CZ51593A3 - Water-soluble analogs of camptothecine, process of their preparation and use - Google Patents
Water-soluble analogs of camptothecine, process of their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ51593A3 CZ51593A3 CS93515A CS5159391A CZ51593A3 CZ 51593 A3 CZ51593 A3 CZ 51593A3 CS 93515 A CS93515 A CS 93515A CS 5159391 A CS5159391 A CS 5159391A CZ 51593 A3 CZ51593 A3 CZ 51593A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- camptothecin
- formula
- hydrogen
- liquid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 142
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 title claims abstract description 103
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 50
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 7
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 132
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 120
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 claims description 92
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 54
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 44
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 39
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- -1 iodosobenzene ester Chemical class 0.000 claims description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 37
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 36
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 27
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 18
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 16
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N (19S)-19-ethyl-19-hydroxy-17-oxa-3,13-diazapentacyclo[11.8.0.02,11.04,9.015,20]henicosa-1(21),4,6,8,15(20)-pentaene-14,18-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2CC(CN2C3=O)C1C2=CC1=C3COC(=O)[C@]1(O)CC YSAMJAXLRIUOHA-SFVMKZFCSA-N 0.000 claims description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 6
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 4
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 claims description 3
- 241000759909 Camptotheca Species 0.000 claims description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 3
- 241000060390 Nothapodytes nimmoniana Species 0.000 claims description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 claims description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L potassium persulfate Chemical group [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O USHAGKDGDHPEEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 150000003464 sulfur compounds Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OI(O)C1=CC=CC=C1 LRIUKPUCKCECPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N iodobenzene Chemical group I[13C]1=[13CH][13CH]=[13CH][13CH]=[13CH]1 SNHMUERNLJLMHN-IDEBNGHGSA-N 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 9
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 38
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N n,n,n',n'-tetramethylmethanediamine Chemical compound CN(C)CN(C)C VGIVLIHKENZQHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 8
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 8
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 7
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 6
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 3
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 3
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 10-methoxycamptothecin Chemical compound C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- OQZGYMRYZAKXAF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylcyclohexyl)acetic acid Chemical compound CC1CCC(CC(O)=O)CC1 OQZGYMRYZAKXAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- IHSLHAZEJBXKMN-UHFFFAOYSA-L potassium nitrosodisulfonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)(=O)N([O])S([O-])(=O)=O IHSLHAZEJBXKMN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- DTZABKRGTMUGCV-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4,9-dihydroxy-10-nitro-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione Chemical compound C1=C(O)C([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 DTZABKRGTMUGCV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N (4s)-4-ethyl-4-hydroxy-1h-pyrano[3',4':6,7]indolizino[1,2-b]quinoline-3,14(4h,12h)-dione 6-oxide Chemical compound C1=C2C=CC=CC2=[N+]([O-])C2=C1CN(C1=O)C2=CC2=C1COC(=O)[C@]2(O)CC QOJFTZYHCMXUHG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- KFODXZZTYAKDAT-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2-[(1-methylpiperazin-2-yl)methyl]piperazine Chemical group CN1CCNCC1CC1N(C)CCNC1 KFODXZZTYAKDAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLHNAFUKOSPOAT-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-4-hydroxy-9-nitro-(+-)-1h-pyrano(3',4':6,7)indolizino(1,2-b)quinoline-3,14(4h,12h)-dione Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XLHNAFUKOSPOAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDONXPHVVSNLEM-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-yl-1-[(4-piperidin-1-ylpiperidin-1-yl)methyl]piperidine Chemical group C1CC(N2CCCCC2)CCN1CN(CC1)CCC1N1CCCCC1 BDONXPHVVSNLEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 9-Aminocamptothecin Chemical compound C1=CC(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 FUXVKZWTXQUGMW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 9-methoxycamtothecin Natural products C1=CC(OC)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 XVMZDZFTCKLZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- KLFJSYOEEYWQMR-UHFFFAOYSA-N CPT-OMe Natural products C1=C(OC)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 KLFJSYOEEYWQMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 241000261227 Mappia foetida Species 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 Chemical compound [N].N1=CC=CC2=CC=CC=C21 HDUHSISAGHHYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- OYYBCAZAGJZTCD-NRFANRHFSA-N chembl76032 Chemical compound C1=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 OYYBCAZAGJZTCD-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- PIFKODMCMZLGGP-NRFANRHFSA-N chembl76581 Chemical compound C1=C(OC)C(N)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 PIFKODMCMZLGGP-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- YZOISHTVEWVNHA-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclohexylmethanediamine Chemical group C1CCCCC1NCNC1CCCCC1 YZOISHTVEWVNHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCQYSEMPWRXDDX-UHFFFAOYSA-N n,n'-dicyclopropylmethanediamine Chemical group C1CC1NCNC1CC1 NCQYSEMPWRXDDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBGCFBFAENBIIZ-UHFFFAOYSA-N n,n'-dimethyl-n,n'-diphenylmethanediamine Chemical group C=1C=CC=CC=1N(C)CN(C)C1=CC=CC=C1 YBGCFBFAENBIIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEJJLKBZUWDRPI-UHFFFAOYSA-N n-(diethylaminooxy)-n-ethylethanamine Chemical compound CCN(CC)ON(CC)CC NEJJLKBZUWDRPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006303 photolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000015843 photosynthesis, light reaction Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Processing And Handling Of Plastics And Other Materials For Molding In General (AREA)
- Auxiliary Devices For And Details Of Packaging Control (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsSo&uapřípráVy vodorozpustných analogů kamptothecinu včetně přípravypříslušných meziproduktů a sloučenin, připravených tímto způsobem. Tyto vodorozpustné analogy kamptothecinu mohou být použity k inhibici růstu nádorových buněk, citlivých vůči těmto analogům.
Dosavadní stav techniky
Oddělení řetězců DNA má základní význam v buněčných procesech, jako je replikace a transkripce DNA. Poněvadž eukaryontní DNA je chromosomálními proteiny organizována do chromatinu, jsou konce smrštěné a řetězce se nemohou rozvinout bez pomoci enzymů, které mění topologii. Enzymy, schopnými změnit topologii DNA v eukaryontních buňkách, jsou topoisomerasy. V důsledku této funkce jsou nezbytně nutné k proliferaci eukaryontních buněk. Topoisomerasa I je monomerní enzym s molekulovou hmotností přibližně 100 000. Enzym se váže na DNA, vyvolává přechodné rozlomení jednoho řetězce, uvolňuje dvojitou spirálu (nebo tento jev umožňuje) a pak znovu zlom spojuje před odpojením od řetězce DNA. Prostředky, které inhibují působení topoisomerasy I, tedy mohou interferencí s proliferaci eukaryontních buněk působit jako protirakovinné prostředky.
Kamptothecin je vodorozpustný cytotoxický alkaloid, produkovaný stromy Camptotheca accuminata, pocházejícími z Číny, a rostlinami Nothapodytes foetida, známými také jako Mappia foetida, pocházejícími z Indie. 0 kamptothecinu a několika jemu blízkých sloučeninách je známo, že inhibují topoisomerasu I. Kamptothecin a jemu blízce příbuzné sloučeniny, inhibující topoisomerasu I, se neukázaly vhodnými pro vývoj klinických cytolyticky působících léčiv v důsledku nedostatku klinické účinnosti, nepřijatelné dávku limitující toxicity, nepředvídatelné toxicity, špatné rozpustnosti ve vodě a/nebo nepřijatelné skladovací stability. Existuje tedy potřeba protinádorových prostředků, které by neměly nežádoucí vlastnosti těchto sloučenin.
Patent US 4,604.463, vydaný 5.8.1086 Miyasakovi a d., popisuje deriváty kamptothecinu s aminokarbonyloxyskupinou nebo chlorkarbonyloxyskupinou v některé z poloh 9, 10 a 11 kruhu A a uvádí, že tyto sloučeniny mají protinádorovou účinnost s nízkou úrovní toxicity. Jako způsob výroby těchto derivátů kamptothecinu je v patentu US 4,604.463 uveden postup, kdy se na derivát kamptothecinu s hydroxylovou skupinou v některé z poloh 9, 10 a 11, popřípadě substituovaný v poloze 7, působí fosgenem a výsledný chlorkarbonyloxyderivát se popřípadě nechá reagovat s aminem, nebo alternativní postup, kdy se derivát kamptothecinu s hydroxylovou skupinou v některé z poloh 9, 10 a 11, popřípadě substituovaný v poloze 7, působí přímo reaktivním funkčním derivátem karbamové kyseliny.·
Patent US 4,473.692, vydaný 25.9.1984 Miyasakovi ad., patent US 4,545.880, vydaný 8.10.1985 Miyasakovi ad., a zveřejněná patentová přihláška EP 0 074 256 popisují deriváty kamptothecinu, o nichž uvádějí, že mají protinádorovou účinnost s nízkou úrovní toxicity. Sloučeniny, uvedené v těchto dokumentech, mají určité substituenty v polohách 5, a 10. Tyto dokumenty popisují způsoby přípravy těchto sloučenin včetně způsobů přípravy jejich meziproduktů. Jeden z těchto způsobů spočívá v přípravě 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu katalytickou hydrogenací kamptothecinu v rozpouštědle, jako je octová kyselina, směs dioxanu s octovou kyselinou nebo směs dioxanu s kyselinou chlorovodíkovou, v přítomnosti katalyzátoru na bázi vzácného kovu za atmosférického tlaku. Získaný tetrahydro-produkt se převádí na 10-nitrokamptothecin těžkopádným mnohastupňovým sledem operací, který zahrnuje dehydrogenaci tetrahydroderivátu oxidačním činidlem. Toto oxidační činidlo nezavádí do derivátu kamptothecinu hydroxylovou skupinu.
V uvedených dokumentech je popsán chemismus přeměny nitroskupiny na různé příbuzné sloučeniny. Jiný postup, uvedený v těchto dokumentech, se týká přípravy 10-hydroxykamptothecinu fotolýzou kamptothecin-l-oxidu dvoustupňovým procesem.
U 10-hydroxykamptothecinu byla zaznamenána farmakologická účinnost. Japonská patentová přihláška bez průzkumu č. 59-5188 (1984) popisuje způsob přípravy 10-hydroxykamptothecinu z 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu. Později uvedená sloučenina se podle citovaného japonského dokumentu získává hydrogenací kamptothecinu v octové kyselině nebo směsi dioxanu a octové kyseliny za normálního tlaku a teploty v přítomnosti platinového katalyzátoru. 10-hydroxykamptothecin se podle tohoto dokumentu získává reakcí 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu s oxidačním činidlem, vybraným ze skupiny zahrnující tetraacetát olova, CAN (nitrát ceričitoamonný), Fremyho sůl (nitrosodisulfonát draselný (KSO3)2NO), kyselinu chromovou nebo oxid chromový, dvojchromany, manganistan draselný a chlorid železitý.
Patentová přihláška EP 0 088 642, zveřejněná 14.9.1983, popisuje kamptothecin-7-karboxamid a jeho deriváty. Při jejich přípravě se kamptothecin-7-karboxylová kyselina nechá reagovat nejprve s činidlem, aktivujícím karboxylovou skupinu, a pak s amoniakem nebo odpovídajícím aminem.
V přihlášce se uvádí, že tyto sloučeniny jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu farmaceutických prostředků nebo jiných skupin nových kamptothecinových derivátů.
Wani ad., J. Med. Chem. 29, 2358-2363 (1986), popisují vývoj několika kamptothecinových derivátů s protinádorovou účinností, zahrnujících 9-nitro-20(S)-kamptothecin, 9-amino-20 (S)-kamptothecin, 9-nitro-10-methoxy-20(S)-kamptothecin, 9-amino-10-methoxy-20 (S) -kamptothecin, 9-nitro-10-hydroxy-20(S)-kamptothecin a 9-acetamido-10-hydroxy-20(Sj-kamptothecin. Jsou uvedeny i postupy přípravy těchto látek.
Wani ad., J. Med. Chem. 23, 554-560 (1980), popisuje syntézu různých analogů kamptothecinu včetně analogu, kde na C-10 je diethylaminoether.
Wani ad., J. Med. Chem. 30, 1774-1779 (1987), popisuje syntézu různých 11-substituovaných analogů kamptothecinu, zahrnujících substituenty kyan, nitro, amino, dimethylamino, formyl, aminomethyl a hydroxymethyl. Wani a d. také popisují přípravu různých sloučenin. Pro přípravu 11-aminomethyl-analogu se uvádí způsob, kdy se refluxuje roztok 11-formylkamptothecinu a 2-aminoisomáselné kyseliny v DMF, načež se zahustí a přidá se vodná HCl. Uvádí se však, že
11-aminomethyl-analog i jeho hydrochlorid jsou neúčinné.
Přes toto úsilí trvá potřeba účinných protinádorových prostředků a účinných způsobů jejich přípravy.
Podstata vynálezu
Vynález poskytuje nový způsob přípravy vodorozpustných analogů kamptothecinu včetně způsobů přípravy jejich meziproduktů. Uvedené způsoby samy o sobě nebo jako schéma celkového procesu představují účinný prostředek získání těchto sloučenin.
Vynález dále poskytuje sloučeniny, připravené uvedeným procesem, a způsoby použití těchto sloučenin. Sloučeniny podle vynálezu vyhovují potřebě prostředků, inhibujících topoisomerasu I, atraktivních pro vývoj klinických léčiv jako cytolytika.
Předmětem vynálezu je celkový postup přípravy vodorozpustných analogů kamptothecinu obecného vzorce I
kde
R je vodík nebo C1_galkoxy,
R1 je -O-R2, -S-R3 nebo -N-(R4)(R5),
R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík,
Ci_6alkyl, C2_ghydroxyalkyl, C1_6dialkylamino-C2_6alkyl cl-6alJ<Vlaiin^no c2-6alkV1/ C2_gaminoalkyl nebo 3-7členný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický kruh, nebo, je-li R1 -N-(R4)(R5), mohou být skupiny R4 a R5 spojeny spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, na substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, a
R6 je vodík, C1_6nesubstituovaný nebo substituovaný alifatický zbytek nebo substituent, tvořící spolu s kyslíkovým atomem, přes nějž je vázán, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny vzorce I jsou zvlášt vhodné jako protinádorové prostředky. Vynález se rovněž týká způsobů použití sloučenin vzorce I.
