PT99109B - Processo para preparacao de intermediarios de 9-metil(substituido)-10-hidroxi ou alcoxi-11-hidro ou alcoxi 1-6camptotecina soluveis em agua, para preparacao destas comptotecinas, sua purificacao e isolamento, e preparacao de composicoes farmaceuticas - Google Patents

Description

presente invento refere-se ao processo de purificação dos materiais de partida, camptotecina ou 11-alcoxicamptotecina, para a preparação dos análogos de camptotecina solúveis em água (9-metil(substituído)-10-hidroxi ou alcoxi-ll-hidro ou alcoxiC-L-gcamptotecinas) e à preparação dos seus intermediários tetra-hidrocamptotecina ou seu análogo 11-alcoxi e 10-hidroxicampto-tecina ou o seu análogo 10-hidroxi-ll-alcoxi.

processo de preparação dos análogos da camptotecina solúveis em água de fórmula (I):

compreende:

A (i) fazer contactar 10-hidroxicamptotecina ou uma 10hidroxi-ll-alcoxiC-j^gcamptotecina com um composto de fórmula (II):

CH₂[-N-(R⁴)(R⁵)]₂ (II) e

(ii) opcionalmente, (a) converter o grupo amina do composto preparado no passo (i) em -0-R² ou -S-R³; e/ou (b) converter o grupo hidroxilo da posição 10 do composto preparado em (i) no grupo -OR⁶; ou t 73 165

14537

B (i) a hidrogenação de uma ll-alcoxi-camptotecina para se obter a correspondente 11-alcoxi-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina;

(ii) a oxidação da referida 11-alcoxi-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina para se obter um intermediário de oxidação; e, em seguida (iii) a alquilação do referido intermediário de oxidação com CH₂[-N-(R⁴)(R⁵)]₂ P^or reacção de Mannich na posição 9- para se obter o referido composto de Fórmula (I); ou

C - efectuar o mesmo processo de B-, com excepção de a seguir ao passo (iii) se seguir a eterificação ou esterificação v do produto de alquilação em R⁶.

O invento refere-se ainda ao processo de purificação e isolamento dos análogos de camptotecina solúveis em água e ao processo de preparação de composições farmacêuticas que os contêm.

165

14537

-3MEMÓRIA DESCRITIVA

Campo do Invento

O presente invento refere-se a um processo de preparação de análogos de camptotecina solúveis em água, incluindo processos para a preparação de seus intermediários. Proporcionam-se análogos da camptotecina solúveis em água que podem ser usados para inibir o crescimento de células de tumor sensíveis a estes análogos.

Antecedentes do Invento

A separação de cadeias de ADN é fundamental para os processos celulares tais como replicação e transcrição de ADN. Uma vez que o ADN eucariótico é organizado na cromatina por proteínas cromossómicas, as extremidades estão presas e as cadeias não se podem desenrolar sem o auxílio de enzimas que alterem a topologia. As topo-isomerases são enzimas que são capazes de alterar a topologia do ADN em células eucarióticas. Em virtude desta função elas são críticas para a proliferação de células eucarióticas. A topo-isomerase I é uma enzima monomérica com um peso molecular de aproximadamente 100 000. A enzima liga-se ao ADN, introduz uma quebra transiente de cadeia simples, desenrola a hélice dupla (ou permite que isto ocorra) e subsequentemente repara a quebra antes de se dissociar da cadeia de ADN. Os agentes que inibem a acção da topo-isomerase I podem portanto funcionar como agentes anti-cancerígenos por interferirem com a proliferação de células eucarióticas.

A camptotecina é um alcaloide citotóxico, insolúvel em água produzido por árvores Camptotheca accuminata indígenas da China e Nothapodvtes foetida. também conhecida por Mappia foetida. plantas indígenas da índia. A camptotecina e alguns seus congéneres próximos são compostos que inibem a topo-isomerase I. A camptotecina e os seus congéneres próximos que inibem a topo-isomerase I não provaram ser adequados para o desenvolvimento de drogas clínicas, como gentes citolíticos, devido à sua falta de eficácia clínica, toxicidade limitativa da dose inaceitável, toxicidade impredizivel, fraca solubilidade aquosa e/ou estabilidade de vida

165

14537

-4em prateleira inaceitável. Existe portanto necessidade de agentes antitumorais que evitem as características indesejáveis destes compostos.

A Patente U.S. n^a. 4 604 463, concedida a 5 de Agosto de 1986 a Miyasaka et al. revela derivados da camptotecina possuindo um grupo aminocarboniloxi ou um grupo clorocarboniloxi em qualquer das posições 9-, 10- e 11- do seu anel A e afirma que estes compostos possuem actividade antitumoral com um baixo nível de toxicidade. Os derivados de camptotecina da Patente U.S. n^a. 4 604 463 são preparados, revela-se aí, por tratamento de um derivado de camptotecina possuindo um grupo hidroxilo em qualquer das suas posições 9-, 10- e 11-, opcionalmente substituído na posição 7-, com fosgénio e opcionalmente por reacção do derivado clorocarboniloxi resultante com uma amina; ou alternativamente, por tratamento do derivado de camptotecina possuindo um grupo hidroxilo em qualquer das suas posições 9-, 10- e 11-, opcionalmente substituído na posição 7-, directamente com um derivado funcional reactivo de um ácido carbâmico.

A Patente U.S. n^a. 4 473 692 concedida a 25 de Setembro de 1984 a Miyasaka et al., a Patente U.S. n^E. 4 545 880 concedida a 8 de Outubro de 1985 a Miyasaka et al. e a Publicação de Patente Europeia n^a. 0 074 256, revelam derivados de camptotecina, os quais, se indica aí, possuem actividade antitumoral com um baixo nível de toxicidade. Os compostos destes documentos possuem, indica-se aí, certos substituintes nas posições 5-, 7- e 10-. Estes documentos revelam processos de preparação destes compostos, incluindo processos de preparação dos seus intermediários. Um desses processos envolve a preparação de 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina por hidrogenação catalítica de camptotecina num solvente, tal como ácido acético, dioxano-ácido acético ou dioxano-ácido clorídrico, na presença de um catalisador de metal nobre sob pressão atmosférica. 0 produto tetra-hidro resultante é convertido em 10-nitrocamptotecina numa sequência multi-passos incómoda que inclui desidrogenação do derivado tetra-hidro com um agente oxidante. Este agente oxidante não introduz um grupo hidroxilo no derivado de camptotecina. O grupo nitro pode ser convertido numa

165

14537 íf’'

A-5 variedade de compostos afins usando a química aí descrita. Outro processo revelado por estes documentos refere-se à preparação de

10-hidroxicamptotecina por fotolise de camptotecina-l-óxido por um procedimento em dois passos.

A 10-hidroxicamptotecina tem sido apresentada como possuidora de actividade farmacológica. A Patente Japonesa não examinada n^s. 59-5188 (1984) revela um processo de preparação de 10hidroxicamptotecina a partir de 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina. O último composto é revelado na Patente Japonesa, como sendo obtido por hidrogenação da camptotecina em ácido acético ou dioxano/ácido acético à pressão e temperatura ordinárias na presença de um catalisador de platina. A 10-hidroxicamptotecina é revelada aí, como sendo obtida por tratamento de 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina com um agente oxidante seleccionado do grupo que consiste em tetraacetato de chumbo, CAN (nitrato de cério (IV) e amónio), sal de Fremy (dissulfonato de potássio nitroso, (KSO₃)₂NO), ácido ou anidrido crómico, sais de dicromato, permanganato de potássio e cloreto férrico.

A Publicação de Patente Europeia n^a. 0 088 642, publicada a 14 de Setembro de 1983, revela a camptotecina-7-carboxamida e seus derivados. Ensina-se aí que os compostos são preparados por tratamento de ácido camptotecina-7-carboxílico primeiro com um reagente activador do grupo carboxilo e depois com amoníaco ou a correspondente amina. 0 documento Europeu afirma que tais compostos são úteis como intermediários na preparação de produtos farmacêuticos ou de outras classes de novos derivados de camptotecina.

Wani et al., J. Med. Chem., 29 2358-2363 (1986), revelam a avaliação de vários derivados de camptotecina relativamente à actividade antitumoral, incluindo a 9-nitro-20(S)-camptotecina, 9-amino-20(S)-camptotecina, 9-nitro-10-metoxi-20(S)-camptotecina, 9-amino-10-metoxi-20(S)-camptotecina, 9-nitro-10-hidroxi-20(S)-camptotecina e 9-acetamido-10-hidroxi-20(S)-camptotecina. Os processos de preparação destes compostos são também aí revelados.

165

14537

-6Wani et al._z J. Med. Chem., 23. 554-560 (1980), revelam a síntese de vários análogos de camptotecina, incluindo um análogo no qual existe em dietilaminoetil éter em C-10.

Wani et al., J. Med. Chem.. 30, 1774-1779 (1987), revela a síntese de vários análogos de camptotecina 11-substituídos incluindo ciano , nitro, amino, dimetilamino, formilo, aminometilo e hidroximetilo. Wani et al. ensinam também a preparação dos vários compostos. O análogo 11-aminometilo revela-se aí ser preparado por um processo em que uma solução de 11-formilcamptotecina e ácido 2-amino-isobutírico em DMF é refluxada, com subsequente concentração e adição de HCl aquoso. 0 análogo 11-aminometilo e o seu sal hidrocloreto são contudo dados como inactivos.

Apesar dos esforços referidos acima, permaneceu a necessidade de agentes antitumorais eficazes e de processos eficientes para a sua preparação.

Sumário do Invento

O presente invento proporciona um novo processo de preparação de análogos de camptotecina solúveis em água, incluindo processos de preparação de seus intermediários. Os processos revelados aqui proporcionam, sozinhos ou em conjunto como um esquema de processo global, um meio eficiente para obter estes compostos.

presente invento também proporciona processos para usar estes compostos. Os compostos deste invento preenchem a necessidade de agentes inibidores da topo-isomerase I que são atraentes para o desenvolvimento de drogas clínicas como agentes citolíticos.

Especificamente, o presente invento proporciona um processo global para a preparação de análogos de camptotecina solúveis em água com a seguinte Fórmula (I):

(segue Fórmula I)

165

14537

-7(I)

na qual:

R é hidrogénio ou alcoxi C^g;

R¹ é -O-R²; -S-R³; ou -N-(R⁴)(R⁵);

R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio; alquilo 0_1-6; hidroxialquilo C₂_g; dialquilamino C₁_₆alquilo C₂_g; alquilamino C-£_₆-alquilo C₂_₆; aminoalqui1° C₂_₆; ou um anel carbocielico de 3-7 membros substituído ou não substituído; ou quando R¹ é -N-(R⁴)(R^), os grupos R⁴ e R⁵ podem ser combinados em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, para formar um anel heteroeiclico substituído ou não substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; e

R⁶ é hidrogénio; um radical alifático C_x_₆ substituído ou não substituído; ou um substituinte formando em conjunto com o átomo do oxigénio através do qual ele está ligado, um grupo éster farmaceuticamente aceitável;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Os compostos de Fórmula (I) são particularmente úteis como agentes antitumorais. o presente invento também se refere aos processos de usar os compostos de Fórmula (I).

Descrição Detalhada do Invento processo global para a preparação de compostos de Fórmula (I) é apresentado no seguinte Esquema I. Os compostos de Fórmula (Ia) são compostos de Fórmula (I) nos quais R¹ é -N(R⁴)(R⁵) e nem R⁴ nem R⁵ são hidroxietilo. Os compostos de Fórmula (I) nos quais R⁴*³ ou R⁵ são hidroxietilo podem ser preparados, por exemplo, pela reacção de Mannich do composto preparado no passo (2) do Esquema I com paraformaldeído e etanolamina em ácido acético.

165

14537

-8O Esquema I ilustra a preparação de compostos nos quais R® é hidrogénio. Os compostos de Fórmula (I) nos quais R⁶ é diferente de hidrogénio podem ser obtidos, por exemplo, por formação do grupo éter ou éster apropriado subsequentemente à adição do substituinte da posição 9 no passo (3). Os processos de formação desses grupos éter ou éster podem ser escolhidos de entre os processos conhecidos dos peritos na arte.

