JPH078770B2 - 皮膚処置組成物 - Google Patents

皮膚処置組成物

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JPH078770B2
JPH078770B2 JP63143448A JP14344888A JPH078770B2 JP H078770 B2 JPH078770 B2 JP H078770B2 JP 63143448 A JP63143448 A JP 63143448A JP 14344888 A JP14344888 A JP 14344888A JP H078770 B2 JPH078770 B2 JP H078770B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は哺乳動物の皮膚又は毛髪に投与するための化粧
用及び薬剤組成物に係り、該組成物は特殊な多糖又はそ
の誘導体を含有している。該組成物は、局所塗布（topi
cal application）後にヒト皮膚の質及び外観を増進す
るのに特に有用であり、また、より特定的にはヒト頭皮
において毛髪の成長を促進又は増進するのにも有用であ
る。
従来技術及び発明の背景 West他は、精巣のヒアルロニダーゼの作用により生成し
たヒアルロン酸ナトリウムの部分的分解物がニワトリ漿
尿膜（chlorioallantoic membrane）に脈管形成応答（a
n angiogenic response）を誘起し、この活性が長さが
二糖４〜25個の範囲のヒアルロネートフラグメントに限
定されることをScience、第228巻第1324〜1326頁（1985
年）に報告している。
GB-A-2099826（Balazs）は、皮膚に軟化、湿潤、潤滑及
び弾性化効果を及ぼすスキンケア用化粧品として、ヒア
ルロン酸ナトリウムの低分子量（1,000〜200,000）フラ
クション及び高分子量（1,000,000〜4,500,000）フラク
ションの混合物と、ヒアルロン酸ナトリウムが由来する
タンパク質とを含む水性粘弾性組成物を開示している。
EP-A-0237644（Angio-Medical Corporation）は、大網
脂質（omental lipid）、及び場合によっては1,000〜1,
000,000の分子量を有するヒアルロン酸のような吸湿剤
を含む他の材料を含有するスキンケア用組成物を開示し
ている。
EP-A-特許第0197718（Fidia Spa）は、局所活性薬剤及
びヒアルロン酸又はその分子フラクション、特に250,00
0〜350,000もしくは50,000〜100,000もしくは500,000〜
730,000の分子量の分子フラクションの一を含有する局
所組成物を開示している。これらの組成物は特に皮膚科
疾患の処置に有用であると述べられている。
US-4605691（Biomatrix Inc）は、薬剤運搬（drug deli
very）システムにおける架橋ヒアルロン酸又はその分子
量50,000〜8,000,000のナトリウム塩を含むゲルの使用
を開示している。
上記文献から明らかなように、1,000程度の低分子量か
ら8,000,000程度の高分子量のフラグメントにつき広範
な用途が提案されているが、老化して皺の寄った皮膚を
若返らせ、あるいは毛髪成長を促進することが可能なヒ
アルロン酸の特定分子量のフラグメントはいずれの文献
にも提案されていない。
ヒアルロン酸のフラグメントの局所塗布後に皮膚表面近
傍の毛細血管の発達を促進することによりヒト皮膚の外
観を改善し、特にヒト禿頭頭皮における毛髪生長を改善
するためには、皮膚の上皮層を通しての浸透は特に困難
であることが発見された。ニワトリ漿尿膜を使用したWe
st他の研究とは対照的に、ヒト皮膚への浸透は全く新し
い問題を提起することが明らかであった。
上記文献中にはヒアルロン酸フラグメントの局所塗布が
提案されているが、この経路による顕著な脈管形成応答
は立証されていないし、またヒト頭皮の局所塗布後の毛
髪生長又は再生長の促進も立証されていない。
Balazsはヒアルロン酸ナトリウムの低分子量及び高分子
量フラクションの混合物を提唱しており、またAngio-Me
dical Corporationzsは局所製品中に分子量範囲の広い
ヒアルロネートを場合によって使用することを提案して
いるが、これらとは対照的に、入念に選択された分子量
範囲の狭いヒアルロン酸フラグメントを好ましくは活性
エンハンサーと共に局所塗布することにより、全く予期
できない程度まで、皮膚の上皮層に有効に浸透し、驚く
べきことに皮膚の外観を改善し、特に老化して皺の寄っ
た皮膚を若返らせ、脈管形成応答により皮膚の色を改善
する組成物を調製できることが発見された。ヒアルロン
酸フラグメントの局所塗布後に見いだされる皮膚の血管
の発達の局所増加に関するこの利点を立証する証拠につ
いては、本明細書中に追って記載する。また、これらの
フラグメントを特に軟毛の領域のヒト頭皮に局所塗布す
ると、軟毛を硬毛に生長させることができ、あるいは、
同様に全く予期できない程度に硬毛生長速度を増加する
ことができる。
発明の定義 本発明は、 （ｉ）末端がグルクロン酸単位及び／又はN-アセチルグ
ルコサミン単位あるいはこれらの末端単位の一方又は両
方の不飽和誘導体のいずれかである、７〜50個の単糖単
位を含む0.01〜99重量％のヒアルロン酸フラグメント、
及び （ii）１〜99.99重量％の化粧品として許容可能なビヒ
クルを含有する哺乳動物皮膚の局所塗布用組成物を提供
するものであり、ただしヒアルロン酸フラグメントが25
個より多い単糖単位から成るフラグメントから本質的に
構成されるとき、該組成物は組成物を皮膚に局所塗布後
に脈管形成及び／又は毛髪生長応答に関する該フラグメ
ントの活性を増進するための手段を更に含んでいる。
発明の開示 ヒアルロン酸のフラグメント 本発明の組成物はグリコサミノグリカン誘導体ヒアルロ
ン酸のフラグメントを含んでいる。
ヒアルロン酸自体は構造（１）： を有するグルクロン酸及びN-アセチルグルコサミンの反
復単位から構成される。
本発明のヒアルロン酸のフラグメントは、末端がグルク
ロン酸単位及び／又はN-アセチルグルコサミン単位ある
いはこれらの末端単位の一方又は両方の不飽和誘導体の
いずれかである、７〜50個の単糖を含む多糖であること
を特徴とする。ここで、不飽和誘導体とは単糖リングの
1,2−位、2,3−位、3,4−位又は4,5−位に不飽和単位
（二重結合）を含むグルクロン酸単位又はＮ−アセチル
グルコサミン単位を指す。
