DE2909439A1 - Neue nichtionische roentgenkontrastmittel - Google Patents

Neue nichtionische roentgenkontrastmittel

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DE2909439A1
DE2909439A1 DE19792909439 DE2909439A DE2909439A1 DE 2909439 A1 DE2909439 A1 DE 2909439A1 DE 19792909439 DE19792909439 DE 19792909439 DE 2909439 A DE2909439 A DE 2909439A DE 2909439 A1 DE2909439 A1 DE 2909439A1
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isophthalic acid
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triiodo
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Peter Dr Blaszkiewicz
Erich Dr Klieger
Dieter Dr Seidelmann
Ulrich Dr Speck
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Description

-S-
Neue nichtionische Röntgenkontrastmittel
030038/0262
δ -
Die Erfindung betrifft neue trijodierte Tsophthaisäürediamide der allgemeinen Formel ·
CO-N=
N,
.R_ worm
J -
und CO-N-RR voneinander verschie-
die Amidreste CO-N-R1
den sind und
R, ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
Rp einen gerad- odei verzweigtkettigen Mono- oder RoIyhydroxyalkylrest, _..--.-..
R„ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
R. eineii gerad- oder verzwei-g-tkettigen Mono- oder Poly hydroxyalkylrest, ,
R,_ niedere Alkyl- oder eine niedere Hydroxyalkyl- oder eine Niedere-alkoxy-niedere-alkylgruppe, und
R/- ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls hydroxylierten niederen Alkylrest .
bedeuten. ' - .
Die niederen Alkylreste R,, R~ und Rg enthalten 1-6, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise genannt seien insbesondere der Methyl-, Äthyl- und Propylrest. Bevorzugst ist der Methylrest.
Der Alkylrest R/- kann auch hydroxyliert sein. Bevorzugt sind 1-3-Hydroxylgruppen im Alkylrest. Beispielsweise genannt seien insbesondere der Hydroxyäthyl— und der Dihydroxypropylrest.
0 30 0 38/0262
"7 " 2909433
Der Alkylrest im Mono- oder Polyhydroxyalkylrest R, und Ri kann beliebig lan>g- und gerad- oder verzweigtkettig sein. Bevorzugt geeignet sind Alkylreste mit 2-8, vorzugsweise mit 2-4 Kohlenstoffatomen. Die Hydroxylgruppen im Alkylrest können als primäre und/oder sekundäre und/oder tertiäre Hydroxylgruppen vorliegen. Der Alkylrest kann 1-5» vorzugsweise 1-3 Hydroxylgruppen enthalten. Als Reste R„ und R. seien beispielsweise genannt: Trishydroxymethylmethyl, Hydroxyäthyl, insbesondere Dihydroxypropyl.
Der Rest R_ ist ein niederer Alkylrest mit-vorzugsweise l~k Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist der Methylrest. Ist der Rest R_ .hydroxyliert, enthält er vorzugsweise 1-k C-Atome im Alkylrest und trägt 1-3, Hydroxylgruppen, vorzugsweise eine Hydroxylgruppe. Als hydroxylierte Alkylreste R,. seien beispielsweise der Dihydroxypropylrest und vorzugsweise der Hydroxyäthyl- xind Hydroxymethylrest genannt. Ist der Alkylrest R_ alkoxyliert, enthält er im Alkylrest 1-3» vorzugsweise ein und im Alkoxyrest 1-3» vorzugsweise 1-2 C-Atome. Genannt sei insbesondere der Methoxymethylrest.
Für die ausreichende Darstellung der harnableitenden Organe, des Gefässsystems, der cerebrospinälen Höhlen-und'anderer Systeme müssen Röntgenkontrastmittel in hoher Dosierung appliziert werden. Das macht die Herstellung hoch konzentrierter Kontrastmittellösungen erforderlich, womit deren physikochemische Eigenschaften wie Löslichkeit, Viskosität und osmotischer Druck stark an Bedeutung gewinnen. So können beispielsweise hochkonzentrierte nichtionische Kontrastmittellösungen aufgrund ihres niederen osmotischen Druckes gegenüber ionischen Kontrastmittellösungen deutliche Vorteile in Bezug auf ihre Verträglichkeit aufweisen.
030038/0262
Röntgenkontrastmittel für die Angiographie, Urographie, Myelographie etc. müssen dazu ausserordentlich gut wasserlöslich sein.
Als erste, gut verträgliche, lösliche und für die praktische Radiologie geeignete nicht ionische schattengebende Substanz ist das Metrizamid (DOS 2 03I 724) zu nennen. Beim Metrizamid wird die Löslichkeit ebenso wie beim Iogluraide (DOS 2 456 685) durch einen Polyhydroxyalkylrest bedingt, der über eine Säureamidbindung mit dem trijodierten Aromaten verbunden ist. Substanzen dieses Typs sind neben ihrer schwierigen Herstellbarkeit nicht stabil genug, um in der Hitze sterilisiert werden zu können, und sind auch nicht ausreichend lagerfähig. Für den praktischen Gebrauch in Röntgenkontrastmittein ist das als schwerwiegender Nachteil anzusehen.
Auch auf Basis der Trijodaminophthalsäureamide haben sich bisher nur einige wenige Derivate ausreichend verträglich und chemisch stabil erwiesen, um als schattengebende Substanzen in Röntgenkontrastmittein für die intravasale Anwendung geeignet zu sein. In diesen Verbindungen ist die 1- und 3-ständige Amidgruppe symmetrisch substituiert, d.h. beide Carboxylgruppen sind mit dem gleichen Amin amidiert.
Es wurde nun gefunden, dass die aufgezeigten Nachteile ganz vermieden oder mindestens deutlich vermindert werden, wenn der 1- und 3-ständige Amidstickstoff wie in Formel I unterschiedlich substituiert ist. Die unterschiedliche Substitution am Amidstickstoff muss sich nicht allein auf Rp zu R. beziehen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung kann auch von Vorteil sein, dass die Substituenten R1 und -R„ von einander verschieden sind.
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Die erfindungsgeraässen Verbindungen der Formel I sind in Lösung stabil, so dass sie in gebräuchlicher Weise auch durch Erhitzen auf 120°C bei physiologischem ρ -Wert sterilisiert werden können. Die Lösungen haben auch bei hoher Jodkonzentration verglichen ;mit den zur Zeit gebräuchlichen ionischen Rontgenkontrastmitteln einen niedrigen osmotischen Druck, was insbesondere für eine gute lokale Verträglichkeit Voraussetzung ist. Lösungen einiger der neuen Verbindungen sind sehr wenig viskos, was als Bedingung für eine leichte Handhabung gilt. Die Substanzen selbst sind extrem hydrophil, was eine Voraussetzung für ihre gute allgemeine Verträglichkeit ist.
Die erfindungsgemässen Substanzen zeigten im tierexperimentellen Test bei unterschiedlichen Tierspezies sehr gute allgemeine und ausgezeichnete lokale Verträglichkeit, eine sehr gute Herzkreislaufverträglichkeit und nur geringe Neurotoxizität. Darüberhinaus zeigten die erfindungsgemässen Substanzen im in-Vitro-Test eine nur äusserst geringe Interaktion mit Proteinen und nur sehr geringe membranschädigende Wirkung.