ESQUEMA I

Formula (la)

165

14537

HO-R² ι '

HS-R²

Poraula (I)

Ao longo da descrição e das reivindicações, letras e as posições os números, que se seguem os anéis têm as

lt

./¾

165

14537

-10Como se pode observar do Esquema I, o primeiro passo do processo global envolve a conversão da camptotecina ou do seu análogo 11-alcoxi em 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina (daqui em diante tetra-hidrocamptotecina) ou do seu análogo 11-alcoxi. 0 material de partida 11-alcoxicamptotecina pode ser produzido por qualquer processo conhecido, tal como pelo processo descrito em Wani et al. J. Med. Chem.. 29. 2358-2363 (1986) para a síntese de análogos da camptotecina. Neste invento prefere-se o uso de 11-metoxicamptotecina como 11-alcoxicamptotecina.

O material de partida camptotecina deste passo está disponível sob a forma de um alcaloide produzido naturalmente como se discutiu anteriormente. Adicionalmente, têm sido revelados processos para a síntese total da camptotecina. Ver por exemplo Hutchinson, Tetrahedron. 37, 1047 (1981) e Suffness e Cordell The Alkaloids. Chemistry and Pharmacology, Brossi, A., ed., Vol. 25, Academic Press, Orlando Florida, 73 (1985) para revisões. Uma via para produzir camptotecina que é racémica no carbono da posição 20 é descrita por Wani et al., J. Med. Chem.. 23. 554 (1980). A camptotecina racémica obtida por Wani et al. é aí purificada por cromatografia, com uma cristalização subsequente a partir de um meio especificado. 0 meio empregue por Wani et al. para cristalização é, contudo, um solvente fraco para purificar a camptotecina, separando-a das impurezas alcóides afins, de tal modo que a cromatografia é uma parte necessária do processo de purificação.

Podem ser empregues como material de partida no processo do presente invento quer a camptotecina produzida naturalmente quer a camptotecina produzida sinteticamente.

Relativamente à posição 20, são preferidos os isómeros S dos materiais de partida.

Purificação do Material de Partida

Camptotecina ou 11-Alkoxicamptotecina A purificação da camptotecina ou do seu análogo ll-alcoxi^cl-6 P^eI° processo que se segue produz resultados particularmente

165

14537

bons quando estes compostos são empregues como materiais de partida no processo global para a preparação dos análogos da camptotecina solúveis em água do presente invento. Em particular, o processo de purificação da camptotecina ou de uma ll-alcoxiC^.gcamptotecina compreende um primeiro passo de contacto de uma mistura contendo camptotecina ou uma 11-alcoxiC^gcamptotecina e suas impurezas com um solvente em que o referido solvente é capaz de separar, da referida mistura, alcaloides diferentes da referida camptotecina e ll-alcoxic₁_gcamptotecina, bem como impurezas que são capazes de retardar a hidrogenação da referida camptotecina ou ll-alcoxiC^.gcamptotecina para dar os seus respectivos análogos 1,2,6,7-tetra-hidro; e dissolução de pelo menos uma parte da referida camptotecina ou ll-alcoxiCj.gcamptotecina, ou das referidas impurezas, ou de ambos; e um segundo passo de separação da referida camptotecina ou ll-alcoxiCj_gcamptotecina. A camptotecina ou ll-alcoxic₁_₆camptotecina separada no segundo passo do processo de purificação está de preferência essencialmente isenta de impurezas que sejam capazes de retardar a hidrogenação de camptotecina ou de ll-alcoxiC^.gcamptotecina para dar os seus respectivos análogos 1,2,6,7-tetra-hidro. Quando se desejar o processo de purificação pode ser repetido com o mesmo solvente ou com um solvente diferente para se aumentar mais a pureza da camptotecina ou do análogo 11-alcoxi.

O tratamento de purificação é particularmente útil para remover impurezas que são difíceis de eliminar nos últimos passos do processo global do invento. Por exemplo, a camptotecina não purificada compreendendo 85-87% p/p de camptotecina com 9-12% de impurezas (HPLC, PAR (razões das áreas dos picos)) pode ser purificada pelo presente processo de modo a conter mais do que 96% de camptotecina (HPLC, PAR). A camptotecina ou 11-alcoxicamptotecina purificada pode ser hidrogenada mais fiavelmente para se obterem os seus respectivos produtos tetra-hidro do que com os compostos não purificados que contêm impurezas que retardam a hidrogenação. Isto é particularmente verdadeiro quando se aumenta a escala do processo de hidrogenação. Adicionalmente, este processo permite que seja empregue um volume de solvente relativamente pequeno com uma remoção eficaz das impurezas.

165

14537

-12As quantidades preferidas do solvente a empregar no primeiro passo são de cerca de 10 a 35 volumes de solvente por volume de camptotecina ou 11-alcoxicamptotecina. Exemplos de solventes que podem ser empregues no tratamento de purificação do invento incluem Ν,Ν-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, ácido acético, ácido trifluoroacético, dimetllsulfóxido, uma mistura de ácido acético e de dimetilsulfóxido, uma mistura de etanol e dimetilsulf óxido, e uma mistura de ácido acético e ácido clorídrido.

processo de purificação do invento pode ser usado para purificar quer a camptotecina produzida naturalmente quer a camptotecina sintética. De preferência, empregam-se solventes tais como os solventes anteriormente apresentados como exemplo. A camptotecina obtida de plantas Nothapodvtes foetida é preferivelmente purificada quer a partir do ácido acético quer da Ν,Ν-dimetilformamida, por um único tratamento de purificação ou especialmente por um primeiro tratamento de purificação usando ácido acético, particularmente ácido acético quente, seguido por um segundo tratamento de purificação opcional usando preferivelmente Ν,Ν-dimetilformamida, particularmente Ν,Ν-dimetilformamida quente. 0 segundo tratamento de purificação resulta num aumento adicional do rendimento de um passo subsequente de hidrogenação. É útil com a camptotecina proveniente de Nothapodvtes foetida adicionar, durante a purificação, preferivelmente purificação com ácido acético, uma substância que absorva impurezas, tal como carvão descolorante. A camptotecina obtida das árvores Camptotheca accuminata é preferivelmente purificada usando Ν,Ν-dimetilformamida, particularmente Ν,Ν-dimetilformamida quente. Pode empregar-se um segundo tratamento de purificação, preferivelmente com Ν,Ν-dimetilformamida quente, para aumentar a pureza da camptotecina obtida.

A temperatura empregue para a dissolução é preferivelmente de 60 °C à temperatura de refluxo do solvente, e mais preferivelmente de aproximadamente 100^eC. 0 arrefecimento após a dissolução pode ser empregue para aumentar a purificação. A camptotecina ou a 11-alcoxicamptotecina podem, por exemplo, ser separadas no segundo passo do processo do invento por uma técnica tal como fil73 165

14537

-13tração.

Hidrogenação para Obtenção da Tetra-hidrocamptotecina ou do seu Análogo 11-Alcoxi

A hidrogenação da camptotecina para se obter a tetrahidrocamptotecina foi descrita, por exemplo, na Patente Japonesa n^B. 59-5188 que, como se discutiu acima, revela a condução da reacção de hidrogenação em ácido acético ou dioxano/ácido acético à pressão e temperatura ordinárias na presença de um catalisador de platina. Contudo este processo não é totalmente satisfatório devido ao facto de o produto hidrogenado ser reactivo. A hidrogenação continua assim para além da preparação do produto tetra-hidrocamptotecina desejado, resultando na formação de produtos de sobre-redução. Adicionalmente, embora o uso de pressões de hidrogénio supra-atmosféricas, não referidas pela Patente Japonesa anterior, fosse desejável do ponto de vista da obtenção de uma reacção mais rápida e/ou de uma conversão aumentada do material de partida camptotecina, tem-se verificado que estas pressões não podem ser empregues eficazmente num processo tal como o da Patente Japonesa devido a um aumento adicional na formação de produtos de sobre-redução.

presente invento proporciona um processo de conversão de camptotecina ou do seu análogo 11-alcoxi em tetra-hidrocamptotecina ou no seu análogo 11-alcoxi, processo que compreende o passo de contacto de camptotecina ou de uma ll-alcoxiC_x_₆camptotecina com hidrogénio e um catalisador de hidrogenação na presença de um moderador de catalisador de hidrogenação, onde o moderador é seleccionado de entre venenos de catalisadores de hidrogenação. 0 moderador aqui empregue medeia a reacção, permitindo-lhe prosseguir até ao final, minimizando ou evitando a formação de produtos de sobre-redução. 0 uso do processo do presente invento proporciona um aumento substancial da conversão do substrato e da selectividade da reacção. Os produtos tetra-hidro são estáveis relativamente a hidrogenação adicional sob condições reaccionais que podem incluir o uso de pressões de hidrogénio supra-atmosféricas e de temperaturas elevadas.

/—14 —

165 14537

A camptotecina ou uma 11-alcoxicamptotecina obtida por qualquer processo, preferivelmente os compostos purificados pelo processo de purificação do presente invento discutido acima, pode ser hidrogenado de acordo com o processo do presente invento.

O moderador de catalisador de hidrogenação do presente processo pode ser seleccionado de entre compostos que envenenam catalisadores de hidrogenação, conhecidos na arte. Exemplos de moderadores incluem compostos de enxofre tais como dimetilsulfóxido (DMSO) ou tiofeno. 0 uso de DMSO como moderador de catalisador é particularmente preferido. Quando se emprega um composto de enxofre como moderador, ele pode ser incluído no catalisador de hidrogenação. Os catalisadores de hidrogenação sulfetados são exemplos deste último.

A quantidade de moderador de catalisador empregue pode ser seleccionada de modo que seja obtido um aumento da conversão do substrato e/ou da selectividade relativamente à conversão do substrato e/ou selectividade obtidas quando a reacção é conduzida na ausência do moderador. As quantidades de moderador preferidas são de cerca de 0,2 a 5% em volume de moderador, tal como DMSO, por volume de meio reaccional.

Os catalisadores de hidrogenação adequados podem ser seleccionados de entre os catalisadores de hidrogenação conhecidos na arte. Exemplos destes são os catalisadores de metal nobre, tal como platina, incluindo óxido de platina (PtO₂) que pode ser pré-reduzido tal como por tratamento sob hidrogénio em ácido acético? paládio; ou ródio.

Os catalisadores podem ser suportados num material tal como carbono ou alumina. o uso de um catalisador suportado pode permitir o uso de menos metal total conservando contudo uma taxa de hidrogenação suficiente e é por consequência preferido. Exemplos de tais catalisadores incluem platina em carbono, por exemplo, 5% de Pt/C, platina em carbono sulfetado, por exemplo, 5% de Pt/carbono sulfetado e platina em alumina, por exemplo 5% de Pt/alumina. Prefere-se particularmente platina em carbono, particularmen-

165

14537

-15te 5% de Pt/C.

A quantidade de catalisador de hidrogenação empregue pode ser seleccionada de modo a efectivar a reacção. Por exemplo, quando se emprega 5% de Pt/C como catalisador de hidrogenação, prefere-se uma quantidade deste catalisador, incluindo o suporte, que esteja entre cerca de 20 e 110%, particularmente de cerca de 50%, em peso relativamente ao peso do substrato camptotecina ou

11-alcoxicamptotecina. Prefere-se, particularmente, uma quantidade de catalisador 5% de Pt/C que contenha aproximadamente 2,5% de platina com base no peso do material de partida.

A conversão dos produtos tetra-hidro pode ser conduzida, de acordo com o presente invento, a uma pressão de hidrogénio adequada, tal como pelo uso de pressão de hidrogénio atmosférica. Podem contudo empregar-se preferivelmente pressões de hidrogénio supra-atmosféricas. A estas pressões mais elevadas, a reacção prossegue mais rapidamente e/ou proporciona um consumo mais completo do material de partida, evitando simultaneamente a formação de produtos de sobre-redução, de modo que se consiga uma eficiência em volume com uma quantidade em processo mais elevada. Podem ser empregues de preferência pressões de hidrogénio superiores a cerca de 241 kPa (35 psi). As pressões de hidrogénio de cerca de 345 kPa (50 psi) a 483 kPa (70 psi) são particularmente preferidas.