当然のことながら、ヒアルロン酸のフラグメントの活性
を増進するための手段が組成物中に存在していない限
り、該フラグメントが大きければ大きいほど皮膚の新皮
膚にフラグメントを運搬することは困難になる。従っ
て、ヒアルロン酸の好ましいフラグメントは７〜25個の
単糖単位を含む多糖である。
これらのフラグメントは、ヒアルロン酸を酵素ヒアルロ
ニダーゼで消化することにより、あるいはヒアルロン酸
の化学的開裂により、あるいは単糖、二糖又は短鎖多糖
から化学的に合成することにより得ることができる。本
発明の組成物に配合すべきヒアルロン酸フラグメントの
量は脈管形成応答又は毛髪生長応答のいずれかにより決
定され得る。
従って、フラグメントを皮膚薬効領域で使用すべき場
合、組成物中に存在するヒアルロン酸の該フラグメント
の量は、この試験に選択された動物モデルであるラット
の皮膚に該組成物を局所塗布した際に、少なくとも５日
後の皮膚血管の発達が該フラグメントを配合しない対照
組成物を使用して得られるよりも少なくとも５％増加す
るに十分な量以上とする。
好ましくは、該フラグメントの量はこの方法によりラッ
トの皮膚の血管の発達を少なくとも10％、より好ましく
は少なくとも25％、最も好ましくは少なくとも40％、理
想的には少なくとも50％増加するに十分な量とすべきで
ある。
また、毛髪生長又は再生長を刺激するのにヒアルロン酸
のフラグメントを使用すべき場合、本発明の組成物中に
存在する該フラグメントの量は、この試験に選択された
動物モデルであるラットの皮膚に該組成物を局所塗布し
た際に、少なくとも14日後のラットの毛髪生長が該フラ
グメントを配合しない対照組成物を使用して得られるよ
りも少なくとも10％増加するに十分な量以上とする。
好ましくは、ヒアルロン酸の該フラグメントの量はラッ
トの毛髪生長を少なくとも20％、より好ましくは少なく
とも30％、最も好ましくは少なくとも40％、理想的には
少なくとも50％増加するに十分な量とすべきである。
十分な量は、フラグメントの有効性に差があるので、フ
ラグメントの有効性に依存するが、一般に組成物の0.01
〜99重量％、好ましくは0.1〜20重量％の量であれば局
所塗布による哺乳動物、特にヒト皮膚又は毛髪の充分な
投与量となる。
ビヒクル 本発明の組成物は、ヒアルロン酸のフラグメントを皮膚
又は毛髪に適当な希釈度で運搬できるように、固体、半
固体又は液体の化粧品として及び／又は生理学的に許容
可能なビヒクル（vehicle）も含有している。ビヒクル
の性質は、組成物を皮膚に局所投与するために選択され
た方法に依存する。ビヒクル自体は不活性であり得る
か、又はそれ自体の生理学的又は医薬上の利点を有し得
る。
ビヒクルはヒアルロン酸のフラグメントの希釈剤、分散
剤又は溶媒として機能し、従って、毛髪及び／又は頭皮
に適当な濃度で均一に塗布及び分配できるような物質で
ある。ビヒクルは好ましくはヒアルロン酸のフラグメン
トを皮膚に浸透させて皮膚の真皮層に到達させるのを助
長し得る種類のものである。本発明の組成物はビヒクル
として水、及び／又は水以外の化粧品として許容可能な
少なくとも１種のビヒクルを含有し得る。
本発明の組成物で使用可能な水以外のビヒクルは皮膚軟
化剤、溶媒、湿潤剤、増粘剤及び粉末のような液体又は
固体を含み得る。単独に又は１種以上のビヒクルの混合
物として使用され得るこれらの型のビヒクルの各々の例
を以下に挙げる： 皮膚軟化剤としては、ステアリルアルコール、グリセリ
ルモノリシノレエート、グリセリルモノステアレート、
プロパン‐1,2-ジオール、、ブタン‐1,3-ジオール、ミ
ンク油、セチルアルコール、イソプロピルイソステアレ
ート、ステアリン酸、イソブチルパルミテート、イソセ
チルステアレート、オレイルアルコール、イソプロピル
ラウレート、ヘキシルラウレート； 溶媒としては、エチルアルコール、塩化メチレン、イソ
プロパノール、ひまし油、エチレングリコールモノエチ
ルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテ
ル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン； 湿潤剤としては、グリセリン、ソルビトール、2-ピロリ
ドン‐5-カルボン酸ナトリウム、可溶性コラーゲン、ジ
ブチルフタレート、ゼラチン； 粉末としては、チョーク、タルク、フラー土、カオリ
ン、澱粉、ゴム、コロイド二酸化ケイ素、ポリアクリル
酸ナトリウム、テトラアルキル及び／又はトリアルキル
アリールアンモニウム緑粘土、化学的に修飾したマグネ
シウムアルミニウムシリケート、有機的に修飾したモン
モリロナイト粘土、水和ケイ酸アルミニウム、ヒューム
ドシリカ、カルボキシビニルポリマー、ナトリウムカル
ボキシメチルセルロース、エチレングリコールモノステ
アレート。
組成物中のビヒクルの量（水を含有する場合は水の量も
含む）は、好ましくはアルロン酸のフラグメントの少な
くとも一部を皮膚の質又は毛髪生長を有効に増進するに
十分な量だけ皮膚に運搬するに十分な量とすべきであ
る。ビヒクルの量は、特に組成物中に他の成分がほとん
ど又は全く存在していない場合には組成物の残余を構成
し得る。従って、ビヒクルは組成物の１〜99.99重量
％、好ましくは50〜99.5重量％、理想的には90〜99重量
％であり得る。
活性エンハンサー 本発明の組成物は好ましくは、特に局所塗布後に皮膚へ
の浸透を改善し、この結果、皮膚の薬効を更に改善し、
該当する場合には毛髪の生長を増進するために、ヒアル
ロン酸のフラグメントの活性を増進するための手段を更
に含んでいる。
従って当然のことながら、活性エンハンサーが存在して
いない限り、ヒアルロン酸の大きいフラグメント、即ち
25個より多い単糖単位を含むフラグメントは大き過ぎて
皮膚に顕著な程度まで浸透することができない。より低
分子のヒアルロン酸フラグメント、即ち７〜25個の単糖
単位を含むフラグメントはより容易に皮膚に浸透する
が、活性エンハンサーの存在下ではそれらの浸透性は実
質的に更に増進され得る。
活性エンハンサーは、ヒアルロン酸のフラグメントの薬
効を増進するために各種の方法で機能し得る広範な種類
の分子から選択され得る。特定の種類の活性エンハンサ
ーは該フラグメント以外の毛髪生長刺激剤、浸透エンハ
ンサー及びカチオンポリマーを含み、それらの存在は角
質層（stra-tum corneum）を通ってのフラグメントの作
用部位への運搬を更に改善し得る。
活性エンハンサーによっては、ヒアルロン酸のフラグメ
ントのビヒクルとして機能し得るものもある。