Die neuen Verbindungen der Formel I sind aufgrund ihrer guten pharmakologischen Eigenschaften als schattengebende Substanzen auf allen Anwendungsgebieten von wasserlöslichen Rontgenkontrastmitteln, insbesondere für die intravasale, subarachnoidale und unterschiedliche lokale Anwendungen, hervorragend geeignet.
Die Erfindung betrifft somit auch neue Röntgenkontrastmittel auf Basis von Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die Herstellung der neuen Röntgenkontrastmittel auf Basis der erfindungsgeraässen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. dadurhh, dass man die schattengebende Substanz mit den in der Galenik üblichen Zusätzen, z.B. Stabilisatoren wie Natriumedetat,Calciumdi-natriumedetat, physiologisch verträgliche Puffer, Natriumchlorid u.a.,in eine für die intravenöse Applikation geeignete
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Form brijigt. Die Konzentration der neuen Röntgenkontrastmittel im wässrigen Medium richtet sich ganz nach der ir.öntgendiagnostischen Methode. Die bevorzugten Konzentrationen und Dosierungen der neuen Verbindungen bewegen sich in den Bereichen von 50-^00 mg j/m,l für die Konzentration und 5-5ΌΟ ml für die Dosierung. Besonders bevorzugt sind Konzentrationen zwischen 100-400 rag J/ml. ,
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise a) eine Verbindung der allgemeinen Formel HA -
(HA),
COX
worxn
R' = Rt-, wobei jedoch im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können,
R'g = R/-, wobei jedoch im Alkylrest anwesende freie
.Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können,
X = ein reaktiver Säure- oder .Esterrest bedeuten, zunächst mit einer Base der Formel III,
.-If2-NH . ■ (HI) ,
worin ".-....
R, Wasserstoff oder einenniederen Alkylrestr
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- Ii - ·
R' = R0, wobei im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können,
bedeuten und das so erhaltene 5-^'j-CO-C R'^-aminq/-
dann mit einer Base der Formel IV
(IV)1
worin
R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R'. =R>, wobei im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt können,
bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschliessend die aromatische Acylaminogruppe mit einem R'g- enthaltenden Alkylierungstnittel N- alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen verseift, oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel IIB
(HB) ,
worin
R und R das gleiche wie oben und R'2 und R1^ = R2 und R,, wobei jedoch im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen -funktionell abgewandelt sein können, bedeuten mit einem reaktiven R1 -Säurederivat N-acyliert, und gegebenenfalls anschliessend mit einem R'^-enthaltenden Alkylierungsmittel N-alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen in Freiheit setzt, oder
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290943!
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIC
R1 ,.CO-HN
5
(nc),
worin R-? R1- und R1^ "die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Base der Formel IV umsetzt und gegebenenfalls anschliessend mit einem R'g- enthaltenden Alkylierungsmittel N-alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen in Freiheit setzt.
Als reaktiver Säure- oder Ester-Rest X im Ausgangsprodukt HA kommt insbesondere ein Halogen, wie -Cl, -Br oder -J infrage. Grundsätzlich durchführbar ist die Umwandlung HA—*I aber auch, wenn X den Azidrest, einen Alkoxycarbonlyoxyrest oder den Rest einer reaktiven Estergruppe, z.B. einen üblichen -O-Alkyl, O-Aryl oder -0-CH2-ChN bedeutet.
Die Umwandlung HA—»I geht bevorzugt von Ausgangsprodukten der Formel HA mit X in der Bedeutung Cl aus.
Für die Amidierungsreaktion können in den Substituenten R' und R'/- anwesende Hydroxylgruppen in freier oder geschützter Form vorliegen. Sollen diese Hydroxylgruppen in geschützter Form vorliegen, kommen alle Hydroxylschutzgruppen infrage, die bekanntermassen für einen intermediären Hydroxylgruppenschutz geeignet sind, d.h. die sich leicht einführen und sich später unter Rückbildung der letztlich gewünschten freien Hydroxylgruppe auch wieder leicht abspalten lassen. Bevorzugt ist der Schutz durch Veresterung z.B. durch Einführung des Benzoyl- oder Acyl-, insbesondere des Acetylrestes. Geeignete Schutzgruppen sind auch Äthergruppen wie z.B. Benzyl-, Di- und Triphenylmethyl-Äthergruppen sowie Acetal- und Ketalgruppen mit z.B. Acetaldehyd und Acet(0i3QQ33/026-2
Die Amidierung der beiden 1- und 3-ständigen Carboxylgruppen erfolgt stufenweise. Die beiden Amidierungsreaktionen erfolgen in einem geeigneten Lösungsmittel bei 0-100°C, vorzugsweise bei 20-80 C. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. polare .Lösungsmittel. Beispielsweise genannt seien Wasser, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylacetamid» Hexametapol u.a.' und .deren Gemische, Da die Araidierungsreaktion exotherm verläuft, ist es gegebenenfalls zweckmässig, das Reaktionsgernisch leicht zu kühlen, um die Reaktionstemperatur auf etwa 50 C halten'zu
können. Da mit der Amidierungsreaktion Chlorwasserstoff frei wird, der zwecks Neutralisation gebunden werden muss, benötigt man pro Säurechloridgruppe zwei Äquivalente Base, zweckmässigerweise im Überschuss von ca. 10%.Zur praktischen Durchführung wird das gelöste Ausgangsprodukt HA in erster Stufe umgesetzt mit 2 Äquivalente der Base III oder mit einem Äquivalent der Base III·?und einem Äquivalent einer von III verschiedenen Base, die dann als Protonenakzeptor dient. Das Monoamid wird zur Vermeidung von Nebenreaktionen bei der Weiterverarbeitung zweckmässigerweise in üblicher Wei- · se isoliert und in zweiter Stufe in analoger Weise mit der Base IV zum Diamid umgesetzt.
Erfolgt die erste Amidierungsstufe mit Base III in Gegenwart eines Protonenakzeptors, kann die zweite Amidierungsstufe mit Base IV gegebenenfalls auch ohne Isolierung des primär entstandenen Monoamids im Eintopf-Verfahren durchgeführt werden.
Als Protonenakzeptoren zur Neutralisation des bei der Amidierung entstellenden Chlorwasserstoffs verwendet man vorteilhaft tertiäre Amine, wie z.B. Triäthylamin, Tributylamin oder Pyridin. . ' .
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BAD ORfGiNAL
_lk _ 2909431
Die im Reaktionsverlauf anfallenden anorganischen oder organischen Salze werden in bekannter Weise abgetrennt, vorteilhaft z.B. mit Hilfe üblicher Ionenaustauscher-Säulen. oder durch Filtration über bekannte: Adsorbentien wie z.B. Diaion oder Amberlite XAD-2 und 4.
gruppe Die N-Alkylierung der 5-Acylamino- /zur Einführung des Restes Rr erfolgt ebenfalls nach dem Fachmann bekannten Methoden, beispielsweise in dem man das Diamid in alkalischer Lösung mit dem entsprechenden R' -Alkyl&alogenxa, 'VorZUgS-' "■weise R' &-Alkyrbromid," "bei "Raumtemperatur umsetzt.
