CZ298934B6 - Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu - Google Patents
Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298934B6 CZ298934B6 CZ20032304A CZ20032304A CZ298934B6 CZ 298934 B6 CZ298934 B6 CZ 298934B6 CZ 20032304 A CZ20032304 A CZ 20032304A CZ 20032304 A CZ20032304 A CZ 20032304A CZ 298934 B6 CZ298934 B6 CZ 298934B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hydroxycamptothecin
- ethyl
- reaction
- preparation
- tetrahydrocamptothecin
- Prior art date
Links
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical compound CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 10-Hydroxycamptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims abstract description 11
- HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N CPT-OH Natural products C1=C(O)C=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 HAWSQZCWOQZXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims abstract description 11
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 abstract description 6
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 abstract description 3
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 abstract description 3
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract description 3
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RGKRCYWSKVINLL-UHFFFAOYSA-N acetic acid benzene Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.C1=CC=CC=C1 RGKRCYWSKVINLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu katalytickou hydrogenací kamptothecinu za vzniku tetrahydrokamptothecinu a jeho následnou hydroxylací vpoloze 10 pusobením jodbenzendiacetátu za vzniku 10-hydroxykamptothecinu, který se ethyluje propanalem v prítomnosti síranu železnatého, kyseliny sírové a peroxidu vodíku, jehož podstata spocívá v tom, že se reakcní stupne prípravy tetrahydrokamptothecinu, 10-hydroxykamptothecinu a 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu provedou bezprostredne následne bez izolace meziproduktu z reakcních smesí jednotlivých reakcních stupnu, pricemž se nezreagovaný jodbenzendiacetát, prítomný v reakcní smesi po príprave 10-hydroxykamptothecinu, z této reakcní smesi oddestiluje ješte pred provedením následujícího reakcního stupne.
Description
Vynález se týká způsobu výroby 7—ethyl—10-hydroxykamptothecinu vzorce I
katalytickou hydrogenaci kamptothecinu za vzniku tetrahydrokamptothecinu a jeho následnou hydroxylací v poloze 10 jodbenzendiacetátem za vzniku 10-hydroxykamptothecinu, který se ethyluje propanalem v přítomnosti síranu železnatého, kyseliny sírové a peroxidu vodíku. 7Ethyl-10-hydroxykamptothecin se používá při výrobě cytostaticky účinného 7—ethy 1—10—[4—(1— piperidino)-l-piperidino]karbonyloxykamptothecinu, zkráceně označovaného jako irinotekan a nacházejícího široké použití při léčbě nádorových onemocnění.
Dosavadní stav techniky
K. 7-ethyl-l O-hydroxykamptothecinu lze dosud dospět pouze přes několik meziproduktů, připravených v samostatných syntézních stupních, ukončených vždy izolací meziproduktu z příslušné reakční směsi. Takto se kamptothecin vzorce II
(II) převede katalytickou hydrogenaci na tetrahydrokamptothecin vzorce III.
(III)
- 1 Izolovaný tetrahydrokamptothecin se hydroxyluje v poloze 10 za současné aromatizace heterocyklického jádra působením oxidačního činidla, kterým je výhodně jodbenzendiacetát, v kyselině octové nebo kyselině trifluoroctové za vzniku 10-hydroxykamptothecinu vzorce IV.
Tento reakční stupeň je popsán v Annals of the New York Academy of Sciences 1996, 803, 13-28 a v patentovém dokumentu JP 59 005 188. Izolovaný 10-hydroxykamptothecin se v posledním stupni ethyluje propanalem v přítomnosti síranu železnatého, kyseliny octové a peroxidu io vodíku za vzniku požadovaného 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu. Tento reakční stupeň je popsán v patentových dokumentech US 5 468 754 a US 5 633 260.
Izolace meziproduktů při syntéze 7-ethy 1-10-hydroxykamptothecinu, která byla až dosud považována za nezbytnou pro zajištění požadované čistoty 7—ethyl—10-hydroxykamptothecinu, činí celou syntézu 7-ethyl-l 0-hydroxykamptothecinu složitou a nákladnou, což se negativně promítá do celkových nákladů syntézy 7-ethyl-l 0-hydroxykamptothecinu. Zjednodušení uvedené syntézy 7-ethyl-l 0-hydroxykamptothecinu prováděním této syntézy bez izolace jednotlivých mezi produktů z reakčních směsí příslušných reakčních stupňů nebylo dosud popsáno vzhledem k obecně přijatému názoru odborné veřejnosti spočívající v přesvědčení, že by syntéza 7-ethyl20 10-hydroxykamptothecinu bez izolace jednotlivých meziproduktů vedla ke zhoršení kvality 7ethyl-10-hydroxykamptothecinu nebo/a že by průběh reakcí v jednotlivých reakčních stupních uvedené syntézy byl negativně ovlivněn neodstraněnými reakčními složkami z předcházejících reakčních stupňů.