ヒアルロン酸のフラグメントの活性を増進するための手
段は、追って説明するようなイオン導入装置（an ionto
phoretic device）の形態でもよい。以下、該フラグメ
ントの活性を増進するための前記及び他の手段について
詳細に説明する。
（ａ）他の毛髪生長刺激剤 活性エンハンサーとしてそれ自体毛髪生長を刺激又は増
加する能力を有するヒアルロン酸物質のフラグメント以
外の物質の例を挙げると、例えば、 塩化ベンザルコニウム、 塩化ベンゼトニウム、 フェノール、 エストラジオール、 ジフェンヒドラミン塩酸塩、 クロルフェニラミンマレイン酸塩、 クロロフィリン誘導体、 コレステロール、 サリチル酸、 シスチン、 トウガラシチンキ、 ニコチン酸ベンジル、 dl-メントール、 ペパーミント油、 パントテン酸カルシウム、 パンテノール、 ひまし油、 ヒノキチオール、 プレドニソロン、 レソルシノール がある。
それ自体硬毛生長速度を増加する能力を有する別の物質
を以下に例示する。
（ｉ）Choay S.A.によりEP-A-0064012に記載されてお
り、構造（２）： ［式中、Ｚは窒素官能基、例えばアジド又は構造‐NHB
（Ｂは‐Ｈ又はアセチルのような官能基又は有機もしく
は無機カチオンとの塩としての硫酸塩を表す）を有する
基を表し、Ｍは‐Ｈ又はSO3M1（M1は有機又は金属カチ
オン、特にアルカリ属）、又はアセチル基を表し、Ｒは
C1〜C4アルキル基、特にメチル、又はアリール基を表
し、Ａは酸又は‐COOR1（R1は‐Ｈ又はC1〜C4アルキル
基、特にメチル）のような官能基、又は金属、特にアル
カリ金属を表す］を有するα‐1,4エステル化二糖、 （ii）UnileverによりEP-A-0211610に記載されており、
構造（３）： を有するウロン酸残基及び構造（４）： を有するヘキソサミン残基（式中、Ｒ′は‐Ｈ、C3〜C
10アルキル又は Ｒ″は‐Ｈ、C1〜C4アルキル、‐CO（CH2）mCH3、−SO3
M、Ｒは‐Ｈ、‐CO（CH2）mCH3、又は‐SO3M、Ｍは‐
Ｈ、又は金属もしくは有機カチオン、ｎは０又は１〜７
の整数、ｍは０又は１もしくは２の整数であり、Ｒ″で
表される基は同一又は異なり、各ピラノース環構造から
の１個のＲ″基は構造（configuration）α‐1,3、α‐
1,4、β‐1,3又はβ‐1,4を有するグリコシド結合によ
り結合しており、‐COOR′、‐CH2OR″及び‐OR″基は
ピラノース環に関するいずれかの構造（configuratio
n）である）から構成される少なくとも１個のエステル
化二糖単位を含むエステル化オリゴ糖、 （iii）The Upjohn CoによりGB1167735に記載されてい
るようなミノキシジル又はその誘導体、 （iv）UnileverによりEP-0242967に記載されているよう
なミノキシジルグルクロニド、 （ｖ）The Upjohn Co.によりWO86/04231中に記載されて
いるようなミノキシジルサルフェート、 （vi）1,10-フェナントロリンのような直接プロテオグ
リカナーゼ阻害剤、 （vii）構造（５）： （式中、A1及びA6は‐Ｈ、‐CH3、 ＢはOR″又は１もしくは６位ラクトン結合、又は‐NHCO
CH3であり、Ｒは‐Ｈ又はC2〜C8アルキル、Ｒ′はラク
トンを形成するべく２〜５位の別のＣ原子を介して結合
された分子の残素、Ｒ″は‐Ｈ又はこの分子の主鎖に関
していずれかの構造のC2（即ちアセチル）〜C4アシルを
表す）を有するアルドノラクトン及びエステル化アルド
ノラクトンのようなグリコサミノグリカナーゼ阻害剤、
好適例としては、 L-ガラクトノ‐1,4-ラクトン、 L-アラビノ‐1,5-ラクトン、 D-フコノ‐1,5-ラクトン、 D-グルカロ‐1,4-ラクトン、 D-グルクロノ‐6,3-ラクトン、 ガラクタル酸ラクトン、 2-アセトアミド‐2-デオキシグルコノラクトン、 2-アセトアミド‐2-デオキシガラクトノ‐ラクトン、 D-グルカロ‐1,4:6,3-ジラクトン、 L-イダロ‐1,4-ラクトン、 2,3,5-トリ‐O-アセチル‐D-グルカロ‐1,4-ラクトン、 2,5-O-アセチル‐D-グルカロ‐1,4:6,3-ジラクトン、 （viii）構造（６）： （式中、Ａは‐OR又は‐NHCOCH3、Ｒは‐Ｈ、‐SO3M、C
2（即ちアセチル）〜C4アシル、Ｒ′は‐Ｈ又は‐OR、
Ｍは‐Ｈ又は金属カチオンであり、官能基は上記分子の
主鎖に関するいずれかの構造であり得る）を有する単糖
及びエステル化単糖のようなグリコサミノグリカナーゼ
阻害剤、好適例としては、 N-アセチルグルコサミン、 N-アセチルガラクトサミン、 D-ガラクトサミン、 D-グルコサミン‐3-サルフェート、 N-アセチルマンノサミン、 （ix）一般構造（７）： （式中、Ｒは‐Ｈ、‐SO3M、C2（即ちアセチル）〜C4ア
シル、Ｒ′は‐Ｈ又はC2〜C8アルキルであり、官能基は
上記分子の主鎖に関するいずれかの構造であり得る）に
より表され得るヘキスロン酸及びそのエステルのような
グリコサミノグリカン鎖細胞取り込み阻害剤、 （ｘ）構造（８）： （式中、A1及びA6は‐Ｈ、‐CH3、 ‐CH2OR、又は A1及びA6は同一又は異なり、そのうちの少なくとも一方
はラクタム環中の であり、Ｂは‐OR′、NHCOCH3又はA1もしくはA6とのラ
クタム結合であり、Ｂ基は同一又は異なり、そのうちの
少なくとも一方はラクタム結合中に含まれ、Ｒは‐Ｈ、
CnH2n+1又は金属イオン、Ｒ′は‐Ｈ又は‐COCnH2n+1、
及びｎは１〜22の整数であり、ただしＢ基のいずれかが
‐OR′又は‐NHCOCH3のとき、該基は環の面に関してい
ずれかの立体化学的構造であり得る）を有するラクタム
から選択されたグリコシダーゼ活性の化学的阻害剤、好
適例としては、 D-グルカロ‐1,5-ラクタム、 L-ガラクトノ‐1,4-ラクタム、 L-アラビノ‐1,5-ラクタム、 D-フコノ‐1,5-ラクタム、 D-グルカロ‐1,4-ラクタム、 D-グルクロノ‐6,3-ラクタム、 1,2,5-トリ‐O-アセチル‐D-グルクロノ‐6,3-ラクタ
ム、 2-アセトアミド‐2-デオキシグルコノラクタム、 2-アセトアミド‐2-デオキシガラクトノラクタム、 D-グルカロ‐1,4:6,3-ジラクタム、 L-イダロ‐1,4-ラクタム、 2,3,5-トリ‐O-アセチル‐D-グルカロ‐1,4-ラクタム、 2,5-ジ‐O-アセチル‐D-グルカロ‐1,4:6,3-ジラクタ
ム、 D-グルカロ‐1,5-ラクタムエチルエステル、 （xi）構造（９）： （式中、Ｒは‐Ｈ又は （CH＝CH）ｙ］CH3、ｘは１〜22の整数、ｙは０又は１