Macht es der Reaktionsverlauf erforderlich in den Substituenten R2 und/oder R. und/oder R,- und/oder R,- anwesende freie Hydroxylgruppen intermediär zu schützen, so erfolgt dies nach üblichen Methoden durch leicht reversible Gruppen. Die Einführung solcher Schutzgruppen kann z.B. erfolgen durch Veresterung (z.B. Einführung eines vorzugsweisen Acetylrestes oder Benzylrestes) oder durch Verätherung (z.B. Einführung des Triphenylmethylrestes).
Der Hydroxylgruppenschutz kann auch durch Katalisierung oder Acetalisierung, z.B. mittels Acetaldehyd, Aceton oder Dihydropyran, erreicht werden.
Die spätere Abspaltung der intermediär eingeführten Schutzgruppen unter Freisetzung der letzlich gewünschten Hydroxylgruppen erfolgt ebenfalls nach Methoden, die dem Fachmann allgemein geläufig sind. So kann die Abspaltung der Schutzgruppen ohne besondere Reaktionsstufe mit der Aufarbeitung und Isolierung der Umsetzungsprodukte erfolgen. Sie kann aber auch in üblicher Weise in einer getrennten Reaktionsstufe durchgeführt werden. Acylschutzgruppen können beispielsweise durch alkalische und Acetal-, Ketal- oder Atherschutzgruppen durch saure Hydrolyse abgespalten werden.
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Sollen die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I über die Verfahrensvariante b) hergestellt werden, erfolgt die Acylierung der aromatischen Aminogruppe im entsprechenden Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel HB ebenfalls nach an sich bekannten Verfahren, in dem man z.B. das Amin in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, DMA, DMF u.a. bei Temperaturen von 0 C bis Raumtemperatur mit einem reaktiven R1 ,- •CO-Säurederivat, vorzugsweise mit dem entsprechenden Säurehalogenid, insbesondere Säurechlorid oder aber auch mit einem entsprechenden Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie z.B. H SO,, umsetzt.
In Abwandlung zur Verfahrensvariante a) kann es zwecks Vermeidung von Nebenprodukten vorteilhaft sein, die Einführung der ersten Amidgruppe schon in einer frühen Vorstufe vorzunehmen. Zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I geht man dann zweckmässigerweise von einem Monoamid der allgemeinen Formel IIC aus (es ist identisch mit dem Primärprodukt gemäss VerfahrensVariante a)), dass, wie oben beschrieben, mit einer Base der Formel IV amidiert wird. Die sich gegebenenfalls anschliessende Alkylierung der aromatischen Acylaminogruppe und die Abspaltung von anwesenden Hydroxylschutzgruppen erfolgt ebenfalls wie oben dargestellt.
Das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel HA erhält man aus dem bekannten 3~Amino-2 , '±, 6-tri j od-phthalsäur edichlor id , in dem man. zunächst die Aminogruppe i.n bekannter Weise mit dem entsprechenden Säurechlorid R' ,--COCl (worin R'_ die oben angegebene Bedeutung hat) in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Dimethylacetarnid oder Dimethylformamid bei 0-10°C acyliert.
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BAD ORIGINAL
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Soll Rr ein gegebenenfalls hydroxylierter niederer Hydroxyalkylrest sein, erfolgt die N-Alkylierung, wie bereits oben ausgeführt, ebenfalls nach an sich bekannten Methoden. Ist R,- im Verfahrensprodukt der Formel I eine unsubstituierte Alkylgruppe, z.B. die Methylgruppe, ist es vorteilhaft, dass diese bereits in das Ausgangsprodukt der IIA enthalten ist. Ist R/- im Verfahrensprodukt der Formel I jedoch ein Hydroxyalkylrest, erfolgt die Einführung zweckmässigerweise nach dert Amidierungsreaktionen. Soll der Rest R/- aber schon im Ausgangsprodukt der Formel IIA vorgegeben sein, ist es vorteilhaft, wenn die in R/- enthaltenen Hydroxylgruppen intermediär geschützt werden.
Das Ausgangsprodukt der Formel IIB erhält man z.B. ebenfalls aus 3-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäuredichlorid, in dem man die beiden Säurechloridgruppen, wie oben für die Umsetzung
IIA *■ I beschrieben, amidiert, oder aus 5-Nitro , isophthal-
säure-monomethylester, wie beispielsweise für 5-Amino-2,Ί,6-trijod-isophthalsäure-/!2 , 3-dd.acetoxy-propyl) - (2 , 3-diacetoxy-N-methyl-propyl)./-diamid in Beispiel 7 beschrieben.
Das Ausgangsprodukt der Formel IIC erhält man zweckmässigerweise auch aus dem leicht zugänglichen 5-Nitro-isophthalsäuremethylester. Durch Aminolyse der Methylestergruppe wird zunächst der Amidrest -N-R1R' bzw. -N-R„R'r eingeführt. Liegen anwesende Hydroxylgruppen im Amidrest in freier Form vor, werden diese vorzugsweise in üblicher Weise, z.B. als O-Acetat, geschützt. Die anschiiessende Reduktion der Nitrogruppe zur aromatischen Aminogruppe erfolgt ebenfalls nach, an sich bekannten" Methoden, z.B. mit Raney-Nickel in Gegenwart eines niederen Alkohols wie Methanol oder Äthanol bei normalem oder erhöhtem Druck. Das so erhaltene 5-Amino-isophthalsäure-monoamid wird nun in üblicher Weise trijodiert und die freie Carboxylgruppe in die Säurehalogenidgruppe, vorzugsweise in die -COCl-Gruppe, überführt. Abschliessend wird die aromatische Aminogruppe in üblicher Weise mit einem reaktiven R1_-Säurederivat, wie oben beschrieben, zum Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel IIC N-acyliert. ■
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290943S
Beispiel 1
5_ (S-2-Hvdroxy-propionylamino) -2,4, 6-tri jod-isophthaisäure-/"(2, 3-dihydroxy-N-methyl-propyl) -(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl )_7-diamid _
20,8g (27,2 mMöl) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-( 2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl) -atnidchlorid wurden in 60 ml trockenem DMF gelöst, bei Raumtemperatur 5,8g (55 mMol) 2,3-Dihydroxy-N-methyl-propylamin hinzugefügt und 3 Stunden auf 40 C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, der ölige Rückstand in 80ml Fasser gelöst, mit 3511Il konzentriertem wässrigem Ammoniak auf pH 11 gestellt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt". Die Lösung wurde dann auf ca. 50ml eingedampft und über einen Anionen- und einen Kationenaustauscher entsalzt. Beim Eindampfen des wässrigen Eluats wurden l6,3g=v76% d.Th.. der gewünschten Verbindung erhalten.