Podstata vynálezu
Při studiu reakční kinetiky jednotlivých reakčních stupňů výše definované syntézy 7-ethyl-l 0hydroxykamptothecinu však bylo s překvapením zjištěno, že stávající názor odrazující od prová30 dění uvedené syntézní sekvence bez izolace jednotlivých meziproduktů není opodstatněný a že je možné provést uvedenou syntézu za určité podmínky reakčním mechanizmem „one pot“, tj. v jediné reakční nádobě bez izolace jednotlivých meziproduktů.
Předmětem vynálezu je způsob výroby 7-ethyl-l0-hydroxykamptothecinu katalytickou hydro35 genací kamptothecinu za vzniku tetrahydrokamptothecinu a jeho následnou hydroxylací v poloze 10 působením jodbenzendiacetátu za vzniku 10-hydroxykamptothecinu, který se ethyluje propanalem v přítomnosti síranu železnatého, kyseliny sírové a peroxidu vodíku, jehož podstata spočívá v tom že se reakční stupeň přípravy tetrahydrokamptothecinu, 10-hydroxykamptothecinu a 7ethyl-10-hydroxykamptothecinu provedou bezprostředně následně bez izolace meziproduktů z reakčních směsí jednotlivých reakčních stupňů, přičemž se nezreagovaný jodbenzendiacetát, přítomný v reakční směsi po přípravě 10-hydroxykamptothecinu, z této reakční směsi oddestiluje ještě před provedením následujícího reakčního stupně.
Způsob výroby 7-ethyl-l 0-hydroxykamptothecinu podle vynálezu je jednoduchý, levný a pos45 kytuje 7-ethyl-l 0-hydroxykamptothecin v celkově vyšším výtěžku ve srovnání s výtěžky dosavadními při syntéze 7-ethyl-l 0-hydroxykamptothecinu, při které se jednotlivé meziprodukty
-2izolují z reakčních směsí. Kvalita 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu vyrobeného způsobem podle vynálezu je postačující pro přípravu cytostaticky účinného irinotekanu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Do autoklávu o objemu 1 litr se předloží 30 g kamptothecinu, 15 g hydrogenačního katalyzátoru tvořeného 5% Pt/C, 480 ml kyseliny octové a 1,5 ml dimethylsulfoxidu. Hydrogenace kamptothecinu na tetrahydrokamptothecin se provede při tlaku vodíku 0,5 MPa, reakční teplotě 65 °C a reakční době 69 hodin. Suspenze meziproduktu se zchladí na teplotu místnosti a katalyzátor se odstraní tlakovou filtrací za použití dusíku. K filtrátu se přidá 225 ml vody a po částech se přidá v jednohodinových intervalech 41,4 g, 10,35 g, 8,25 g a 2,1 g jodbenzendiacetátu. Celková doba reakce tetrahydrokamptothecinu s odbenzendiacetátem činí 4 hodiny. Reakční směs se potom zahřeje na 105 °C, za míchání se postupně přidá 375 ml směsi vody a kyseliny octové v objemovém poměru 1:1a nadbytek nezreagovaného jodbenzendiacetátu se odstraní destilací. Destilační zbytek se ochladí na teplotu 10 °C, přidá se 39,4 g heptahydrátu síranu železnatého, 232 ml koncentrované kyseliny sírové, 19,3 ml propanalu a nakonec postupně 18,9 ml 30% peroxidu ' vodíku při teplotě -5 až 15 °C. Po přidání peroxidu vodíku se reakční směs míchá ještě 30 minut při teplotě 15 °C, načež se nalije do vody a ponechá po dobu 12 hodin při teplotě 5 °C. Vyloučený surový produkt se oddělí filtrací a promyje vodou do negativní reakce filtrátu na sírany, přičemž se přítomnost síranů zkouší chloridem bamatým. Po vysušení produktu za vakua při teplotě 70 °C se získá 27 g surového 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu. Tento surový produkt se suspenduje v 1,5 1 isopropanolu a suspenze se zahřívá na teplotu 82 °C pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Následně se suspenze zchladí na teplotu 15 °C, produkt se oddělí filtrací a suší za vakua při teplotě 70 °C. Získá se 14 g 7-ethyl-l 0-hydroxykamptothecinu o čistotě 95 % stanovené vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Claims (1)
1. Způsob výroby 7—ethyl—10-hydroxykamptothecinu katalytickou hydrogenací kamtothecinu za vzniku tetrahydrokamptothecinu ajeho následnou hydroxylací v poloze 10 působením jodbenzendiacetátu za vzniku 10-hydroxykamptothecinu, který se ethyluje propanalem v přítomnosti
40 síranu železnatého, kyseliny sírové a peroxidu vodíku, vyznačený tím, že se reakční stupně přípravy tetrahydrokamptothecinu, 10-hydroxykamptothecinu a 7—ethyl—10-hydroxykamptothecinu provedou bezprostředně následně bez izolace meziproduktů z reakčních směsí jednotlivých reakčních stupňů, přičemž se nezreagovaný jodbenzendiacetát, přítomný v reakční směsi po přípravě 10-hydroxykamtothecinu, z této reakční směsi oddestiluje ještě před provede45 ním následujícího reakčního stupně.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032304A CZ298934B6 (cs) | 2003-08-26 | 2003-08-26 | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20032304A CZ298934B6 (cs) | 2003-08-26 | 2003-08-26 | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20032304A3 CZ20032304A3 (cs) | 2005-04-13 |