〜５の整数であり、但しＲ基の１つは‐Ｈであり、残り
のＲ基は同一又は異なり、更に該残りのＲ基はグリセロ
ール分子の炭素主鎖に関していずれかの立体化学的構造
であり得る）を有するジアシルグリセロールから選択さ
れたプロテインキナーゼＣ酵素の化学的活性化剤、好適
例としては、 1,2-ジヘキサノイル‐sn-グリセロール、 1,2-ジオクタノイル‐rac-グリセロール、 1,2-ジオクタノイル‐sn-グリセロール、 1-オレオイル‐2-アセチル‐rac-グリセロール、 1-オレオイル‐2-アセチル‐sn-グリセロール、 1-ステアロイル‐2-アラキドノイル‐sn-グリセロー
ル、 1,2-ジステアロイル‐rac-グリセロール、 1,3-ジオクタデカノイルグリセロール、 1,2-ジブチリルグリセロール、 1,3-ジペンタデカノイルグリセロール、 1,2-ジパルミトイル‐rac-グリセロール、 1,2-ジパルミトイル‐sn-グリセロール、 1,3-ジパルミトイルグリセロール、 1,2-ジオレオイル‐sn-グリセロール、 1,2-ジオレオイル‐rac-グリセロール、 1,3-ジオレオイルグリセロール、 1,2-ジアラキドノイルグリセロール、 1,2-ジデカノイル‐rac-グリセロール、及び 1,3-ジエコサノイルグリセロール。
（ｂ）浸透性エンハンサー 前記のように、活性エンハンサーの一例である浸透性エ
ンハンサーの存在は、皮膚の真皮層への運搬又は、毛髪
の生長絡みのときは角質層を通して真皮乳頭近傍の毛包
の直ぐ周りの作用部位への運搬を向上させることによっ
てヒアルロン酸のフラグメントの有益性を強化すること
ができる。
この浸透性エンハンサーは従って種々の方法で機能する
ことができる。浸透性エンハンサーは例えば皮膚表面へ
のヒアルロン酸のフラグメントの分布を向上させたり、
局所使用の際には組成物から皮膚への分配を増大して作
用部位への通過を助長し、又は角質層の透過恒数を大き
くすることができる。更に、これらのフラグメントの有
益性を強化するその他のメカニズムも包含することがで
きる。
例えば、浸透性エンハンサーとして、 2-メチルプロパン‐2-オール、 プロパン‐2-オール、 エチル‐2-ヒドロキシプロパノエート、 ヘキサン‐2,5-ジオール、 POE（２）エチルエーテル、 ジ（2-ヒドロキシプロピル）エーテル、 ペンタン‐2,4-ジオール、 アセトン、 POE（２）メチルエーテル、 2-ヒドロキシプロピオン酸、 2-ヒドロキシオクタン酸、 プロパン‐1-オール、 1,4ジオキサン、 テトラヒドロフラン ブタン‐1,4-ジオール、 ジペラルゴン酸プロピレングリコール、 ポリオキシプロピレン15ステアリルエーテル、 オクチルアルコール、 オレイルアルコールのPOEエステル、 オレイルアルコール、 ラウリルアルコール、 アジピン酸ジオクチル、 アジピン酸ジカプリル、 アジピン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジイソプロピル、 セバシン酸ジブチル、 セバシン酸ジエチル、 セバシン酸ジメチル、 セバシン酸ジオクチル、 スベリン酸ジブチル、 アゼライン酸ジオクチル、 セバシン酸デベンジル、 フタル酸ジブチル、 アゼライン酸ジブチル、 ミリスチン酸エステル、 アゼライン酸ジメチル、 ミリスチン酸ブチル、 琥珀酸ジブチル、 フタル酸ジデシル、 オレイン酸デシル、 カプロン酸エステル、 サリチル酸エチル、 パルミチン酸イソプロピル、 ラウリン酸エチル、 ペラルゴン酸2-エチル‐ヘキシル、 イソステアリン酸イソプロピル、 ラウリン酸ブチル、 安息香酸ベンジル、 安息香酸ブチル、 ラウリン酸ヘキシル、 カプリン酸エチル、 カプリル酸エチル、 ステアリン酸ブチル、 サリチル酸ベンジル、 2-ヒドロキシプロパン酸、 2-ヒドロキシオクタン酸、 を挙げることができる。
更に他の浸透性エンハンサーには、構造式（10） ［式中、ＲはC1〜C30アルキルである］ を有するピログルタミン酸のエステルがある。
ピログルタミン酸の適当なエステルの例としては、 ピログルタミン酸メチルエステル、 ピログルタミン酸エチルエステル、 ピログルタミン酸n-プロピルエステル、 ピログルタミン酸n-ブチルエステル、 ピログルタミン酸n-ヘキシルエステル、 ピログルタミン酸n-ヘプチルエステル、 ピログルタミン酸n-オクチルエステル、 ピログルタミン酸n-ノニルエステル、 ピログルタミン酸n-デシルエステル、 ピログルタミン酸n-ウンデシルエステル、 ピログルタミン酸n-ドデシルエステル、 ピログルタミン酸n-トリデシルエステル、 ピログルタミン酸n-テトラデシルエステル、 ピログルタミン酸n-ヘキサデシルエステル、 ピログルタミン酸n-オクタデシルエステル、 ピログルタミン酸n-エイコシルエステル、 ピログルタミン酸イソ‐プロピルエステル、 ピログルタミン酸2-メチルヘキシルエステル、 ピログルタミン酸2-エチルヘキシルエステル、 ピログルタミン酸3,7-ジメチルオクチルエステル、 ピログルタミン酸2-ヘキシルデシルエステル、 ピログルタミン酸2-オクチルドデシルエステル、 ピログルタミン酸2,4,4-トリメチル‐1-ペンタンエステ
ル、 ピログルタミン酸メチルオクチルエステル、 を挙げることができる。
この群中特に好ましいエステルは、構造式（10）中のＲ
がC1〜C14アルキル（線状又は分枝状）、特にC1〜C6ア
ルキル（線状又は分枝状）のエステルである。
ピログルタミン酸のエステルの特定の例の上記リストは
網羅的ではなく、これらのエステルの一般構造によって
表される多くの他の例があることを理解すべきである。
浸透性エンハンサーの更に他の例としては、 ジメチルスルホキシド、 N,N-ジメチルアセトアミド、 N,N-ジメチルホルムアミド、 2-ピロリドン、 1-メチル‐2-ピロリドン、 5-メチル‐2-ピロリドン、 1,5-ジメチル‐2-ピロリドン、 1-エチル‐2-ピロリドン、 酸化ホスフィン、 糖エステル、 テトラヒドロフルフラールアルコール、 尿素、 ジエチル‐m-トルアミド、及び 1-ドデシルアザシクロヘプタン‐2-オン、 を挙げることができる。
その他の浸透性エンハンサーには界面活性剤があり、そ
の好ましい例としては、 （ｉ） 陰イオン界面活性剤（例えば、ラウリン酸ナト
リウム及びオレイン酸トリエタノールアミンといった脂
肪酸の金属塩又はアルカノールアミン塩； トリエタノールアミンドデシルベンゼンスルホネートの
ようなアルキルベンゼンスルホネート； ラウリル硫酸ナトリウムのようなアルキル硫酸塩； ラウリルエーテル硫酸ナトリウム［２〜8EO］のような