Celkový postup přípravy sloučenin vzorce I je znázorněn na schématu I. Sloučeniny vzorce Ia jsou sloučeniny vzorce I, kde R1 je -N-(R4)(R5) a ani R4, ani R5 není hydroxyethyl. Sloučeniny vzorce I, kde R4 nebo R5 je hydroxyethyl, je možno připravit například Mannichovou reakcí sloučeniny, připravené ve stupni (2) schématu I, s paraformaldehydem a ethanolaminem v octové kyselině.
Schéma I objasňuje přípravu sloučenin, kde R6 je vodík. Sloučeniny vzorce I, kde R6 je jiné než vodík, je možno získat například vytvořením vhodné etherové nebo esterové skupiny po navázání substituentu v poloze 9 ve stupni (3). Způsob vytvoření takové etherové nebo esterové skupiny je možno zvolit z metod, známých odborníkům.
SCHÉMA I
stupeň (i) hydrogenace ▼
O stupeň (2) oxidace ▼
O
HO-R2 i'
HS-R3
(I)
V popisu a nárocích se kruhy a jednotlivé polohy označují tímto způsobem:
Jak je patrné ze schématu I, spočívá první stupeň celkového postupu v přeměně kamptothecinu nebo jeho 11-alkoxy-analogu na 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecin (dále jen tetrahydrokamptothecin) nebo jeho 11-alkoxy-analog. Výchozí 11-alkoxykamptothecin je možno připravit jakýmkoli známým způsobem, například způsobem, popsaným Wanim ad., J. Med. Chem. 29, 2358-2363 (1986) pro syntézu analogů kamptothecinu. Podle vynálezu se jako 11-alkoxykamptothecin výhodně používá 11-methoxykamptothecin.
Výchozí kamptothecin pro tento stupeň je dostupný, jak výše uvedeno, jako přirozeně produkovaný alkaloid. Kromě toho byly zaznamenány způsoby jeho totální syntézy; přehledy viz například Hutchinson, Tetrahedron 37, 1047 (1981), a Suffness a Cordell, The Alkaloids. Cheraistry and Pharmacology,
Brossi, A., ed., sv. 25, Academie Press, Orlando, Florida, (1985). Jedna cesta přípravy kamptothecinu, který je na uhlíku v poloze 20 racemický, je popsána Wanim ad., J. Med. Chem. 23, 554 (1980). Racemický kamptothecin, získaný postupem podle Waniho ad., se čistí pomocí chromatografie a pak se krystalizuje z konkrétního prostředí. Prostředí, které Wani a d. používají při krystalizací, však je špatným rozpouštědlem pro čištění kamptothecinu od znečišťujících příbuzných alkaloidů, takže chromatografie je nezbytnou součástí procesu čištění.
Pro způsob podle vynálezu je možno jako výchozí látku použít jak přírodní, tak synteticky vyrobený kamptothecin.
S ohledem na polohu 20 jsou výhodné S isomery výchozích látek.
Čištění výchozího kamptothecinu nebo 11-alkoxvkamptothecinu
Čištění kamptothecinu nebo jeho ll-C1_galkoxy-analogu dále popsaným způsobem má zvlášť dobré výsledky, použijí-li se tyto sloučeniny jako výchozí látky v celkovém procesu přípravy vodorozpustných analogů kamptothecinu podle vynálezu. Způsob čištění kamptothecinu nebo ll-c1_6alkoxykamptothecinu konkrétně zahrnuje první stupeň, kdy se směs, obsahující kamptothecin nebo ll-C-^.galkoxykamptothecin a jeho znečištěniny, uvede do styku s rozpouštědlem, schopným oddělit z uvedené směsi alkaloidy jiné než kamptothecin a 11-Ci-galkcxykamptothecin a rovněž nečistoty, které jsou schopny zpomalovat hydrogenací kamptothecinu nebo ll-C1-6alkoxykamptothecinu na odpovídající 1,2,6,7-tetrahydro-analogy, a alespoň část kamptothecinu nebo ll-C1_galkoxykamptothecinu nebo uvedených nečistot nebo obou těchto složek se rozpustí, a druhý stupeň, kdy se oddělí kamptothecin nebo ll-Cj.galkoxykamptothecin. Kamptothecin nebo ll-C^galkoxykamptothecin, oddělený ve druhém stupni čištění, je výhodně prostý nečistot, které jsou schopny zpomalovat hydrogenací kamptothecinu nebo ll-C-j__galkoxykamptothecinu na odpovídající
1,2,6,7-tetrahydro-analogy. Je-li to žádoucí, je možno pro zvýšení čistoty kamptothecinu nebo ll-C^galkoxy-analogu postup čištění opakovat se stejným nebo jiným rozpouštědlem.
Popsané čistění je zvláši vhodné k odstraňování nečistot, které se obtížně odstraňují v konečných stupních celkového procesu podle vynálezu. Například nečištěný kamptothecin, obsahující 85 až 87 % hmotnostních kamptothecinu a 9 až 12 % nečistot (HPLC, PAR - peak area ratios), je možno tímto způsobem vyčistit na obsah kamptothecinu vyšší než 96 % (HPLC, PAR). Čištěný kamptothecin nebo ll-C1_6alkoxykamptothecin je možno mnohem spolehlivěji hydrogenovat na odpovídající tetrahydro-produkty oproti nečištěným sloučeninám, které obsahují nečistoty, zpomalující hydrogenaci. Platí to zejména při zvětšování měřítka procesu. Tento způsob navíc umožňuje účinné odstranění nečistot s použitím relativně malého objemu rozpouštědla.
Výhodné množství rozpouštědla, používané v prvním stupni, je asi 10 až 35 objemů rozpouštědla na objem kamptothecinu nebo ll-C1_6alkoxykamptothecinu. Jako příklady rozpouštědel, vhodných k čištění podle vynálezu, je možno uvést Ν,Ν-dxmethylformamid, N-methylpyrrolidon, octovou kyselinu, trifluoroctovou kyselinu, dimethylsulfoxid, směs octové kyseliny a dimethylsulfoxidu a směs octové kyseliny a kyseliny chlorovodíkové.
Způsob čištění podle vynálezu je možno aplikovat buď na přirozeně produkovaný nebo na syntetický kamptothecin.
Výhodně se používají rozpouštědla, uvedená výše jako příklady. Kamptothecin, získávaný z rostlin Nothapodytes foetida, se výhodně čistí buď z octové kyseliny nebo N,N12
-dimethylformamidu, bud jednostupňově, nebo zejména tak, že se v prvním stupni použije octová kyselina, výhodně horká, a pak se popřípadě provede druhý stupeň s použitím výhodně N,N-dimethyiformamidu, zejména horkého. Druhý stupeň čištění vede k dalšímu zvýšení výtěžku při následující hydrogenaci. V případě kamptothecinu z Nothapopdytes čoetida je účelné během čištění, výhodně čištění octovou kyselinou, přidávat látku, absorbující nečistoty, jako je aktivní uhlí. Kamptothecin, získaný ze stromů Camptotheca accuminata, se výhodně čistí pomocí Ν,Ν-dimethylformamidu, zejména horkého. Ke zvýšení čistoty získaného kamptothecinu je možno zařadit druhé čištění, výhodně z horkého Ν,Ν-dimethylformamidu.
Teplota, použitá k rozpouštění, je výhodné mezi 60 Ca teplotou refluxu rozpouštědla a nejvýhodněji je přibližně 100 *C. Ke zdokonalení čištění je možno použít chlazení po rozpuštění. Kamptothecin nebo 11-alkoxykamptothecin může být například oddělen ve druhém stupni způsobu podle vynálezu metodou, jako je filtrace.
Hvdroqenace na tetrahvdrokamptothecin nebo jeho 11-alkoxv-analoq
Hydrogenace kamptothecinu na tetrahydrokamptothecin byla popsána například v japonském patentu č. 59-5188, který, jak výše uvedeno, popisuje provádění hydrogenační reakce v octové kyselině nebo ve směsi dioxanu a octové kyseliny za normálního tlaku a teploty v přítomnosti platinového katalyzátoru. Tato metoda však není plně uspokojivá, vzhledem k tomu, že hydrogenovaný produkt je reaktivní. Hydrogenace proto pokračuje po vzniku požadovaného tetrahydrokamptothecinového produktu dál za vzniku příliš redukovaných produktů. Kromě toho, zatímco použití tlaku vyššího než atmosférického, neuvedené v citovaném japonském patentu, by bylo žádoucí z hlediska rychlejšího průběhu reakce a/nebo lepší konverze výchozího kamptothecinu, bylo zjištěno, že takovéto tlaky nelze účinně použít v procesu, jako je způsob podle citovaného japonského patentu, vzhledem k dalšímu vzrůstu tvorby příliš redukovaných produktů.
Vynález nabízí způsob přeměny kamptothecinu nebo jeho 11-alkoxy-analogu na tetrahydrokamptothecin nebo jeho 11-alkoxy-analog, spočívající v tom, že se kamptothecin nebo ll-C1_6alkoxykamptothecin uvádí do styku s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem v přítomnosti moderátoru hydrogenačního katalyzátoru, kde se moderátor volí z jedů hydrogenačních katalyzátorů. Moderátor, používaný podle vynálezu, zprostředkovává reakci, umožňuje její úplné proběhnutí s minimalizací nebo zamezením tvorby příliš redukovaných produktů. Použití způsobu podle vynálezu poskytuje značné zlepšení konverze substrátu a selektivity reakce. Tetrahydro-produkty jsou stabilní vůči další hydrogenací za reakčních podmínek, které mohou zahrnovat supraatmosférické tlaky vodíku a zvýšené teploty.
Kamptothecin nebo 11-alkoxykamptothecin, získaný jakýmkoli způsobem, výhodně čištěný výše popsaným způsobem podle vynálezu, může být hydrogenován způsobem podle vynálezu.
Moderátor hydrogenačního katalyzátoru podle vynálezu může být vybrán ze sloučenin, o nichž je známo, že otravují hydrogenační katalyzátory. Příklady moderátorů zahrnují sloučeniny síry, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) nebo thiofen. Zvlášť výhodné je jako moderátor katalyzátoru použít DMSO. Použije-li se jako moderátor katalyzátoru sloučenina síry, může být zahrnuta na hydrogenačním katalyzátoru. Příkladem jsou sulfidované hydrogenační katalyzátory.
Používané množství moderátoru katalyzátoru může být voleno tak, aby se dosáhlo zlepšení konverze substrátu a/nebo selektivity oproti konverzi substrátu a/nebo selektivitě, dosahované při provádění reakce bez moderátoru. Výhodné množství moderátoru je asi 0,2 až 5 % objemových moderátoru, jako je DMSO, na objem reakčního prostředí.
Vhodné hydrogenační katalyzátory mohou být voleny ze známých hydrogenačních katalyzátorů. Jejich příklady jsou katalyzátory na bázi vzácných kovů, jako je platina, například oxid platičitý PtO2, který může být předem redukován, například vodíkem v octové kyselině, dále paladium nebo rhodium.
Katalyzátory mohou být naneseny na materiálu, jako je uhlí nebo alumina. Použití nosičového katalyzátoru může snížit celkové použité množství kovu při zachování dostatečné rychlosti hydrogenace, a je tedy výhodné. Příklady takových katalyzátorů zahrnují platinu na uhlí, například 5 % Pt/C, platinu na sulfidovaném uhlí, například 5 % Pt/sulfidované uhlí, a platinu na aluminé, například 5 % Pt/alumina. Zvlášť výhodná je platina na uhlí, zejména 5 % Pt/C.
Použité množství hydrogenačního katalyzátoru je možno volit tak, aby účinné proběhla reakce. Například použije-li se jako hydrogenační katalyzátor 5 % Pt/C, je výhodné použít množství katalyzátoru, včetně nosiče, odpovídající asi 20 až 110, zejména asi 50 % hmotnostním, vztaženo na hmotnost substrátu kamptothecinu nebo 11-alkoxykamptothecinu. Zvlášť výhodné je množství katalyzátoru 5 % Pt/C, obsahující přibližně 2,5 % platiny, vztaženo na hmotnost výchozí látky.
Konverzi na tetrahydro-produkt je možno podle vynálezu provádět při vhodném tlaku vodíku, například použitím atmosférického tlaku vodíku. Výhodně se však používá vyšší než atmosférický tlak vodíku. Za těchto vyšších tlaků probíhá reakce rychleji a/nebo docházejí k úplnějšímu spotřebování výchozí látky, přičemž nedochází ke vzniku příliš redukovaných produktů, takže je možno dosáhnout objemové účinnosti s vyšším prosazením. Výhodně je možno používat tlaky vodíku nad asi 241.5 kPa. Zvlášť výhodné jsou hodnoty tlaku vodíku asi 345 až 483 kPa.
Výhodná je atmosféra, obsahující v podstatě vodík. Reakční prostředí při způsobu podle vynálezu výhodně obsahuje kapalnou fázi, obsahující rozpouštědlo, v němž je produkt rozpustný a katalyzátor aktivní, o objemu, umožňujícím účinné promíchání média a dobrou difusi vodíku. Příkladem kapaliny, tvořící kapalnou fázi, je octová kyselina, která se výhodně používá v množství asi 10 až 30 objemů octové kyseliny na objem kamptothecinu nebo 11-alkoxykamptothecinu, přičemž výhodná jsou nižší množství, například asi 10 objemů. Je možno použít i větších množství než 30 objemů octové kyseliny na objem výchozí látky, avšak nadbytečné množství kapalného média může reakci zpomalovat.
Teplota, při níž se reakce provádí, leží výhodně mezi teplotou místnosti a 90 ’C, přednostně od 40 do 80 ’C. Při zahřívání probíhá reakce rychleji a úplněji se dokončí než v případě provádění při teplotě místnosti.