| CZ298934B6 true CZ298934B6 (cs) | 2008-03-12 |
Family
ID=34384001
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20032304A CZ298934B6 (cs) | 2003-08-26 | 2003-08-26 | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298934B6 (cs) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS595188A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| US5734056A (en) * | 1990-09-28 | 1998-03-31 | Smithkline Beecham Corporation | Process for the preparation of certain 9-substituted camptothecins |
| CZ20003746A3 (cs) * | 2000-10-10 | 2002-05-15 | Pliva - Lachema A. S. | Způsob přípravy 7-methyl-10- hydroxykaptothecinu |
-
2003
- 2003-08-26 CZ CZ20032304A patent/CZ298934B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS595188A (ja) * | 1982-06-30 | 1984-01-12 | Yakult Honsha Co Ltd | １０−ヒドロキシカンプトテシンの製造法 |
| US5734056A (en) * | 1990-09-28 | 1998-03-31 | Smithkline Beecham Corporation | Process for the preparation of certain 9-substituted camptothecins |
| US5468754A (en) * | 1994-04-19 | 1995-11-21 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | 11,7 substituted camptothecin derivatives and formulations of 11,7 substituted camptothecin derivatives and methods for uses thereof |
| CZ20003746A3 (cs) * | 2000-10-10 | 2002-05-15 | Pliva - Lachema A. S. | Způsob přípravy 7-methyl-10- hydroxykaptothecinu |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ20032304A3 (cs) | 2005-04-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Paquette et al. | Total synthesis of dodecahedrane | |
| CA1260475A (en) | .beta.-CARBOLINES, PROCESS FOR THEIR PRODUCTION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM | |
| Yu et al. | A General Strategy for the Synthesis of Vincamajine-Related Indole Alkaloids: Stereocontrolled Total Synthesis of (+)-Dehydrovoachalotine,(−)-Vincamajinine, and (−)-11-Methoxy-17-epivincamajine as Well as the Related Quebrachidine Diol, Vincamajine Diol, and Vincarinol1 | |
| KR20160103986A (ko) | N-벤질 트립탄트린 유도체, 및 이의 제조 방법 및 적용 | |
| FR2934596A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxime de cholest-4-en-3-one, compositions pharmaceutiques les renfermant, et procede de preparation | |
| Qin et al. | Total synthesis of kopsine, fruticosine, and structurally related polycyclic caged Kopsia indole alkaloids | |
| Albarghouti et al. | Cascade Pd (II)-catalyzed Wacker lactonization–Heck reaction: rapid assembly of spiranoid lactones | |
| Walling et al. | A synthesis of hydroperoxides from grignard reagents | |
| EP0946555A1 (fr) | Derives du pyrrole, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| Takayama et al. | First Asymmetric Total Synthesis of Us-7 and-8, Novel D-s eco Corynanthe-Type Oxindole Alkaloids from Uncaria a ttenuata: Structure Revision of Us-7 and Determination of Absolute Stereochemistry | |
| CN110028407B (zh) | 一种制备螺[环丙烷-1,2’-茚]-1’,3’-二酮化合物的方法 | |
| JP2008509211A (ja) | 塩酸イリノテカン三水和物の改良された製造方法 | |
| Yépez et al. | 2-Allyl-N-benzyl substituted α-naphthylamines as building blocks in heterocyclic synthesis. New and efficient syntheses of benz [e] naphtho [1, 2-b] azepine and naphtho [1, 2-b] azepine derivatives | |
| CZ298934B6 (cs) | Zpusob výroby 7-ethyl-10-hydroxykamptothecinu | |
| CN110317170B (zh) | 一种3-菲啶基甲酸丙酯类化合物的绿色合成方法 | |
| RU2279433C2 (ru) | Новое соединение для лечения импотенции | |
| MX2007007921A (es) | Metodo para producir l-biopterina. | |
| CN113788780B (zh) | 一种n-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法 | |
| EP0062580B1 (fr) | Dérivés de l'imidazo(1,2-a)quinoléines | |
| FR2801309A1 (fr) | Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP4417256B2 (ja) | アルテミシニンからアルテエーテルへのシングルポット変換 | |
| JP4770032B2 (ja) | シアタン誘導体 | |
| RU2430087C1 (ru) | Способ получения циклических геминальных бисгидропероксидов | |
| EP1458724B1 (fr) | Synthese totale de la galanthamine, de ses analogues et de ses derives | |
| CN111978208A (zh) | 一种4-乙基-5-甲基-2-((2-硝基苯基)氨基)间苯二甲腈的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100826 |