Prefere-se uma atmosfera essencialmente constituída por hidrogénio. 0 meio reaccional do presente processo compreende preferivelmente uma fase líquida contendo um solvente no qual o produto é solúvel e o catalisador é activo e possuindo um volume que permite mistura eficiente do meio e boa difusão do reagente hidrogénio. Um exemplo de líquido formador da fase líquida é ácido acético, que é preferivelmente empregue numa quantidade de cerca de 10 a 30 volumes de ácido acético por volume de camptotecina ou 11-alcoxicamptotecina, preferindo-se particularmente quantidades mais baixas, tais como cerca de 10 volumes. Podem ser empregues quantidades superiores a 30 volumes de ácido acético por volume de material de partida, embora quantidades do meio líquido em ex-

165

14537 cesso possam abrandar a reacção.

A temperatura à qual a reacção é conduzida varia preferivelmente entre a temperatura ambiente e 90 °C, mais preferivelmente entre 40 e 80 °C. Quando aquecida, a reacção prossegue mais rapidamente e aponta mais no sentido da completação do que quando é conduzida à temperatura ambiente.

Pode escolher-se a ordem de contacto dos componentes do meio reaccional.

A hidrogenação dos materiais de partida pode produzir quatro estereoisómeros dos seus respectivos produtos, os quais diferem relativamente às posições relativas dos átomos de hidrogénio ligados aos átomos de carbono testas de ponte partilhados pelos anéis B e C. A produção de quaisquer e todos estes estereoisómeros está contemplada no âmbito do presente processo.

presente invento refere-se também aos novos intermediários ll-alcoxiC-^.g-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina preparados aqui. Os novos intermediários podem ser preparados por um processo compreendendo o passo de contacto de uma ll-alcoxiC^.gcamptotecina com hidrogénio e um catalisador de hidrogenação, e, preferivelmente, pelo uso adicional de um moderador de catalisador de hidrogenação, como se discutiu acima.

O isolamento dos produtos tetra-hidro pode ser conduzido por um processo apropriado, por exemplo, o procedimento de purificação descrito na Patente Japonesa n^a. 59-5188. Um processo preferido compreende filtração para remover o catalisador de hidrogenação, a qual pode ser imediatamente seguida pelo passo seguinte do esquema de reacção global, isto é, a conversão dos produtos tetra-hidro nos seus análogos 10-hidroxi descrita como se segue.

Oxidação a 10-Hidroxicamptotecina ou ao seu Análogo 10-Hidroxi-ll-alcoxi segundo passo do processo global do Esquema I envolve a conversão da tetra-hidrocamptotecina ou do seu análogo 11-alcoxi

165

14537

-17na 10-hidroxicamptotecina ou no seu análogo 10-hidroxi-ll-alcoxi. Os materiais de partida deste passo são preferivelmente obtidos pelo processo de hidrogenação do presente invento, descrito acima.

A conversão de tetra-hidrocamptotecina em 10-hidroxicamptotecina foi descrita na Patente Japonesa n^a. 59-5188, a qual, como se discutiu acima, revela o uso de um agente oxidante escolhido do grupo consistindo em tetraacetato de chumbo, CAN (nitrato de cério (IV) e amónio), sal de Fremy (dissulfonato de potássio nitroso ((KSO₃)₂NO)), ácido ou anidrido crómico, sais de dicromato, permanganato de potássio e cloreto férrico., A Patente Japonesa indica que os solventes usados para este tratamento incluem ácido acético, metanol, etanol, clorofórmio, piridina, benzeno, cloreto de metileno, dioxano, THF, água e ácido trifluoro-acético e suas misturas. Verificou-se, contudo, que o processo da Patente Japonesa era desvantajoso por a oxidação não ser altamente selectiva, formando, em adição à 10-hidroxicamptotecina, quantidades substanciais de camptotecina não desejada que tinha de ser separada do produto final. 0 próprio produto 10-hidroxicamptotecina é também reactivo e tende a ser destruído durante o processo da Patente Japonesa. Adicionalmente, o uso de um agente oxidante tal como tetraacetato de chumbo pode resultar na contaminação com metal pesado do produto final.

presente invento proporciona um processo para oxidar tetra-hidrocamptotecina ou o seu análogo ll-alcoxiC^.g a 10-hidroxicamptotecina ou ao seu análogo 10-hidroxi-ll-alcoxi, compreendendo o passo de contacto da tetra-hidrocamptotecina ou de uma H-alcoxiCjL^gtetra-hidrocamptotecina com um agente oxidante num meio reaccional líquido, no qual (a) o meio reaccional líquido compreende um líquido seleccionado de modo que pelo menos parte do produto 10-hidroxicamptotecina ou 10-hidroxi-ll-alcoxicamptotecina formado precipite durante a referida reacção, com a condição de que quando se usa tetra-hidrocamptotecina como material de partida e não se usa um agente oxidante (b) como se segue, o líquido usado como meio reaccional líquido (a) não consis73 165

14537 r-18te em metanol; e/ou (b) o agente oxidante é persulfato de potássio, iodosobenzeno, um éster de iodosobenzeno, periodato de sódio ou periodato de potássio. Quando se usa tetra-hidrocamptotecina como material de partida, e não se usa um agente oxidante (b), o meio reaccional líquido (a) anterior não consiste preferivelmente em nenhum dos compostos metanol, etanol, clorofórmio, benzeno, cloreto de metileno, dioxano ou água, tomados sozinhos.

uso do meio reaccional líquido descrito em (a) acima é vantajoso por os produtos 10-hidroxi- ou 10-hidroxi-ll-alcoxicamptotecina precipitarem e serem assim essencialmente isolados, minimizando ou eliminando a reacção adicional dos produtos desejados. Pela utilização de um tal meio, pode ser minimizada ou evitada a formação de camptotecina ou de 11-alcoxicamptotecina como subproduto não desejado. Em adição, a formação, por sobre-oxidação, de compostos que não os produtos desejados pode assim ser minimizada ou evitada no meio pós-reaccional, proporcionando assim um rendimento do produto muito aumentado.

Prefere-se empregar um meio reaccional líquido (a) compreendendo uma mistura de água e de um solvente orgânico para conseguir a precipitação. O meio líquido (a) compreendendo uma mistura de água e de um solvente orgânico pode ser obtido, por exemplo, por mistura de água com um líquido orgânico exemplificado por ácido acético, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida ou um álcool de baixo peso molecular tal como metanol, etanol ou isopropanol, em quantidades relativas que formem uma composição líquida na qual pelo menos parte da 10-hidroxicamptotecina ou do análogo 10-hidroxi-ll-alcoxi formados precipite.

o termo um álcool de baixo peso molecular acima e no pedido significa um álcool gue é líquido à temperatura à qual é usado, preferivelmente um álcool Cj,-C₄.

As composições preferidas para o líquido empregue como meio reaccional incluem as composições contendo água e um solvente orgânico, nas quais a quantidade de água representa cerca de 25 a 75% em volume, com base no volume total do líquido. É especial73 165

14537

» «eenBfc

-19mente preferida uma razão volumétrica de água para um solvente, tal como ácido acético, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida ou um álcool de baixo peso molecular, de aproximadamente 1:1.

Preferivelmente, os compostos produto são essencialmente insolúveis no meio reaccional líquido (a) do invento.

Quando se usa água em conjunção com ácido acético, como meio líquido, é obtida uma vantagem adicional. Quando se usa só ácido acético, forma-se tanto 10-acetoxicamptotecina ou o seu análogo 10-acetoxi-ll-alcoxi como 10-hidroxicamptotecina ou o seu análogo 10-hidroxi-ll-alcoxi, sendo os primeiros compostos acetoxi formados em quantidades substanciais. A adição de água minimiza ou evita inteiramente a quantidade destes compostos acetoxi encontrada no meio pós-reacção, de modo que se se desejar pode eliminar-se um passo de hidrólise separado para a conversão destes compostos em 10-hidroxicamptotecina ou nos seus análogos 10-hidroxi-ll-alcoxi.

Os agentes oxidantes (b) anteriores são vantajosos por serem suficientemente moderados para resultarem numa destruição pequena ou mesmo inexistente dos produtos 10-hidroxi- ou 10-hidroxi-ll-alcoxicamptotecina na oxidação adicional. Dos agentes oxidantes (b) anteriores são particularmente preferidos os ésteres de iodosobenzeno, por exemplo, os ésteres que possuem a fórmula PhI(OR⁷)2, onde Ph é fenilo; R⁷ em cada grupo -OR⁷ pode ser igual ou diferente e é hidrogénio, -C(0)-R⁸ ou -SO2-R⁹; R⁸ e R⁹ são radicais hidrocarboneto não substituídos ou substituídos; e onde R⁷ em pelo menos um dos grupos -OR⁷ é diferente de hidrogénio. Exemplos destes ésteres são iodobenzeno(bis)trifluoroacetato, formado por esterificação de iodosobenzeno com ácido trifluoroacético, diacetato de iodobenzeno, formado por esterificação de iodosobenzeno com ácido acético e hidroxi(tosiloxi)iodobenzeno, formado por esterificação de iodosobenzeno com ácido toluenossulfónico. Destes o mais preferido é o diacetato de iodobenzeno (PhI(OC(O)CH₃)₂)·

É preferível empregar um agente oxidante como descrito em

165

14537 ,Μ -20(b) acima, especialmente diacetato de iodobenzeno, quando se emprega o meio líquido descrito em (a) acima, visto que se obtêm resultados particularmente bons com o uso desta combinação.

A quantidade de agente oxidante pode ser seleccionado de modo a efectivar a reacção. Preferem-se quantidades superiores a cerca de dois (2) equivalentes de oxidante em relação à tetra-hidrocamptotecina ou ao seu análogo 11-alcoxi. Prefere-se uma quantidade de oxidante, relativamente à tetra-hidrocamptotecina ou ao seu análogo 11-alcoxi de aproximadamente três (3) equivalentes. Quando se emprega um agente oxidante (b), descrito como anteriormente, pode empregar-se um meio líquido tal como N,N-dimetiIformamida, acetona, um álcool de baixo peso molecular ou preferivelmente ácido acético, embora o meio líquido descrito em (a) acima seja o mais preferível.

A carga do material de partida tetra-hidro é preferivelmente de cerca de 2 a 10%, especialmente de cerca de 5 a 10%, em peso com base no peso do meio líquido. Podem ser seleccionadas pressões e temperaturas adequadas para a condução da reacção sendo preferidas a pressão atmosférica e a temperatura ambiente. A reacção pode ser conduzida sob uma atmosfera de ar.

presente invento também se refere aos novos intermediários 10-hidroxi-ll-alcoxiC₁_₆camptotecina preparados aqui. Estes novos intermediários podem ser preparados por um processo compreendendo o passo de contacto de uma ll-alcoxiCj_₆-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina com um agente oxidante num meio reaccional líquido e preferivelmente pelo processo discutido acima.

