CZ377396A3 - Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoic acid, process of their preparation and intermediates employed in the process as well as their use - Google Patents
Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoic acid, process of their preparation and intermediates employed in the process as well as their use Download PDFInfo
- Publication number
- CZ377396A3 CZ377396A3 CZ963773A CZ377396A CZ377396A3 CZ 377396 A3 CZ377396 A3 CZ 377396A3 CZ 963773 A CZ963773 A CZ 963773A CZ 377396 A CZ377396 A CZ 377396A CZ 377396 A3 CZ377396 A3 CZ 377396A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- substituted
- unsubstituted
- formula
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- OBQCWOHPSPQUDZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-sulfanylbenzoic acid Chemical class NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1S OBQCWOHPSPQUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 103
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 96
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 44
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 38
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 27
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 15
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- DZRJLJPPUJADOO-UHFFFAOYSA-N chaetomin Natural products CN1C(=O)C2(Cc3cn(C)c4ccccc34)SSC1(CO)C(=O)N2C56CC78SSC(CO)(N(C)C7=O)C(=O)N8C5Nc9ccccc69 DZRJLJPPUJADOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 9
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims abstract description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- -1 phenoxy benzyloxy Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 17
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 11
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N Methyl isothiocyanate Chemical compound CN=C=S LGDSHSYDSCRFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 7
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000006536 (C1-C2)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 abstract description 3
- GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,4s,5s)-5-[[2-(2,6-dimethylphenoxy)acetyl]amino]-4-hydroxy-1,6-diphenylhexan-2-yl]carbamate Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OCC(=O)N[C@H]([C@@H](O)C[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 GRHZLQBPAJAHDM-SPRQWYLLSA-N 0.000 abstract 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- COAIOOWBEPAOFY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 COAIOOWBEPAOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- JIASYIASCIMIOB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-1,3-benzothiazole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC2=C1SC(N)=N2 JIASYIASCIMIOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- UYFXSHKUOGBFTE-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1,3-benzothiazole-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2SC(NC)=NC2=C1 UYFXSHKUOGBFTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002390 heteroarenes Chemical class 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 2
- ODHWMFCPGPDGOA-UHFFFAOYSA-N 3-(methylcarbamothioylamino)benzoic acid Chemical compound CNC(=S)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 ODHWMFCPGPDGOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRXDIMAXLSQMK-UHFFFAOYSA-N 3h-1,2,3-benzodithiazole Chemical class C1=CC=C2NSSC2=C1 RWRXDIMAXLSQMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N acibenzolar-S-methyl Chemical compound CSC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 UELITFHSCLAHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAKBCHDLHTKKT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-(carbamothioylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(NC(N)=S)=C1 KEAKBCHDLHTKKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-aminobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 VZDNXXPBYLGWOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000004763 sulfides Chemical class 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole Chemical class C1=CC=C2SN=NC2=C1 FNQJDLTXOVEEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUIALVLMUYKKKS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SN=NC2=C1 OUIALVLMUYKKKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHWNOXLHRUSQMV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole-7-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 FHWNOXLHRUSQMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 1
- VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 15-crown-5 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCO1 VFTFKUDGYRBSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-imidazol-2-ylsulfinyl)-1h-imidazole Chemical compound N=1C=CNC=1S(=O)C1=NC=CN1 FBAOVPVVMDOHPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXCOXFYVRNFVJL-UHFFFAOYSA-N 2-(methylamino)-1,3-benzothiazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2SC(NC)=NC2=C1 MXCOXFYVRNFVJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical class CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropan-2-olate Chemical compound CC(C)(C)[O-] SDTMFDGELKWGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1,3-benzothiazol-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC2=C1N=C(N)S2 GRIATXVEXOFBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical class [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000939500 Homo sapiens UBX domain-containing protein 11 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical class SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylcyclohexylamine Chemical compound CN(C)C1CCCCC1 SVYKKECYCPFKGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTJNMBDKVQXLDS-UHFFFAOYSA-N OC1=CC=CC2=C1NSS2 Chemical class OC1=CC=CC2=C1NSS2 GTJNMBDKVQXLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 102100029645 UBX domain-containing protein 11 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- FLGMMPUGCLSZOG-UHFFFAOYSA-N dihydroxy-(4-methoxyphenyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COC1=CC=C(P(O)(O)=S)C=C1 FLGMMPUGCLSZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QYRKWEANRMEBDO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-2-sulfanylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(N)=C1S QYRKWEANRMEBDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002801 octanoyl group Chemical group C(CCCCCCC)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002913 oxalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003022 phthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- MUHRZXNTTNGCRS-UHFFFAOYSA-M potassium;3-amino-2-sulfanylbenzoate Chemical compound [K+].NC1=CC=CC(C([O-])=O)=C1S MUHRZXNTTNGCRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N potassium;hydrate Chemical compound O.[K] LTUDISCZKZHRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Substances [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M sodium thiocyanate Chemical compound [Na+].[S-]C#N VGTPCRGMBIAPIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;hydroxide Chemical compound O.CN(C)C BJAARRARQJZURR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/14—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
- C07C319/12—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols by reactions not involving the formation of mercapto groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/63—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C327/00—Thiocarboxylic acids
- C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
- C07C327/26—Esters of monothiocarboxylic acids having carbon atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C335/04—Derivatives of thiourea
- C07C335/16—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C335/22—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká sloučenin níže uvedeného obecného vzorce 1 a jejich čisulfidů a jejich solí, způsobů jejich přípravy a jejich použití pro přípravu sloučenin s mikrobicidními účinky a účinky na imunizaci rostlin níže uvedeného obecného vzorce lil.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce 111 s mikrobicidními účinky a účinky na imunizaci rostlin a způsoby jejich přípravy jsou známé například z EP-A-313 -512. Způsoby tam popsané nejsou vhodné .pro průmyslovou přípravu, jelikož obsahují mnoho reakčních stupňů, z nichž některé jsou složité, což má za následek neuspokojivý výtěžek.