Beispiel 2
5-(S-2-Hydroxy-prop ionylamino)-2 ,A,6-trijod-isophthalsäure-/~(2-hydroxy-äthyl) - (2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)_7-diamid
11,5g (15 mMol) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2, 4, 6-trijodisophthalsäure-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)-amid-chlorid wurden in 4-5 ml trockenem DMF gelöst, 2,94g (40 mMol) Äthanolamin hinzugefügt und drei Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das verbleibende 01 in 20ml Wasser gelöst, mit 40ml wässrigem konzentriertem Ammoniak 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung dann im Vakuum auf ca. 30ml eingedampft und über einen Anionen- und einen Kationenaustauscher entsalzt. Das eingedampfte wässrige Eluat ergab 7, 4g (66?6 d.Th.) der gewünschten Verbindung.
Beispiel 3
5- (S-2-Hydroxy-prop.ionylamino-) -2,4, 6-tri j od- isophthalsäure - £{. 2-hydroxy-N-methyl-äthyl) - ( 2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)_7-diamid
11,5g (15 mMol) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijodisophthaisäure-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)-amid-chlorid
030038/0262
2909438
wurden in 45ml trockenem DMF gelöst, 3g (40 mMol) N-Methyläthanolamin hinzugefügt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, das verbleibende Öl in 20ral Wasser gelöst, mit 40ml konzentriertem wässrigem Ammoniak 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, die Lösung dann im Vakuum auf ca. 30nil eingeengt und über einen Anionen- und einen Kationenaustauscher entsalzt. Das eingedampfte wässrige Eluat ergab 8,6g (75% d.Th.) der gewünschten Verbindung.
Beispiel 4
5-(S-2-Hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthaisäure-/*( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl) - ( 2 , 3-dihydroxy-propyl)_7-diamid
a) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid-chlorid
1^,2S (20 mMol) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-tri jod-isophthal säure-dichlorid wurden in 60tnl trockenem DMF gelöst, bei Raumtemperatur eine Lösung von 3»83g (42 mMol) 2, 3-Dih.ydroxy-propylamin, gelöst in 15ml DMF, eingetropft und 8θ Minuten nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde dann auf 25ml eingeengt, in 250ml auf 8θ C erwärmtes Dioxan eingerührt, vom Niederschlag des Hydrochloride dekantiert, auf 50ml eingeengt und in 400ml Methylenchlorid eingerührt. Der feine feste Niederschlag wurde bei 50°C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 10,2g (67% d.Th.).
b) .5- (S-2-Hydroxy-propionylamino) -2,4, 6-tri jod^-isophthal-
sä\ur e-/"( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl) - (2 , 3-dihydroxypropylj^-diatnid _^
10,2g (13,4 mMöl) 5-(S-2-Acetoxypropionylamino)-2,4,6-tri jod-isqph&halsäure- ( 2 , 3-dihydroxy-propyl) -amid-chlorid wurden in 30™! trockenem DMF gelöst, eine Lösung von 2,95s (28,l4 mMol) 2,3-Dihydroxy-N-methyl-propylamin in 8ml DMF bei Raumtemperatur hinzugefügt und 1 Stunde nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde eingeengt,der ölige Rückstand in 50ml Wasser gelöst und mit 12ml konzentrier-
030038/0262
tem wässrigem Ammoniak 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Danach wurde mit Salzsäure auf pH7 eingestellt, auf 100ml verdünnt und an 250ml Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute 7g (66% d.Th.)
Beispiel 5
5-(S-2-Hydroxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-/*( 2-hydroxy-äthyl) -(1,1, l-tri-hydroxymethyl-methyl).7-diamid
a) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(l,1,1-tri-hydroxymethyl-methyl)-amid-chlorid
20g (28,2 mMol) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid wurden zusammen mit 6,82g (56,4 mMol) Tris(hydroxymethyl)-methylamin in "100ml Dioxan 72 Stunden am Rückfluss gekocht i heiss filtriert und das Filtrat eingedampft. Ausbeute 9»8g (43% d.Th.) " "' . Γ '■
b) 5-(S-2-Hydroxy~propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäur e-/~(2-hydroxy-äthyl) - (1,1, l-tri~hydroxymethyl-methyl),7-diamid
2,9g (3,76 mMol) 5-(S-2-Acetoxy-propionylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(l,l,1-tri-hydroxymethyl-methyl)-amidchlorid und 0,46g (7,52 mMol) Äthanolamin wurden zusammen in 10ml trockenem DMF 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in 200ml Methylenchlorid eingerührt, die Fällung abfiltriert, getrocknet, in 50ml Wasser gelöst und an 100ml Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute 1,9g (67% d.Th.);. ·
Beispiel 6
5-Methoxyacetylamino-2 , 4, 6-trijod-isophthalsäure-/"( 2, 3-dihy-
droxy-N-methyl-propyl) -(2, 3-dihydroxy-propyl)_/-diamid
a) 5-Methoxyacetylamino-2,4,o-trijod-isophthalsäure-dichlorid
121,2g (1,6 Mol) Methoxyessigsäure wurden in 400ml trockenem DMF gelöst, auf 0 C gekühlt", innerhalb von 60 Minuten Il6ml (1,6 Mol) Thionylchlorid eingetropft, 30 Minuten bei 10°C nachgerührt, 138,3g (0,4 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-
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isophthalsäuredichlorid eingetragen und 20 stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde in 10 lit. Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, erneut in Wasser ausgerührt, abgesaugt und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute l°-8g (0,296 Mol) = 7k% d.Th.
b) 5-Methoxyacetylamino-2,4,ö-trijod-isophthalsaure-(2,3-dihydroxy-propyl)-amid-chlorid
50g (75 mMol) 5-Methoxyacetylamino-2,k,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid wurden in 200 ml trockenem DMF gelöst, l8g (97 j 3 mMol) Tributylamin hinzugefügt, auf 60 C erwärmt und bei dieser Temperatur eine Lösung von 7,5g (82,4 mMol) 2,3-Dihydroxy-propylamin in 50 ml DMF eingetropft. Es wurde 2 Stunden bei 60 C nachgerührt, dann auf 100ml eingeengt und in 1,2 lit Methylenchlond eingerührt. Der Niederschlag, der sich dabei bildete, wurde abgesaugt, getrocknet, zweimal mit je 500ml Essigester aufgekocht und heiss filtriert. Das eingedampfte Filtrat ergab 4O.5g (56 mMol)= 7^,5^ d.Th. des gewünschten Produktes als farblosen Feststoff.
c) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-/^2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxy-propylL7-diamid
50g (69j2 mMol) 5-Methoxyacetylamino-2,k,6-trijod-isophthalsäure-(2 , 3-di.hydroxy-propyl) -amid-chlorid wurden in 150ml trockenem DMF gelöst und bei Raumtemperatur eine Lösung von 7j25g (69»2 mMol) 2,3-Dinydroxy-N-methyl-propylamin und 12,85g (69,2 mMol) Tributylamin in 80ml DMF eingetropft. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde auf ca. 100ml eingeengt und das Konzentrat in 2 lit. Methylenchlorid eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, getrocknet, in 250ml Wasser gelöst, das pH auf 7 eingestellt, mit 5g Aktivkohle 30 Minuten gerührt, filtriert und das Filtrat an 1,5 lit Amberlite XAD-4 entsalzt. Nach dem Eindampfen des wässrigen Eluats erhielt man das
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Produkt als farblosen Feststoff. Ausbeute 44,4g (56,05 mMol)= Sl% d.Th.