Preparação de Compostos de Fórmula (I)

Os compostos de Fórmula (I) são preparados começando no terceiro passo do processo global do Esquema I acima. Os materiais de partida 10-hidroxicamptotecina ou 10-hidroxi-ll-alcoxicamptotecina deste passo são preferivelmente obtidos pelo processo de oxidação descrito acima. Podem contudo empregar-se materiais de partida obtidos de outra forma. Por exemplo, a 10-hidroxicamptotecina é um composto produzido naturalmente que pode ser encon-

165

14537

21— trado na mesma planta que a camptotecina. A 10-metoxicamptotecina, que também tem sido isolada da mesma planta que a camptotecina, pode ser convertida na 10-hidroxicamptotecina refluxando com brometo de hidrogénio. A 10-hidroxicamptotecina também pode ser obtida pelo processo do pedido de Patente Japonesa n^a. 59-5188, discutida acima, por redução do anel piridina da camptotecina, seguida por oxidação com tetracetato de chumbo. Além disso, a 10hidroxicamptotecina racémica pode ser preparada pelo processo de Wani et al., J. Med. Chem.. 23. 554 (1980).

presente invento proporciona um processo para a preparação de compostos de Fórmula (I) no qual o material de partida sofre rapidamente a reacção e pode ser substancialmente consumido. Em particular, o presente invento proporciona um processo de preparação de um composto de Fórmula (Ib) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, possuindo o composto de Fórmula (Ib) a seguinte estrutura:

R«0

(íb) na qual:

R é hidrogénio ou alcoxi C₁_₆;

R¹ é -0-R²; -S-R³; ou -N-(R⁴)(R⁵);

R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio; alquilo hidroxialquilo C₃_₆; dialquilaminoC-^.galquilo C₂_g; alquilamino C-^g-alquilo Ο₂_θ; aminoalqui1° ^c2-6' ^{ou 11111} carbocíclico de 3-7 membros não substituído ou substituído; ou quando R¹ é -N-(R⁴)(R⁵), os grupos R⁴ e R⁵ podem ser combinados em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; e

R⁶ é hidrogénio; um radical alifático não substituído ou substituído; ou um substituinte formando com o átomo

165

14537

-22do oxigénio através do qual está ligado, um grupo éster farmaceuticamente aceitável?

compreendendo:

(i) preparar um composto de fórmula (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que R¹ é um grupo amina -N-(R⁴)(R⁵), e R⁶ é hidrogénio, por contacto de 10-hidroxicamptotecina ou uma 10-hidroxi-ll-alcoxiC₁_gcamptotecina com um composto de fórmula (II), possuindo o composto de fórmula (II) a seguinte estrutura:

CH₂[-N-(R⁴)(R⁵)]₂ (II) na qual R⁴ e R⁵ são definidos como anteriormente para a fórmula (Ib); e (ii) opcionalmente, (a) preparar um composto de fórmula (Ib) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R¹ é -0-R² ou -s-R³, por conversão do grupo amina do composto preparado no passo (i) em -0-R² ou -S-R³; e/ou (b) preparar um composto de Fórmula (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual

R⁶ é diferente de hidrogénio, por conversão do grupo hidroxilo da . fi posição 10 do composto preparado no passo (í) no grupo -OR , onde Πθ é, com excepção de hidrogénio, definido como anteriormente para a Fórmula (Ib).

No passo (ii) (a) do processo anterior do invento, os compostos em que R¹ é -0-R² ou -S-R³ podem ser preparados, por exemplo, por aquecimento de um composto tal como preparado no passo (i) anterior, com um álcool apropriado de fórmula HO-R² ou um tiol de fórmula HS-R³, em que R² e R³ são definidos como na Fórmula (Ib), num solvente inerte tal como Ν,Ν-dimetilformamida. Quando é contemplada a preparação de um composto possuindo, como R¹, um grupo -0-R² ou -S-R³, prefere-se preparar, no passo (i), um composto possuindo, como R¹, o grupo -N(CH₃)₂· Quando o composto preparado no passo (i) é uma base livre, pode adicionar-se no passo (ii) (a) uma pequena quantidade de ácido forte, tal como ácido clorídrico. 0 passo (ii) (a) pode ser conduzido simultaneamente ou subsequentemente ao passo (i). Os passos podem ser conduzidos simultaneamente para preparar um composto em que r1 é -o-R² ou -S-R³, por exemplo, incluindo o álcool ou tiol apropriado na mistura reaccional do passo (i) e ou se adiciona à

165

14537

-23mistura reaccional um ácido forte ou o grupo amina está na forma de um sal ácido forte. 0 passo (ii) (b) pode ser conduzido subsequentemente ao passo (i).

Relativamente a R⁶, exemplos de radicais alifáticos C1-6 substituídos ou não substituídos incluem radicais alifáticos de cadeia linear e ramificada e são preferivelmente radicais alquilo C!_4 substituídos ou não substituídos. Exemplos de ésteres farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles em que R⁶ é um radical carbonilo alifático Cj_6 não substituído ou substituído, de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente um radical alquilcarbonilo C_1-4 não substituído ou substituído.

Pelo termo anel carbocíclico entende-se um sistema em anel totalmente saturado, parcialmente saturado ou totalmente insaturado.

Os compostos de Fórmula (lb) preferidos incluem aqueles em que R¹ é dimetilamino, N-morfolino, N-metilpiperazinilo, (4'-piperidina)-N-piperidinilo, ciclo-hexilamino, N-metilanilino, etoxi, ciclopropilamino, Ν,Ν-dimetilaminoetoxi, N,N-dimetilaminoetiltio, Ν,Ν-dimetilaminoetilamino ou metilamino. São especialmente preferidos os compostos de Fórmula (lb) em que R¹ é dimetilamino ou N-morfolino, particularmente dimetilamino e os seus sais hidrocloreto e acetato.

As quantidades relativas de reagentes no passo (i) podem ser seleccionadas para efectuar a reacção. Preferivelmente emprega-se um excesso do composto de Fórmula (II), tal como uma quantidade igual ou em excesso de 1,2 equivalentes do composto de Fórmula (II) em relação ao material de partida 10-hidroxi- ou 10-hidroxi-11-alcoxicamptotecina.

A temperatura empregue na condução da reacção com o composto de Fórmula (II) situa-se preferivelmente entre 0°C e a temperatura de refluxo do solvente, mais preferivelmente, a temperatura ambiente. 0 uso da temperatura ambiente minimiza a decomposição térmica dos compostos de Fórmula (lb) relativamente menos

165

14537

-24estáveis, tais como aqueles que estão na forma de base livre ou na forma de sal acetato resultante, por exemplo, da utilização de ácido acético como solvente. Prefere-se a pressão atmosférica. A reacção pode ser conduzida sob uma atmosfera de ar.

processo do invento para a preparação de compostos de Fórmula (Ib) pode ser conduzido num solvente, tal como ácido acético. A carga do material de partida 10-hidroxi- ou 10-hidroxi-ll-alcoxi é preferivelmente de cerca de 4 a 10% em peso com base no peso do solvente.

Uma concretização preferida do processo do invento compreende particuiarmente no passo (i), o uso de um solvente seleccionado de entre os solventes compreendendo acetonitrilo ou um álcool de baixo peso molecular. 0 solvente acetonitrilo ou álcool de baixo peso molecular pode ser misturado com um ou mais líquidos orgânicos. Quando se emprega, como solvente, acetonitrilo ele pode ser usado, por exemplo, sozinho ou numa mistura com um álcool de baixo peso molecular ou um hidrocarboneto clorado inerte, tal como cloreto de metileno. Quando se emprega, como solvente, um álcool de baixo peso molecular, ele pode ser usado, por exemplo, sozinho ou numa mistura com um hidrocarboneto clorado inerte.

Como solvente prefere-se o uso de uma mistura de um álcool de baixo peso molecular e de um hidrocarboneto clorado inerte. É particularmenmte preferido o uso de uma mistura de um álcool de baixo peso molecular tal como 1-propanol e de cloreto de metileno, mais preferivelmente numa razão de cerca de 5 partes de álcool para cerca de 10 partes de cloreto de metileno, em volume.

uso do sistema solvente preferido na preparação de compostos de Fórmula (Ib) proporciona vantagens quando comparado com o uso de um solvente tal como ácido acético, por exemplo, por a reacção poder desenrolar-se sem um ácido, permitindo o isolamento directo de um sal ácido sem uma permuta de sal e podendo o rendimento do produto recuperado ser aumentado, por exemplo, pelo consumo mais completo do material de partida. Quando se deseja obter um dado sal, pode ser empregue a adição directa do ácido

165

14537

-25apropriado, sozinho ou em solução. Adicionalmente, usando o sistema solvente preferido anterior, a camptotecina, uma impureza formada, por exemplo durante o passo de oxidação anterior, pode ser removida dos licores-mãe, aumentando a pureza do produto isolado.

Os compostos de Fórmula (I) podem ser empregues no processo de recristalização descrito abaixo. Os compostos de Fórmula (lb) não incluem compostos de Fórmula (I) em que R², R³, R⁴ ou R⁵ são um grupo hidroxietilo. Estes últimos compostos podem ser obtidos pelo processo da Patente Europeia n^s. 0 321 122, incorporada aqui como referência.

Reconhece-se que devido ao átomo de carbono assimétrico do anel E dos compostos de Fórmula (I), isto é, o átomo de carbono número 20, existirão isómeros ópticos. 0 isómero S é o isómero preferido, embora estejam também incluídos no âmbito dos compostos de Fórmula (I) o isóemro R e uma mistura racémica (racemato).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis e os processos para a sua preparação podem ser seleccionados pelos peritos na arte. Os sais farmaceuticamente aceitáveis, preferidos dos compostos de Fórmula (I) incluem acetato, metanossulfonato e, especialmente, hidrocloreto, tal como mono- e di-hidrocloreto. 0 sal hidrocloreto pode ser formado pela adição de ácido clorídrico em excesso e resulta igualmente da protonação do azoto da guinolina do anel B bem como de um azoto do grupo R¹. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de amónio quaternários, os quais podem ser obtidos, por exemplo, por tratamento do composto obtido no passo (i) do processo anterior com um agente de alquilação. Um tal sal preferido é o composto de Fórmula (I) em que o substituinte da posição 9- é -CH₂~N(CH₃)₃+. Exemplos de aniões farmaceuticamente aceitáveis de sais quaternários de compostos de Fórmula (I) incluem metanossulfonato e cloreto.

presente invento também se refere a novos compostos de Fórmula (I) em que R é alcoxi C₁_₆.

165

14537

-26Purificação e Isolamento de Análogos da

Captotecina solúveis em Água

Os compostos de Fórmula (I) ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, obtidos, por exemplo, como acima, podem ser purificados e.isolados por processos tais como cromatografia em coluna e liofilização ou destilação (stripping). Preferivelmente, contudo, um composto possuindo a estrutura da seguinte Fórmula (I).

na qual:

R é hidrogénio ou alcoxi C_1-6;

R¹ é -O-R²; -S-R³; ou -N-(R⁴) (R⁵) ,·

R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio; alquilo Cj.g; hidroxialquilo C₂_₆; dialquilaminoC^galquilo C₂_₆; alquilamino C^g-alquilo c₂_₆; aminoalqui1° ^c2-6' ^{ou 11111 anel} carbocíclico de 3-7 membros não substituído ou substituído; ou quando R¹ é -N-(R⁴)(R⁵), os grupos R⁴ e R⁵ podem ser combinados em conjunto com o átomo de azoto ao qual se ligam, para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; e

R⁶ é hidrogénio; um radical alifático C₁_₆ não substituído ou substituído; ou um substituinte que forma em conjunto com o átomo de oxigénio através do qual está ligado, um grupo éster farmaceuticamente aceitável;

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável é purificado e isolado por um processo que compreende os passos de:

(a) adicionar um primeiro líquido, líquido que é um solvente para o composto, numa quantidade tal que pelo menos parte do composto é dissolvido para formar uma solução ou uma pasta;

(b) depois do passo (a), adicionar um segundo líquido à so-

165

14537

-27lução ou pasta obtida no passo (a), líquido que facilita a recristalização do composto aí dissolvido, e recristalizar o composto ; e (c) recolher por filtração o composto de Fórmula (I) ou o seu sal.