Existuje tudíž potřeba nalezení nové, průmyslově výhodnější syntézy těchto sloučenin.
Podstata vynálezu
V souladu s tím ..se .vynález týká sloučenin obecného vzorce I
a jejich čisulfidů a jejich, solí, způsobů jejich přípravy a jejich použití pro přípravu sloučenin s mikrobicidními účinky a účinky na imunizaci rostlin obecného vzorce III
Ve sloučeninách výše uvedených obecných vzorců I a III mají jednotlivé obecné symboly následující významy:
X představuje atom halogenu, n mé hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,
Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
A představuje atom vodíku, skupinu OR1Z SR2 nebo N(R3)R4, a symboly Rx až- R4 znamenají vždy atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s otevřeným řetězcem obsahující ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující ne více než 10 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou nebo fenethylovou skupinu,, substituovanou nebe nesubstituovanou alkanoyíovou skupinu obsahující ne více než 8· atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový zbytek, nebo symboly R3 a R4, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, ( představují pěti- nebo šestičlenný, substituovaný nebo í nesubstituovaný heterocyklický zbytek obsahující 1 až 3 , heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík.
>r
Sloučeniny obecného vzorce I mají alespoň jednu bázickou skupinu a mohou tudíž tvořit adiční soli s kyselinami. Tyto soli se tvoří například s minerálními kyselinami, například kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou nebo halogenovodíkovými kyselinami, s organickými karboxylovými
- 3- kyselinami, například kyselinou octovou nebo kyselinou šťavelovou, malonovou, maleinovou, fumarovou nebo ftalovou, s hydroxykarboxylovými kyselinami, například kyselinou askorbovou, mléčnou, jablečnou, vinnou ' nebo citrónovou, nebo s kyselinou benzoovou, nebo s organickými sulřonovými kyselinami, například methan- nebo c-toluensulfonovou kyselinou.
. Na skupině SH nebo kyselé skupině v substituentu Z mohou sloučeniny obecného vzorce I dále tvořit soli s bázemi.
Vhodnými solemi s bázemi jsou například soli s kovy, jako jsu soli s alkalickými kovy nebo kovy alkalických zemin, například soli se sodíkem, draslíkem nebo hořčíkem, nebo soli s amoniakem·‘ nebo organickými''-aminy; · jako je morfolin, __pip.eridin,_py-r.ro.lidin.,-_mono-,-_di=-__nebo—tr.i {-nižší.).alkylaminy,______________ například, ethylamin.·,... dieth.ylamin,.... tri.ethylamin...neb.o.-dime.th.yl-.;. propylamin, nebe mono-., di- nebo trihydroxyínižšíj alkylaminy,. například . mono-, di- nebo . trie.thanolamin... Dále., se mohou popřípadě vytvářet odpovídající vnitřní soli.
Pokud, není ..uvedeno jinak, mají-obecné termíny používané výše a níže v tomto textu následující významy:'
Uhlovodíkové skupiny nebo zbytky mohou být nasycené nebo nenasycené a mohou být s otevřeným řetězcem nebo cyklické, nebo - se může jednat o zbytky, jejichž část je s otevřeným řetězcem a část je cyklická, jako je například cyklopropylmethylová nebo benzylová skupina.
Alkylové skupiny jsou s přímým řetězcem nebo. rozvětvené, v závislosti na počtu atomů uhlíku a jsou jimi například methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, sek.butylová, isobutylová, terč.butylová, sek.amylová, těrc.amylová, 1-hexylová nebo 3-hexylová skupina.
Nenasycenými uhlovodíkovými skupinami nebo zbytky jsou alkenylové, alkinylové nebo alkeninylové skupiny s alespoň 3 násobnými vazbami, například butadienylová, hexatrienylová nebo 2-penten-4-inylová skupina.
Alkenylovými skupinami se rozumí přímé nebo rozvětvené alkenyly, například ailyiová, methallylová, 1-methylvinylová nebo but-2-en-l-yiová skupina. Výhodné jsou alkenylové zbytky s řetězcem o délce 3 nebo 4 atomy Uhlíku.