Beispiel 7
a) 5-Nitro-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-monoamid ;
22,5g (100 mMol) 5-Nitro-isophthalsäure-rnonomethylester wurden 20,5g (200 mMol) 2, 3-Dihydroxy-N-methyl-propylamin in 120ml Methanol 24 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde dann auf ca. 70ml eingeengt und 700ml IN Salzsäure eingetropft, wobei sich die Verbindung als Feststoff abschied. Es wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute 25g (83,8 mMol)= 83.8% d.Th.
Die Verbindung wurde auch erhalten, wenn zu einer Lösung von 30g (286 mMol) 2,3-Dihydroxy-N-methyl-propylamin und 43τ 7g (52O mMol) Natriumhydrogencarbonat in 200ml Wasser bei 5 C eine Lösung von 63»3g (260 mMol) 5-Nitrö-isophthalsäure-monomethyLcsterchlorid, gelöst in 200ml Aceton, hinzugefügt wurde und man das zunächst entstehende Esteramid mit Natronlauge verseifte. Ausbeute 62,6g (210 mMol)= 80,7% d.Th.
b) 5-Nitro-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-atnid-rnethyl ester "
25g (83,8 mMol) 5-Nitro-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl) -monoamid wurden in lÖOml Methanol gelost, 0,3 ml (5 j 5 mMol) konz. H„S0. hinzugefügt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Ig (12,8 mMol) Natriumacetat abgepuffert, auf ca. 30ml eingeengt und das Konzentrat in 300ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 25g (80,5 mMol)= 96?o d.Th.
Die Verbindung ist auch aus 5~Nitro-isophthalsäure-mono— methylesterchlorid darstellbar:
30g (123,2 mMol) 5-Nitro-isophthalsäure-tnonotnethylester-
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chlorid wurden in 100ml Dioxan gelöst und eine Lösung von 13g (123,2 mMol) 2,3-Dihydroxy-N-methyl-propylamin und 22,8g (123,2 mMol) Tributylamin in 80ml Dioxan eingetropft. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung auf ca. 80ml eingeengt und in 5OO ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 33j5g (107,2 mMol)= 87% d.Th.
c) 5-Nitro-isophthalsäure ./T2,3-dihydroxy-propyl)-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)_7-diamid
30g (96,1 mMol) 5-Nitro-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-amid-inethylester wurden in 150ml Methanol zusammen mit 10,5g (115,3 mMol) 2,3-di/hydroxypropylamin 20 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde eingedampft und das verbleibende 01 ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Die Umsetzung ist geraäss Dünnschichtchromatografie quantitativ.
d) 5-Nitro-isophthalsäure-/"(2, 3-diacetoxy-propyl) -(2 , 3-diacetoxy-N-methyl-propyl) 7-diatnid
36g (maximal 96 mMol) 5~Nitro-isophthalsäure-/~(2, 3-dihydroxy-propyl) - (2, 3-dihydroxy-N-methyl-propyl)^/-diamid wurden in einem Gemisch aus 70ml Eisessig + 70ml Acetanhydrid gelöst, 0,5ml (9,2 mMol) konz. H SO. hinzugefügt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit 1,5g (l8,3 mMol) Natriumacetat abgepuffert, eingeengt und der Rückstand in 500ml Wasser eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 4t7i6g (88,3 mMol) = 92% d. Th.
e) 5-Amino-2 , k, 6-tri jod-isopthalsäure-/"( 2 , 3-diacetoxy-propyl)
■ (2, 3-diacetoxy-N-methyl-propyl)_7-diamid
20g (37,1 mMol) 5-Nitro-isophthalsäure-/"(2, 3-diacetoxypropyl) - ( 2 , 3-diacetoxy-N-methyl-propyl)./-diamid wurden
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in 120ml Methanol gelöst, mit l,5g Raney-Nickel versetzt und 3 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von lOO at bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat auf 80 C erwärmt, 50ml 2N Salzsäure hinzugefügt und im Verlaufe von 1 Stunde 66,7ml (133»3 mMol) 2N NaJCl„-Lösung eingetropft. Es wurde 3 Stunden bei 80°C nachgerührt. Bei Abkühlung auf Raumtemperatur schied sich das Produkt als Feststoff ab. Ausbeute: 23,5g (26,5 mMol)= 71,3% d.Th.
f) 5-Methoxyacetylamino-2 , 4, 6-trijod-isophthalsäure-/"(2, 3-dihydroxy-propyl) - (2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl)./-diamid
10g (113 mMol) Methoxyessigsäure wurden in 5OmI DMA gelöst, auf 0°C gekühlt und bei 0-5°C 8,2ml (113 mMol) Thionylchlorid eingetropft. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 10°C gerührt, dann 50g (56,4 mMol) 5-Amino-2,4,6-tri jod-isophthalsäure/~(2 , 3-diacetoxy-prppyl) - (2 , 3-diacetoxy-N-methyl-propyl)_/~diamid eingetragen und 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in 1 lit. ;¥asser eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in 300ml Wasser suspendiert und bei 50 C solange mit konz. wässrigem Ammoniak gerührt, bis eine klare Lösung, entstanden war. Diese wurde eingedampft, der Rückstand in 250ml Wasser gelöst, die Lösung auf pH 7 eingestellt und an 1,5 lit. Adsorber Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute: 35g (44b,2 mMol)= 78,4% d.Th.
Beispiel 8
a) 5-Nitro-isophthalsäure- ( 2 , 3-diacet'oxy-N-methyl-propyl) mono-amid
29,8g (100 mMol) 5-Nitro-isophthalsäure-(2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-monoamid wurden in einem Gemisch aus 50ml Eisessig + 50ml Acetanhydrid gelöst, mit Q,3ml (5i5 mMol) konz. II SOi versetzt und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde dann mit Ig (12,8 mMol)
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Natriumacetat abgepuffert, eingeengt und in 1 lit. Wasser eingerührt. Das Produkt fiel dabei als Feststoff aus. Dieser wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 35,2g (92 mMol)= 92% d.Th.
b) 5-Amino-2,k,6-trijod-isophthalsäure-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl) -monoamid ,
20g (52,3 mMol) 5-Nitro-isophthalsäure-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-monoamid wurden in 100ml Methanol in Gegenwart von 1,5g Raney-Nickel 3 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 100 at bei Raumtemperatur hydriert. Der Katalysator wurde dann abfiltriert, das Filtrat auf 80 C erwärmt, mit 50ml IN Salzsäure versetzt und anschiiessend im Verlaufe von 1 Stunde 86,5ml (173 mMol) 2N NaJCl2-Losung eingetropft. Es wurde 2 Stunden bei 80 C nachgerührt und auf Raumtemperatur gekühlt. Das Produkt schied sich als Feststoff ab. Ausbeute: 27,8g (38 mMol)= 73% d.Th.