Os passos (a) a (c) do presente processo são preferivelmente conduzidos a uma temperatura que evita essencialmente a instabilidade do composto de Fórmula (I) ou de um seu sal.

processo de purificação do presente invento proporciona economias tanto de custo como de trabalho relativamente, por exemplo, à purificação por cromatografia. 0 produto obtido pelo presente processo é também mais puro do que o obtido por cromatografia. 0 isolamento do produto por filtração economiza tempo e trabalho relativamente, por exemplo, à liofilização, e o produto é mais facilmente manuseado do que um produto liofilizado. Adicionalmente, o teor em sal, tal como o teor em cloreto, do material produto pode ser ajustado durante o presente processo. O teor em cloreto do produto bruto pode variar, por exemplo, entre < 100% a > 200% do teórico para o mono-hidrocloreto, e pode ser ajustado a um valor aproximadamente igual ao do mono-hidrocloreto.

solvente empregue no passo (a) pode ser qualquer solvente que em quantidade suficiente, dissolva pelo menos parte do composto de Fórmula (I) ou de um seu sal, para formar uma solução ou pasta. Preferivelmente, a natureza e quantidade do solvente são seleccionadas de modo a obter-se a dissolução essencialmente completa. Durante o passo (a) pode usar-se aquecimento suave preferivelmente o aquecimento a uma temperatura que evite essencialmente a instabilidade do composto, tal como uma temperatura abaixo de aproximadamente 40°c. A dissolução à temperatura ambiente é preferida. Prefere-se empregar de cerca de 3 a 15 volumes de solvente por volume de composto a ser purificado.

A água é o solvente preferido para o passo (a), embora se possam empregar solventes orgânicos ou misturas de água e de solventes orgânicos miscíveis. Pode também empregar-se ácido clorí-

165

14537 —28— drico diluído.

A filtração é preferivelmente realizada a seguir ao passo (a), para remover qualquer material insolúvel indesej ado que esteja presente. A filtração pode ser realizada por processos conhecidos dos peritos na arte. A solução ou pasta obtida no passo (a), ou o seu filtrado quando o passo de filtração é conduzido depois do passo (a), é preferivelmente concentrado, tal como pelo uso de vácuo. Prefere-se a concentração à temperatura ambiente.

No passo (b), adiciona-se um líquido para facilitar a recristalização da solução ou pasta. É preferível manter a temperatura abaixo de 40 °C durante este passo mais preferivelmente à temperatura ambiente. As quantidades preferidas do líquido adicionado no passo (b) são de cerca de 15 a 60 volumes de líquido por volume de composto a ser purificado. Exemplos de líquidos a serem adicionados no passo (b) incluem acetona, acetonitrilo, álcoois inferiores tais como metanol, etanol, 1-propanol ou 2-propanol ou tetra-hidrofurano, sendo preferidos 1-propanol ou acetona. A adição do solvente no passo (a) seguida pela adição subsequente do líquido do passo (b), proporciona vantagens quando se compara, por exemplo, com a adição simultânea destes líquidos. A dissolução no passo (a) pode ser realizada mais rapidamente e mais completamente, permitindo o uso de um passo de filtração para remover impurezas insolúveis. Em adição, a dissolução melhorada no passo (a) obtida por adição sucessiva permite que o passo de dissolução seja realizado a temperaturas relativamente baixas, minimizando assim, ou evitando, a decomposição do composto a ser purificado.

A mistura recristalizada é preferivelmente agitada e/ou arrefecida para precipitar totalmente o composto produto, o qual é então recolhido por filtração. 0 produto pode ser seco, por exemplo, sob vácuo e/ou com aquecimento.

Os análogos da camptotecina solúveis em água de Fórmula (I), ou os seus sais, podem ser usados numa quantidade eficaz para inibir o crescimento de células de tumor, sensíveis a um tal

165

14537

-29análogo num animal que dele necessite, e em composições farmacêuticas capazes de uma tal inibição. Os compostos citotóxicos de Fórmula (I) são inibidores potentes de topo-isomerase I purificada. As composições farmacêuticas podem conter uma quantidade eficaz, inibidora do crescimento de células tumorais, de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal, e um portador ou diluente inerte, farmaceuticamente aceitável.

Um composto de Fórmula (I) ou um seu sal é administrado numa forma de dosagem convencional preparada por combinação de uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto (ingrediente activo) com portadores ou diluentes farmacêuticos padrão de acordo com procedimentos convencionais. Estes procedimentos podem envolver mistura_z granulação e compressão ou dissolução dos ingredientes, como for apropriado à preparação desejada. As composições farmacêuticas podem ser preparadas sob a forma de unidade de dosagem apropriada para administração parentérica ou oral.

portador farmacêutico empregue pode ser, por exemplo, um líquido ou sólido. Exemplos de portadores sólidos são lactose, terra alba, sacarose, talco, gelatina, ágar, pectina, acacia, estearato de magnésio, ácido esteárico e semelhantes. Exemplos de portadores líquidos são xarope, óleo de amendoim, óleo de oliva, água e semelhantes. Similarmente, o portador ou diluente pode incluir material retardador bem conhecido na arte, tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo, sozinho ou com uma cera, etilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, metacrilato de metilo e semelhantes.

Pode ser empregue uma grande variedade de formas farmacêuticas. Assim, se se usa um portador sólido, a preparação pode ser transformada em comprimidos, colocada numa cápsula de gelatina dura, sob a forma de pó ou de grânulo, ou na forma de uma hóstia ou pastilha. A quantidade de portador sólido pode variar amplamente, mas será preferivelmente de cerca de 25 mg a cerca de 1 g. Se se usa um portador líquido, a preparação pode estar na forma de um xarope, emulsão, cápsula de gelatina mole, solução injectável estéril ou suspensão numa ampola ou frasco ou suspensão

165 f >

¹⁴⁵³⁷ ,x

-30- .....

líquida não aquosa.

Para se obter uma forma de dose solúvel em água, estável, um sal farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) é dissolvido numa solução aquosa de um ácido orgânico ou inorgânico, tal como solução 0,3 M de ácido succínico, ou preferivelmente de ácido cítrico. Se não está disponível uma forma de sal solúvel, o composto de Fórmula (I) é dissolvido num co-solvente adequado ou suas combinações. Exemplos de tais co-solventes adequados incluem, sem lhes estarem limitados, álcool, propilenoglicol, polietilenoglicol 300, polisorbato 80, glicerina e semelhantes, em concentrações variando entre 0-60% do volume total.

A composição também pode estar na forma de uma solução de uma forma de sal do ingrediente activo num veículo aquoso apropriado tal como água ou solução salina isotónica ou soluções de dextrose. Para os compostos de Fórmula (I) que não têm uma cadeia lateral básica na posição 9-, um sal de metal alcalino, tal como o sal de sódio, do carboxilato formado na hidrólise alcalina da lactona do anel E originará um sal solúvel.

Será de notar que as dosagens reais preferidas dos compostos de Fórmula (I) usadas nas composições deste invento variarão de acordo com o complexo particular a ser usado, a composição particular formulada, o modo de administração e o local particular, hospedeiro e doença a ser tratada. As dosagens óptimas para um dado conjunto de condições pode ser avaliada usando testes convencionais de determinação de dosagens.

Para administração parentérica dos compostos de Fórmula (I), o nível de dosagem geralmente empregue é de até uma quantidade esperada de cerca de 20 mg/m² de área superficial do corpo por dia durante um a cinco dias. Contudo, na prática, as quantidades de dosagem podem ser mais elevadas. Preferivelmente, a administração é repetida a cerca de cada quarta semana durante quatro cursos de tratamento. Para administração oral, o nível de dosagem geralmente empregue é de até uma quantidade esperada de cerca de 20 mg/m² de área superficial do corpo por dia durante um a cinco

165

14537

-31dias, com cursos de tratamento repetidos a intervalos apropriados. Contudo, na prática as quantidades de dosagem podem ser mais elevadas.

Um método para inibir o crescimento de células tumorais animais sensíveis a um composto de Fórmula (I), ou a um seu sal, compreende a administração, a um animal hospedeiro atingido com as referidas células tumorais, de uma quantidade eficaz, inibidora do crescimento tumoral, desse composto. Durante o curso do tratamento, o ingrediente activo pode ser administrado parentericamente ou oralmente, numa base diária, numa quantidade possuindo um limite superior geral esperado de cerca de 20 mg/m² de área superficial do corpo durante um a cinco dias, com cursos de tratamento repetidos a intervalos apropriados, como se discutiu acima. Na prática, as quantidades de dosagem podem ser mais elevadas.

Os exemplos que se seguem são meramente ilustrativos do invento, e não devem ser entendidos como de algum modo limitativos do seu âmbito.

Exemplo 1

Recristalização de Camptotecina (Material Chinês) Dissolveram-se, com agitação vigorosa, 31,1 gramas de (20 S) camptotecina em 620 ml de Ν,Ν-dimetilformamida a aproximadamente 155°C. A solução foi lentamente arrefecida até à temperatura ambiente. Após agitação até a cristalização estar completa, a suspensão foi filtrada, originando um sólido amarelo claro. A análise por HPLC mostrou cerca de 98% de camptotecina com duas pequenas impurezas (cada uma cerca de 1%) com um tempo de retenção maior do que o da camptotecina. A amostra foi lavada com metanol e seca ao ar. A recuperação do material seco foi de 24,9 g, p.f. 263-265’C (91% corrigido para o ensaio).

Exemplo 2

Recristalização de Camptotecina (Material Chinês) Suspenderam-se, com agitação, 301 gramas de camptotecina bruta em 3000 ml de Ν,Ν-dimetilformamida. A mistura foi agitada a aproximadamente 100°C durante cerca de 14 horas e arrefeceu-se

165

14537

-32lentamente à temperatura ambiente, com agitação. 0 sólido foi recolhido por um método apropriado e lavado com metanol. Após secagem até um peso constante de 250 g fez-se uma pasta do produto durante > 12 horas com 2500 ml (10 vol v/p) de Ν,Ν-dimetilformamida a 100°C. A suspensão foi arrefecida lentamente, com agitação, à temperatura ambiente. 0 produto foi recolhido, lavado com metanol e seco até um peso constante de 236 g (86% de recuperação global corrigida para o ensaio) p.f. 263-265°c.

Exemplo 3

Recristalização de Camptotecina (Material Indiano)

Dissolveram-se 291 gramas de (20 S) camptotecina por agitação com 10,2 litros de ácido acético com aquecimento ao refluxo. Adicionaram-se cerca de 10% em peso de carvão activado (29 gramas) e a suspensão quente foi filtrada através de Celite. A mistura resultante foi concentrada, por destilação, até um volume de cerca de 5,8 litros. Após arrefecimento à temperatura ambiente, com agitação, o produto sólido foi recolhido, lavado com metanol e seco até um peso constante. Recuperaram-se 230 gramas de material. A amostra apresentou 98% em peso de teor em camptotecina, determinado por HPLC.

Uma porção (23,4 g) da amostra de (20 S) camptotecina purificada da maneira acima foi agitada com 234 ml de N,N-dimetilformamida a 100°C durante cerca de 24 horas. A suspensão foi arrefecida à temperatura ambiente com agitação e a camptotecina sólida foi recolhida por filtração. Após lavagem com metanol e secagem até um peso constante, o produto apresentou >99% de camptotecina por HPLC.

Exemplo 4

Recristalização de Camptotecina (Material Chinês) Agitaram-se 1 500 g de uma amostra Chinesa de (20 S) camptotecina com 15,0 litros de Ν,Ν-dimetilformamida a 100°C durante 24 horas. A pasta foi arrefecida, com agitação, à temperatura ambiente durante 24 horas, filtrada e lavada com 2 x 7,5 litros de metanol para se obter um sólido amarelo claro. O sólido foi seco sob vácuo. Recuperaram-se 1 277 g de material.

165

14537

Agitaram-se com 12,8 litros de Ν,Ν-dimetilf ormamida, a 100 °C durante 24 horas, 1 277 g de (20 S) camptotecina proveniente do procedimento anterior. A pasta foi arrefecida à temperatura ambiente com agitação durante 24 horas, filtrada e lavada com 2 x 64 litros de metanol. O sólido amarelo claro foi seco sob vácuo. Recuperaram-se 1 197 g de material. 0 produto apresentou > 99% em peso de teor em camptotecina, determinado por HPLC, versus uma amostra padrão de material.