Pořadí uvádění reakčních složek do styku může být voleno libovolně.
Hydrogenací výchozích látek mohou vznikat čtyři stereoisomery odpovídajících produktů, které se liší s ohledem na relativní polohy vodíkových atomů, vázaných k můstkovým uhlíkovým atomům, sdíleným kruhy B a C. Výroba všech těchto stereoisomerů a kteréhokoli z nich spadá do rozsahu způsobu podle vynálezu.
Vynález se také týká nových ll-C-^.galkoxy-l, 2,6,7-tetrahydrokamptothecinových meziproduktů, připravovaných při způsobu podle vynálezu. Nové meziprodukty je možno připravovat způsobem, při němž se uvádí do styku alkoxykamptothecin s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem, popřípadě dále s použitím výše uvedeného moderátoru hydrogenačního katalyzátoru.
Izolaci tetrahydro-produktů je možno provádět vhodným způsobem, například procesem čištění, popsaným v japonském patentu č. 59-5188. Výhodný způsob spočívá ve filtraci k odstranění hydrogenačního katalyzátoru, na niž může bezprostředně navazovat další stupeň celkového reakčního schématu, tj. výše popsaná konverze tetrahydro-produktů na jejich 10-hydroxy-analogy.
Oxidace 10-hydroxvkamptothecinu nebo jeho 10-hvdroxv-ll-alkoxv-analoqu
Druhý stupeň celkového procesu podle schématu I zahrnuje konverzi tetrahydrokamptothecinu nebo jeho 11-alkoxy-analogu na 10-hydroxykamptothecin nebo jeho 10-hydroxy-ll-alkoxy-analog. Výchozí látky pro tento stupeň se výhodně získávají výše popsaným způsobem hydrogenace podle vynálezu.
Konverze tetrahydrokamptothecinu na 10-hydroxy- kamptothecin byla popsána v japonském patentu č. 59-5188, který, jak výše uvedeno, popisuje použití oxidačního činidla, vybraného ze skupiny zahrnující tetraacetát olova, CAN (dusičnan ceričitoamonný), Fremyho sůl (nitrosodisulfonát draselný (KSO3)2NO), kyselinu chromovou nebo oxid chromový, dvojchromany, manganistan draselný a chlorid železitý. Japonský patent uvádí, že rozpouštědla, používaná pro tuto reakci, zahrnují octovou kyselinu, methanol, ethanol, chloroform, pyridin, benzen, methylenchlorid, dioxan, THF, vodu a trifluoroctovou kyselinu a jejich směsi. Bylo však zjištěno, že způsob podle japonského patentu má nevýhodu v tom, že oxidace není příliš selektivní a kromě 10-hydroxy- kamptothecinu vznikají podstatná množství nežádoucího kamptothecinu, který musí být oddělován od konečného produktu. Samotný 10-hydroxykamptothecin je také reaktivní a během postupu podle japonského patentu má tendenci se rozkládat. Použití oxidačního činidla, jako je tetraacetát olova, může kromě toho způsobovat kontaminaci konečného produktu těžkými kovy.
Vynález nabízí způsob oxidace tetrahydrokamptothecinu nebo jeho ll-C-]__galkoxy-analogu na 10-hydroxykamptothecin nebo jeho 10-hydroxy-ll-alkoxy-analog, spočívající v tom, že se tetrahydrokamptothecin nebo ll-C1_6alkoxytetrahydrokamptothecin uvádí v kapalném reakčním prostředí do styku s oxidačním činidlem, přičemž (a) kapalné reakční prostředí obsahuje kapalinu, zvolenou tak, aby se alespoň část vznikajícího 10-hydroxykamptothecinu nebo 10-hydroxy-ll-alkoxykamptothecinu během reakce srážela, s výhradou, že použije-li se jako výchozí látka tetrahydrokamptothecin a nepoužije-li se dále uvedené oxidační činidlo (b), není kapalina, použitá jako kapalné reakční prostředí (a), tvořena methanolem, a/nebo (b) oxidačním činidlem je persulfát draselný, jodosobenzen, ester jodosobenzenu, jodistan sodný nebo jodistan draselný. Použije-li se jako výchozí látka tetrahydrokamptothecin a nepoužije-li se oxidační činidlo (b), není výše uvedené kapalné reakční prostředí (a) výhodně tvořeno jednotlivě žádnou z látek ze skupiny, zahrnující methanol, ethanol, chloroform, benzen, methylenchlorid, dioxan a vodu.
Výhoda použití kapalného reakčního prostředí (a) spočívá v tom, že se vznikající 10-hydroxy- nebo 10-hydroxy-11alkoxykamptothecin vysráží a je tak v podstatě izolován za minimalizace nebo vyloučení dalších reakcí hledaného produktu. Použitím takového prostředí je možno minimalizovat nebo odstranit tvorbu kamptothecinu nebo 11-alkoxykamptothecinu jako nežádoucího vedlejšího produktu. Kromě toho je takto možno v postreakčním prostředí minimalizovat nebo vyloučit tvorbu jiných než požadovaných produktů nadbytečnou oxidací, a tak dosáhnout značně zvýšeného výtěžku produktu.
K vyvolání srážení je výhodné používat kapalné reakční prostředí (a), obsahuj ící směs vody a organického rozpouštědla. Kapalné prostředí (a), obsahující směs vody a organického rozpouštědla, je možno získat například smísením vody s organickou kapalinou, například octovou kyselinou, acetonem, Ν,Ν-dimethylformamidem nebo alkoholem s nízkou molekulovou hmotností, jako je methanol, ethanol nebo isopropylalkohol, v takovém vzájemném poměru, že se ve vzniklé kapalné kompozici sráží alespoň část vznikajícího 10-hydroxykamptothecinu nebo jeho 10-hydroxy-11-alkoxy-analogu.
Výše uvedeným výrazem alkohol s nízkou molekulovou hmotností se zde rozumí alkohol, který je při teplotě, při níž je používán, kapalný, výhodně C-^-C^alkohol.
Výhodné složení kapaliny, používané jako reakční prostředí, zahrnuje kompozice, obsahující vodu a organické rozpouštědlo, kde množství vody představuje asi 25 až 75 % objemových, vztaženo na celkový objem kapaliny. Zvlášt výhodný je objemový poměr vody k rozpouštědlu, jako je octová kyselina, aceton, Ν,Ν-dimethylformamid nebo alkohol s nízkou molekulovou hmotností, přibližně 1:1.
Výhodně jsou produkty podle vynálezu v kapalném reakčním prostředí (a) nerozpustné.
Další výhody se dosáhne, použije-li se jako kapalné prostředí voda ve spojení s octovou kyselinou. Použije-li se octová kyselina samotná, vzniká jak 10-acetoxykamptothecin nebo jeho 10-acetoxy-ll-alkoxy-analog, tak 10-hydroxykamptothecin nebo jeho 10-hydroxy-ll-alkoxy-analog, přičemž acetoxy-sloučeniny vznikají ve značném množství. Přídavek vody minimalizuje nebo zcela odstraňuje množství těchto acetoxy-sloučenin, nacházející se v postrerakčním prostředí, takže je možno, je-li žádoucí, vynechat zvláštní stupeň hydrolýzy těchto sloučenin na 10-hydroxykamptothecin nebo jeho 10-hydroxy-ll-alkoxy-analogy.
Výhodou výše uvedených oxidačních činidel (b) je, že jsou dostatečně mírná, aby docházelo k malé nebo žádné destrukci 10-hydroxy- nebo 10-hydroxy-ll-alkoxykamptothecinových produktů další oxidací. Zvlášť výhodná oxidační činidla (b) jsou estery jodosobenzenu, například estery vzorce PhI(OR )2, kde Ph je fenyl, R v každé skupině
-OR7 může být stejné nebo různé a znamená vodík, -C(O)-R8 nebo -SO2~R9, R8 a R9 jsou nesubstituované nebo substituované uhlovodíkové zbytky a R7 v alespoň jedné ze skupin -OR7 je jiné než vodík. Jako příklady těchto esterů je možno uvést jodbenzen(bis)trifluoracetát, získaný esterifikací jodosobenzenu trifluoroctovou kyselinou, jodbenzendiacetát, získaný esterifikací jodosobenzenu octovou kyselinou, a hydroxy(tosyloxy)jodbenzen, získaný esterifikací jodosobenzenu toluensulfonovou kyselinou. Nejvýhodnější z nich je jodbenzendiacetát (PhI(OC(O)CH3)2).
Je výhodné používat oxidační činidlo (b), zejména jodbenzendiacetát, při použití kapalného prostředí (a), neboť s touto kombinací se dosáhne zvlášť dobrých výsledků.
Množství oxidačního činidla je možno volit tak, aby umožnilo proběhnutí reakce. Výhodné je množství vyšší než 2 ekvivalenty oxidačního činidla, vztaženo na tetrahydrokamptothecin nebo jeho 11-alkoxy-analog. Nejvýhodnéjší je množství, rovnající se přibližně 3 ekvivalentům oxidačního činidla, vztaženo na tetrahydrokamptothecin nebo jeho 11-alkoxy-analog. Při použití uvedeného oxidačního činidla (b) je možno použit kapalné prostředí, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, aceton, alkohol s nízkou molekulovou hmotností nebo výhodně octová kyselina, avšak nejvýhodnější je výše uvedené kapalné prostředí (a).
Násada výchozí tetrahydro-sloučeniny je výhodně asi 2 až 10, zejména 5 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost kapalného prostředí. Je možno volit tlaky a teploty, vhodné k provedení reakce; výhodný je atmosférický tlak a teplota místnosti. Reakci je možno provádět v atmosféře vzduchu.
Vynález se rovněž týká nových 10-hydroxy-ll-C1_6alkoxykamptothecínových meziproduktů a jejich přípravy. Tyto nové meziprodukty je možno připravit způsobem, při němž se 11-Ci_6alkoxy-1,2,6,7-tetrahydrokamptothecin uvádí v kapalném reakčním prostředí do styku s oxidačním činidlem, a výhodně výše popsaným způsobem.
Příprava sloučenin vzorce I
Sloučeniny vzorce I se připravují počínaje třetím stupněm celkového postupu podle schématu I. Výchozí 10-hydroxykamptotheciny nebo 10-hydroxy-ll-alkoxykamptotheciny pro tento stupeň se výhodně připravují výše popsanou oxidační metodou. Je však možno použít i výchozích látek, získaných jiným způsobem. Například 10-hydroxykamptothecin je přirozeně produkovaná sloučenina, kterou je možno nalézt ve stejné rostlině jako kamptothecin. 10-methoxykamptothecin, který byl rovněž izolován ze stejné rostliny jako kamptothecin, je možno převést na 10-hydroxykamptothecin refluxováním s bromovodíkem. 10-hydroxykamptothecin je možno získat rovněž způsobem, popsaným ve výše citované japonské patentové přihlášce č. 59-5188, redukcí pyridinového kruhu kamptothecinu s následující oxidací tetraacetátem olova. Racemický 10-hydroxykamptothecin je možno dále připravit způsobem podle Waniho ad., J. Med. Chem. 23, 554 (1980).
Vynález poskytuje způsob přípravy sloučenin vzorce I, při němž výchozí látka podléhá reakci rychle a může být v podstatě spotřebována. Konkrétně vynález poskytuje způsob přípravy sloučeniny vzorce lb
(lb) kde
R je vodík nebo C1-6alkoxy,
R1 je -O-R2, -S-R3 nebo -N-(R4)(R5),
R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík,
C-^galkyl, C3_6hydroxyalkyl, C1_6dialkylamino-C2_6alkyl C1_6alkylamino-C2_6alkyl, C2_6aminoalkyl nebo 3-7členný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický kruh, nebo, je-li R1 -N-(R4)(R5), mohou být skupiny R4 a R5 spojeny spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, na substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatorny, a
R6 je vodík, C-j__6nesubstituovaný nebo substituovaný alifatický zbytek nebo substituent, tvořící spolu s kyslíkovým atomem, přes nějž je vázán, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, při němž se (i) připraví sloučenina vzorce lb, kde R1 je aminová skupina -N-(R4)(R5) a R6 je vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl reakcí 10-hydroxykamptothecinu nebo 10-hydroxy-ll-C1_6alkoxykamptothecinu se sloučeninou vzorce II ch2[-n-(r4)(r5)j2 (II) kde R4 a R5 mají význam, uvedený u vzorce Ib, a (ii) popřípadě se (a) připraví sloučenina vzorce Ib, kde R1 je -O-R2 nebo -S-R3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl konverzí aminoskupiny sloučeniny, připravené ve stupni (i), na -0-R2 nebo -S-R3 a/nebo (b) se připraví sloučenina vzorce Ib, kde R6 je jiné než vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl konverzí hydroxylové skupiny v poloze 10 sloučeniny, připravené ve stupni (i), na skupinu -OR6, kde R6 má s výj imkou vodíku význam, uvedený u vzorce Ib.
Ve stupni (ii) (a) uvedeného způsobu je možno sloučeniny, kde R1 je -O-R2 nebo -S-R3, připravit například zahříváním sloučeniny, připravené v uvedeném stupni (i), s příslušným alkoholem vzorce HO-R2 nebo thiolem vzorce HS-R3, kde R2 a R3 mají význam, uvedený u vzorce Ib, v inertním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid. Pokud jde o přípravu sloučeniny, kde R1 je -O-R2 nebo -S-R3, je výhodné připravit ve stupni (i) sloučeninu, kde R1 je skupina -N(CH3)2. Je-li sloučenina, připravená ve stupni (i), volnou bází, je možno ve stupni (ii) (a) přidat malé množství silné kyseliny, jako je kyselina chlorovodíková. Stupeň (ii) (a) je možno provádět současně se stupněm (i) nebo po něm. Oba stupně je možno provádět současně při přípravě sloučeniny, kde R1 je -O-R2 nebo -S-R3, například zahrnutím příslušného alkoholu nebo thiolu do reakční směsi ve stupni (i), přičemž se do reakční směsi bud přidá silná kyselina nebo je aminoskupina ve formé soli se silnou kyselinou. Stupeň (ii) (b) je možno provádět po stupni (i).
