KR20080073369A - 모액으로부터의 제약상 목적에 적합한 이오프로마이드 회수방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 모액 또는 2차 결정을 반응기 내에서 열적 처리한 후, 그것을 결정화하는, 제약상 목적에 적합한 이오프로마이드의 회수 방법에 관한 것이다.

이오프로마이드, 회전 장애 이성질체, 열처리, 결정화

Description

모액으로부터의 제약상 목적에 적합한 이오프로마이드 회수 방법{METHOD FOR RECOVERING IOPROMIDE SUITABLE FOR PHARMACEUTICAL PURPOSES FROM MOTHER LIQUORS}

본 발명은 모액 또는 용해된 2차 결정을 반응기 내에서 열 처리한 후, 결정화하는 것에 의한, 제약상 목적에 적합한 이오프로아미드의 회수 방법에 관한 것이다.

이오프로마이드, 5-메톡시아세틸아미노-2,4,6-트리요오도-이소프탈산-[(2,3-디히드록시-N-메틸-프로필)-(2,3-디히드록시프로필)]-디아미드 (DE 196 41 178 C 및 EP 0 015 867 B)는 하기 화학 구조를 가지는 요오드-함유 X-선 조영제(contrast medium)이다.

부피가 큰 요오드 원자는 상기 화학식에서 1로 식별되는 결합, 즉 디히드록 시프로필-메틸아미노기를 가지는 아미드기와 방향족 고리 사이의 결합의 자유 회전이 N-메틸기의 존재로 인해 크게 차단되어, 열적으로 매우 안정한 두 개의 회전 장애 이성질체(atropisomer)를 발생시킨다. 그러한 회전 장애 이성질체는 문헌 ["Recent Advances in Atropisomerism" by M. Oki in the journal "Topics in Stereochemistry," 1983, Volume 14, pages 1-81] 및 [Tetrahedron Letters No. 38, pages 4593-4598, 1996]에 기재되어 있다. 회전 장애 이성질체 중 하나는, 치환된 질소 원자가 고리 평면의 상부에 존재하고; 다른 이성질체는, 그것이 고리 평면의 하부에 존재한다. 두 개의 회전 장애 이성질체 (이성질체 1 및 이성질체 2)는 그들의 물리적 특성, 특히 물 및 유기 용매 중에의 용해도에 있어서 상이하다. 이들 회전 장애 이성질체와 관련하여 특정 조성의 이오프로마이드 (이성질체 1 40 내지 51% 및 이성질체 2 49 내지 60%) 만이 X-선 조영제로서 가능하다.

요오드화 X-선 조영제, 예를 들면 이오파미돌의 세정방법은 당업계에 잘 알려져 있고, EP 1 025 067 B1 및 GB 2 280 436를 참조한다. 상기 문헌에서는 증가된 온도에서의 결정화가 기재되어 있다. WO 2004 031 110 A2에는, 열처리에 의한 키랄 화합물의 이성질화를 기재하고 있다. 그러나, 이들 방법은 이오프로마이드 모액의 처리는 포함하지 않는다.

제약상 목적을 위한 이오프로마이드는 에탄올로부터의 결정화에 의해 얻어진다. 이와 관련하여, 약 48%의 이성질체 1 및 약 52%의 이성질체 2로 이루어진 혼합물이 규칙적으로 축적된다. 모액은 이성질체 1을 약 60%, 이성질체 2는 약 40% 까지만 포함한다. 이런 이유로, 모액으로부터는 회전 장애 이성질체와 관련하여 잘못된 조성을 가지는 2차 결정만이 회수될 수 있다 (이성질체 1을 너무 많이 포함).

이오프로마이드의 생산에 있어서, 알코올로 이루어진 최종 결정화가 본원에서 수행된다. 이와 관련하여, 약 10% 비율의 이오프로마이드가 모액 중에 용해된 형태로 잔존하고, 그것은 수율의 손실로서 분명해진다.

축적된 모액으로부터 2차 결정화에 의해 부가적인 이오프로마이드를 결정화해내어 수율을 증가시키려는 이전의 테스트는 실패했는데, 이는 모액으로부터 회수된 이오프로마이드 K2가 회전 장애 이성질체 비율에 관하여 규정 조성에 따른 것이 아니었기 때문이다. 이러한 거동은 특정 회전 장애 이성질체가 모액 중에 바람직하게 축적된다는 사실에 기여할 수 있다.

발명의 목적:

본원의 종래 기술로부터 공지된 이오프로마이드의 생산 방법은 수율의 큰 손실을 묵인해야 한다는 결점을 나타내고, 어떤 기술적 방법도 이오프로마이드가 회전 장애 이성질체 비율에 관하여 규정 조성에 따라서 제약상 목적에 사용할 수 있도록 모액으로부터 회수되게 하지 않는다.

발명의 해결 방법:

상기에 기재된 결점은, 먼저 이오프로마이드 순수 모액으로부터 적합한 2차 결정화에 의해 K2를 회수한 후, 연속 유동 관형 반응기 내에서 규정 조성에 따라 적합한 열 처리에 의해 물질의 현저한 분해 없이 이성질화시킴으로써, 놀랍도록 충분하게 해소할 수 있다. 이에 본 발명은, 바람직하게는 100 내지 300℃, 유익하게는 200 내지 220℃의 유동 관형 반응기 내에서 용액을 열처리한 후, 실온까지 신속하게 냉각시키고, 결정화하는 것에 의한, 제약상 목적에 적합한 이오프로마이드 및 이오프로마이드 모액, 또는 2차 및 후속 결정 용액의 회수 방법을 포함한다. 유동 반응기 내에서의 열처리는 1 내지 60분의 유체역학적 체류 시간(dwell times)에서 수용액 중에서 유익하게 수행된다. 특별한 구현예가 청구항에서 언급된다. 본 발명에 따른 이 방법에 의하면 이오프로마이드의 총 수율이 매우 현저하게 증가될 수 있어, 경제적 효율도 증가된다. 또한, 할로겐을 덜 함유하는 폐기물이 축적된다.

