DE2944295A1

DE2944295A1 - Verfahren zur herstellung von racemischer p-hydroxy-mandelsaeure

Info

Publication number: DE2944295A1
Application number: DE19792944295
Authority: DE
Inventors: Yani Christidis; Alain Schouteeten
Original assignee: Francaise Hoechst Ste
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1978-11-03
Filing date: 1979-11-02
Publication date: 1980-05-08
Also published as: CA1125784A; GB2034308A; FR2440350B1; IT1124842B; CH642047A5; DE2944295C2; NL189910C; FR2440350A1; GB2034308B; IE792108L; NL7908100A; IE49308B1; IT7926924A0; JPS5564546A; BE879359A; NL189910B

Description

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Beschreibung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von racemischer p-Hyuroxy-Mandelsäure durch Kondensation von Glyoxylsäure mit Phenol in alkalischem iMedium.

Es ist bekannt, daß die Carbonyl derivate, wie Glyoxylsäure oder Chloral sich in wässrigem alkalischon K.ilieu mit Phenolkr-rnen, die gegebenen^ 1 1 s ^vii.t Hydroxylgruppen, Alkoxylg ruppen viiid/orlor Al kv Ig rupp-.Ti substituiert sein können und mindestens 1 Prüf on in p-Stellung aufweisen, was entweder direkt
oiler durch Hydrolyse der racenischer Aryltriohlormethyl-

carbinole AryIglykolsäuren ergibt (Houben-Weyl, Phenol 6/1c, Seiten 1022 bis 1058, G. Thieme Verlag Stuttgart 1976).

Die racerr.ischen Arylglykolsäuren sind wertvolle Ausgangsmaterialien, seit dem nan sie in aromatische .Aldehyde umwandeln kann (P. Hebert, Bull. Soc. Chim. France 27, 4. Serie, 45 bis 55, 1920). Die racemische p-Hydroxy--Mandelsäure vor allem ergibt durch decarboxylierende Oxidation p-Hydroxybcnzaldehyd (Nagai Shigeki et al., japanische Patentanmeldung Nr. 76-128 934) .

Die racemische p-Hydroxy-Mandelsäure wird entweder durch
Hydrolyse von p-Hydroxybenzaldehydcyanhydrin (Beil. X, Seite 410) oder durch Reduktion von p-Hydroxyphenylglyoxylsäure mit Natriumamalgam (Beil. X, Ergänzungsband, Seie 199) oder durch Kondensation von Glyoxylsäure mit Phenol (Riedel de Haen A.G., DE-PS 621 567; Haarmann und Reimer GmbH,
FR-PS 2 132 364), oder schließlich durch Hydrolyse von
p-Hydroxyphenyltrichlormethylcarbinol, entstanden aus der

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Kondensation von Chloral mit Phenol, erhalten (H. Haakh et A. Smola, AU-PS 141 159).

Auf alle Fälle sind die Carbony!derivate in wässrigem alkalischen Milieu, insbesondere Glyoxylsäure, der Cannizzaro-Reaktion zugänglich; in der Hitze zersetzt sich Glyoxylsäure vollständig in Oxalsäure und Glykolsäure (Boettinger, Berichte 13, 1931 (1880).

Um zu verhindern, daß diese Cannizzaro-Reaktion die überwiegende Reaktion wird und die eingesetzte Glyoxylsäure zerstört, werden die Kondensationsverfahren der Glyoxylsäure mit Phenolkernen in wässrigem alkalischen Milieu bei Temperatur in der Nähe der Zimmertemperatur durchgeführt. So hält man bei dem in der DE-PS 621 567 beschriebenen Verfahren eine wässrige alkalische Lösung von Phenol und Glyoxylsäure mehrere Tage bei Zimmertemperatur. In der FR-PS 2 132 364 bewirkt man die Kondensation von Glyoxylsäure mit einem Überschuß von Phenol in Lösung in 10 %igem Natriumhydroxyd während 36 Stunden zwischen 15 und 25⁰C.

Ganz allgemein werden die Verfahren zur Herstellung von racemischen Arylglykolsäuren durch Kondensation von Glyoxylsäure mit einem Phenolkern bei einer Temperatur unter 25°C durchgeführt. J. Goodman et al, (Biochem. Biophys. Acta 156, 364 bis 367, 1968) kondensieren Glyoxylsäure mit Guajacol in 68 Stunden bei 25°C während J. Kamlet (US-PS 2 640 083) 48 Stunden lang zwischen 15 und 2O⁰C arbeitet, um racemische 4-Hydroxy-3-methoxy-Mandelsäure herzustellen.