Die Reduktion der Nitrogruppe kann auch unter Normaldruck in Gegenwart von 10%-igem Pd/C-Katalysator durchgeführt werden. Zu diesem Zweck xvurden 20g (52,3 mMol) 5-Nitroisophthalsäure-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-monoamid in 100ml Methanol gelöst, 1,5g 10%-iger Pd/C-Katalysator hinzugefügt und 5 Stunden bei Raumtemperatur hydriert. Nach der Abtrennung des Katalysators'wurde die Hydrierlösung in der oben beschriebenen Weise jodiert. Ausbeute: 26g (35,6 mMol)= 68% d.Th.
c) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl) -amid-chlorid '
109,5g (150 mMol) 5-Amino-2,k,6-trijod-isophthalsäure-2,3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-monoamid wurden in 600 ml Toluol gelöst, bis zur Beendigung der Abscheidung von Wasser am Wasserabscheider gekocht, dann auf 40 C gekühlt und portionswed.se 33,3g (160 mMol) PC1_ eingetragen. Die Suspension wurde anschliessend 2 Stunden bei 60 C und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Toluol dann unter vermindertem Druck abd-estilliert und der feste Rückstand
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durch Ausriihren mit Methylenchlorid und Benzin gereinigt. Ausbeute: 96,5g (129 mMol)= 86% d.Th. " ·
d) 5-Methoxyacetylatnino-2 , 4, 6-trijod-isophthalsäure-(2, 3-diacetoxy-N-methyl-propyl)-amid-chiorid
30g (0,4 Mol) Methoxyessigsäure wurden in 100ml DMA gelöst, auf 0°C gekühlt und bei 0-5°C 29ml (0,4r Mol) Thionylchlorid eingetropft. Die Lösung wurde anschliessend 1 Stunde bei 10°C gerührt, dann 150g (0,2 Mol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(2,3-diacetoxy-N-methylpropyl)-amid-chlorid eingetragen und 15 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, das verbleibende 01 in 3 Ixt. Methylenchlorid eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, mit Benzin ausgerührt und getrocknet. Ausbeute: 133g (162 mMol)= 8l% d.Th.
e) 5-Methoxyacetylamino-2 , 4 , 6-tri jod-isophthalsäur e-/"(2 , 3-dihydroxy-propyl) - ( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl)_7-diamid
50g (6l mMol) 5-I"iethoxyacetylamino-2 , 4, 6-tri jod-isophthalsäure-(2,3-diacotoxy-N-methyl-propyl)-amid-chlorid wurden in 150ml trockenem DMF gelöst und bei Raumtemperatur eine Lösung von 6,4g (70 mMol) 2,3-Dihydroxy-propylamin und 11,3g (6l mMol) Tributylamin in 80ml DMF eingetropft. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde auf ca. 100ml eingeengt und das Konzentrat in 2 lit. Methylenchlorid eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, getrocknet, in 300ml Wasser gelöst, bei 50°C 2 Stunden mit 50ml konzentriertem wässrigem Ammoniak gerührt, weitgehend eingedampft, erneut in 300ml Wasser gelöst, neutral gestellt und an 1,5 lit. Adsorber Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute: 38g (48 mMol)= 78,7% d.Th.
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Beispiel 9
5-Methoxyacetylamino-2 , 4, 6-trijod-isophthalsäure-/"( 2 , 3-dihydroxy-N-tnethyl-propyl) - (2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)„7-diamid
a) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)-amid-chlorid ' r___
50g (75 mMol) S-Methoxyacetylamino-E,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid irarden in_ 200 ml trockenem DMF gelost und bei Raumtemperatur eine Lösung von l4,3g (157 - " -' mMol) 1,3 Dihydroxypropyl-amin in 50ml trockenem DMF eingetropft. Die Temperatur stieg vorübergehend auf 45 C an. Es wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde auf 100ml eingeengt und in 800ml auf 80 C erwärmtes Dioxan eingerührt, wobei das Hydrochlorid des 1,3-Dihydroxypropylamins ölig ausfiel. Die Dioxanlösung wurde von diesem dekantiert, auf ein Konzentrat eingeengt und dieses in 1 lit. Methylenchlorid eingerührt. Das Produkt fiel dabei als Feststoff aus, wurde abgesaugt und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 39,8g (mm mMol)= 73,4% d.Th.
b) 5-Methoxyacetylamino-2 , 4, 6-tri j od-isophthalsäure/"( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)_7-diamid
30,7g (42,5 mMol) 5-Methoxyacetylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)-amidchlorid wurden in 200ml trockenem DMF gelöst und bei Raumtemperatur eine Lösung von 10g (89 mMol) 2,3-Dinydroxy-N-methyl-propylamin in 40ml trockenem DMF dazugetropft. Es wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, die Reaktionslösung dann auf ca. 80ml eingeengt und in 1 lit. Methylenchlorid eingetropft. Der flockige Niederschlag wurde abgesaugt, in 100ml Wasser gelöst, Reste organischen Lösungsmittels durch erneutes Eindampfen entfernt und schliesslich die wässrige Lösung an Amberlite XAD-4
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- 27 entsalzt. Ausbeute 23,3g (29,5 mMol)= 69% d.Th.
Beispiel 10
5-(N-Methoxyacetyl-methylamino) -2, 4, 6-trijod-isophthalsäure- /X 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl) - (.2 , 3-dihydroxy-propyl).7-diamid :
a) 5- (N-Methoxy-methylamino) -2 , 4,6-trijod-isophthalsäuredichlörid .
30ml (400 mMol) Methoxyessigsäure wurden in 100ml DMA gelöst, auf 0°C gekühlt, 29ml (400 mMol) SOC1 2 eingetropft,,-30 Minuten bei dieser Temperatur nachgeriihrt, eine Lösung von 6lg (100 mMol) 5-me"tnylamino-2 , 4, 6-tri jod-isophtnalsäuredichlorid in 200ml DMA eingetropft und 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde in k lit. Wasser eingerührt, der Niederschlag abgesaugt, in 2 lit. Essigester gelöst, nacheinander mit je 250ml gesättigter Bicarbonatlösung, gesättigter Kochsalzlösung und V/asser ausgeschüttelt, die Essigesterphase über NapS0. getrocknet und eingedampft. Ausbeute: 6l,4g (90 mMol)= 90% d.Th.
b) 5-(N-Methoxyace tyl-methylämino)-2t k,6-trijod-isophthalsäure (2 , 3-<3ifoy<3roxy-propyl) -amid-chlorid
58,3g (85,5 mMol) 5-(N-Methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid wurden in 200ml trockenem DMF gelöst und bei Raumtemperatur eine Lösung von l6,%g (I80 mMol) 2,3-Dihydroxy-propylamin in 50ml DMF eingetropft. Es wurde 1 Stunde nachgerührt, die Reaktionslösung dann auf 100ml eingeengt, in 800ml auf 80 C;erwärmtes Dioxan eingerührt, vom Niederschlag des Aminhydrochlorids dekantiert, die Dioxan-lösung eingeengt und in 1 lit. Methylenchlorid eingerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methylenchlorid nachgewaschen und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 53,8g (73 mMol)= 85,4% d.Th.