방법의 상세한 설명:

먼저, 에탄올성 모액을 증발에 의해 2 내지 16배 농축하고 고온에서 알코올 중에 용해시킴으로써, 이오프로마이드 순수 모액으로부터 2차 결정을 회수한다. 적합한 알코올의 일례에는 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올 및 2-부탄올과 같은 알칸올이 있다. 에탄올, 1-프로판올 및 2-프로판올이 바람직하게 이용되며, 특히 바람직한 것은 1-프로판올인데, 이는 이 용매로부터의 결정화가 특히 신속하고 완전하게 일어나, 경제적이기 때문이다. 결정화를 달성하기 위해, 이오프로마이드로 완전하게 접종시킬 수 있다. 이어서, K2 결정을 공지된 방법에 따라 단리하고, 세정 및 건조한다.

실시예 1:

K2 결정의 생산

12000g의 이오프로마이드, 순수 모액 (고체 함량 약 6.2%)을 진공 중에서 증발 농축하여, 892g의 점성 오일을 형성한다. 이 잔류물 중 877g을 적합한 반응관 내, 수조 온도 65℃에서 439㎖의 1-프로판올과 교반하면서 혼합한다. 0.73g의 이오프로마이드를 접종시킨 후, 수조 온도 65℃에서 48시간 동안 충분히 교반한다. 결정 현탁액을 20℃까지 냉각시킨 후, 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 흡입 필터를 통해 흡입해낸다. 110㎖ 에탄올을 4회로 나누어 세정한 후, 2차 결정을 40℃의 진공-건조 오븐 내에서 건조시킨다.

수율: 363.8g (실험치의 약 52%)

모액으로부터 얻은 2차 결정은 하기의 회전 장애 이성질체 비율을 가진다:

HPLC	규정 조성	결과
이성질체 1	40.0 내지 51.0%	62.2%
이성질체 2	49.0 내지 60.0%	37.8%

이어서, 회수한 2차 결정을 용액 중에 넣고, 다시말해 물에 용해시키고, 내압성의 적합하게 설계된 연속-작동 관형 반응기 내에서 열적으로 이성질화시킨다. 이와 관련하여, 유체역학적 체류 시간은 100 내지 300℃, 바람직하게는 150 내지 250℃, 바람직하게는 180 내지 230℃, 특히 바람직하게는 200 내지 220℃의 온도에서, 1 내지 60분, 바람직하게는 1 내지 30분, 특히 바람직하게는 1 내지 10분으로 설정한다. 하류 열 교환기 내에서, 열-처리된 이오프로마이드 K2 용액을 신속하게 실온까지 냉각시킨다.

실시예 2:

이오프로마이드 2차 결정의 열적-이성질화

실시예 1로부터의 이오프로마이드-K2 280g를 520g의 물에 용해시킨다. 208 내지 209℃에서 20바(bar)인 가압 밸브가 장착된 유동 파이프를 통해 3㎖/분의 용적 유속으로 용액을 펌프해낸다. 사용되는 유동 파이프는 내경이 1.7526mm이고, 5.5m의 가열 길이를 가진다 (도 1 참조).

이어서, 이성질화된 이오프로마이드 2차 결정 용액을 이온-교환 컬럼을 통해 정제하고, 에탄올로부터 결정화시킨다.

에탄올로부터 결정화된 이오프로마이드의 수율은 이성질화에 사용된 2차 결정과 비교하여 실험치의 약 80% 이다.

상기 결정은 HPLC (표준 방법) 후의 함량이 외부 표준과 비교하여 97.5% 보다 큼을 나타내고, 하기의 회전 장애 이성질체 비율을 가진다:

HPLC	규정 조성	결과
이성질체 1	40.0 내지 51.0%	49.4%
이성질체 2	49.0 내지 60.0%	50.6%

Claims (7)

1. 이오프로마이드 모액의 2차 또는 후속 결정을 열처리하고, 유동 관형 반응기 내에서 용매 중에 용해시킨 후, 결정화하는 것에 의한, 제약상 목적에 적합한 이오프로마이드의 회수 방법.
2. 제1항에 있어서, 모액 중에 포함된 이오프로마이드, 또는 2차 또는 후속 결정이 제약상 목적에 적합하지 않은 이성질체 비율을 가지며, 유동 관형 반응기 내에서 열처리한 후, 실온까지 냉각시키고, 결정화하는 것에 의해 얻어지는 것인 방법.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 유동 관형 반응기 내에서의 열처리가 100 내지 300℃에서 수행되는 것인 방법.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 결정화가 알코올로부터 수행되는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 목적에 적합하고 규정 조성에 따른 이오프로마이드의 양이, 용매 중에 용해된 회전 장애 이성질체의 온도 처리에 의해 얻어지는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 중에 용해된 회전 장애 이성질체의 유체역학적 체류 시간이 유동 관형 반응기 내에서 1 내지 60분인 방법.
7. 제6항에 있어서, 용매로서 물이 사용되는 방법.

Images