CN103145720B - 一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法，包括以下步骤：（1）将10-羟基喜树碱加入到含水有机酸或含水非质子极性溶剂中；（2）加热至溶解澄清；（3）然后降温结晶；（4）分离出得到的晶体、洗涤后干燥即得到10-羟基喜树碱的一水合物。本发明所述的10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法简单，制备的10-羟基喜树碱的一水合物稳定性较好，水分稳定在4.0~5.5%之间，在80℃干燥10小时以上，也不会减少。
Description
技术领域
本发明涉及一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
10-羟基喜树碱(羟喜树碱，10-Hydroxy Camptothecin，简称HCPT)是从我国特有珙桐科植物喜树(Camptotheca acuminata)中提取出来的一种微量生物碱，是新型有效的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，也是用于制备诸如伊诺替康(Irinotecan)和拓扑替康(Topotecan)等重要喜树碱衍生物的中间体。
拓扑异构酶Ⅰ是肿瘤治疗最重要的靶点之一，与DNA的复制、转录、修复以及重组有关，其在细胞周期的任何阶段都有表达，且已知肿瘤细胞中拓扑异构酶I的含量比正常细胞中的含量高，因而以其为作用靶点的抗肿瘤化合物具有一定的选择性。喜树碱类药物是拓扑异构酶Ⅰ抑制剂中唯一进入临床使用的一类药物。
10-羟基喜树碱药理活性高于喜树碱，是抗肿瘤活性最高的喜树碱类化合物之一；其主要从胆汁中排泄，尿中排泄甚少，因此泌尿系统毒性反应较少见。1979年，我国率先将羟喜树碱用于临床并广泛使用多年，主治原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤。
现有技术中，如专利CN1450067、CN1461585、CN1583751等，采用氯仿/甲醇，或氯仿/乙腈、氯仿/乙酸乙酯等溶剂体系提取或纯化10-羟基喜树碱，所得产品均为无水物。国家药品标准WS1-XG-014-2001对该化合物的含水情况及晶型未作任何规定和研究。《药用红外光谱集》中收录的标准图谱为无水物红外谱图。
发明内容
本发明的目的在于提供一种10-羟基喜树碱的新型结晶（10-羟基喜树碱的一水合物）的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法，包括以下步骤：
（1）将10-羟基喜树碱加入到含水有机酸或含水非质子极性溶剂中；
（2）加热至溶解澄清；
（3）然后降温结晶；
（4）分离出得到的晶体、洗涤后干燥即得到10-羟基喜树碱的一水合物。
其中，
步骤（1）中，所述有机酸选自醋酸、三氟醋酸、甲酸等；所述非质子极性溶剂选自二甲基亚砜、甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、六甲基磷酰胺、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、N,N-二甲基丙烯基脲等；所述水占所述有机酸或非质子极性溶剂重量的0.5-20wt%；所述10-羟基喜树碱和所述含水有机酸或含水非质子极性溶剂的混合比为1g:50mL~1g:500mL。
步骤（2）中，所述加热的温度为50~200℃，优选为80~140℃。
步骤（3）中，所述降温结晶的温度为0~25℃，优选为0~5℃。
步骤（4）中，所述结晶的洗涤液为水；所述干燥为鼓风干燥，干燥温度为60~105℃，干燥时间为4~24小时；优选的，所述鼓风干燥的温度为80~90℃、时间为12~18小时。
本发明的技术效果及优点在于：
本发明制备方法简单，所制备的10-羟基喜树碱的一水合物稳定性较好，水分稳定在4.0~5.5%之间，在80℃干燥10小时以上，也不会减少。10-羟基喜树碱的一水合物的溶解性更佳（如在甲醇、乙醇中），有助于改善其药代动力学性质及物理化学性质，为制剂的制备和开发带来益处。同时，10-羟基喜树碱也是合成喜树碱类药物盐酸伊立替康及7-乙基-10-羟基喜树碱的原料，在药物合成时，溶解性较好的10-羟基喜树碱溶解速度更快，反应更充分，有利于提高下游产物的纯度和收率。
附图说明
图1实施例1-4制备的结晶产品的核磁氢谱图
图2实施例1-4制备的结晶产品的红外光谱图