アルキルエーテル硫酸塩； スルホ琥珀酸ジオクチルナトリウムのようなスルホ琥珀
酸エステル塩； ナトリウムグリセリルモノステアレートモノスルフェー
トのようなモノグリセリドスルフェート； イセチオン酸ナトリウムのようなイセチオン酸塩； イゲポンＴのようなメチルタウライド（methyl tauride
s）； ナトリウムミリスチルサルコシネートのようなアシルサ
ルコシネート； Maypons及びLameponsのようなアシルペプチド； アシルラクチレート； トリデセト（trideceth）‐７カルボン酸のようなポリ
アルコキシル化エーテルグリコレート； ナトリウムジラウリルホスフェートといったホスフェー
ト）、 （ii） 陽イオン界面活性剤（例えば、サパミン塩酸塩
のようなアミン塩； クォータニウム（Quaternium）５、31及び18といった第
四級アンモニウム塩）、 （iii） 両性界面活性剤（例えば、ミラノール（Miran
ol）のようなイミダゾール化合物； ナトリウムコカアミノプロピオネート及びアスパラギン
誘導体といったN-アキルアミノ酸； ココアミドプロピルベタインといったベタイン）、 （iv） 非イオン界面活性剤（例えば、オレイン酸エタ
ノールアミドのような脂肪酸アルカノールアミド； スパンのようなポリアルコールのエステル； C12〜C18脂肪酸と１つ又は幾つかのOH基とを用いてエス
テル化してある、ポリグリセロールエステル； ポリオキシ：ポリオキシエチレンステアレート及びオク
チルフェノキシポリエトキシエタノール（TRITON X-10
0）といったポリアルコキシ化誘導体； ポリオキシエチレンラウリルエーテルのようなエーテ
ル； ツイーンのようなエステルエーテル； ココナッツ及びドデシルジメチルアミンオキシドのよう
なアミンオキシド） を挙げることができる。
上記界面活性剤の２種以上の混合物を、本発明の組成物
中に使用することができる。
（ｃ）陽イオンポリマー ある種の陽イオンポリマーも活性エンハンサーとして機
能する。このために特に好ましい陽イオンポリマーとし
ては、 グアヒドロキシプロピルトリモニウム（Guar hydroxypr
opyltrimonuim）クロリド、 クォータニウム‐19、 クォータニウム‐23、 クォータニウム‐40、 クォータニウム‐57、 ポリ（ジプロピルジアリルアンモニウムクロリド）、 ポリ（メチル‐β‐プロパニオジアリルアンモニウムク
ロリド）、 ポリ（ジアリルピペリジニウムクロリド）、 ポリ（ビニルピリジニウムクロリド）、 第四級化（quaternised）ポリ（ビニルアルコール）、 第四級化ポリ（ジメチルアミノエチルメタクリレー
ト）、及び これらの混合物、 を挙げるとができる。
本発明に使用する場合の活性エンハンサーの量は、通常
は組成物の0.1〜50重量％、好ましくは0.5〜25重量％、
最も好ましくは0.5〜10重量％である。
（ｄ）イオントフォレーゼ 局所塗布の後にヒアルロン酸のフラグメントの活性を強
化するためのその他の手段にはイオントフォレーゼ（Io
ntophoresis）の使用がある。このための好ましいイオ
ン泳動装置は、本明細書に規定するようなヒアルロン酸
のフラグメントの溶液を含浸させてある。不織布又はス
ポンジといった吸収材料のパッドを備えており、該パッ
ドは例えば金属シートの形態の電極を有しており、皮膚
の上皮層に及び上皮層を通してのヒアルロン酸のフラグ
メントの運搬を強化するためにこの電極に電流を通すこ
とができる。
その他の添加物 本発明の組成物は、目指す生成物の形態に従って、上記
添加物の他にも添加物を含有することができる。例え
ば、防腐剤、保存剤、抗酸化剤、乳化剤、香料及び着色
料といった組成物の安定性及び／又は消費者訴求性を向
上させることができるものを含有することができる。
更に本発明の組成物は、種々の化粧用又は薬理的な活性
成分のためのビヒクルとして使用することもできる。
方法 本発明は、哺乳動物の皮膚又は毛髪に局所的に施用する
のに適した組成物の調製方法にも関し、該方法は、 （ｉ） グルクロン酸単位及び／又はN-アセチルグルコ
サミン単位を末端とするか、或いは前記末端単位の一方
又は両方の不飽和誘導体を末端とする７〜50個の単糖単
位を含有する多糖を特徴とする、ヒアルロン酸のフラグ
メントを調製する段階、及び （ii） 前記フラグメントを化粧用に使用可能なビヒク
ルと結合する段階、 とから成る。
ヒアルロン酸のフラグメントを調製する便利な方法とし
ては、 （ａ） ヒアルロニダーゼを用いたヒアルロン酸の消
化、 （ｂ） ヒアルロン酸の化学的開裂、及び （ｃ） 単糖、二糖又は短鎖多糖からの化学的合成、 を挙げることができる。
好ましいヒアルロン酸のフラグメントの調製方法は、消
化によるか又は化学的開裂を次の様に実施することであ
る。即ち、高分子量ヒアルロン酸を酵素ヒアルロニダー
ゼ又は高温の希薄酸若しくはアルカリ溶液と混合する。
いずれの処理でもヒアルロン酸はより小さいフラグメン
トの混合物に消化される。
消化物は、所望の大きさのフラグメントを通過させるよ
うに選択した限外過膜を、回分式に又は連続潅流のい
ずれかで通す。消化が極端なpHに依る場合は、選択され
たヒアルロン酸フラグメントの大きさが更に小さくなる
のを防止するために、限外過物を冷却して中和する。
酵素消化を使用する場合には、限外過によって酵素が
自動的に去されるので、選択したフラグメントが更に
消化されることはない。このことの別の長所は、更なる
ヒアルロン酸フラグメントを供給するために、高分子量
ヒアルロン酸の更なるバッチを同じ酵素調製物によって
消化できることである。
製品形態及び容器 本発明の組成物は、ロールボールアプリケータといった
アプリケータ、又は噴射剤を容れたエアゾール缶といっ
た噴霧装置、又は液体製品を放出するためのポンプを備
えた容器で使用するために例えばローション、シャンプ
ー、ミルク、クリーム、ローション、ミクロエマルジョ
ン、リポソーム懸濁剤又はムースといった液体として配
合することができる。
或いは、本発明の組成物は、適当なアプリケータ又は単
純にチューブ、壜若しくは蓋付きジャーで使用するため
には棒状、クリーム状又はゲル状といった固体又は半固
体にすることができ、或いはティッシュワイプ（tissue
wipe）といった液体含浸布にすることができる。
このように本発明は、本明細書に規定する組成物を容れ
た密閉容器をも提供する。
本発明の組成物の使用 本発明の組成物は、積極的な脈管形成反応（a positive
angiogenic response）によって、例えば老化皮膚の若