A.I. Fatiadi und R. Schaffer (J. Research Nat. Bur. Stand., Section A, 78A, 411-412, 1972) haben den Temperaturfaktor

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bezüglich der Kondensation von Glyoxylsäure mit Guajacol untersucht. Sie sind zum Schluß gekommen, daß jede Erhöhung der Temperatur schädlich für die Ausbeute ist und empfehlen diese Kondensation durchzuführen, indem man in 4 Stunden Glyoxylsäure in eine wässrige alkalische und auf 0⁰C abgekühlte Lösung von Guajacol einführt und dann 20 Stunden bei 0 bis 20⁰C stehen läßt. Zur Herstellung von racemischer 3,4-Dihydroxy-Mandelsäure schlägt die Firma Nippon Synthetic Chemical Industry Co., Ltd. in der JA-PS 75-29522 vor, die Kondensation von Glyoxylsäure mit Brenzcatechin in 2 Stunden bei 5 bis 8°C, dann 24 Stunden lang 10 bis 15°C und schließlich 24 Stunden bei Zimmertemperatur durchzuführen.

Es ist ersichtlich, daß die Anwendung dieser Methoden: tiefe Temperaturen - lange Reaktionsdauer, eine Verminderung der Produktivität der Apparaturen, und eine Erhöhung der Investitionskosten zur Folge hat und sich nur schwierig zur großtechnischen Produktion eignet.

Es wurde überraschenderweise gefunden, daß in unerwarteter Weise die Kondensation von Glyoxylsäure mit Phenol in wässrigem alkalischen Milieu sehr leicht bei Temperaturen zwischen 30 und 100°C durchgeführt werden kann und trotzdem eine gute Selektivität erhalten bleibt und ausgezeichnete Ausbeuten unter beträchtlicher Verkürzung der Reaktionsdauer erzielt werden.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren läßt man Glyoxylsäure mit einem Überschuß an Phenol in Wasser in Gegenwart eines alkalischen Mittels bei einer Temperatur zwischen 30 und 1OC⁰C während einiger Minuten reagieren und beseitigt nach

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Neutralisation des Reaktionsmediums das nicht umgesetzt Phenol durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel/ das mit Wasser nicht mischbar ist und schließlich extrahiert man nach Ansäuern der wässrigen Phase auf einen pH von 0,5 die gesuchte Säure mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel. Man insoliert so nach Verdampfen des Extraktionslösungsmittels racemische p-Hydroxy-Mandelsäure.

Genauer kondensiert man bei 30 bis 100⁰C, vorzugsweise zwischen 70 und 100⁰C und vorteilhafterweise zwischen 70 und 85°C unter Stickstoffatmosphäre 1 Mol Glyoxylsäure in 50 %iger wässriger Lösung mit 2 bis 3 Mol Phenol in 2 1 Wasser, das 2 bis 3 Mol Natriumhydroxyd enthält, in einer Zeitspanne die weniger oder gleich 70 Minuten ist. Dann neutralisert man die Lösung mit 50 %iger wässriger Schwefelsäure und extrahiert dann das nicht umgesetzte Phenol mit 1 ,2-Dichloräthan. Schließlich extrahiert man die wässrige Phase, die mit wässriger 50 %iger Schwefelsäure auf pH 0,5 angesäuert wurde mit Äthylacetat. Man isoliert so nach Verdampfen des Äthylacetats racemische monohydratisierte kristallisierte p-Hydroxy-Mandelsäure mit einer Ausbeute von 70 bis 85 %, bezogen auf eingesetzte Glyoxylsäure.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Man erhitzt 30 Minuten unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 296 g (2 Mol) Glyoxylsäure in 50 %iger wässriger Lösung, 564 g (6 Mol) Phenol und 160 g

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(4 Mol) Natriumhydroxydplätzchen in 3,6 1 Wasser auf 82°C. Nach Abkühlen auf 40° C bringt man die Reaktionslösung durch 50 %ige wässrige Schwefelsäure auf pH 6,5. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur extrahiert man das nicht umgesetzte Phenol mit 1 ,2-Dichloräthan und isoliert so nach Verdampfen des Lösungsmittels 376 g Phenol. Man säuert dann die wässrige Phase mit 50 %iger wässriger Schwefelsäure auf pH 0,5 an und extrahiert nach Sättigung mit Kochsalz mehrmals mit Ä'thylacetat. Man isoliert so nach Verdampfen des Äthylacetats und 60stündigem Trocken im Vakuum bei 40⁰C 285 g racemisches kristallisiertes p-Hydroxy-Mandelsäuremonohydrat, das einen Schmelzpunkt im Rohr von 83 bis 85°C hat. Dies ist eine Ausbeute von 76,5 %, bezogen auf eingesetzte Glyoxylsäure.