Pokud jde o R6, příklady C1-6 nesubstituovaných nebo substituovaných alifatických zbytků zahrnují alifatické zbytky s přímým nebo větveným řetězcem a výhodně se jedná o nesubstituované nebo substituované C1_4alkylové zbytky.
Příklady farmaceuticky přijatelných esterů zahrnují ty, kde R6 je cl-6 nesubstituovaný nebo substituovaný alifatický karbonylový zbytek s přímým nebo větveným řetězcem, výhodné 0χ_4 nesubstituovaný nebo substituovaný alkylkarbonylový zbytek.
Výrazem karbocyklický kruh se rozumí plně nasycený, částečně nasycený nebo plně nenasycený kruhový systém.
Výhodné sloučeniny vzorce lb zahrnují ty sloučeniny, kde R1 je d ime thy lamino, N-morfolino, N-methylpiperazinyl, (4* — -piperidin)N-piperidinyl, cyklohexylamino, N-methylanilino, ethoxy, cyklopropylamino, N,N-dimethylaminoethoxy, N,N-dimethylaminoethylthio, N, N-dimethylaminoethylamino nebo methylamino. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny vzorce lb, kde R1 je dimethylamino nebo N-morfolino, zejména dimethylamino, a jejich hydrochloridy a acetáty.
Vzájemný poměr reagujících látek ve stupni (i) je možno volit tak, aby bylo možno uskutečnit reakci. Výhodně se použije přebytek sloučeniny vzorce II, například množství, rovné nebo větší než 1,2 ekvivalentu sloučeniny vzorce II, vztaženo na výchozí 10-hydroxy- nebo 10-hydroxy-ll-alkoxykampothecin.
Teplota, používaná při provádění reakce se sloučeninou vzorce II, se výhodně pohybuje mezi 0 °C a teplotou refluxu rozpouštědla; nejvýhodněji se používá teplota místnosti.
Použití teploty místnosti minimalizuje tepelný rozklad relativné méně stabilních sloučenin vzorce lb, například těch ve formě volné báze nebo acetátu, které vznikají například tehdy, použije-li se jako rozpouštědlo octová kyselina. Výhodný je atmosférický tlak. Reakci je možno provádět v atmosféře vzduchu.
Způsob podle vynálezu pro přípravu sloučenin vzorce Ib je možno provádět v rozpouštědle, jako je octová kyselina. Navážka výchozí 10-hydroxy- nebo 10-hydroxy-ll-alkoxy-sloučeniny je výhodně asi 4 až 10 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost rozpouštědla.
Výhodné provedení způsobu podle vynálezu zahrnuje, zejména ve stupni (i), použití rozpouštědla, zvoleného ze skupiny, zahrnující acetonitril a alkoholy s nízkou molekulovou hmotností. Rozpouštědlo, tvořené acetonitrilem nebo alkoholem s nízkou molekulovou hmotností, může být smíseno s jednou nebo více dalšími organickými kapalinami. Použije-li se jako rozpouštědlo acetonitril, může být například použit samotný nebo ve směsi s alkoholem s nízkou molekulovou hmotností nebo s inertním chlorovaným uhlovodíkem, jako je methylenchlorid. Použije-li se jako rozpouštědlo alkohol s nízkou molekulovou hmotností, může být například použit samotný nebo ve směsi s inertním chlorovaným uhlovodíkem.
Použití směsi alkoholu s nízkou molekulovou hmotností a inertního chlorovaného uhlovodíku jako rozpouštědla je výhodné. Zvlášť výhodné je použití směsi alkoholu s nízkou molekulovou hmotností, jako je 1-propanol, a methylenchloridu, nejvýhodněji v objemovém poměru asi 5 dílů alkoholu k asi 10 dílům methylenchloridu.
Použití výhodného rozpouštědlového systému při přípravě sloučenin vzorce lb poskytuje výhody v porovnání například s použitím rozpouštědla, jako je octová kyselina, v tom, že reakci je možno provádět bez kyseliny, což umožňuje přímou izolaci soli s kyselinou bez výměny solí, a je možno zvýšit výtěžek získávaného produktu, například dokonalejším spotřebováním výchozí látky. Požaduje-li se získání dané soli, je možno použít přímého přídavku příslušné kyseliny, samotné nebo v roztoku. Kromě toho použitím uvedeného výhodného rozpouštědlového systému je možno kamptothecin, nečistotu vzniklou například během uvedeného oxidačního stupně, odstranit v matečných louzích, a tak zvýšit čistotu izolovaného produktu.
Sloučeniny vzorce I je možno použít při dále popsané metodě rekrystalizace. Sloučeniny vzorce lb nezahrnují sloučeniny vzorce I, kde R2, R3, R4 nebo R5 jsou hydroxyethylová skupina. Tyto sloučeniny je možno získat způsobem podle evropského patentu č. 0 321 122.
Je uznávanou skutečností, že důsledkem asymetrického atomu uhlíku v kruhu E sloučenin vzorce I, tj. atomu uhlíku č. 20, bude existence optických isomerů. Výhodným isomerem je S-isomer, ale do rozsahu sloučenin vzorce I spadá i J?-isomer a racemická směs (racemát).
Farmaceuticky přijatelné soli a způsoby jejich přípravy je možno ponechat výběru odborníka. Výhodné farmaceuticky přijatelné soli sloučenin vzorce I zahrnují acetát, methansulfonát a zejména hydrochloridy, jako je mono- a dihydrochlorid. Dihydrochlorid je možno získat přídavkem přebytku kyseliny chlorovodíkové a vzniká pravděpodobně protonací chinolinového dusíku v kruhu B, stejné jako dusíku skupiny R1. Příklady farmaceuticky přijatelných solí zahrnují také kvarterní amonné soli, které je možno například připravit reakcí sloučeniny, získané ve stupni (i) výše uvedeného postupu, s alkylačním činidlem. Výhodnou takovou solí je sloučenina vzorce I, kde substituentem v poloze 9 je CH2-N(CH3)3+. Příklady farmaceuticky přijatelných aniontů kvarterních solí sloučenin vzorce I zahrnují methansulfonát a chlorid.
Vynález se rovněž týká nových sloučenin vzorce I, kde R je Ci_6alkoxy.
Čištění a izolace vodorozpustných analogů kamptothecinu
Sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, připravené například výše uvedeným způsobem, je možno čistit a izolovat metodami, jako je kolonová chromatografie a lyofilizace nebo stripování. Výhodně se však sloučenina vzorce I
kde
R je vodík nebo C-^galkoxy,
R1 je -0-R2, -S-R3 nebo -N-(R4)(R5),
R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, cl-6alk^1' C2_6hydroxyalkyl, C1_6dialkylamino-C2_6alkyl, Ci-6alkylamino-C2-6alkyl, C2_6aminoalkyl nebo 3-7členný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický kruh, nebo, je-li R1 -N-(R4)(R5), mohou být skupiny R4 a R5 spojeny spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, na substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, a
R6 je vodík, C1_gnesubstituovaný nebo substituovaný alifatický zbytek nebo substituent, tvořící spolu s kyslíkovým atomem, přes nějž je vázán, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl čistí a izoluje způsobem, při němž se (a) přidá první kapalina, která je rozpouštědlem pro sloučeninu, v takovém množství, že alespoň část sloučeniny se rozpustí za vzniku roztoku nebo suspenze, (b) pak se k roztoku nebo suspenzi, získané ve stupni (a), přidá druhá kapalina, která usnadňuje rekrystalizaci rozpuštěné sloučeniny, a sloučenina se rekrystaluje, a (c) filtrací se získá sloučenina vzorce I nebo její sůl.
Stupně (a) až (c) uvedeného postupu se výhodně provádějí při teplotě, která v podstatě vylučuje nestabilitu sloučeniny vzorce I nebo její soli.
Způsob čištění podle vynálezu poskytuje úspory nákladů a pracnosti v porovnání například s čištěním chromatografií. Produkt, získaný tímto způsobem, je také čistší než v případě chromatografie. Izolace produktu filtrací šetří čas a pracnost ve srovnání například s lyofilizací a s produktem se manipuluje snadněji než s lyofilizovaným produktem. Kromě toho je možno během popsaného způsobu regulovat obsah soli, například chloridů, v produktu. Obsah chloridů v surovém produktu se může například pohybovat od < 100 % do > 200 % teorie pro monohydrochlorid a může být v případě monohydrochloridu na tuto hodnotu nastaven.
Rozpouštědlem, použitým ve stupni (a), může být jakékoli rozpouštědlo, které v dostatečném množství rozpouští alespoň část sloučeniny vzorce I nebo její soli za vzniku roztoku nebo suspenze. Výhodně se povaha a množství rozpouštědla volí tak, aby došlo v podstatě k úplnému rozpuštění. Během stupně (a) je možno použít mírné zahřátí, výhodně zahřátí na teplotu, která v podstatě zamezuje nestabilitě sloučeniny, například na teplotu pod přibližně 40 ’C. Nejvýhodnější je rozpouštění při teplotě místnosti. Je výhodné používat asi 3 až 15 objemů rozpouštědla na objem čištěné sloučeniny.
Výhodným rozpouštědlem pro stupeň (a) je voda, avšak je možno použít organická rozpouštědla nebo směsi vody a mísitelných organických rozpouštědel. Je rovněž možno použít zředěnou kyselinu chlorovodíkovou.
Po stupni (a) se obvykle provádí filtrace k odstranění přítomných nežádoucích nerozpustných látek. Filtraci je možno provádět metodami, známými odborníkům. Roztok nebo suspenze, získaná ve stupni (a), nebo její filtrát, aplikuje-li se po stupni (a) filtrační stupeň,-se výhodně zahustí, například s použitím vakua. Výhodné je zahuštění při teplotě místnosti.
Ve stupni (b) se přidává kapalina, která usnadňuje rekrystalizaci roztoku nebo suspenze. Je výhodné teplotu během tohoto stupně udržovat pod 40 ’C, nejvýhodněji na teplotě místnosti. Výhodné množství kapaliny, přidávané ve stupni (b), je asi 15 až 60 objemů kapaliny na objem čištěné sloučeniny. Jako příklady kapalin, přidávaných ve stupni (b), je možno uvést aceton, acetonitril, nižší alkoholy, jako je methanol, ethanol, 1-propanol nebo 2-propanol, nebo tetrahydrofuran; výhodně l-propanol nebo aceton. Přídavek rozpouštědla ve stupni (a) s následujícím přídavkem kapaliny ve stupni (b) poskytuje výhody oproti například současnému přidávání těchto kapalin. Rozpouštění ve stupni (a) je možno provádět mnohem rychleji a mnohem dokonaleji a je možno použít filtrační stupeň k odstranění nerozpustných nečistot. Kromě toho lepší rozpuštění ve stupni (a), dosažené postupným přídavkem, umožňuje provádět rozpouštění za relativně nízkých teplot, a tak minimalizovat nebo odstranit rozklad čištěné sloučeniny.
Rekrystalovaná směs se výhodně míchá a/nebo chladí k plnému vysrážení produktu, který se pak získá filtrací. Produkt je možno sušit, například za vakua a/nebo za zahřívání.
Vodorozpustné analogy kamptothecinu vzorce I nebo jejich soli je možno používat v množství, účinném při inhibici růstu nádorových buněk, citlivých vůči těmto analogům, u zvířat, která ji potřebují, a ve farmaceutických prostředcích, schopných této inhibice. Cytotoxické sloučeniny vzorce I jsou účinnými inhibitory čištěné topoisomerasy I. Farmaceutické prostředky mohou obsahovat účinné množství sloučeniny vzorce I nebo její soli, inhibující růst nádorových buněk, a inertní farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
Sloučenina vzorce I nebo její sůl se aplikuje v běžné dávkové formě, připravované spojením terapeuticky účinného množství sloučeniny (účinná složka) se standardními farmaceutickými nosiči nebo ředidly běžnými postupy. Tyto postupy mohou zahrnovat míšení, granulaci a lisování nebo rozpouštění složek podle povahy požadovaného přípravku. Farmaceutické prostředky mohou být připravovány ve formě jednotkových dávek, vhodných pro parenterální nebo orální aplikaci.
Použitý farmaceutický nosič může být například bud pevný nebo kapalný. Příklady pevných nosičů jsou laktóza, sádrovec, sacharóza, mastek, želatina, agar, pektin, arabská guma, stearát hořečnatý, stearová kyselina apod. Příklady kapalných nosičů jsou sirup, arašídový olej, olivový olej, voda apod. Podobně může nosič nebo ředidlo obsahovat známý retardační materiál, jako je glycerylmonostearát nebo glyceryldistearát samotný nebo spolu s voskem, ethylcelulózu, hydroxypropylmethylcelulózu, methylmethakrylát apod.
Je možno používat širokou škálu farmaceutických forem. Používá-li se například pevný nosič, může být přípravek tabletován, vkládán do tvrdých želatinových kapslí ve formě prášku nebo pelet nebo ve formě tabletek nebo pastilek. Množství pevného nosiče se může značně měnit, avšak výhodně se pohybuje od asi 25 mg do asi 1 g. Používá-li se kapalný nosič, může být přípravek ve formě sirupu, emulze, měkkých želatinových kapslí, sterilního injekčního roztoku nebo suspenze v ampuli nebo lahvičce nebo nevodné kapalné suspenze.
K získání stabilní vodorozpustné dávkové formy se farmaceuticky přijatelná sůl sloučeniny vzorce I rozpouští ve vodném roztoku organické nebo anorganické kyseliny například v 0,3M roztoku jantarové kyseliny nebo výhodně citrónové kyseliny. Není-li dostupná rozpustná sůl, rozpustí se sloučenina vzorce I ve vhodném pomocném rozpouštědle nebo jejich kombinaci. Příklady takových rozpouštědel zahrnují, avšak neomezují se na alkohol, propylenglykol, polyethylenglykol 300, polysorbát 80, glycerin apod. v koncentracích 0 až 60 % celkového objemu.