返り又はしわが寄った皮膚のしわの減少といった皮膚の
向上を誘起するのに、哺乳動物、特にヒトの皮膚に局所
的に適用する場合にとりわけ有効である。
本発明の組成物は、頭皮上の軟毛領域に適用して軟毛を
硬毛として成長させることができる。更に該組成物は、
特に頭皮上の硬毛に適用してその成長速度を増加させる
こともできる。
本発明の組成物の局所適用は、上記のように、イオント
フォレーゼを伴うことができる。
皮膚、毛髪及び／又は頭皮への適用における組成物の量
及び頻度は、個人的な必要性によって広く変化し得る
が、例えば0.1〜1gのヒアルロン酸のフラグメントを含
有する0.1〜5gの組成物を毎日、少なくとも６ケ月に渡
って局所的に適用すると、ほとんどの場合で毛髪の成長
及び／又は皮膚の状態の向上となることが示されてい
る。
ヒアルロン酸フラグメントの投与による皮膚の脈管形成
の活性の証明 ヒアルロン酸フラグメントを皮膚に局所的に適用するこ
との有益性の１つは、血管の発達を局所的に大きくする
ことであり、このことで、そうでなければ青覚めた又は
血の気のない（palid）皮膚を血色のよい状態にでき
る。老化に伴う皮膚のしわの発達もまた阻止することが
でき、逆転する場合もある。これは若返り効果として理
解される。これらの有益性を支持する証明は次の様にし
て得た： 1.ラットの皮膚への局所的適用により； 方法 大きさが７〜50個の単糖単位のヒアルロン酸フラグメン
トを、精巣ヒアルロニダーゼ消化、次いでゲル過を実
施して調製した。これらをジメチルスルホキシド（75重
量部）及び水（25重量部）の混合物に溶解してフラグメ
ントの５重量％テスト溶液を得た。
ラットの背外側の皮膚1cm2の毛を剃ってこの溶液10μ
を塗布し、同じ動物の対側部位を同様にしてジメチルホ
キシド／水の混合物のコントロールアリコートを塗布し
た。
ほぼ同量のテスト溶液及びコントロール溶液を毎日２回
ずつ５日間塗布し、その後３日間は処置を中断した。次
いで動物を犠牲にして、処置した皮膚を削剥し、ナフト
ールASMXホスフェートを使用してホルマール／カルシウ
ム固定した後に、厚さ25μｍの凍結部分（cryostat sec
tions）をアルカリ性ホスファターゼ活性を調べるため
に染色した。真皮の表面0.2mm中の毛細血管を数えた。
５匹のラット全てをこのように処置した。
結果 各動物のテスト及びコントロール両部位における視野内
（field）の平均毛細血管数を次の表に示す。
結論 対にしたt-テスト（paired t-test）によってこれらの
データを統計的に分析すると、テスト部位の毛細血管数
は、コントロール部位の毛細血管数よりもかなり多くて
（ｐ＝0.045）、局所適用のヒアルロン酸フラグメント
の脈管形成特性（angiogenic property）が証明され
た。
2.ラビットの皮膚に皮下移植することにより； 方法 大きさが７〜50個の単糖単位のヒアルロン酸フラグメン
トを精巣ヒアルロニダーゼの消化、次いでゲル過して
調製した。これらをメチルセルロースの溶液中に溶解
し、直径約2mm及び厚さ約20μｍの円盤形に乾燥した。
ヒアルロン酸フラグメント０、10又は100μｇを含有す
る円盤をラビットの背側皮膚に外科手術によって挿入
し、５日間放置した。この時に、皮膚を剥がして、サン
プルを、ヘマトキシリン及びエオシン染色法又はマッソ
ン−トリクロム（Masson-trichrome）、或いは内皮細胞
に対するモノクローン抗体のいずれかで処理して顕微鏡
検査をした。
結果 各サンプルの代表視野を無作為に調査して、血管数を数
えた。結果を次に示す。
結論 データを統計的に分析すると、100μｇのヒアルロン酸
で処置したサンプルはかなり多くの血管を有することが
分かる（t-テストではｐ＝0.028、Mann Whitney U-テス
トではｐ＝0.056）。
この結果から、100μｇ程度のヒアルロン酸フラグメン
トを局所的に適用すると、皮膚表面又はその近傍の血管
数を非常に増加させることが明らかである。
実施例 次の実施例により本発明を説明する。略語「HA」はヒア
ルロン酸を表す。
実施例１ この実施例は、ヒアルロン酸フラグメントを皮膚表面へ
運搬するための手段としてリボソームを使用する例であ
る。
ヒアルロン酸（HA）フラグメント（７〜50個の単糖）の
５重量％溶液を、10重量％ホスファチジルコリン（phop
hatidyl choline）を用いて超音波処理してリゾホーム
を生成させた。これらを限外過によって濃縮し、次の
処方成分に加えてスキンローションを作成した。
％W/W リポソーム/HAフラグメント（７〜20個の単糖単位） ２
カラジーナン １ 塩化ナトリウム １ 水 96 実施例２ この実施例は、大きいHAフラグメントを用いる浸透性エ
ンハンサーの使用例である。
％W/W HAフラグメント（15〜50個の単糖単位） ５ ピログルタミン酸エチル 20 エタノール 25 トリトンX100 ２ 水 48 実施例３ この実施例は、皮膚の真皮層を通してのHAフラグメント
の浸透性を強化するための手段としてイオントフォレー
ゼを使用する例である。
HAフラグメント（７〜25個の単糖）を５重量％程度で水
に溶解し、可撓性アルミニウムシートに接着してある吸
収紙パッドに含浸させた。前記アルミニウムシートは６
ボルト蓄電池の負極に接着してあり、該電池の正極は接
地してある。数日間に渡って６〜18時間パッドを皮膚に
接触させておき、接触領域の血管の成長を誘起した。こ
の適用は、毛髪の成長を助長するように禿頭になりかけ
の頭皮には特に有効である。
実施例４〜７ 次の処方成分は、本発明の老化防止クリームを表す。
実施例８ この実施例は、毛髪の生長を促進するために頭皮に局所
的に適用するのに適した本発明のローションの例であ
る。該ローションは次の様な処方成分を有した。
％W/W ７〜50個の単糖単位を含有するヒアルロン酸の混合フラ
グメント １ セバシン酸ジブチル ５ エタノール 45 香料 q.s. 水 49 実施例９ この実施例は、しわ防止スキンローションの例である。
該スキンローションは次の様な処方成分を有していた。
％W/W ヒアルロン酸のフラグメント（７〜50個の単糖単位）２
水 49 塩化ナトリウム ２ 香料 q.s. エタノール 100まで 実施例10 この実施例は、毛髪の生長を促進するために頭皮に局所
的に適用するのに適した本発明のローションの例であ
る。
該ローションは次の様な処方成分を有していた。
W/W HAフラグメント（７〜25個の単糖単位） 0.1 2-ヒドロキシオクタン酸 ２ エタノール 30 香料 q.s. 水 100まで 実施例11 この実施例は、毛髪又は頭皮への適用に適するヘアート