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29Q943S
c) 5r- (N-Methoxyacetyl-methylamino) -2,4, 6-tri jod-isophthalsäure-,/! 2 ,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2,3-dihydroxypropylXZ-diamid
53>8g (73 tnMol) 5-(N-Methoxyacetyl-methylamino)-2, 4, 6-tri jod-isophthalsäure(2,3-dihydroxy-propyl)-amid-chlorid, gelöst in 300ml trockenem DMF, wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von log (17I mMol) 2,3-Dihydroxy-N-methyl-propylamin in 50ml DMF versetzt. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde auf 100ml eingeengt und in 1 lit. Methylenchlorid eingerührt. Dabei entstand ein öliger Niederschlag, der in Wasser gelöst und an Amberlite XAD-4 entsalzt wurde. Ausbeute: 49g (6l mMol) 83,6% d.Th.
Beispiel 11
5-(N-Methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isophthaisäure-/T(2, 3-dihydroxy-N-raethyl-propyl) - ^-hydroxy-l-hydroxymethyl-
a) 5-(N-Methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure- (2-hydroxy-l--hydroxymethyläthyl) -amid-chlorid
68,2g (100 mMol) 5-(N-Methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-dichlorid wurden zusammen mit 22,8g (250 mMol) 1,3-üihydroxy-propylamin (Serinol) in 400 ml Dioxan 10 Stunden auf 60 C erwärmt. Der Inhalt des Reaktionskolbens wurde heiss filtriert und das Filtrat auf 100ml eingeengt. Aus dieser Lösung kristallisierte das Produkt aus. Ausbeute: 5^g (73,3 mMol)= 73,3?o d.Th.
b) 5-(N-Methoxyacetyl-methylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure -£\ 2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-1-hydroxymethyläthylLZ-dinmid
20g (27,2 mMol) 5-(N-Methoxyacetyl-methylamino)-2, 4, 6-trijod-isophthaisäure-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)-amid- _ .chlorid wurden in 80ml trockenem DMF gelöst, eine Lösung von 5,72g (3'-i,k mMol) 2,3-Dihydroxy-N-methyl-propylamin in 20ml DMF eingetropft und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösiing wurde auf 50ml eingeengt, in 500ml Methylenchlorid eingerührt, der Niederschlag ab-
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getrennt, in 150ml Wasser gelöst und an ca. 6OOml Adsorber Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute :17g (21 mMol)= 77,5?S d.Th.
Beispiel 12
5-(N-Acetyl-2-hydroxyäthylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäu-Te-/X2 , 3-dihydroxy-propyl) - (2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)./-diatnid ~_ __*
a) 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-(2-hydroxy-lhydroxymethyl-äthyl) -amid-chi or id
50g (78,4 mMol) 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isoptathalsäure-dichlorid wurden in 70rnl DMF gelöst, die Lösung mit 500ml Dioxan verdünnt, auf 60 C erwärmt und bei dieser Temperatur 15g (I65 mMol) 1,3-Dihydroxy-propylamin (Seri— nol),gelöst in 70ml DMF, eingetropft. Nach JO Minuten wurde die warme Reaktionslösung vom Niederschlag dekantiert, dieser mit 150ml Dioxan ausgekocht, die Dioxanlosungen vereinigt, eingedampft, das verbleibende Öl in 800ml Methylenchlorid eingerührt, der dabei fallende Niederschlag abgesaugt und bei 50 C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 38g (5% mMol)= 69% d.Th.
b) 5-Acetylamino-2, 4, 6-tri j od-isophthalsäure-/"(2 , 3-d!hydroxypropyl) - ( 2-hydroxy-l-hydroxyinethyläthyl),7-diamid '
8,84g (97 mMol) 2,3-Dihydroxy-propylamin wurden in 85ml DMF gelöst, 30,5g (44 mMol) 5-Acetylamino-2,4,6-trijodisophthalsäure-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)-amid— Chlorid hinzugefügt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt . Die Reaktionslösung wurde eingedampft, das verbleibende Öl in 800ml Methylenchlorid eingerührt, der Niederschlag abgetrennt, in Wasser gelöst und an 600ml Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute: 25g (33,5 mMol)=i 76% d.Th.
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c) 5-(N-Acetyl-2-hydroxyäthylamino)-2,4,6-trijod-isophthalsäure-Zt 2 , 3-dihydroxy-pr opyl) - ( 2-hydroxy-l-hydraxymethyläthyl)./-diamid - . . .
21,7g (29 mMol) 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure- /~(2 , 3-dihydroxy-propyl) - (2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)./-diamid wurden in 17,4ml (87 mMol) 5N NaOH bei Raumtemperatur gelöst, 7i25g (5S mMol) Bromäthanol hinzugefügt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann mit Salzsäure auf pH 7 gestellt, eingedampft, der Rückstand an Äthanol aufgenommen, das ungelöst bleibende NaCl abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst und an Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute: log (20,2 mMol)= 70% d.Th.
Beispiel I3 . 5-(N-Acetyl-2-hydroxyäthylamino)~2,4,6-trijod-isophthalsäure- /X 2 , 3-dihydroxy-N-rnethyl-pr opyl) - ( 2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)_y-diamid
a) 5-Acetylamino-2 , 't, 6-tri jod-isophthalsäure-/~( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)J?-diamid
28,6g (4l,3 mMol) 5~Acetylamino-2,k,6-trijod-isophthalsäure-(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)—amid-chlorid wurden bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 9>8g (86,7 mMol) 2,3—Dihydroxy-N-methyl-propylamjn in 80ml trockenem DMF gegeben und 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann in 800ml Methylenchlorid eingerührt, der Niederschlag abgetrennt, in Wasser gelöst und an Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute l8,5g (24,3 tnMol)= 59% d.Th.
b) 5- (N-Acetyl-2-hydx-oxyäthylamino) -2,4, 6-tri j od-i soph thalsäure-/"( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl) -(2-hydroxy-l-hydroxymethyläthyl)_/-diamid -
10,6g (I3i9 mMol) 5-Acetylamino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-/I 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl) - ( 2-hydroxy-l-Iiydroxymethyläthyl)_7-diamid wurden in 8,4 ml (42 mMol) 5N NaOH
030038/0262
23Q9439
gelöst, 3j5s (28,2 mMol) Broraäthanol hinzugefügt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslö— sung wurde dann auf 50ml verdünnt, mit Salzsäure auf pH7 gestellt, eingedampft und der Rückstand in 50ml Äthanol aufgenommen. Vom ungelösten NaCl wurde abgetrennt , die Athanollösung eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und an Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute: 7,5g (9,3 mMol)=r67% d.Th.