Kompozice může mít rovněž formu roztoku soli účinné složky ve vhodném vodném vehikulu, jako je voda nebo isotonický roztok soli nebo dextrosy. U sloučenin vzorce I, které nemají v poloze 9 bazický postranní řetězec, vytvoří rozpustnou sůl sůl alkalického kovu, například sodná sůl karboxylátu, vzniklého alkalickou hydrolýzou laktonu kruhu E.
Je zřejmé, že praktické výhodné dávky sloučenin vzorce I, použitých v prostředcích podle vynálezu, se mění podle konkrétního použitého komplexu, konkrétního formulovaného přípravku, způsobu aplikace a konkrétního ošetřovaného místa, pacienta a nemoci. Optimální dávky pro daný soubor podmínek je možno zjistit běžnými metodami stanovení dávek.
Při parenterální aplikaci sloučenin vzorce I se velikost obvykle používaných dávek pohybuje do očekávané úrovně asi 20 mg/m2 povrchu těla za den po dobu jednoho až pěti dní.
V praxi však mohou být dávkovaná množství větší. Výhodné se aplikace opakuje asi každý čtvrtý týden ve čtyřech léčebných kúrách. Při orální aplikaci se velikost obvykle používaných dávek pohybuje do očekávané úrovně asi 20 mg/m2 povrchu těla za den po dobu jednoho až pěti dní a léčebné kúry se opakují ve vhodných intervalech. V praxi však mohou být dávkovaná množství větší.
Způsob inhibice růstu živočišných nádorových buněk, citlivých vůči sloučenině vzorce I nebo její soli, zahrnuje podávání účinného množství, inhibujiciho růst nádoru, této sloučeniny živočichovi, napadenému uvedenými nádorovými buňkami. V průběhu léčby může být účinná složka podávána parenterálně nebo orálně denně v množství s obecnou očekávanou horní hranicí asi 20 mg/m2 tělesného povrchu po dobu 1 až 5 dní s výše popsaným opakováním léčebných kúr ve vhodných intervalech. V praxi mohou být dávkovaná množství větší.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Rekrvstalizace kamptothecinu (čínsky materiál)
31,1 g (20 S) kamptothecinu se za intenzivního míchání při 155 °C rozpustí v 620 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Roztok se pomalu ochladí na teplotu místnosti. Po dokončení krystalizace za míchání se suspenze přefiltruje a získá se světle žlutá pevná látka. Analýza HPLC ukazuje asi 98 % kamptothecinu s dvěma menšími nečistotami (každá asi 1 %) s delší retenční dobou než u kamptothecinu. Vzorek se promyje methanolem a suší na vzduchu. Získá se 24,9 g vysušené látky, t.t. 263-265 °C (korigovaný výtěžek 91 %).
Příklad 2
Rekrystalizace kamptothecinu (čínský materiál)
301 g surového kamptothecinu se za míchání suspenduje ve
3000 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se míchá asi 14 h při přibližně 100 “C a pomalu se za míchání ochladí na teplotu místnosti. Pevná látka se shromažďuje vhodným způsobem a promyje methanolem. Po provedeném sušení do konstantní hmotnosti 250 g se produkt suspenduje po dobu > 12 h ve 2500 ml (10 objemů v jednotkách hmotnost/objem) N,N-dimethy1formamidu o teplotě 100 °C. Suspenze se pomalu za míchání ochladí na teplotu místnosti. Produkt se shromáždí, promyje methanolem a suší do konstantní hmotnosti 236 g (celkový korigovaný výtěžek 86 %); t.t. 263-265 °C.
Příklad 3
Rekrystalizace kamptothecinu (indicky materiál)
291 g (20 S) kamptothecinu se za míchání a zahřívání k refluxu rozpustí v 10,2 1 octové kyseliny. Přidá se asi 10 % hmotnostních aktivního uhlí (29 g) a horká suspenze se přefiltruje přes Celit. Získaná směs se zahustí destilací na objem asi 5,8 1. Směs se za míchání ochladí na teplotu místnosti, pevný produkt se shromáždí, promyje methanolem a suší do konstantní hmotnosti. Získá se 230 g látky. Podle HPLC vykazuje vzorek obsah 98 % hmotnostních kamptothecinu.
Část (23,4 g) vzorku (20 S) kamptothecinu, čištěného uvedeným způsobem, se asi 24 h míchá s 234 ml N,N-dimethylformamidu o teplotě 100 °c. Suspenze se za míchání ochladí na teplotu místnosti a pevný kamptothecin se shromáždí filtrací. Po promytí methanolem a vysušení do konstantní hmotnosti vykazuje produkt při HPLC 99 % kamptothecinu.
Příklad 4
Rekrystalizace kamptothecinu (čínsky materiál)
1500 g čínského vzorku (20 S) kamptothecinu se 24 h míchá při 100 ’C s 15,0 1 Ν,Ν-dimethylformamidu. Suspenze se za míchání ochladí během 24 h na teplotu místnosti, přefiltruje a promyje 2 x 7,5 1 methanolu za vzniku světle žluté pevné látky. Pevná látka se suší ve vakuu a získá se 1277 g látky.
1277 g (20 S) kamptothecinu z výše uvedeného postupu se 24 h míchá při 100 °C s 12,8 1 Ν,Ν-dimethylformamidu. Suspenze se za míchání během 24 h ochladí na teplotu místnosti, přefiltruje a promyje 2 x 6,4 1 methanolu. Světle žlutá pevná látka se suší ve vakuu. Získá se 1197 g látky. Produkt podle HPLC vykazuje obsah > 99 % kamptothecinu oproti standardnímu vzorku látky.
Příklad 5
Příprava 10-hvdroxvkamptothecinu a) Příprava tetrahydrokamptothecinu Do vysokotlakého míchaného autoklávu z nerezavějící oceli o objemu 22 1 se předloží suspenze, obsahující 1000 g kamptothecinu v ledové octové kyselině. Do reaktoru se přidá 500 g 5 % platiny na uhlí, suspendované octovou kyselinou, tak, že se při reakci použije celkem asi 10 1 octové kyseliny (10 objemů v jednotkách objem/hmotnost vůči kamptothecinu).
Přidá se 75 ml dimethylsulfoxidu a reaktor se těsně uzavře.
Po promytí dusíkem se do míchaného reaktoru vpustí vodík do tlaku přibližně 490 kPa. Tento přibližný tlak vodíku se udržuje během celé následující redukce. Reaktor se postupně ohřeje na teplotu asi 65 °C a pečlivě se sleduje příjem spotřeba vodíku. Po asi 6 h spotřeba vodíku v podstatě ustane, i když je možno v reakci bezpečně pokračovat minimálně 24 h bez pozorovatelného poklesu výtěžku produktu. Reakční směs se ochladí na asi 30 “C, odplyní do atmosféry a vyjme z reaktoru. Reaktor se promyje asi 11 1 ledové octové kyseliny. K odstranění suspendovaného katalyzátoru se celkový objem octové kyseliny přefiltruje a spojené objemy se analyzují HPLC ke stanovení obsahu tetrahydrokamptothecinu (přibližně 874 g, výtěžek 89 %). Po skončení analýzy se produkt přímo v roztoku octové kyseliny oxiduje popsaným způsobem.
b) Příprava 10-hvdroxvkamptothecinu Přibližně jedna polovina výše popsaného roztoku tetrahydrokamptothecinu v octové kyselině (asi 10,4 1 objemu roztoku, obsahujícího přibližně 398 g, 1,13 mol tetrahydrokamptothecinu) se předloží do míchané skleněné nádoby o objemu 22 1. Roztok se destilací zahustí na asi 40 % původního objemu (4 1). Roztok se zředí stejným množstvím destilované vody a míchá se při přibližně 20 ’C. Vznikne hustá bílá suspenze sraženiny. Suspenze se rychle míchá a rychle se přidá 728 g (2,0 ekv.) jodbenzendiacetátu. Je pozorována mírná exotherma do asi 35 eC. Ve třech přibližně stejných dílech se v hodinových intervalech přidá dalších 400 g (1,1 ekv.) jodbenzendiacetátu. Po skončení přídavku se suspenze míchá asi 14 h. Suspenze se předestiluje a v několika částech se přidá celkem 6 1 směsi octová kyselina - voda 1:1, tak, aby byl v první části destilace zachován přibližně konstantní objem. Po shromáždění asi 12 1 se destilace zastaví a suspenze se míchá přibližně 16 h při teplotě místnosti. Produkt se shromáždí a promyje methanolem. Produkt se suší do konstantní hmotnosti 398 g (výtěžek, korigovaný na zjištěný obsah, 88 %). Produkt o teplotě tání 267-268 ’C obsahuje přibližně 1 % kamptothecinu.
Příklad 6
Příprava 10-hvdroxvkamptothecinu 1720 ml vody se pomalu přidá k roztoku 172 g (20 Sj tetrahydrokamptothecinu v 1720 ml octové kyseliny. Po skončení přídavku se získá hustá krémově zbarvená suspenze, která se obtížně míchá.
Za rychlého míchání se během přibližně 6 min přidá 314 g (2,0 ekv.) jodbenzendiacetátu. Při rozpuštění téměř veškeré sraženiny se barva suspenze změní na temně zelenou. V průběhu několika minut suspenze vybledne do žluté barvy za vzniku většího množství sraženiny. Teplota stoupne maximálně na 36 C. V míchání se pokračuje 1 h při teplotě místnosti. Po této době se v průběhu 1 min přidá dalších 79 g (0,5 ekv.) jodbenzendiacetátu. Suspenze se míchá další (1) h bez pozorovatelné exothermy. Po této době se za pokračujícího míchání přidá dalších 63 g (0,4 ekv.) jodbenzendiacetátu. Po dalších 1,5 h se přidá dalších 16 g (0,1 ekv.) jodbenzendiacetátu, takže celkový přídavek oxidačního činidla činí 3,0 ekvivalenty.
Suspenze se míchá 18 h při teplotě místnosti. Pak se zahřátím směsi oddestiluje rozpouštědlo za atmosférického tlaku. Opakovaně se přidává celkem 5160 ml roztoku octová kyselina - voda 1:1 k udržení přibližně konstantního objemu během převážné části destilace. Suspenze se nakonec zahustí na konečný objem přibližně 1720 ml. Počáteční odebraný destilát je zakalený a při odebírání se dělí na dvě fáze.
Těžší fáze destilátu je tvořena většinou jodbenzenem.
Destilace se zastaví a žlutá suspenze se 24 h míchá k vychladnutí při teplotě místnosti. Pevná látka se shromáždí filtrací a promyje dvakrát po 860 ml methanolu, načež se methanol odstraní filtrací. Shromážděná pevná látka se suší ve vakuu. Po vysušení se získá 171 g produktu (výtěžek izolace 91 %, korigovaný na čistotu produktu, stanovenou HPLC proti standardnímu vzorku látky). Izolovaný produkt obsahuje přibližně 1 % kamptothecinu jako vedlejší produkt.
Příklad 7
Příprava (20 S) 9-N.N-dimethvlaminomethvl-10-hvdroxvkamptothecinhvdrochloridu
Do baňky o objemu 22 1 se předloží 428 g 10-hydroxykamptothecinu. Po přídavku 4280 ml methylenchloridu a 2140 ml 1-propanolu se do míchané suspenze během asi 5 min přidá 259 g bis(dimethylamino)methanu. Suspenze se míchá a pomocí HPLC se periodicky monitoruje přítomnost výchozí látky. Po 5 h nezbývá detekovatelná (< 0,1 %) výchozí látka. Po době reakce asi 6 h se během asi 2 h nepřetržitě přidává 514 g koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové v 2140 ml 1-propanolu. V míchání se pokračuje asi 16 h. Produkt se shromáždí filtrací a promyje methylenchloridem. Produkt se vysuší do konstantní hmotnosti a získá se 415 g (výtěžek 91 %) titulní sloučeniny.
Příklad 8
Příprava (20 S) 9-N.N-dimethvaminomethvl-10-hvdroxvkamptothecinacetátu
2,60 mmol (20 S) 10-hydroxykamptothecinu reaguje s 6,08 mmol bis(dimethylamino)methanu v 15,45 ml octové kyseliny. Po reakci se izoluje titulní sloučenina.
Příklad 9
Příprava (20 S) 9-morfolinomethvl-lO-hvdroxvkamptothecinacetátu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 8 náhradou bis(dimethylamino)methanu bis(N-morfolino)methanem.
Příklad 10
Příprava (20 g) 9-N-methvlpiperazinvlmethvl-lO-hvdroxvkamptothecinacetátu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 8 náhradou bis(dimethylamino)methanu bis(N-methylpiperazinyl)methanem.
Příklad 11
Příprava (20 S) 9-(41-piperidinopiperidinyl)methyl-10-hydroxvkaroptothecinacetátu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 8 náhradou bis(dimethylamino)methanu bis(4'-piperidinopiperidinyl )methanem.
Příklad 12
Příprava (20 S} 9-trimethvlamoniummethvl-10-hvdroxvkamptothecinmethansulfonátu mg 9-N,N-dimethylaminomethyl-10-hydroxykamptothecinacetátu, připraveného podle příkladu 8, se rozpustí v přibližně 70 ml CH2C12 a přefiltruje. Filtrát se spojí s methylmethansulfonátem (1 ml), ochladí a částečně zahustí v proudu argonu. Po 4 h se rozpouštědlo zahustí na polovinu objemu a ochladí. Sraženina še přefiltruje, rozpustí ve vodě (10 ml), promyje ethylacetátem (3 x 10 ml) a pak petroletherem (10 ml) a lyofilizuje za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 13
Příprava (20 S) 9-cvklopropvlaminomethvl-10-hvdroxvkamptothecinhvdrochloridu
9-cyklopropylaminomethyl-10-hydroxykamptothecinacetát se připraví způsobem podle příkladu 8 náhradou bis(dimethylamino) methanu bis(cyklopropylamino)methanem. Acetát se převede na titulní hydrochlorid působením 0,1 N HC1.