ニックの例である。
該ヘアートニックは次の様な処方成分を有していた。
％W/W HAフラグメント（７〜25個の単糖単位） 0.8 エタノール 50 水 49 香料 q.s. 実施例12 この実施例もまた、頭皮への局所的適用に適するローシ
ョンの例である。
該ローションは次の様な処方成分を有していた。
％W/W HAフラグメント（７〜50個の単糖単位） 1.5 ミノキシジル（minoxidil） １ プロパン‐2-オール 10 エタノール 88.5 香料 q.s. 実施例13 この実施例は、毛髪又は頭皮への適用に適するヘアート
ニックの例である。
該ヘアートニックは次の様な処方成分を有していた。
％W/W HAフラグメント（７〜50個の単糖単位） 0.2 グルカロ‐1,4-ジラクトン ２ エタノール 40 水 59.80 香料 q.s. 実施例14 次の処方成分は、禿頭の又は禿頭になりかけの男性又は
女性の頭部の処置において局所的に使用し得るローショ
ンを表す。
％W/W ヒドロキシエチルセルロース 0.4 無水エタノール 25 プロパン‐1,2-ジオール − ブタン‐1,3-ジオール 38.4 安息香酸パラメチル 0.2 HAフラグメント（26〜50個の単糖単位） ２ ミノキシジル １ 香料 １ 水 100まで 実施例15〜18 次の処方成分は、禿頭の又は禿頭になりかけの男性又は
女性の頭部の処置において局所的に使用し得るローショ
ンを表す。
実施例19 この実施例は、油中水形高分散相（high internal phas
e）エマルジョンの形態の本発明の組成物の例である。
該エマルジョンは、10容量％の油相及び90重量／％の水
相から成っていた。
油相及び水相は次の様な処方成分を有していた。油相 ％W/W モノオレイン酸ソルビタン 20 クォータニウム‐18ヘクトライト ５ 液体パラフィン 75 水相 ％W/W HAフラグメント（26〜50個の単糖単位） 15 キサンタンガム １ 保存剤 0.3 香料 q.s. 塩化ナトリウム（１％W/W溶液） 100まで 10容量部の油相を取り、それに90容量部の水相を攪拌し
ながらゆっくり加えることによって、エマルジョンを調
製した。
このように形成した高分散相油中水形エマルジョンは、
毛髪の生長及び再生長を向上させるために頭皮に局所的
に適用することができる。
次の実施例20〜22は、毛髪及び頭皮の洗浄に使用し、且
つ頭皮上の毛髪の生長を促進するためのシャンプーの例
である。
実施例20 ％W/W ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（2 EO）:21％AD41.4 ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン＊30％AD ４ ココナッツ脂肪酸ジエタノールアミン 1.5 オレイルトリエトキシホスフエート（BRIPHOS 03D） １
ポリグリコール‐ポリアミン縮合樹脂（POLYQUART H）:
50％活性 1.5 保存剤、着色料、塩 0.58 HAフラグメント（７〜30個の単糖単位） ５ 香料 q.s. 水 100まで 実施例21 ％W/W ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（2 EO）:100％AD12 POLYQUART H:50％活性 2.5 BRIPHOS 03D 2.5 HAフラグメント（10〜40個の単糖単位） ４ 硫酸亜鉛 ５ 香料 q.s. 水 100まで 実施例22 ％W/W モノエタノールアミンラウリルスルフェート:100％AD20
POLYQUART H:50％活性 ３ BRIPHOS 03D 1.7 ココナッツジエタノールアミド ５ HAフラグメント（７〜50個の単糖単位） 25 香料 q.s. 水 100まで pHは6.5に調整 実施例23〜34 これらの実施例は、各々が活性エンハンサーを含有する
ローションの形態であって、毛髪の成長を開始又は促進
又は増強するために、禿頭の又は禿頭になりかけの男性
又は女性の頭部の処置に局所的に使用し得る本発明の組
成物の例である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 7/075 8615−4Ｃ 7/48 9051−4Ｃ

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ｉ）末端がグルクロン酸単位及び／又は
    N-アセチルグルコサミン単位あるいはこれらの末端単位
    の一方又は両方の不飽和誘導体のいずれかである、７〜
    50個の単糖単位を含むヒアルロン酸フラグメント0.01〜
    99重量％、 （ii）化粧品として許容可能なビヒクル１〜99.99重量
    ％、及び （iii）浸透性エンハンサー及び／又はカチオンポリマ
    ー及び／又は毛髪生長刺激剤からなる、組成物を皮膚に
    局所適用後に脈管形成及び／又は毛髪生長応答に関する
    該フラグメントの活性を増進するための手段を含むこと
    を特徴とする哺乳動物皮膚の局所適用用組成物。
  2. 【請求項２】ヒアルロン酸フラグメントが７〜25個の単
    糖単位を含んでいる請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】0.1〜20重量％のヒアルロン酸フラグメン
    トを含んでいる請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 【請求項４】ビヒクルが組成物の80〜99.9重量％を占め
    る請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
  5. 【請求項５】毛髪生長刺激剤が、 （ｉ）構造（２）： ［式中、Ｚは窒素官能基、例えばアジド又は構造‐NHB
    （Ｂは‐Ｈ又はアセチルのような官能基又は有機もしく
    は無機カチオンとの塩としての硫酸塩を表す）を有する
    基を表し、Ｍは‐Ｈ又はSO3M1（M1は有機又は金属カチ
    オン、特にアルカリ金属）、又はアセチル基を表し、Ｒ
    はC1〜C4アルキル基、特にメチル、又はアリール基を表
    し、Ａは酸又は‐COOR1（R1は‐Ｈ又はC1〜C4アルキル
    基、特にメチル）のような官能基、又は金属、特にアル
    カリ金属を表す］を有するα‐1,4エステル化二糖、 （ii）構造（３）： を有するウロン酸残基及び構造（４）： を有するヘキソサミン残基（式中、Ｒ′は‐Ｈ、C3〜C