Exemplo 5

Preparação de 10-Hidroxicamptotecina (a) Preparação de tetra-hidrocamptotecina

Carregou-se uma autoclave de aço inoxidável, de 18,9 1, com agitação, a pressão elevada, com lima pasta contendo 1 000 gramas de camptotecina em ácido acético glacial. Adicionaram-se ao reactor 500 gramas de pasta de 5% de platina em carbono com ácido acético glacial, de modo que foram usados um total de cerca de 10 litros de ácido acético (10 volumes v/p versus camptotecina). Adicionaram-se 75 ml de dimetilsulfoxido e o reactor foi selado. Após purga com azoto, o reactor agitado foi carregado com hidrogénio a uma pressão de aproximadamente 483 kPa (70 psi). Esta pressão de hidrogénio aproximada foi mantida ao longo da redução subsequente. O reactor foi gradualmente aquecido até uma temperatura de cerca de 65°C e a absorção de hidrogénio foi cuidadosamente controlada. Após cerca de 6 horas, a absorção de hidrogénio tinha praticamente cessado, embora a reacção pudesse ser continuada, com segurança, durante um mínimo de 24 horas sem se observar nenhuma diminuição do rendimento do produto. A reacção foi arrefecida até cerca de 30°C, arejada para a atmosfera e removida do reactor. 0 reactor foi lavado com cerca de 11 litros de ácido acético glacial. O volume total de ácido acético foi filtrado para remover catalisador suspenso e os volumes combinados foram analisados por HPLC para determinar o teor em tetra-hidrocamptotecina (aproximadamente 874 g, rendimento de 89%). Depois do ensaio estar completo, o produto em solução de ácido acético, foi oxidado directamente como descrito.

(b) Preparação de 10-Hidroxicamptotecina

Carregou-se num vaso de vidro de 22 litros, agitado, aproxi-

165

14537

madamente metade da solução de tetra-hidrocamptotecina em ácido acético, descrita acima (um volume de solução de cerca de 10,4 litros contendo aproximadamente 398 g, 1,13 moles de tetra-hidrocamptotecina) . A solução foi concentrada por destilação até cerca de 40% do seu volume inicial (4 litros). A solução foi diluída com uma quantidade igual de água destilada e deixada agitar a aproximadamente 20°C. Resultou uma suspensão precipitada branca, pesada. A suspensão foi agitada rapidamente enquanto se adicionavam rapidamente 728 g (2,0 eq) de diacetato de iodobenzeno. Observou-se um ligeiro exotermismo para cerca de 35°C. Adicionaram-se mais 400 g (1,1 eq) de diacetato de iodobenzeno em três porções aproximadamente iguais a intervalos de uma hora. A suspensão foi agitada durante cerca de 14 horas após a adição estar completa. A suspensão foi destilada e adicionou-se um total de 6 litros de ácido acético:água 1:1 em várias porções de modo a manter um volume aproximadamente constante para a porção inicial da destilação. Após terem sido recolhidos cerca de 12 litros de solvente, a destilação foi parada e a suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante aproximadamente 16 horas. O produto foi recolhido e lavado com metanol. O produto foi seco até um peso constante de 398 g (rendimento de 88%, corrigido para o conteúdo ensaiado). O produto, p.f. 267-268°C, continha aproximadamente 1% de camptotecina.

Exemplo 6

Preparação de 10-hidroxicamptotecina Adicionaram-se lentamente 1 720 ml de água a uma solução de

172 gramas de (20 S)-tetra-hidrocamptotecina em 1 720 ml de ácido acético. No final da adição obteve-se uma pasta de cor creme, espessa que era difícil de agitar.

Adicionaram-se 314 gramas (2,0 equivalentes) de diacetato de iodobenzeno com agitação rápida durante aproximadamente 6 minutos. A pasta tornou-se verde escura à medida que quase todo o precipitado se dissolvia. Passados poucos minutos a cor da pasta esbateu-se para amarelo à medida que se formava mais precipitado. A temperatura subiu até um máximo de 36 °C. A agitação continuou durante uma hora à temperatura ambiente. Nesta altura adiciona73 165

14537

· Ζ ram-se mais 79 gramas (0,5 equivalentes) de diacetato de íodobenzeno ao longo de 1 minuto. A pasta foi agitada durante mais (1) hora sem exotermia significativa. Nesta altura adicionaram-se mais 63 gramas (0,4 equivalentes) de diacetato de iodobenzeno com agitação contínua. Após mais 1,5 horas adicionaram-se mais 16 gramas (0,1 equivalentes) de diacetato de iodobenzeno, para perfazer uma adição total de 3,0 equivalentes de oxidante.

A pasta foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi então aquecida para destilar o solvente à pressão atmosférica. Adicionou-se periodicamente um total de 5 160 ml de uma solução 1:1 de ácido acético:água de modo a manter um volume aproximadamente constante ao longo da maior parte da destilação. A pasta foi, eventualmente, concentrada até um volume final de aproximadamente 1 720 ml. 0 destilado inicial removido era turvo e separou-se em duas fases após a recolha. A fase mais pesada do destilado consistia principalmente em iodobenzeno. A destilação foi interrompida e a pasta amarela foi agitada à temperatura ambiente para arrefecer durante 24 horas. O sólido foi recolhido por filtração e lavado duas vezes com porções de 860 ml de metanol, seguindo-se a remoção do metanol por filtração. O sólido recolhido foi seco sob vácuo. Após secagem, obtiveram-se 171 g de produto (91% de rendimento do isolado corrigido para a pureza do produto, determinada por análise de HPLC em relação a uma amostra padrão do material). 0 produto isolado continha aproximadamente 1% de camptotecina como subproduto.

Exemplo 7

Preparação do sal hidrocloreto de (20 S) 9-N,N-dimetilaminometi1-10-hi droxicamptotecina Carregou-se um balão de 22 litros com 428 g de 10hidroxicamptotecina. Depois da adição de 4 280 ml de cloreto de metileno e 2 140 ml de 1-propanol, a suspensão agitada foi carregada com 259 g de bis(dimetilamino)metano, adicionados ao longo de cerca de 5 minutos. A suspensão foi agitada com controlo periódico, por HPLC, da presença de material de partida. Após 5h não existia material de partida detectável (< 0,1%). Após um tempo de reacção de cerca de 6 horas, adicionaram-se continuamen73 165

14537

-36te ao longo de cerca de 2 horas 514 g de ácido clorídrico aquoso, concentrado em 2 140 ml de l-propanol. A agitação continuou durante cerca de 16 horas. O produto foi recolhido por filtração e lavado com cloreto de metileno. O produto foi seco até um peso constante obtendo-se 415 g (rendimento de 91%) do composto do título.

Exemplo 8

Preparação de sal acetato de (20 S) 9-N.N-dimetilaminometil-lO-hidroxicamptotecina Combinam-se 2,60 mmoles de (20 S) 10-hidroxicamptotecina com

6,08 mmoles de bis(dimetilamino)metano em 15,45 ml de ácido acético. O composto do título é isolado depois da reacção.

Exemplo 9

Preparação do sal acetato de (20 S) 9-morfolinometil-10-hidroxicamptotecina

O composto do título é preparado pelo processo do Exemplo 8, substituindo bis (dimetilamino) metano por bis (N-morfolino) metano.

Exemplo 10

Preparação de sal acetato de (20 S) 9-N-metilpiperazinilmetil-10-hidroxicamptotecina

O composto do título é preparado pelo processo do Exemplo 8, substituindo bis(dimetilamino)metano por bis(N-metilpiperazinil)metano.

Exemplo 11

Preparação de sal acetato de (20 S) 9-(4'-piperidinopiperidinil)-metil-10-hidroxicamptotecina composto do título é preparado pelo processo do Exemplo 8, substituindo bis (dimetilamino)metano por bis(4'-piperidinopiperidinil)metano.

E

Exemplo 12

Preparação de sal metanossulfonato de (20 S)

9-trimetilamoniometil-10-hidroxicamptotecina

165

14537

-37Dissolvem-se 65 mg de sal acetato de 9-N,N-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina, preparado como no Exemplo 8, em aproximadamente 70 ml de CH₂C1₂ θ filtra-se. O filtrado é combinado com metanossulfonato de metilo (1 ml), arrefecido e parcialmente concentrado sob uma corrente de árgon. Após 4 horas, o solvente é concentrado até metade do volume e arrefecido. 0 precipitado é filtrado dissolvido em água (10 ml), lavado com acetato de etilo (3 x 10 ml) e em seguida éter de petróleo (10 ml) e liofilizado, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 13

Preparação de sal hidrocloreto de (20 S) 9-ciclopropilaminometil-10-hidroxicamptotecina

Prepara-se sal acetato de 9-ciclopropilaminometil-10-hidroxicamptotecina de acordo com o processo do Exemplo 8, substituindo bis(dimetilaminoJmetano por bis(ciclopropilamino)metano. 0 sal acetato é convertido no sal hidrocloreto do título por trituração com HC1 0,1 N.

Exemplo 14

Preparação de (20 S) 9-etoximetil-10-hidroxicamptotecina

O composto do título é preparado por refluxo de sal hidrocloreto de (20 S) 9-N,N-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina, preparado no Exemplo 7, com etanol a 95%.

Exemplo 15

Preparação de (20 S) 9-(N-metilanilinometil)-10-hidroxicamptotecina composto do título é preparado de acordo com o processo do Exemplo 8, no qual o bis (dimetilamino) metano é substituído por bis(N-metilanilino)metano.

Exemplo 16

Preparação de sal hidrocloreto de (20 S) 9-ciclo-hexilaminometil-10-hidroxicamptotecina 0 composto do título é preparado de acordo com o processo do

Exemplo 7, substituindo bis(dimetilamino)metano por bis(ciclo-hexilamino)metano.

165

14537

-38Exemplo 17

Preparação de sal hidrocloreto de (20 S) 9-N.N-dimetilaminoetiltiometil-10-hidroxicamptotecina Aquece-se a 85“C sob árgon, durante cinco horas, uma mistura de sal hidrocloreto de (20 S) 9-N,N-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina (100 mg), preparado como no Exemplo 7, e 2-dimetilaminoetanotiol (13 ml). 0 sólido insolúvel (tiol em excesso) é removido por filtração e o filtrado é concentrado in vacuo até se obter um resíduo oleoso que é purificado usando HPLC de fase inversa. O produto é eluído usando metanol a 5% e 10% em água, obtendo-se o composto do título sob a forma de um sólido amarelo.

Exemplo 18

Preparação de sal hidrocloreto de (20 S) 9-N.N-dimetilaminoetiloximetil-10-hidroxicamptotecina Aquece-se sob árgon a 80°C durante 24 horas uma mistura de base livre de 9-N,N-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina, preparada durante o primeiro passo de reacção do Exemplo 7 (100 mg) em 2-dimetilaminoetanol (4 ml) contendo três gotas de HCl 3 Ν. A mistura reaccional semi-sólida é tratada com água (5 ml) e isopropanol (10 ml), agitada e filtrada, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 19

Preparação do sal di-hidrocloreto de (20 S) 9-N,N-dimetilaminoetilaminometil-10-hidroxicamptotecina Prepara-se sal acetato de (20 S) 9-N,N-dimetilaminoetilaminometil-10-hidroxicamptotecina de acordo com o processo do Exemplo 8, substituindo bis(dimetilamino)metano por bis(dimetilaminoetilamino)metano. O sal acetato obtido é tratado com água (10 ml) e isopropanol (10 ml) contendo HCl 3 N (3 ml). O sólido precipitado é recolhido, lavado com isopropanol e seco originando o composto do título.

165

14537

-39Exemplo 20

Preparação de sal acetato de (20 R.S) 9-N.N-dimetilaminometil-lO-hidroxicamptotecina Prepara-se o composto do título como no Exemplo 8, com excepção do material de partida ser 10-hidroxicamptotecina racémica preparada de acordo com o método de Wani et al., J. Med. Chem., 23, 554 (1980). A 10-hidroxicamptotecina racémica também pode ser preparada a partir de (20 S) 10-hidroxicamptotecina de acordo com o seguinte procedimento:

(a) Preparação de I0-hidroxi-20-cloro-20-desidroxicamptote cina

Suspenderam-se 7,8 g de 10-hidroxicamptotecina em 780 ml de cloreto de metileno à temperatura ambiente. Adicionaram-se 16 ml de piridina, seguidos por 22 ml de cloreto de tionilo. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de azoto. O sólido dissolveu-se rapidamente, obtendo-se uma solução amarelo vivo límpida gue se tornou castanha ao longo de cerca de 15 horas. A solução foi arrefecida a 0°C e adicionaram-se, cuidadosamente, 780 ml de ácido clorídrico aquoso 4 N, originando uma pasta vermelha-escura. Após aquecimento à temperatura ambiente ao longo de cerca de 2,5 horas, o produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar, originando 6,57 g de um sólido amarelo, p.f. 215-218 (dec.). Isolou-se uma segunda colheita de 1,2 g por deposição a partir dos licores-mãe reaccionais.