Příklad 14
Příprava (20 S) 9-ethoxvmethvl-10-hvdroxvkamptothecinu
Titulní sloučenina se připraví refluxováním (20 s) 9-N, N-dimethylaminomethyl-10-hydroxykamptothecinhydrochloridu, připraveného způsobem podle příkladu 7, s 95% ethanolem.
Příklad 15
Příprava (20 S) 9-(N-methvlanilinomethvl)-10-hvdroxvkamptothecinu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 8 náhradou bis(dimethylamino)methanu bis(N-methylanilino)methanem.
Příklad 16
Příprava (20 s) 9-cvklohexvlaminomethvl-10-hvdroxvkamptothecinhvdrochloridu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 7 náhradou bis(dimethylamino)methanu bis(cyklohexylamino)methanem.
Příklad 17
Příprava (20 S) 9-N,N-dimethylaminoethylthiomethvl-10-hydroxykamptothecinhvdrochloridu Směs (20 S) 9-N,N-dimethylaminomethyl-10-hydroxykamptothecinhydrochloridu (100 mg), připraveného způsobem podle příkladu 7, a 2-dimethylamínoethanthiolu (13 ml) se 5 h zahřívá při 85 °C pod argonem. Nerozpustná pevná látka (přebytečný thiol) se odfiltruje a filtrát se zahustí ve vakuu na olejovitý zbytek, který se přečistí pomocí MPLC s reverzními fázemi. Produkt se eluuje s použitím 5% a 10% methanolu ve vodě za vzniku titulní sloučeniny ve formě žluté pevné látky.
Příklad 18
Příprava (20 S) 9-N,N-dimethvlaminoethvloxvmethvl-10-hydroxvkamptothecinhvdrochloridu Směs 9-N,N-dimethylaminomethyl-10-hydroxykamptothecinu ve formě volné báze, připraveného podle prvního reakčního stupně v příkladu 7 (100 mg), v 2-dimethylaminoethanolu (4 ml), obsahující tři kapky 3N HC1, se 24 h zahřívá při 80 °C pod argonem. K polopevné reakční směsi se přidá voda (5 ml) a isopropylalkohol (10 ml) a filtrací se získá titulní sloučenina.
Příklad 19
Příprava (20 S} 9-N.N-dimethvlaminoethvlaminomethvl·-10-hvdroxvkamptothecindihvdrochloridu (20 S) 9-N,N-dimethylaminoethylaminomethyl-10-hydroxykamptothecinacetát se připraví způsobem podle příkladu 8 náhradou bis(dimethylamino)methanu bis(dimethylaminoethyl42 amino)methanem. Na získaný acetát se působí vodou (10 ml) a isopropylalkoholem (10 ml), obsahujícím 3N HC1 (3 ml). Vysrážená pevná látka se shromáždí, promyje isopropylalkoholem a vysuší na titulní sloučeninu.
Příklad 20
Příprava (20 R.S) 9-N,N-dimethvlaminomethvl-10-hvdroxvkamptothecinacetátu
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 8, avšak výchozí látkou je racemický 10-hydroxykamptothecin, připravený postupem podle Waniho ad., J. Med. Chem. 23, 554 (1980). Racemický 10-hydroxykamptothecin je možno připravit rovněž z (20 S) 10-hydroxykamptothecinu tímto postupem:
a) Příprava 10-hvdroxv-20-chlor-20-deshvdroxvkamptothecinu
7,8 g 10-hydroxykamptothecinu se suspenduje v 780 ml methylenchloridu při teplotě místnosti. Přidá se 16 ml pyridinu a pak 22 ml thionylchloridu. Směs se míchá v atmosféře dusíku. Pevná látka se rychle rozpustí za vzniku čirého jasně žlutého roztoku, který asi po 15 h zhnédne. Roztok se ochladí na 0 ’C a opatrně se přidá 780 ml 4N vodné kyseliny chlorovodíkové za vzniku tmavé červené suspenze. Po zahřívání na teplotu místnosti, trvajícím asi 2,5 h, se pevný produkt shromáždí filtrací, promyje vodou a suší na vzduchu; získá se 6,57 g žluté pevné látky, t.t. 215-218 (rozkl.). Rozkladem z reakčních matečných louhů se izoluje dalších 1,2 g produktu.
b) Příprava 10-hydroxy-20-deshydroxvkamptothecinu 6,03 g produktu uvedené reakce (a) se suspenduje s 5,15 g aktivovaného zinkového prachu ve 300 ml ledové octové kyseliny. Vzniklá hustá suspenze se intenzivně míchá při teplotě místnosti. Po asi 24 h se přidá 6 ml 4N vodné kyseliny chlorovodíkové a v míchání se pokračuje několik hodin. Žlutooranžová suspenze se zředí 1200 ml směsi methanol - methylenchlorid 1:1 (objem/objem) za vzniku čirého hnědého roztoku s určitým množstvím suspendovaných částic zinku. Roztok se přefiltruje přes Celit a zahustí ve vakuu za vzniku tmavě hnědé pevné látky. Pevný produkt se důkladně promyje vodou, izoluje filtrací a suší na vzduchu do konstantní hmotnosti 5,36 g; t.t. 292 °C (rozkl.).
c) Příprava (20 R,S) 10-hvdroxvkamptothecinu
2,51 g produktu, získaného výše uvedeným postupem (b), se rozpustí ve 25 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a přidá se 1,6 ml 40% vodného dimethylaminu za vzniku velmi tmavého roztoku. Směs se míchá při teplotě místnosti za probublávání roztoku vzduchem. Po 5,5 h se reakční směs zředí 75 ml vody za vzniku žlutohnědé sraženiny. Pevný produkt se shromáždí filtrací, promyje vodou a suší na vzduchu do konstantní hmotnosti 1,97
g. Tato látka se použije k přípravě racemické titulní sloučeniny podle příkladu 8.
Příklad 21
Příprava (20 S) 9-N,N-dimethvlaminomethvl-l0-hvdroxvkamptothecindihydrochloridu
9-N,N-dimethylaminomethyl-10-hydrokamptothecinacetát (0,389 g), připravený podle příkladu 8, se rozpustí v 0,4N kyselině chlorovodíkové (6 ml), lyofilizuje a odpařuje 40 h za vysokého vakua za vzniku titulní sloučeniny.
Příklad 22
Rekrvstalizace (20 S) 9-N.N-dimethvlaminomethvl-10-hvdroxvkamptothecinhydrochloridu 101 g hydrochloridu titulní sloučeniny (obsahujícího
84,0 g volné báze) se rozpustí mícháním při teplotě místnosti s 1000 ml deionizované vody. Získaná řídká suspenze se přefiltruje přes vrstvu Celitu. K promytí filtračního koláče se použije 500 ml vody a čiré filtráty se spojí. Filtrát se zahustí destilací za sníženého tlaku na přibližně 1/2 objemu. Vznikne hustá žlutá suspenze. Suspenze se za míchání postupně zředí přídavkem 3000 ml acetonu. Světle žlutá suspenze se míchá při teplotě místnosti celkem 16 h. Pevný produkt se shromáždí filtrací a suší ve vakuu do konstantní hmotnosti. Získá se 86,8 g produktu (výtěžek, korigovaný na obsah volné báze, 91 %); t.t. 229-230 eC.
Příklad 23
Rekrvstalizace (20 S) 9-N,N-dimethvlaminomethvl-10-hvdroxvkamptothecinhvdrochloridu 124 g titulní sloučeniny (obsahující 90 g volné báze) se míchá pří teplotě místnosti s 1240 ml deionizované vody. Vzniklá řídká suspenze se přefiltruje přes Celit. Po promytí filtračního koláče vodou se spojené vodné vrstvy zahustí na 1/2 objemu a pak se zředí 1860 ml (15 objemů objem/hmotnost) 1-propanolu. Roztok se zahustí vakuovou destilací azeotropickým varem s dalšími 3720 ml (30 objemů objem/hmotnost) 1-propanolu, přidanými po částech. Destilace se provádí do konečného objemu přibližně 1860 ml (15 objemů objem/hmotnost). Suspenze se míchá několik hodin při teplotě místnosti k dokončení krystalizace. Pevný produkt se shromáždí a suší do konstantní hmotnosti. Získaný produkt má hmotnost 113 g (výtěžek 92 %, korigováno na obsah volné báze); 229-230 °C.
Claims (53)
- RATENTOVE NÁROKY ε 5 lil 9 zO1SOQ1. Způsob čištění kamptothecinu nebo ll-C1_6alkoxy-r g ; | j θ kamptothecinu, vyznačující se tím, že zahrnuje ' první stupeň, při němž se smés, obsahující nebo ll-C1_6alkoxykamptothecin a jeho nečistoty, uvádí do styku s rozpouštědlem, které je schopno z uvedené směsi oddělit alkaloidy jiné než uvedený kamptothecin a 11-C1_6alkoxykamptothecin a rovněž nečistoty, které jsou schopny zpomalovat hydrogenaci uvedeného kamptothecinu nebo 11-Ci-galkoxykamptothecinu na odpovídající 1,2,6,7-tetrahydro-analogy, a alespoň část uvedeného kamptothecinu nebo 11-Ci-galkoxykamptothecinu nebo uvedených nečistot nebo obou se rozpustí, a druhý stupeň, kdy se uvedený kamptothecin nebo ll-C1_galkoxykamptothecin oddělí.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že kamptothecin nebo ll-C-^.galkoxykamptothecin, oddělený ve druhém stupni, je v podstatě prostý nečistot, zpomalujících hydrogenaci kamptothecinu nebo ll-C-[__galkoxykamptothecinu na odpovídající 1,2,6,7-tetrahydro-analogy.
- 3. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že uvedeným rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid, N-methylpyrrolidon, octová kyselina, trifluoroctová kyselina, dimethylsulfoxid, směs octové kyseliny a dimethylsulfoxidu, směs ethanolu a dimethylsulfoxidu nebo směs octové kyseliny a kyseliny chlorovodíkové.
- 4. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se v prvním stupni použije přirozeně produkovaný kamptothecin.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije kamptothecin, produkovaný rostlinou druhu Nothapodytes foetida, a rozpouštědlem, použitým v prvním stupni, je octová kyselina.
- 6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že kamptothecin se po čištění v octové kyselině dále alespoň
částečně rozpustí v Ν,Ν-dimethylformamidu i a oddělí se od něj 7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se přidá látka absorbující nečistoty. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že látkou absorbující nečistoty je aktivní uhlí. 9. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije kamptothecin, produkovaný stromem druhu Camptotheca accuminata, a rozpouštědlem, použitým v prvním stupni, je N,N -dimethylformamid. - 10. Způsob hydrogenace kamptothecinu nebo ll-C-^.galkoxykamptothecinu na 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecin, resp. odpovídáj ící ll-C-|__galkoxy-l ,2,6,7-tetrahydrokamptothecin, vyznačující se tím, že se kamptothecin nebo ll-C1_6alkoxykamptothecin uvádí do styku s vodíkem a hydrogenačním katalyzátorem v přítomnosti moderátoru hydrogenačního katalyzátoru, kde uvedený moderátor je vybrán z hydrogenačních katalyzátorových jedů.
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že moderátorem hydrogenačního katalyzátoru je sloučenina síry.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že moderátorem hydrogenačního katalyzátoru je dimethylsulfoxid.
- 13. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že hydrogenačním katalyzátorem je vzácný kov.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že hydrogenačním katalyzátorem je platina.
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že platina je nanesena na uhlí nebo alumině.
- 16. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že hydrogenace se provádí za vyššího než atmosférického tlaku vodíku.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že tlak je volen v oblasti tlaků vyšších než asi 245 kPa.
- 18. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se použije kapalné reakční prostředí, v němž je uvedený tetrahydrokamptothecin nebo ll-C1_6alkoxytetrahydrokamptothecin rozpustný.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedené kapalné reakční prostředí obsahuje octovou kyselinu.
- 20. Způsob hydrogenace kamptothecinu nebo ll-C-j__6alkoxykamptothecinu na 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecin, resp. odpovídáj ící 11-Cj.galkoxy-l,2,6,7-tetrahydrokamptothecin, vyznačující se tím, že se kamptothecin nebo ll-C1_6alkoxykamptothecin, přičemž tento kamptothecin nebo 11-alkoxykamptothecin je v podstatě prostý nečistot, které zpomalují hydrogenaci, uvádí do styku s vodíkem a hydrogenaóním katalyzátorem v přítomnosti moderátoru hydrogenačního katalyzátoru, kde uvedený moderátor je vybrán z hydrogenačních katalyzátorových jedů.
- 21. Sloučenina, kterou je ll-C-j^.galkoxy-l,2,6,7-tetrahydrokamptothecin.
- 22. Způsob oxidace 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu nebo ll-C1_6alkoxy-l,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu na 10-hydroxykamptothecin, resp. odpovídající 10-hydroxy-ll-C1_galkoxykamptothecin, vyznačující se tím, že se tetrahydrokamptothecin nebo 11-alkoxytetrahydrokamptothecin uvede v kapalném reakční prostředí do styku s oxidačním činidlem, přičemž (a) kapalné reakční prostředí obsahuje kapalinu, zvolenou tak, aby se alespoň část vznikajícího10-hydroxykamptothecinu nebo 10-hydroxy-ll-alkoxykamptothecinu během reakce srážela, s výhradou, že použije-li se jako výchozí látka tetrahydrokamptothecin a nepoužije-li se dále uvedené oxidační činidlo (b), není kapalina, použitá jako kapalné reakční prostředí (a), tvořena methanolem, a/nebo (b) oxidačním činidlem je persulfát draselný, jodosobenzen, ester jodosobenzenu, jodistan sodný nebo jodistan draselný.
- 23. Způsob podle nároku'22, vyznačující se tím, že použije-li se jako výchozí látka tetrahydrokamptothecin a nepoužije-li se oxidační činidlo (b), není výše uvedené kapalné reakční prostředí (a) tvořeno jednotlivě žádnou z látek ze skupiny, zahrnující ethanol, chloroform, benzen, methylenchlorid, dioxan a vodu.