    10アルキル又は Ｒ″は‐Ｈ、C1〜C4アルキル、‐CO（CH2）mCH3、‐SO3
    M、Ｒは‐Ｈ、‐CO（CH2）mCH3、又は‐SO3M、Ｍは‐
    Ｈ、又は金属もしくは有機カチオン、ｎは０又は１〜７
    の整数、ｍは０又は１もしくは２の整数であり、Ｒ″で
    表される基は同一又は異なり、各ピラノース環構造から
    の１個のＲ″基は配置α‐1,3、α1,4、β‐1,3又はβ
    ‐1,4を有するグリコシド結合により結合しており、‐C
    OOR′、‐CH2OR″及び‐OR″基はピラノース環に関する
    いずれかの配置である）から構成される少なくとも１個
    のエステル化二糖単位を含むエステル化オリゴ糖、 （iii）ミノキシジル及びその誘導体、 （iv）直接プロテオグリカナーゼ阻害剤、 （ｖ）グリコサミノグリカナーゼ阻害剤、 （vi）グリコサミノグリカン鎖細胞取り込み阻害剤、 （vii）グリコシダーゼ阻害剤、及び （viii）プロテインキナーゼＣ酵素の化学的活性化剤、 から選択される請求項１から４のいずれかに記載の組成
    物。
  6. 【請求項６】毛髪生長刺激剤がミノキシジルである請求
    項５に記載の組成物。
  7. 【請求項７】グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が構造
    （５）： （式中、A1及びA6は‐Ｈ、‐CH3、 ＢはOR″又は１もしくは６位ラクトン結合、又は‐NHCO
    CH3であり、Ｒは‐Ｈ又はC2〜C8アルキル、Ｒ′はラク
    トンを形成するべく２〜５位の別のＣ原子を介して結合
    された分子の残余、Ｒ″は‐Ｈ又はこの分子の主鎖に関
    していずれかの配置のC2（即ちアセチル）〜C4アシルを
    表す）を有するアルドノラクトンである請求項５に記載
    の組成物。
  8. 【請求項８】アルドノラクトンがD-グルカロ‐1,4-ラク
    トンである請求項７に記載の組成物。
  9. 【請求項９】グリコサミノグリカナーゼ阻害剤が構造
    （６）： （式中、Ａは‐OR又は‐NHCOCH3、Ｒは‐Ｈ、‐SO3M、C
    2（即ちアセチル）〜C4アシル、Ｒ′は‐Ｈ又は‐OR、
    Ｍは‐Ｈ又は金属カチオンであり、官能基は上記分子の
    主鎖に関するいずれかの配置であり得る）を有する単糖
    である請求項５に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】単糖がN-アセチルグルコサミンである請
    求項９に記載の組成物。
  11. 【請求項１１】グリコシダーゼ阻害剤が構造（８）： （式中、A1及びA6は‐Ｈ、‐CH3、 A1及びA6は同一又は異なり、そのうちの少なくとも一方
    はラクタム環中の であり、Ｂは‐OR′、‐NHCOCH3又はA1もしくはA6との
    ラクタム結合であり、Ｂ基は同一又は異なり、そのうち
    の少なくとも一方はラクタム結合中に含まれ、Ｒは‐
    Ｈ、‐CnH2n+1又は金属イオン、Ｒ′は‐Ｈ又は‐COCnH
    2n+1、及びｎは１〜22の整数であり、ただしＢ基のいず
    れかが‐OR′又は‐NHCOCH3のとき、該基は環の面に関
    していずれかの立体化学的配置であり得る）を有するラ
    クタムである請求項５に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】ラクタムがD-グルカロ‐1,5-ラクタムで
    ある請求項11に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】プロテインキナーゼＣ酵素の化学的活性
    化剤が構造（９）： （式中、Ｒは‐Ｈ又は （CH＝CH）ｙ］CH3、ｘは１〜22の整数、ｙは０又は１
    〜５の整数であり、但しＲ基の１つは‐Ｈであり、残り
    のＲ基は同一又は異なり、更に該残りのＲ基はグリセロ
    ール分子の炭素主鎖に関していずれかの立体化学的配置
    であり得る）を有するジアシルグリセロールである請求
    項５に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】ジアシルグリセロールが1,2-ジヘキサノ
    イル‐sn-グリセロールである請求項13に記載の組成
    物。
  15. 【請求項１５】浸透性エンハンサーが、 1-ドデシルアザシクロヘプタン‐2-オン、 セバシン酸ジブチル、 2-ヒドロキシオクタン酸、 構造（10）： （式中、ＲはC1〜C30アルキルである）を有するピログ
    ルタミン酸のエステル、界面活性剤、 から選択される請求項１から４のいずれかに記載の組成
    物。
  16. 【請求項１６】この試験に選択される動物モデルである
    ラットの皮膚に局所適用した際に、脈管形成応答を誘起
    すること、即ち少なくとも５日後の皮膚血管の発達をヒ
    アルロン酸フラグメントを配合しない対照組成物を使用
    して得られるよりも少なくとも５％増加することが可能
    である請求項１から15のいずれかに記載の組成物。
  17. 【請求項１７】組成物が血管の発達を少なくとも10％増
    加することが可能である請求項16に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】この試験に選択された動物モデルである
    ラットの皮膚に局所適用した際に、毛髪生長応答を誘起
    すること、即ち少なくとも14日後の毛髪生長をヒアルロ
    ン酸のフラグメントを配合しない対照組成物を使用して
    得られるよりも少なくとも10％増加することが可能であ
    る請求項１から17のいずれかに記載の組成物。
  19. 【請求項１９】組成物が毛髪生長を少なくとも20％増加
    することが可能である請求項18に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】軟毛領域の頭皮に請求項１から19のいず
    れかに記載の組成物を有効量適用する段階を含む軟毛を
    硬毛に生長させるための方法。
  21. 【請求項２１】硬毛領域の頭皮に請求項１から19のいず
    れかに記載の組成物を有効量適用する段階を含む硬毛生
    長速度を増加するための方法。
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