Beispiel l4
5-Acetyl amino-2, 4, 6-tr ij od-isophthalsäure-/T Ι'.,Ι,1-trihydroxymethy.l-methyl) - (2-hydroxy-l-hydroxymethylätbyl).7-diamid
25g (32 mMol) 5-Acetylamino-2, 4, 6-trijod-isophthalsäure-.(2-hydroxy-1-hydroxymethyläthyl)-amid-chlorid und 38,8g (320 mMol) Tris(hydroxymethyl)-methylamin wurden in 500ml Dioxan 8 Stunden am Rückfluss gekocht. Die Reaktionslösung wurde dann eingedampft, der Rückstand in 100ml DMF in der Wärme gelöst und die Lösung in 800ml auf 90 C erwärmtes Dioxan eingerührt. Dabei fiel das Hydrochlorid des Amins aus. Die Lösung wurde dekantiert, eingedampft, in 300ml Wasser aufgenommen, mit Salzsäure axif pH7 eingestellt und an Amberlite XAD-4 entsalzt. Ausbeute: 17,5g (22,5 mMol)= 70,4% d.Th.
Beispiel 15
5-(N-Acetyl-2-hydroxyäthylamino)-2,4,6-trij od-isophthalsäure-/"(2 , 3-dihydroxy-propyl) - (2, 3-dihydroxy-N-methyl-propyl)^7-
diamid __^
a) 5-Acetylamino-2 , 4, 6-trijod-isophthalsäure-/1(2 , 3-dihydroxy-
propyl) - ( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl).7-diamid
44,4g (50 mMol) 5-Amino-2,4,6-trijod-isophthalsäure-ZÜ2,3-diacetoxy-propyl) - (2 , 3-diacetoxy-N-methyl-propyl)_/-diamid wurden in 100ml DMA gelöst, bei 10°C 7g (89,3 mMol) Acetylchlorid eingetropft und 20 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wurde dann eingedampft, das Öl in 100ml Wasser suspendiert und mit 50ml konz. wässrigem Ammoniak 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, bis eine klare Lösung entstanden war. Diese wurde zu einem Öl eingedampft, das 01 in 500ml Methylenchlorid eingerührt,
030038/0262
- 3?
der feste Niederschlag abfiltriert, getrocknet, in Wasser gelöst und an 1 lit. Adsorber Amberlite ΧΑΌ-k entsalzt. Ausbeute: 29g (38 mMol)= 76% d.Th.
b) 5-(N-Acetyl-2-hydroxyäthylamino)-2,4,6-trijod-isophthal- säure/X 2,3-dihydroxy-propyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl).7-diamid '
20g (26,3 mMol) 5-Acetylamino-2,k,6-trijod-isophthalsäure-/f( 2 , 3-dihydroxy-propyl) - ( 2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl)./-diamid wurden in 40ml (200 mMol) 5N NaOiI gelöst, 6,6g (53 mMol) Bromäthanol hinzugefügt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde dann unter Kühlung mit Salzsäure neutralisiert, eingedampft, der Rückstand in Äthanol aufgenommen, vom unlöslichen NaBr abfiltriert, das Filtrat eingedampft, in Wasser gelöst und an 800ml Adsorber Amberlite ΧΑΌ-k entsalzt. Ausbeute: 12,7g (15,75 rnMol)= 63% d.Th.
030038/0262
BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Pat ent ansprüche:
    Trijodierte Isophthalsäurediamide der allgemeinen
    Formel R
    CO-N<^ X
    XR,
    worin
    die Atnidreste CO-N-R-R3 und;. CO-N-R„R. voneinander ver— schieden sind und
    R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
    R einen gerad- oder verzweigtkettigen Mono- oder Polyhydroxy alkylrest ,
    R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest,
    Rf einen gerad- oder verzvreigtkettigen Mono- oder Poly— hydroxyalkylrest,
    R_ eine niedere Alkyl- oder eine niedere Hydroxyalkyl- oder eine niedere Alkoxy-niedere-alkyl-gruppe, und
    R/r ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls hydroxylierten niederen Alkylrest
    bedeuten.
    5-Methoxyacetylamino-2 , lh, 6-tri jod-isophthalsäure-/"( 2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl) -(2 , 3-dihydroxypropyl)_7diamid .
    5-(S-2-Hydroxypropionylamino) -2, k, 6-tri jod-isophthalsäure-/*(2 , 3-dihydroxy-N-methyl-propyl) -(2, 3-dihydroxypropyl)_7-diarnid,
    5- (N-Acetyl-2-hydroxyäthylamino) -2 , lt, 6-trijod-isophthal- säure-/T2,3-dihydroxypropyl)-(2,3-dihydroxy-N-methylpropyl )_7-diamid,
    5-Methoxyacetylamino-2,k,6-trijod-isophthalsäure-£{ 2,3-dihydroxy-N-methyl-propyl)-(2-hydroxy-1-hydroxymethy1-äthyl )_/-d iamid^
    030038/0262 .
    ORIGINAL INSPECTED
    6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man in an sich bekannter Weise
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel HA
    COX
    worin
    (HA),
    COX
    R'
    R1
    1-J
    wobei'jedoch im Alkylrest anwesende freie
    Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können,
    /■ = R^, wobei jedoch im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können,
    = ein reaktiver Säure- oder Ester-Rest bedeuten, zunächst mit einer Base der Formel III
    R' -NH ^ I
    Rl
    (III),
    worin
    R, Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R'„= R„, wobei im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können,
    bedeuten, und das so erhaltene 5-ZR ' --CQ(R1 g) raniinq.7-2,4, 6-tri jod-isophthalsäure- (R' „-N-R.. ) -amid-chlorid dann mit einer Base der Formel IV
    R',-NH
    (IV),
    030038/0 26 2
    -Jt-
    !90943:
    ■worin
    R„ Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, R1, = R,, wobei im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen gegebenenfalls funktionell abgewandelt sein können,
    bedeuten, umsetzt und gegebenenfalls anschiiessend die aromatische Acylaminogruppe mit einem R'g- enthaltenden Alkylierungsmittel (R1g =Rgi worin anwesende freie Hydroxylgruppen funktionell geschützt sind) N-alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen verseift, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Formel HB
    CO-N
    CO-N'
    /R3
    •R1
    (fc
    worin
    R1 und R„ das gleiche wie oben und R* und R1^ = R und R., wobei jedoch im Alkylrest anwesende freie Hydroxylgruppen funktionell abgewandelt sein können, bedeuten,
    mit einem reaktiven R1^-Säurederivat
    V = R- worin an
    wesende freie Hydroxylgruppen funktionell geschützt sind) N-acyliert, und gegebenenfalls anschliessend mit "einem RV- enthaltenden Alkylierungsthittel N-alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen in Freiheit setzt, oder
    c) «ine Verbindung der allgemeinen Formel HC - _
    03C038/0262
    BAD ORfGWAt
    2SQ9439
    R· CO-HN'.
    (nc),
    worin R1, R'2 und R' die oben genannte Bedeutung haben, mit einer Base der Formel IV umsetzt und gegebenenfalls anschiiessend mit einem R'g- enthaltenden Alkylierungsmittel N-alkyliert und/oder geschützte Hydroxylgruppen in Freiheit setzt.
    Röntgenkontrastmittel enthaltend Verbindungen gemäss Anspruch 1-4 als schattengebende Substanz.
    03 0038/0262
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