- 24. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že produkt je v podstatě nerozpustný v kapalném reakčním prostředí (a).
- 25. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že kapalné reakční prostředí (a) obsahuje směs vody a organického rozpouštědla.
- 26. Způsob podle nároku 25, vyznačující se tím, že organickým rozpouštědlem je octová kyselina, aceton, N,N-dimethylformamid nebo alkohol s nízkou molekulovou hmotností.
- 27. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že kapalným reakčním prostředím je kapalné reakční prostředí (a) a oxidačním činidlem je oxidační činidlo (b).
- 28. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že oxidačním činidlem je ester jodosobenzenu.
- 29. Způsob podle nároku 28, vyznačující se tím, že esterem je ester vzorce PhI(OR7)2, kde Ph je fenyl, R7 v každé skupině -OR7 může být stejné nebo různé a znamená vodík, -C(O)-R8 nebo -SO2-R9, R8 a R9 jsou nesubstituované nebo substituované uhlovodíkové zbytky a R7 v alespoň jedné ze skupin -OR7 je jiné než vodík.
- 30. Způsob podle nároku 29, vyznačující se tím, že esterem je jodbenzen(bis)trifluoracetát, jodbenzendiacetát nebo hydroxy(tosyloxy)jodbenzen.
- 31. Způsob oxidace 1,2,6,7-tetrahydrokamptothecinu nebo ll-Cj^galkoxy-l, 2,6,7-tetrahydrokamptothecinu na 10-hydroxykamptothecin, resp. odpovídající lO-hydroxy-ll-c^.galkoxy51 kamptothecin, vyznačující se tím, že se tetrahydrokamptothecin nebo 11-alkoxytetrahydrokamptothecin, kde uvedený tetrahydrokamptothecin nebo 11-alkoxytetrahydrokamptothecin je získán způsobem podle nároku 20, uvede v kapalném reakční prostředí do styku s oxidačním činidlem, přičemž (a) kapalné reakční prostředí obsahuje kapalinu, zvolenou tak, aby se alespoň část vznikajícího 10-hydroxykamptothecinu nebo 10-hydroxy-ll-alkoxykamptothecinu během reakce srážela, s výhradou, že použije-li se jako výchozí látka tetrahydrokamptothecin a nepoužije-li se dále uvedené oxidační činidlo (b), není kapalina, použitá jako kapalné reakční prostředí (a), tvořena methanolem, a/nebo (b) oxidačním činidlem je persulfát draselný, jodosobenzen, ester jodosobenzenu, jodistan sodný nebo jodistan draselný.
- 32. Sloučenina, kterou je 10-hydroxy-ll-C1_6alkoxykamptothecin.
- 33. Způsob přípravy sloučeniny vzorce lb kdeR je vodík nebo C1_6alkoxy,R1 je -0-R2, -S-R3 nebo -N-(R4)(R5),R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík,C^.galkyl, C3_ghydroxyalkyl, C1_gdialkylamino-C2_6alkyl,Ci_6alkylamin°“C2«galkyl, C2_gaminoalkyl nebo 3-7členný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický kruh, nebo, je-li R1 -N-(R4)(R5), mohou být skupiny R4 a R5 spojeny spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, na substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, aR6 je vodík, C-^gnesubstituovaný nebo substituovaný alifatický zbytek nebo substituent, tvořící spolu s kyslíkovým atomem, přes nějž je vázán, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se (i) připraví sloučenina vzorce lb, kde R1 je aminová skupina -N-(R4)(R5) a R6 je vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl reakcí 10-hydroxykamptothecinu nebo 10-hydroxy-ll-C1_6alkoxykamptothecinu se sloučeninou vzorce IICH2[-N-(R4)(R5)]2 (II) kde R4 a R5 mají význam, uvedený u vzorce lb, a (ii) popřípadě se (a) připraví sloučenina vzorce lb, kde R1 je -0-R2 nebo -S-R3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl konverzí aminoskupiny sloučeniny, připravené ve stupni (i), na -O-R2 nebo -S-R3 a/nebo (b) se připraví sloučenina vzorce lb, kde R6 je jiné než vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl konverzí hydroxylová skupiny v poloze 10 sloučeniny, připravené ve stupni (i), na skupinu -OR6, kde R6 má s výjimkou vodíku význam, uvedený u vzorce lb.
- 34. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se ve stupni (ii) aminoskupina -N-(R4)(R5) převede na -0-R2 zahříváním sloučeniny, připravené ve stupni (i), s alkoholem vzorce HO-R2, kde R2 má význam, uvedený v nároku 33.
- 35. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že se ve stupni (ii) aminoskupina -N-(R4)(R5) převede na -S-R3 zahříváním sloučeniny, připravené ve stupni (i), s thiolem vzorce HS-R3, kde R3 má význam, uvedený v nároku 33.
- 36. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že R1 ve sloučenině vzorce lb je dimethylamino, N-morfolino, N-methylpiperazinyl, (4'-piperidin)N-piperidinyl, cyklohexylamino, N-methylanilino, ethoxy, cyklopropylamino, N,N-dimethylaminoethoxy, Ν,Ν-dimethylaminoethylthio, N,N-dimethylaminoethylamino nebo methylamino.
- 37. Způsob podle nároku 36, vyznačující se tím, že R1 je dimethylamino nebo N-morfolino.
- 38. Způsob podle nároku 33, vyznačující se tím, že stupeň (i) se provádí v kapalném prostředí, obsahujícím acetonitril nebo alkohol s nízkou molekulovou hmotností.
- 39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se tím, že kapalné prostředí obsahuje alkohol s nízkou molekulovou hmotností a inertní chlorovaný uhlovodík.
- 40. Způsob podle nároku 39, vyznačující se tím, že kapalné prostředí obsahuje alkohol s nízkou molekulovou hmotností, vybraný z C1-C4alkoholů, a methylenchlorid.
- 41. Způsob přípravy sloučeniny vzorce lb kdeR je vodík nebo C1-6alkoxy,R1 je -O-R2, -S-R3 nebo -N-(R4)(R5),R2, R3, R4 a r5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík,C-^galkyl, C3_ghydroxyalkyl, C1_gdialkylamino-C2_galkylCi-galkylamino-C2_galkyl, C2_gaminoalkyl nebo 3-7členný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický kruh, nebo, je-li R1 -N-(R4)(R5), mohou být skupiny R4 a R5 spojeny spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, na substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, aR6 je vodík, C-j__gnesubstituovaný nebo substituovaný alifatický zbytek nebo šubstituent, tvořící spolu s kyslíkovým atomem, přes nějž je vázán, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se (i) připraví sloučenina V2orce lb, kde R1 je aminová skupina -N-(R4)(R5) a R6 je vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl reakcí 10-hydroxykamptothecinu nebo 1055-hydroxy-ll-C^galkoxykamptothecinu, kde 10-hydroxykamptothecin nebo 10-hydroxy-ll-C1_6alkoxykamptothecin je získán způsobem podle nároku 31, se sloučeninou vzorce IICH2[-N-(R4)(R5)]2 (II) kde R4 a R5 mají význam, uvedený u vzorce lb, a (ii) popřípadě se (a) připraví sloučenina vzorce lb, kde R1 je -O-R2 nebo -S-R3, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl konverzí aminoskupiny sloučeniny, připravené ve stupni (i), na -O-R2 nebo -S-R3 a/nebo (b) se připraví sloučenina vzorce lb, kde R6 je jiné ňež vodík, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl konverzí hydroxylové skupiny v poloze 10 sloučeniny, připravené ve stupni (i), na skupinu -OR6, kde R6 má s výjimkou vodíku význam, uvedený u vzorce lb.
- 42. Způsob čištění a izolace sloučeniny vzorce I kdeR je vodík nebo C^.galkoxy, r! je -OR2, -S-R3 nebo -N-(R4)(R5),R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík, cl-6alkylř C2-6hydroxyalkyl, C1_gdialkylamino-C2_6alkyl, C1_6alkylamino-C2_6alkyl, C2-6aminoalkyl nebo 3-7členný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický kruh, nebo, je-li R1 -N-(R4)(R5), mohou být skupiny R4 a R5 spojeny spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, na substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, aR6 je vodík, C^_6nesubstituovaný nebo substituovaný alifatický zbytek nebo substituent, tvořící spolu s kyslíkovým atomem, přes nějž je vázán, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, vyznačující se tím, že se (a) přidá první kapalina, která je rozpouštědlem pro sloučeninu, v takovém množství, že alespoň část sloučeniny se rozpustí za vzniku roztoku nebo suspenze, (b) pak se k roztoku nebo suspenzi, získané ve stupni (a), přidá druhá kapalina, která usnadňuje rekrystalizaci rozpuštěné sloučeniny, a sloučenina se rekrystaluje, a (c) filtrací se získá sloučenina vzorce I nebo její sůl.
- 43. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že se stupně (a) až (c) provádějí při teplotě, která v podstatě zamezuje nestabilitě sloučeniny vzorce I nebo její soli.
- 44. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se k rozpouštění používá teplota pod asi 40 ’C.
- 45. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že ve stupni (a) se používá první kapalina v množství k dosažení v podstatě úplného rozpuštění.
- 46. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že první kapalina ve stupni (a) obsahuje vodu.
- 47. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že druhá kapalina ve stupni (b) obsahuje kapalinu, kterou je aceton, acetonitril, nižší alkohol nebo tetrahydrofuran.
- 48. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že roztok nebo suspenze, vzniklá ve stupni (a), se před rekrystalizací zahustí.
- 49. Způsob podle nároku 42, vyznačující se tím, že po stupni (a) se provede filtrace k odstranění nerozpustného podílu.
- 50. Způsob čištění a izolace sloučeniny vzorce Ib nebo její farmaceuticky přijatelné soli podle nároku 41, získané způsobem podle nároku 41, vyznačující se tím, že se (a) přidá první kapalina, která je rozpouštědlem pro sloučeninu, v takovém množství, že alespoň část sloučeniny se rozpustí za vzniku roztoku nebo suspenze, (b) pak se k roztoku nebo suspenzi, získané ve stupni (a), přidá druhá kapalina, která usnadňuje rekrystalizací rozpuštěné sloučeniny, a sloučenina se rekrystaluje, a (c) filtrací se získá sloučenina vzorce Ib nebo její sůl.
- 51. Sloučenina, čištěná a izolovaná způsobem podle nároku 42.
- 52. Sloučenina vzorce I kdeR je C-L-galkoxy,R1 je -0-R2, -S-R3 nebo -N-(R4)(R5),R2, R3, R4 a R5 jsou stejné nebo různé a znamenají vodík,Ci_6alkyl, C2_6hydroxyalkyl, C1_6dialkylamino-C2_6alkyl, cl-6alkyla®inoC2_5alkyl, C2_6aminoalkyl nebo 3-7členný nesubstituovaný nebo substituovaný karbocyklický kruh, nebo, je-li R1 -N-(R4)(R5), mohou být skupiny R4 a R5 spojeny spolu s dusíkovým atomem, k němuž jsou vázány, na substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický kruh, který může obsahovat další heteroatomy, aR6 je vodík, C1-6nesubstituovaný nebo substituovaný alifatický zbytek nebo substituent, tvořící spolu s kyslíkovým atomem, přes nějž je vázán, farmaceuticky přijatelnou esterovou skupinu, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl.
- 53. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle nároku 51, kde R je vodík, a inertní farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 54. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle nároku 51, kde R je C^.galkoxy, a inertní farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 55. Farmaceutický prostředek, obsahující sloučeninu podle nároku 52 a inertní farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo.