(b) Preparação de 10-hidroxi-20-desidroxicamptotecina Suspenderam-se 6,03 g de produto da reacção (a) anterior com

5,15 g de zinco em pó activado em 300 ml de ácido acético glacial. A suspensão espessa resultante foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente. Após cerca de 24 horas, adicionaram-se 6 ml de ácido clorídrico aquoso 4 N e a agitação continuou durante várias horas. A pasta cor-de-laranja amarelada foi diluída com 1200 ml de metanol:cloreto de metileno 1:1 (v/v), obtendo-se uma solução castanha límpida com algumas partículas de zinco suspensas. A solução foi filtrada através de Celite e concentrada sob vácuo originando um sólido castanho escuro. O produto sólido foi intensamente lavado com água, isolado por filtração e seco ao

165

14537

-40<W'

ar até um peso constante de 5,36 g, p.f. 292°c (dec).

(c) Preparação de (20 R.S) 10-hidroxicamptotecina Dissolveram-se 2,51 g de produto do procedimento (b) anterior em 25 ml de Ν,Ν-dimetilformamida e adicionaram-se 1,6 ml de dimetilamina aquosa a 40%, obtendo-se uma solução muito escura. A mistura foi agitada à temperatura ambiente à medida que se fazia borbulhar ar na solução. Após 5,5 horas, a reacção foi diluída com 75 ml de água, obtendo-se um precipitado castanho amarelado. 0 produto sólido foi recolhido por filtração, lavado com água e seco ao ar até se obter um peso constante de 1,97 g. Este material foi usado para preparar o composto racémico do título como se descreveu no Exemplo 8.

Exemplo 21

Preparação de Sal Di-hidrocloreto de (20 S)

9-N.N-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina Dissolve-se sal de acetato de 9-N,N-dimetilaminometil-10-hidrocamptotecina (0,389 g) preparado como no Exemplo 8, em ácido clorídrico 0,4 N (6 ml), liofiliza-se e bombeia-se, sob vácuo elevado, durante 40 horas, obtendo-se o composto do título.

Exemplo 22

Recristalização do Sal Hidrocloreto de (20 S) 9-N.N-dimetilaminometil-10-hidroxicamptotecina Dissolveram-se 101 gramas do sal hidrocloreto do composto do título (contendo 84,0 g da base livre), por agitação à temperatura ambiente, com 1 000 ml de água desionizada. A pasta fina resultante foi filtrada através de uma almofada de Celite. Usaram-se mais 500 ml de água para lavar o bolo de filtro e os licores límpidos foram combinados. Os licores foram concentrados por destilação a pressão reduzida até aproximadamente 1/2 volume. Obteve-se uma pasta amarela espessa. A pasta foi gradualmente diluída com agitação por adição de 3 000 ml de acetona. A suspensão amarela clara foi agitada à temperatura ambiente durante um total de 16 horas. 0 produto sólido foi recolhido por filtração e seco sob vácuo até um peso constante. Obtiveram-se 86,8 g de produto (rendimento de 91% corrigido para o teor na ba-41-

165

14537

se livre) p.f. 229-230°C.

Exemplo 23

Recristalização do Sal Hidrocloreto de (20 S) 9-N.N-dimetilaminometil-lO-hidroxicamptotecina Agitaram-se 124 gramas do composto do título (contendo 90 gramas da base livre) à temperatura ambiente com 1 240 ml da água desionizada. A pasta fina resultante foi filtrada através de Celite. Após lavagem do bolo de filtro com água, as camadas aquosas combinadas foram concentradas até 1/2 volume e em seguida diluídas com 1 860 ml (15 volumes v/p) de 1-propanol. A solução foi convertida por destilação sob vácuo enquanto se tratava azeotrópicamente com mais 3 720 ml (30 volumes v/p) de 1-propanol, adicionados em porções. A destilação continuou até um volume final de aproximadamente 1 860 ml (15 volumes v/p). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante várias horas até à cristalização completa. 0 produto sólido foi recolhido e seco até se obter um peso constante. 0 produto obtido pesava 113 g (recuperação de 92%, corrigida para o teor em base livre) p.f. 229-230°C.

165

14537

Claims (52)

1. REIVINDICACÕES

   ΜΧβ*

   1 - Processo para purificar camptotecina ou uma 11-alcoxiCi-gcamptotecina, caracterizado por compreender:

   um primeiro passo de contacto de uma mistura contendo camptotecina ou uma ll-alcoxiC-j^gcamptotecina e suas impurezas com um solvente, sendo o referido solvente capaz de separar, da referida mistura, alcaloides diferentes da referida camptotecina e H-alcoxiC^-gCamptotecina, bem como impurezas que são capazes de retardar a hidrogenação da referida camptotecina ou 11-alcoxiCi-gcamptotecina nos seus análogos correspondentes 1,2,6,7-tetra-hidro; e dissolver pelo menos uma parte da referida camptotecina ou ll-alcoxiC^gcamptotecina ou as referidas impurezas, ou ambos; e um segundo passo de separação da referida camptotecina ou H-alcoxiCj.gCamptotecina.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camptotecina ou a ll-alcoxiCj.gcamptotecina separada no segundo passo ser essencialmente isenta de impurezas que retardem a hidrogenação da camptotecina ou ll-alcoxiC^gcamptotecina nos seus análogos correspondente 1,2,6,7-tetra-hidro.
3. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido solvente ser N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidona, ácido acético, ácido trifluoroacético, dimetilsulfóxido, uma mistura de etanol e dimetilsulfóxido ou uma mistura de ácido acético e ácido clorídrico.
4. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por no primeiro passo se empregar camptotecina produzida naturalmente .
5. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida camptotecina ter sido produzida por uma planta da espécie Notha podvtes foetida, e por o solvente empregue no referido primeiro passo ser ácido acético.

   73 165

   14537
6. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a referida camptotecina, depois da purificação em ácido acético, ser ainda dissolvida, pelo menos parcialmente, em Ν,Ν-dimetilformamida e ser daí separada.
7. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se adicionar uma substância que absorve impurezas.
8. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a referida substância adicionada para absorver impurezas ser carbono descolorante.
9. 9 - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a referida camptotecina ter sido produzida por uma árvore da espécie camptotheca accuminata e o solvente empregue no referido primeiro passo ser Ν,Ν-dimetilformamida.
10. 10 - Processo de hidrogenação de camptotecina ou de uma 11-alcoxiC-L-gCamptotecina para se obter 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina ou a correspondente ll-alcoxiC^_g-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina, respectivamente, caracterizado por compreender o passo de contactar a camptotecina ou uma ll-alcoxiC^.gcamptotecina com hidrogénio e um catalisador de hidrogenação na presença de um moderador de catalisador de hidrogenação, sendo o referido moderador seleccionado de entre venenos de catalisador de hidrogenação.
11. 11 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido moderador de catalisador de hidrogenação ser um composto de enxofre.
12. 12 - Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por o referido moderador de catalisador de hidrogenação ser dimetilsulfóxido.
13. 13 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por o referido catalisador de hidrogenação ser um metal nobre.

    73 165

    14537
14. 14 - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por o referido catalisador de hidrogenação ser platina.
15. 15 - Processo de acordo com a reivindicação 14, caracterizado por a referida platina ser suportada em carbono ou alumina.
16. 16 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida hidrogenação ser conduzida sob uma pressão de hidrogénio supra-atmosférica.
17. 17 - Processo de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por a referida pressão ser seleccionada de entre pressões superiores a cerca de 246,3 kPa (35 psi).
18. 18 - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por se empregar um meio reaccional líquido no qual a referida tetra-hidrocamptotecina ou ll-alcoxiCj_₆tetra-hidrocamptotecina seja solúvel.
19. 19 - Processo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por o referido meio reaccional líquido compreender ácido acético.
20. 20 - Processo de hidrogenação de camptotecina ou de uma 11-alcoxiC-L-gCamptotecina para se obter 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina ou a correspondente ll-alcoxiC^g-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina, respectivamente, caracterizado por compreender o passo de contactar a camptotecina ou uma ll-alcoxiC-^.gcamptotecina, onde a referida camptotecina ou 11-alcoxicamptotecina está essencialmente isenta de impurezas que retardam a hidrogenação, com hidrogénio e um catalisador de hidrogenação na presença de um moderador de catalisador de hidrogenação, sendo o referido moderador seleccionado de entre venenos de catalisador de hidrogenação.
21. 21 - Processo para oxidar 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina ou uma ll-alcoxiC-L-g-l, 2,6,7-tetra-hidrocamptotecina para se obter 10-hidroxicamptotecina ou a 10-hidroxi-ll-alcoxiC-^_₆camptotecina

    73 165

    14537

    -45correspondente, respectivamente, caracterizado por compreender o passo de contactar a referida tetra-hidrocamptotecina ou 11-alcoxi-tetra-hidrocamptotecina com um agente oxidante num meio reaccional líquido, onde (a) o referido meio reaccional líquido compreende um líquido seleccionado de modo que pelo menos parte do produto 10-hidroxicamptotecina ou 10-hidroxi-ll-alcoxicamptotecina formado precipite durante a referida reacção, com a condição de que, quando se emprega tetra-hidrocamptotecina como material de partida e não se emprega um agente oxidante (b) como se segue, o líquido empregue como meio reaccional líquido (a) não consiste de metanol; e/ou (b) o referido agente oxidante é persulfato de potássio, iodosobenzeno, um éster de iodosobenzeno, periodato de sódio ou periodato de potássio.
22. 22 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por quando se emprega tetra-hidrocamptotecina como material de partida e não se emprega um agente oxidante (b), o líquido empregue como meio reaccional líquido (a) não consiste de qualquer um de etanol, clorofórmio, benzeno, cloreto de metileno, dioxano ou água, quando sozinho.
23. 23 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido produto ser essencialmente insolúvel no referido meio reaccional líquido (a).
24. 24 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido meio reaccional líquido (a) compreender uma mistura de água e um solvente orgânico.
25. 25 - Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por o referido solvente orgânico ser ácido acético, acetona, Ν,Ν-dimetilformamida ou um álcool de baixo peso molecular.
26. 26 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido meio reaccional líquido ser um meio reaccional líquido (a) e o referido agente oxidante ser um agente oxidante (b).