Man erhitzt 30 Minuten lang unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 296 g (2 Mol) Glyoxylsäure in 50 %iger wässriger Lösung, 564 g (6 Mol) Phenol und 160 g (4 Mol) Ätznatronplätzchen in 3,6 1 Wasser auf 100⁰C. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben. Man isoliert so racemisches p-Hydroxy-Mandelsäuremonohydrat in einer Ausbeute von 72 %, bezogen auf eingesetzte Glyoxylsäure.

Beispiel 3

Man erhitzt 1 Stunde unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 296 g (2 Mol) Glyoxylsäure in 50 %iger wässriger Lösung, 564 g (6 Mol) Phenol und 200 g (5 Mol) Ätznatronplätzchen in 3,6 1 Wasser auf 50° C. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben. Man isoliert so

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racemischcs p-Hydroxy-Mandelsaurenonohydrat in einer Ausbeute von 78 %, bezogen auf eingesetzte Glyoxylsäure.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2 96 g (2 Mol) Glyoxylsäure in 50 %iger wässriger Lösung, 564 g (6 Mol) Phenol und 180 g (4,5 Mol) Atznatronplätzchen in 3,6 1 Wasser wird zuerst 30 Minuten lang auf 30 bis 85°C erhitzt und dann in 30 Minuten auf 40°C abgekühlt. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben. Man isoliert so racomisches p-Hydroxy-Mandelsäuremonohydrat in einer Ausbeute von 81 %, bezogen auf eingesetzte Glyoxy1 säure.

Beispiel 5

Man erhitzt 30 Minuten unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 296 g (2 Mol) Glyoxylsäure in 50 %iger wässriger Lösung, 564 g (6 Mol) Phenol und 160 g (4 Mol) A'tznatronplätzchen in 3,6 1 Kasser auf 70° C. Dann arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben. Man isoliert so racemisches p-Hydroxy-Mandelsäuremonohydrat in einer Ausbeute von 83,5 %, bezogen auf eingesetzte Glyoxylsäure.

Beispiel 6

In eine Lösung von 133,2 g (0,9 Mol) Glyoxylsäure in 50 %iger wässriger Lösung und 990 g Kasser, die unter Stickstoffatrnosphäre unter Rückfluß erhitzt wird, führt man unter Rühren und auf einmal eine heiße Lösung ein, die gesondert hergestellt ist, indem man unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre

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253,8 (2,7 Mol) Phenol und 81 g (2,025 Mol) Ä'tznatronplätzchen in 630 g Wasser löst. Man hält die erhaltene Lösung unter Rühren und unter Stickstoffatmosphäre 5 Minuten lang auf 100° C und neutralisiert dann die Lösung in der Hitze mit 6 N Salzsäure auf pH 6,5. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben. Man gewinnt so 169 g (1,8 Mol) Phenol und isoliert dann racemisches p-Hydroxy-Mandelsäuremonohydrat in einer Ausbeute von 67,5 %, bezogen auf eingesetzte Glyoxylsäure.

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von racenischer p-Kydroxyiiandclsiiure, dadurch gekennzeichnet, daß ~an in 'Casser ir. Gegenwart eines alkalischen Mittels bei einer Temperatur zwischen 30 und 100^cC Glyoxylsäure rr.it einer Überschuß an Phenol kondensiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da3 die Kondensation bei einer Temperatur zwischor.

und 10O⁰C,- vorzugsweise zwir-chcr 70 und 85⁰C durchgeführt v;ira.

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3. Vorfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, da3 nan als alkalisches Mittel Natriunhydroxyd oder K^liu:.;hydroxyd verwendet..

4. '."erfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennz2ichnet, daß nan die Kondensation in Gegenwart von 2 bis 3 Mol Natrium- oder Kaliunhydroxd pro KdI Glyoxylsäure durchführt.

5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in 1 bis 3 1 Kasr.er pro Mol Glyoxylsäure durchführt.

6. Verfuhren nach einen der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 Mol Glyoxylsäure nit "einem Überschuß von 2 bis 3 Mol Phenol kondensiert.

7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die Kondensation in einer Zeitspanne von weniger oder gleich 70 Minuten durchführt.

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