- 56. Způsob inhibice růstu nádorových buněk, vyznačující se tím, že se hostitelskému živočichovi, napadenému uvedenými nádorovými buňkami, podává sloučenina podle nároku 51 v množství, účinném pro uvedenou inhibici.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US58964390A | 1990-09-28 | 1990-09-28 | |
| PCT/US1991/006888 WO1992005785A1 (en) | 1990-09-28 | 1991-09-23 | Water soluble camptothecin analogues, processes and methods |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ51593A3 true CZ51593A3 (en) | 1994-01-19 |
Family
ID=24358879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS93515A CZ51593A3 (en) | 1990-09-28 | 1991-09-23 | Water-soluble analogs of camptothecine, process of their preparation and use |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5734056A (cs) |
| EP (1) | EP0547165B1 (cs) |
| JP (1) | JP2848958B2 (cs) |
| CN (1) | CN1033509C (cs) |
| AT (1) | ATE186461T1 (cs) |
| AU (1) | AU664830B2 (cs) |
| CA (1) | CA2090967C (cs) |
| CZ (1) | CZ51593A3 (cs) |
| DE (1) | DE69131775T2 (cs) |
| DK (1) | DK0547165T3 (cs) |
| ES (1) | ES2137932T3 (cs) |
| FI (1) | FI931384L (cs) |
| GR (1) | GR3031823T3 (cs) |
| HU (1) | HUT70024A (cs) |
| IE (1) | IE913402A1 (cs) |
| IL (1) | IL99571A (cs) |
| NO (1) | NO931153L (cs) |
| NZ (1) | NZ239947A (cs) |
| PT (1) | PT99109B (cs) |
| SI (1) | SI9111599A (cs) |
| SK (1) | SK283693B6 (cs) |
| WO (1) | WO1992005785A1 (cs) |
| YU (1) | YU159991A (cs) |
| ZA (1) | ZA917748B (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AP9300587A0 (en) * | 1992-11-12 | 1995-05-05 | Glaxo Inc | Water soluble camptothecin derivatives. |
| US5527913A (en) * | 1993-02-25 | 1996-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
| US5880131A (en) * | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5447936A (en) * | 1993-12-22 | 1995-09-05 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Lactone stable formulation of 10-hydroxy 7-ethyl camptothecin and methods for uses thereof |
| GB9402934D0 (en) * | 1994-02-16 | 1994-04-06 | Erba Carlo Spa | Camptothecin derivatives and process for their preparation |
| KR960029336A (ko) * | 1995-01-09 | 1996-08-17 | 김충환 | 캄토테신 유도체, 그의 제조 방법 및 이를 함유하는 항암제 |
| US5726181A (en) * | 1995-06-05 | 1998-03-10 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and compositions of poorly water soluble camptothecin derivatives |
| JPH08333370A (ja) * | 1995-06-08 | 1996-12-17 | Kyorin Pharmaceut Co Ltd | 水に可溶な新規フルオロエチルカンプトテシン誘導体、及びその製造方法 |
| WO1997019085A1 (en) * | 1995-11-22 | 1997-05-29 | Research Triangle Institute | Camptothecin compounds with combined topoisomerase i inhibition and dna alkylation properties |
| US6407118B1 (en) | 1996-01-30 | 2002-06-18 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
| US6096336A (en) * | 1996-01-30 | 2000-08-01 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| US5731316A (en) * | 1996-01-30 | 1998-03-24 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these derivatives |
| GB9601779D0 (en) * | 1996-01-30 | 1996-04-03 | Pharmacia Spa | 9, 10 Disubstituted camptothecin derivatives |
| US6043367A (en) * | 1998-09-30 | 2000-03-28 | Roffler; Steve | Proactive antitumor compounds |
| US6352996B1 (en) | 1999-08-03 | 2002-03-05 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Liposomal prodrugs comprising derivatives of camptothecin and methods of treating cancer using these prodrugs |
| US6228855B1 (en) | 1999-08-03 | 2001-05-08 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Aromatic esters of camptothecins and methods to treat cancers |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| WO2004055020A1 (en) * | 2002-12-16 | 2004-07-01 | Council Of Scientific And Industrial Research | Process for the direct preparation of 5-alkoxy and 5-acyloxy analogues of campthothecins or mappicene ketones |
| CN100372854C (zh) * | 2003-03-31 | 2008-03-05 | 科学与工业研究委员会 | 从10-羟基-20-(s)-喜树碱制备托泊替康的方法 |
| JP5270091B2 (ja) * | 2003-05-12 | 2013-08-21 | サイノファーム シンガポール ピーティーイー リミテッド | ７−アルキル−１０−ヒドロキシ−２０（ｓ）−カンプトテシンを調製するためのプロセス |
| CZ298934B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-03-12 | Pliva- Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
| CZ299329B6 (cs) * | 2003-08-26 | 2008-06-18 | Pliva-Lachema A.S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-[ 4-(1-piperidino)-1-piperidino]karbonyloxykamptothecinu |
| AR046579A1 (es) * | 2003-11-12 | 2005-12-14 | Smithkline Beecham Corp | Compuesto cristalino de topotecan, composicion farmaceutica que lo comprende, procedimiento para prepararlo y su uso para preparar dicha composicion farmaceutica |
| CZ299593B6 (cs) * | 2003-12-16 | 2008-09-10 | Pliva-Lachema A. S. | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
| US20050267141A1 (en) | 2004-05-28 | 2005-12-01 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives |
| US20050272757A1 (en) * | 2004-06-04 | 2005-12-08 | Phytogen Life Sciences Inc. | Process to prepare camptothecin derivatives and novel intermediate and compounds thereof |
| WO2006016203A1 (en) * | 2004-08-09 | 2006-02-16 | Shilpa Medicare Limited | An improved process for the preparation of irinotecan hydrochloride trihydrate |
| NZ554677A (en) * | 2004-11-05 | 2010-08-27 | Samyang Corp | Pharmaceutical formulation for increasing solubility of 10-hydroxycamptothecin compounds in non-aqueous polar solvents |
| US20060135546A1 (en) * | 2004-12-16 | 2006-06-22 | Jagadevappa Basavaraja | Methods for the purification of 20(S)- camptothecin |
| WO2007011962A2 (en) * | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer |
| EP1943253A1 (en) * | 2005-10-10 | 2008-07-16 | Cipla Limited | Novel crystalline forms |
| US7547785B2 (en) | 2005-12-26 | 2009-06-16 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing topotecan |
| US20070259031A1 (en) * | 2006-04-26 | 2007-11-08 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for convection enhanced delivery of high molecular weight neurotherapeutics |
| PE20080695A1 (es) | 2006-04-27 | 2008-06-28 | Banyu Pharma Co Ltd | Derivados de dihidropirazolopirimidinona como inhibidores de quinasa weel |
| CA2655257A1 (en) * | 2006-06-12 | 2008-12-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
| US20100279327A1 (en) * | 2006-06-12 | 2010-11-04 | Bipar Sciences, Inc. | Method of treating diseases with parp inhibitors |
| US20080039485A1 (en) * | 2006-08-08 | 2008-02-14 | Targetgen Biotechnology Co., Ltd. | Low-dose-long-term pharmaceutical composition comprising camptothecin derivatives for the treatment of cancers |
| JP2008081492A (ja) | 2006-08-31 | 2008-04-10 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | オーロラａ選択的阻害作用を有する新規アミノピリジン誘導体 |
| CA2662517A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Jerome Moore | Treatment of cancer |
| CN101534836B (zh) * | 2006-09-05 | 2011-09-28 | 彼帕科学公司 | Parp抑制剂在制备治疗肥胖症的药物中的用途 |
| US7977336B2 (en) | 2006-12-28 | 2011-07-12 | Banyu Pharmaceutical Co. Ltd | Aminopyrimidine derivatives as PLK1 inhibitors |
| US7977483B2 (en) | 2007-04-11 | 2011-07-12 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making topotecan |
| JP2011500684A (ja) * | 2007-10-19 | 2011-01-06 | バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド | ベンゾピロン系ｐａｒｐ阻害剤を用いる癌の処置方法および組成物 |
| CA2703489A1 (en) | 2007-10-23 | 2009-04-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridone-substituted-dihydropyrazolopyrimidinone derivative |
| SG185952A1 (en) * | 2007-11-12 | 2012-12-28 | Bipar Sciences Inc | Treatment of breast cancer with 4-iodo-3-nitrobenzamide in combination with anti-tumor agents |
| JP2011503071A (ja) * | 2007-11-12 | 2011-01-27 | バイパー サイエンシズ，インコーポレイティド | Ｐａｒｐ阻害剤単独又は抗腫瘍剤との組み合わせによる子宮がん及び卵巣がんの治療 |
| ITMI20072268A1 (it) | 2007-12-04 | 2009-06-05 | Antibioticos Spa | Polimorfi cristallini di topotecan cloridrato con elevato grado di purezza e metodi per la loro preparazione |
| WO2009073869A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Bipar Sciences, Inc. | Treatment of cancer with combinations of topoisomerase inhibitors and parp inhibitors |
| CN101450949B (zh) * | 2007-12-07 | 2011-10-05 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 一种10-羟基喜树碱的化学半合成工艺 |
| CN102046634B (zh) | 2008-05-29 | 2013-04-24 | 日本迈科洛生物制药有限公司 | 喜树碱衍生物的制备方法 |
| WO2010098367A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Banyu Pharmaceutical Co.,Ltd. | Pyrimidopyrimidoindazole derivative |
| WO2010101734A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Combination cancer therapy with an akt inhibitor and other anticancer agents |
| US8709420B2 (en) | 2010-12-17 | 2014-04-29 | Glaxosmithkline Intellectual Property Limited | Pharmaceutical combination of pazopanib and topotecan to treat neuroblastoma, osteosarcoma, and rhabdomyosarcoma in a human |
| JP2014504638A (ja) | 2011-02-01 | 2014-02-24 | グラクソスミスクライン インテレクチュアル プロパティ リミテッド | 組合せ |
| CN103145720B (zh) * | 2013-02-20 | 2015-09-30 | 上海北卡医药技术有限公司 | 一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法 |
| EP2881396A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-10 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of irinotecan |
| JP6732967B2 (ja) * | 2016-03-08 | 2020-07-29 | チェン ラブ アンド カンパニー リミテッド ライアビリティ カンパニー | 人体のｐＨレベルを酸性からよりアルカリ性に上げるための薬草製剤 |
| US12029736B2 (en) | 2020-02-25 | 2024-07-09 | Mediboston Limited | Camptothecin derivatives and conjugates thereof |
| EP4522183A2 (en) | 2022-05-11 | 2025-03-19 | Celgene Corporation | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5842192B2 (ja) * | 1974-05-18 | 1983-09-17 | フセソユ−ズヌイ ナウチノ イスレドワ−チエレスキ− ヒミコ フアルマツエフチチエスキ− インスチツ−ト イメ−ニ エス オルジヨニキ−ゼ | ５− オキシ −６− アミノメチルベンゾフランノ ユウドウタイノ セイホウ |
| US4473692A (en) * | 1981-09-04 | 1984-09-25 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Camptothecin derivatives and process for preparing same |
| JPS595188A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| JPS5946284A (ja) * | 1982-09-10 | 1984-03-15 | Yakult Honsha Co Ltd | １１−ニトロカンプトテシン誘導体およびその製造法 |
| US4981968A (en) * | 1987-03-31 | 1991-01-01 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US4894456A (en) * | 1987-03-31 | 1990-01-16 | Research Triangle Institute | Synthesis of camptothecin and analogs thereof |
| US4943579A (en) * | 1987-10-06 | 1990-07-24 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Water soluble prodrugs of camptothecin |
| US5004758A (en) * | 1987-12-01 | 1991-04-02 | Smithkline Beecham Corporation | Water soluble camptothecin analogs useful for inhibiting the growth of animal tumor cells |
| JPH0615547B2 (ja) * | 1988-01-20 | 1994-03-02 | 株式会社ヤクルト本社 | 新規なカンプトテシン誘導体 |
| GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
| HU213136B (en) * | 1990-08-14 | 1997-02-28 | Kyorin Seiyaku Kk | Process for producing fluoroethyl camptothecin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| US5352789A (en) * | 1993-02-25 | 1994-10-04 | The Stehlin Foundation For Cancer Research | Methods for purifying camptothecin compounds |
-
1991
- 1991-09-23 JP JP3516992A patent/JP2848958B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-23 CZ CS93515A patent/CZ51593A3/cs unknown
- 1991-09-23 CA CA002090967A patent/CA2090967C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-23 DE DE69131775T patent/DE69131775T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-23 WO PCT/US1991/006888 patent/WO1992005785A1/en not_active Ceased
- 1991-09-23 AT AT91918278T patent/ATE186461T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-23 SK SK259-93A patent/SK283693B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1991-09-23 ES ES91918278T patent/ES2137932T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-23 AU AU87399/91A patent/AU664830B2/en not_active Expired
- 1991-09-23 EP EP91918278A patent/EP0547165B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-23 FI FI931384A patent/FI931384L/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-23 DK DK91918278T patent/DK0547165T3/da active
- 1991-09-23 HU HU9300878A patent/HUT70024A/hu unknown
- 1991-09-26 IL IL9957191A patent/IL99571A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 NZ NZ23994791A patent/NZ239947A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 IE IE340291A patent/IE913402A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-27 ZA ZA917748A patent/ZA917748B/xx unknown
- 1991-09-27 PT PT99109A patent/PT99109B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-28 CN CN91110656A patent/CN1033509C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-30 SI SI9111599A patent/SI9111599A/sl unknown
- 1991-09-30 YU YU159991A patent/YU159991A/sh unknown
-
1993
- 1993-03-26 NO NO93931153A patent/NO931153L/no unknown
-
1995
- 1995-05-25 US US08/451,079 patent/US5734056A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-11-11 GR GR990402820T patent/GR3031823T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ51593A3 (en) | Water-soluble analogs of camptothecine, process of their preparation and use | |
| Wall et al. | Plant antitumor agents. 30. Synthesis and structure activity of novel camptothecin analogs | |
| US5180722A (en) | 10,11-methylenedioxy-20(RS)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(S)-camptothecin analogs | |
| KR100297057B1 (ko) | 이미다조피리딘및이를위장질환의치료에사용하는방법 | |
| KR0180245B1 (ko) | 10,11-메틸렌디옥시-20(rs)-캠프토테신 및 10,11-메틸렌디옥시-20(s)-캠프토테신 동족체 | |
| EP0737686A1 (en) | Camthothecin derivative with antitumour activity | |
| NO322511B1 (no) | Derivater av camptothecin og anvendelse av disse for fremstilling av medikamenter for behandling av kreft | |
| US5340817A (en) | Method of treating tumors with anti-tumor effective camptothecin compounds | |
| EP0046666A1 (en) | 2(3H)-indolones, process for their preparation and compositions containing them | |
| NZ242191A (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| DE69521266T2 (de) | Verfahren zur herstellung von 9-amino camptothecin | |
| LU82898A1 (fr) | Nouvelles pyridothienotriazines et leur procede de preparation | |
| JPH10505333A (ja) | イミダゾピリジン−アゾリジノン | |
| WO1991004260A2 (en) | 10,11-methylenedioxy-20(rs)-camptothecin and 10,11-methylenedioxy-20(s)-camptothecin analogs | |
| EP0062580B1 (fr) | Dérivés de l'imidazo(1,2-a)quinoléines | |
| US4138564A (en) | Tetrahydro[1H]pyrazino[1,2-a]azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof | |
| HK1012283B (en) | Process for the preparation of water-soluble camptothecin analogues, as well as the compounds 10-hydroxy-11-c(1-6)-alkoxycamptothecin | |
| EP1176148A1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzothiadiazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPH10511692A (ja) | 両性イオン形トロバフロキサシン | |
| JPH10505332A (ja) | アシルイミダゾピリジン | |
| EP0170549B1 (fr) | Dérivés de tétrahydro-4,5,6,7 furo ou 1H-pyrrolo[2,3-c]pyridine, leur préparation et leur application en therapeutique | |
| CS199258B2 (en) | Process for preparing new antibiotic compounds of rifamycine-s,substituted in 3 position by aliphatic substituted aminogroup | |
| JPH07101956A (ja) | ヒドロキシカンプトテシン化合物の製法 | |
| US4225713A (en) | Tetrahydro(1H)pyrazino(1,2-A)azaquinoxalin-5(6H)-ones and derivatives thereof | |
| NL8003318A (nl) | Ergopeptinederivaten en werkwijze voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze deriva- ten bevatten. |