    73 165

    14537
27. 27 - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por o referido agente oxidante ser um éster de iodosobenzeno.
28. 28 - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por o referido éster ser um éster possuindo a fórmula PhI(OR⁷)2, onde Ph é fenilo; R⁷ em cada grupo -OR⁷ pode ser igual ou diferente e é hidrogénio, -C(O)-R⁸ ou -SO2-R⁹; R⁸ e R⁹ são radicais hidrocarboneto não substituídos ou substituídos; e onde R⁷ em pelo menos um dos referidos grupos -OR⁷ é diferente de hidrogénio .
29. 29 - Processo de acordo com a reivindicação 28, caracterizado por o referido éster ser iodobenzeno(bis)trifluoroacetato, diacetato de iodobenzeno ou hidroxi(tosiloxi)iodobenzeno.
30. 30 - Processo para oxidar 1,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina ou uma ll-alcoxiC^-g-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina para se obter 10-hidroxicamptotecina ou a lO-hidroxi-ll-alcoxiC^-gCamptotecina correspondente, respectivamente, caracterizado por compreender o passo de contactar a referida tetra-hidrocamptotecina ou 11-alcoxi-tetra-hidrocamptotecina onde a referida tetra-hidrocamptotecina ou 11-alcoxi-tetra-hidrocamptotecina é obtida de acordo com o processo da reivindicação 20, com um agente oxidante num meio reaccional líquido, onde (a) o referido meio reaccional líquido compreende um líquido seleccionado de modo que pelo menos parte do produto 10-hidroxicamptotecina ou 10-hidroxi-ll-alcoxicamptotecina formado precipite durante a referida reacção, com a condição de que, quando se emprega tetra-hidrocamptotecina como material de partida e não se emprega um agente oxidante (b) como se segue, o líquido empregue como meio reaccional líquido (a) não consiste de metanol; e/ou (b) o referido agente oxidante é persulfato de potássio, iodosobenzeno, um éster de iodosobenzeno, periodato de sódio ou periodato de potássio.
31. 31 - Processo de preparação de um composto de fórmula (Ib) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, possuindo o referido composto de fórmula (Ib) a seguinte estrutura:

    73 165

    14537

    -47(Ib) na qual:

    R é hidrogénio ou alcoxi Ci_₆;

    R¹ é -O-R²; -S-R³; ou -N-(R⁴)(R⁵);

    R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio; alquilo C₁_₆; hidroxialquilo C₃_₆; di(alquil C^gjaminoalquilo C₂_₆; alquilC-^.gaminoalquilo C₂_₆; aminoalqui1° ^c2-6* ^{ou 11111 ane}l carbocielico com 3-7 membros não substituído ou substituído; ou quando R¹ é -N- (R⁴) (R⁵), os grupos R⁴ e R⁵ podem ser combinados com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel heteroeiclico substituído ou não substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; e

    R⁶ é hidrogénio; um radical alifático substituído ou não substituído; ou um substituinte que forme, em conjunto com o átomo de oxigénio através do qual está ligado, um grupo éster farmaceuticamente aceitável;

    caracterizado por compreender:

    (i) preparar um composto com a referida fórmula (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R¹ é um grupo amina -N-(R⁴)(r5) e r6 é hidrogénio, fazendo contactar 10-hidroxicamptotecina ou uma lO-hidroxi-ll-alcoxiC^.gcamptotecina com um composto de fórmula (II), possuindo o referido composto de fórmula (II) a seguinte estrutura:

    CH₂[-N-(R⁴) (R⁵)]₂ (II) na qual R⁴ e R⁵ são definidos como anteriormente para a fórmula (Ib); e (ii) opcionalmente, (a) preparar um composto de fórmula (Ib) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R¹ é -O-R² ou -S-R³, convertendo o grupo amina do composto preparado no passo (i) em -O-R² ou -S-R·⁵; e/ou (b) preparar um composto de fórmula (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R⁶ é diζ

    73 165

    14537

    V

    -48ferente de hidrogénio, convertendo o grupo hidroxilo da posição 10- do composto preparado no passo (i) no grupo -OR⁶, onde R⁶ é, com excepção de hidrogénio, definido como anteriormente para a fórmula (Ib).
32. 32 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por, no passo (ii), o referido grupo amina -N-(R⁴)(R^) ser convertido em -O-R² por aquecimento do composto preparado no passo (i) com um álcool de fórmula HO-R² onde R² é definido como na reivindicação 31.
33. 33 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por, no passo (ii), o referido grupo amina -N-(R⁴)(R⁵) ser convertido em -S-R³ por aquecimento do composto preparado no passo (i) com um tiol de fórmula HS-R³, onde R³ é definido como na reivindicação 31.
34. 34 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por R¹ no referido composto de fórmula (Ib) ser dimetilamino, N-morfolino, N-metilpiperazinilo, (4'-piperidina)N-piperidinilo, ciclo-hexilamino, N-metilanilino, etoxi, ciclopropilamino, N,N-dimetilaminoetoxi, Ν,Ν-dimetilaminoetiltio, N,N-dimetilaminoetilamino ou metilamino.

    J ...
35. 35 - Processo de acordo com a reivindicação 34, caracterizado por R¹ ser dimetilamino ou N-morfolino.
36. 36 - Processo de acordo com a reivindicação 31, caracterizado por o passo (i) ser realizado num meio líquido compreendendo acetonitrilo ou um álcool de baixo peso molecular.
37. 37 - Processo de acordo com a reivindicação 36, caracterizado por o referido meio líquido compreender um álcool de baixo peso molecular e um hidrocarboneto clorado inerte.
38. 38 - Processo de acordo com a reivindicação 37, caracterizado por o referido meio líquido compreender um álcool de baixo peso molecular seleccionado de entre álcoois C<l-C₄ e cloreto de me73 165

    14537 tileno.
39. 39 - Processo de preparação de um composto de fórmula (Xb) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, possuindo o referido composto de fórmula (Ib) a seguinte estrutura:

    R é hidrogénio ou alcoxi

    R¹ é -O-R²; -S-R³; ou -N-(R⁴)(R⁵);

    R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio; alquilo 0_1-6; hidroxialquilo ϋ₃_θ; di(alquil C₁_₆)aminoalquilo C₂_₆; alquilC^gaminoalquilo C₂_₆; aminoalqui1° ^c2-6^{; ou 1111 anel} carbocíclico com 3-7 membros não substituído ou substituído; ou quando R-*- é -N-(R⁴)(R^), os grupos R⁴ e R⁵ podem ser combinados com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; e

    R⁶ é hidrogénio; um radical alifático substituído ou não substituído; ou um substituinte que forme, em conjunto com o átomo de oxigénio através do qual está ligado, um grupo éster farmaceuticamente aceitável;

    caracterizado por compreender:

    (i) preparar um composto com a referida fórmula (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R¹ é um grupo amina -N-(R⁴)(R⁵) e R⁶ é hidrogénio, fazendo contactar 10-hidroxicamptotecina ou uma 10-hidroxi-ll-alcoxiC₁_₆camptotecina, onde a referida 10-hidroxicamptotecina ou 10-hidroxi-ll-alcoxiC₁_₆camptotecina é obtida de acordo com o processo da reivindicação 30, com um composto de fórmula (II), possuindo o referido composto de fórmula (II) a seguinte estrutura:

    CH₂[-N-(R⁴) (E⁵) ]₂ (II) na qualR⁴ e R⁵ são definidos como anteriormente para a fórmula

    73 165

    14537 í

    w.

    (Ib); e (ii) opcionalmente, (a) preparar um composto de fórmula (Ib) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R¹ é -0-R² ou -S-R³, convertendo o grupo amina do composto preparado no passo (i) em -0-R² ou -S-R³; e/ou (b) preparar um composto de fórmula (Ib), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, no qual R⁶ é diferente de hidrogénio, convertendo o grupo hidroxilo da posição 10- do composto preparado no passo (i) no grupo -OR⁶, onde R⁶ é, com excepção de hidrogénio, definido como anteriormente para a fórmula (Ib).
40. 40 - Processo de purificação e isolamento de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, possuindo o referido composto de fórmula (I) a seguinte estrutura:

    (I) na qual:

    R é hidrogénio ou alcoxi

    R¹ é -0-R²; -S-R³; ou -N-(R⁴)(R⁵);

    R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio; alquilo C^g; hidroxialquilo C₂_g; di( alquil C-j^g) aminoalquilo C₂_₆; alquilC^_gaminoalquilo C₂_g; aminoalquilo C₂_₆; ou um anel carbocíclico com 3-7 membros não substituído ou substituído; ou quando R¹ é -N-(R⁴)(R⁵), os grupos R⁴ e R⁵ podem ser combinados com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico substituído ou não substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; e

    R⁶ é hidrogénio; um radical alifático substituído ou não substituído; ou um substituinte que forme, em conjunto com o átomo de oxigénio através do qual está ligado, um grupo éster farmaceuticamente aceitável;

    caracterizado por compreender os passos de:

    73 165

    14537 *

    -51•ί um (a) adicionar um primeiro líquido, líquido esse que é solvente para o referido composto, numa quantidade tal que, pelo menos, parte do referido composto é dissolvido de modo a formar uma solução ou uma lama;

    (b) depois do passo (a), adicionar um segundo líquido à solução ou lama obtida no passo (a), líquido esse que facilita a recristalização do composto nele dissolvido, e recristalizar o referido composto; e (c) recolher por filtração o composto de fórmula (I) ou um seu sal.
41. 41 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por os passos (a) a (c) serem conduzidos a uma temperatura que evite essencialmente a instabilidade do referido composto de fórmula (I) ou do seu sal.
42. 42 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por no passo (a) se empregar para a dissolução uma temperatura inferior a cerca de 40°C.
43. 43 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por no passo (a) se empregar uma quantidade do referido primeiro líquido que consiga uma dissolução essencialmente completa.
44. 44 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por no passo (a) o referido primeiro líquido compreender água.
45. 45 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por no passo (b) o referido segundo líquido compreender um líquido que é acetona, acetonitrilo, um álcool inferior ou tetra-hidrofurano.
46. 46 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por a referida solução ou lama formada no passo (a) ser concentrada antes da recristalização.
47. 47 - Processo de acordo com a reivindicação 40, caracterizado por depois do passo (a), ser efectuado um passo de filtração

    73 165

    14537

    -52para remover material insolúvel.
48. 48 - Processo de purificação e isolamento de um composto de fórmula (Ib), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, sendo o referido composto definido e preparado como na reivindicação 39, caracterizado por compreender os passos de:

    (a) adicionar um primeiro líquido, líquido esse que é um solvente para o referido composto, numa quantidade tal que, pelo menos, parte do referido composto é dissolvido de modo a formar uma solução ou uma lama;

    (b) depois do passo (a), adicionar um segundo líquido à solução ou lama obtida no passo (a), líquido esse que facilita a recristalização do composto nele dissolvido, e recristalizar o referido composto; e (c) recolher por filtração o composto de fórmula (Ib) ou um seu sal.
49. 49 - Processo de preparação de um composto de fórmula (I) ou de um sal farmaceuticamente aceitável, possuindo a referida Fórmula (I) a seguinte estrutura:

    na qual:

    R é alcoxi C-L-g;

    R¹ é -O-R²; -S-R³; ou -N-(R⁴)(R⁵);

    R², R³, R⁴ e R⁵ são iguais ou diferentes e são hidrogénio; alquilo Ci-6? hidroxialquilo C₂_₆; di(alquil 0_1-6)-aminoalquilo C₂_g; alquilC-^.gaminoalquilo C₂_g; aminoalquilo C₂_₆; ou um anel carbocíclico com 3-7 membros não substituído ou substituído; ou quando R³· é -N-(R⁴)(R⁵), os grupos R⁴ e R⁵ podem ser combinados com o átomo de azoto ao qual estão ligados para formar um anel

    73 165

    14537

    R^c heterocíclico substituído ou não substituído, o qual pode conter heteroátomos adicionais; e é hidrogénio; um radical alifático substituído ou não substituído; ou um substituinte que forme, em conjunto com o átomo de oxigénio através do qual está ligado, um grupo éster farmaceuticamente aceitável; caracterizado por compreender:

    (a) quando no referido composto de Fórmula (I) R⁶ = H:

    (i) a hidrogenaçâo de uma ll-alcoxi-camptotecina para se obter a correspondente 11-alcoxi-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina;

    (ii) a oxidação da referida 11-alcoxi-l,2,6,7-tetra-hidrocamptotecina para se obter um intermediário de oxidação; e, em seguida (iii) a alquilação do referido intermediário de oxidação com CH₂[-N-(R⁴)(R⁵)]₂ por reacção de Mannich na posição 9- para se obter o referido composto de Fórmula (I); e (b) quando no referido composto de Fórmula (I), R⁶ é diferente de H, efectuar o mesmo processo de (a), com excepção de a seguir ao passo (iii) se seguir a eterificação ou esterificação do produto de alquilação em R⁶.
50. 50 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de acordo com a reivindicação 40, no qual R é hidrogénio com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável e inerte.
51. 51 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de acordo com a reivindicação 40, no qual R é alcoxi Cj.g com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável e inerte.
52. 52 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se associar um composto de acordo com a reivindicação 49 com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável e inerte.

    73 165 14537