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的技术方案。应理解，本发明提到的一个或多个方法步骤并不排斥在所述组合步骤前后还存在其他方法步骤或在这些明确提到的步骤之间还可以插入其他方法步骤；还应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。而且，除非另有说明，各方法步骤的编号仅为鉴别各方法步骤的便利工具，而非为限制各方法步骤的排列次序或限定本发明可实施的范围，其相对关系的改变或调整，在无实质变更技术内容的情况下，当亦视为本发明可实施的范畴。
实施例1
将1g10－羟基喜树碱混悬于150mL含5％水的六甲基磷酰胺（水与六甲基磷酰胺质量之比为5：100）中，加热至80℃溶解澄清后，自然冷却至0℃，析出晶体、过滤，然后用去离子水洗涤晶体，之后90℃下常压鼓风干燥12时间，得10－羟基喜树碱的一水合物0.45g。
实施例2
将1g10－羟基喜树碱混悬于300mL含1％水的醋酸（水与醋酸质量之比为1：100）中，加热至回流，溶解澄清后，自然冷却至室温25℃，析出晶体、过滤，然后用少量去离子水洗涤晶体，之后在80℃下鼓风干燥10小时，得10－羟基喜树碱的一水合物0.78g。
实施例3
将1g10－羟基喜树碱混悬于500mL含2.5％水的甲酰胺（水与甲酰胺质量之比为2.5：100）中，加热至120℃，溶解澄清后，自然冷却至10℃，析出晶体、过滤，然后用少量去离子水洗涤晶体，之后在95℃下鼓风干燥18小时，得10－羟基喜树碱的一水合物0.39g。
实施例4
将1g10-羟基喜树碱混悬于180mL含0.5％水的三氟醋酸（水与三氟醋酸质量之比为0.5：100）中，加热至回流，溶解澄清后，自然冷却至5℃，析出晶体、过滤，然后用少量去离子水洗涤晶体，之后在60℃下鼓风干燥8小时，得10－羟基喜树碱的一水合物0.62g。对实施例1-4所得10－羟基喜树碱一水合物产品进行分析检测：
（1）对所得结晶产品进行核磁氢谱分析，结果如图1所示，说明所得结晶为较纯的10-羟基喜树碱的结晶产品，无溶剂化结晶带来的溶剂峰。
（2）红外检测：实施例1-4产品的红外光谱图如图2所示。红外光谱图与标准图谱（“药用红外光谱集”）数值有差异，其中，内酯C=O（1720cm-1左右）与标准图谱数值（1750cm-1左右）差异较大。与标准红外图集相比较，说明得到的产物与10-羟基喜树碱的无水物晶型不同。
（3）水分检测：取0.1克样品，用K-F法检测（中国药典2010版附录ⅧM水份测定法），水分稳定在4.0~5.5%之间，在80℃干燥10小时以上，也不会减少。
（4）元素分析：元素分析检测结果与理论值的对照表如表1所示：
表1实施例1-4结晶产物元素分析结果表（元素质量百分比）
| C% | H% | N% | O% | |
| 无水物理论值 | 65.93 | 4.43 | 7.69 | 21.95 |
| 一水物理论值 | 62.82 | 4.74 | 7.33 | 25.11 |
| 样品实验值 | 62.53 | 4.87 | 7.12 | 25.48 |
10-羟基喜树碱的一水物的理论含水量为4.7%，水分检测数据恰好吻合。从元素分析数据也可以看出，化合物的各元素质量百分比与无水物理论值相差较大，与一水合物理论值接近。其中，H、O元素百分比较高：实测值与无水物理论值H%差额为0.44%，实测值与无水物理论值O%差额为3.53%，而3.53/0.44=8.03，水分子中O/H=16/2=8，证明所得产品中含有水。而实测值中，H和O的增量之和为0.44%+3.53%=3.97%，C和N的减少之和也为3.4%+0.57%=3.97%，说明含有1个结晶水。
Claims (3)
1.一种10-羟基喜树碱的一水合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将10-羟基喜树碱加入到含水有机酸或含水非质子极性溶剂中；
(2)加热至溶解澄清；
(3)然后降温结晶；
(4)分离出得到的晶体、洗涤后干燥即得到10-羟基喜树碱的一水合物；
步骤(1)中，所述水占所述有机酸或非质子极性溶剂重量的0.5-20wt％；
步骤(1)中，所述10-羟基喜树碱和所述含水的有机酸或非质子极性溶剂的混合比为1g:50mL～1g:500mL；
步骤(2)中，所述加热的温度为50～200℃；
其中，步骤(1)中，所述有机酸为醋酸、三氟醋酸，所述非质子极性溶剂为甲酰胺、六甲基磷酰胺。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述降温结晶的温度为0～25℃。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述干燥为鼓风干燥，干燥温度为60℃～105℃，干燥时间为4～24小时。
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