. Podobně alkinylové skupiny mohou být s přímým řetězcem . nebo rozvětvené, v závislosti na počtu atomů, uhlíku, například může jít o propargylovou, but-l-in-l-ylovou nebo but-l-in-3-ylovou skupinu. Výhodná je propargylová skupina.
Cyklické nenasycené uhlovodíkové skupiny nebo zbytky mohou být aromatické, například fenyiová a naftylová skupina, nebo nearomatické, například cyklopentenylová, cyklohexenylová, cykloheptenvlová a cyklooktadienylová skupina, nebo.· částečně aromatické, například tetrahydronaftylová a indany^ lová skupina.
Halogenem nebo skupinou Hal jsou fluor, chlor, brom nebo jod, výhodně fluor, chlor nebo brom. Halogenalkylová skupina může obsahovat stejné nebo rozdílné atomy halogenů,· a je· jí například fluormethylová,difluormethylová, difluorchlormethylová, trifluormethylová, chlormethylová, dichlormethylová, trichlormethylová, 2,2,2-trifluorethylová, 2-fluorethylová, 2-chlorethylová, 2,2,2-trichlorethvlová a 3, 3,3-trifluorpropylová skupina.
Alkoxyskupinou je například methoxyskupina, ethoxyskupina, propyloxyskupina, isopropyloxyskupina, n-butyloxyΐ skupina, isobutyloxyskupina, sek.butyloxyskupina a terc.bu tyloxyskupina, výhodně methoxyskupina a ethoxyskupina.
r
Halogenalkoxyškupinou je například difluormethoxyskupina, trifluormechoxyskupina, 2,2,2-trifluorethoxyskup'ina, 1,1,2,2-tetrafluorethoxyskupína, 2-fluorethoxyskupina, 2-chlorethoxyskupina a 2,2-difluorethoxyskupina.
Cykloalkylovou skupinou je cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová nebo cyklohexylová skupina.
· - Alkanoylová skupina1 je· buď -S1 přímým· nebo s rozvětveným řetězcem. Mezi příklady patří formylová, acetylová, propionylová, butyrylová, pivaloylová nebo oktanoylová skupina.
/·,>?- Heterčcyklyiovými'3· zbytky' se rozumí pěti-nebo ''šestičlenné aromatické a nearomatické kruhy s heteroatomy dusíkem, kyslíkem nebo/a sírou. Na takovýto heterocyklylový zbytek navázaný ke zbytku molekuly může být dále nekondenzována nesubstituovaná nebo substituovaná benzoskupina. Mezi příklady heterocyklylových skupin patří- pyridylová, pyrimidinyl-o-vá-, imidazolylová, thi-azolvlová, 1-, 3,4—thiadiázo“lylová, triazolylovaý ”ťhiěňyidvá~, řuřanylova.’, pyřroTý-Tc va?~_ mo.rřolin.ylová a oxazolylo.vá. skupina; .a odpovídající částečně nebo zcela hydrogenované kruhy. Mezi .příklady, heterocyklylových skupin s nekondenzovanou benz o skupinou, patří chino-; lylová, isochinolylová, benzoxazolvlová, chinoxalinýlová, benzothiazolyíová, benzimidazolylo.vá, indol.ylová, a; indolinylová skupina.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu .umožňují ... nóvý způsob získání sloučenin obecného vzorce III, který je znázorněn, v -rovnici 1. Tato syntéza se vyznačuje, snadnou dostupností prekurzoru, použitím běžných reaktantů a dobrými výtěžky, a i to i v případech, kdy se intermediární produkt neizoluje. Vynález se tedy týká rovněž této syntézy.
. V obecných vzorcích v rovnici 1 mají 'symboly X, n a Z významy definované v případě obecného vzorce I, a
T představuje -atom ' vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, zejména alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou’ skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo’ nesubstituovanou fsnylovou, benzylovou nebo fenetnylovou skupinu.
Prekurzory, obecného vzorce V jsou sloučeniny, které lze průmyslově ' získat nebo je lze připravit pomocí známých způsobů, například redukcí odpovídajících nitrosloučenin.
Rovnice 1
Podrobněji lze reakční stupně provádět následovně:
(1) Za použití SCN-T (například methylisothiokyanátu), v inertním rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze; nebo soli iontu SCN.
(2) Za použití oxidačního činidla, například SO2C12 nebo Br2 nebo H2S04/bromid nebo Cl2.
Za použití silné hydroxidu draselného, •i “1 -i—, v- í lz Ί * —t #“3 . V Λ r-t 4— r· 1« -i idÚ2.xh.J.ŮU '“i.UÓUUh.Ll výhodně v.inertní atmosféře
Reakce (1), (2). a (3) jako takové jsou popsány například v:
Org. Synthesis, Coll. svazek III, str. 76;
J. Ret. Chem. svazek .17, str. 1325 .(1980.);.. .
US-5 374 '737
Ukrain. Khim. Zhur. svazek 22, 363, .1956; citováno v
Chem. Abstr. .22, 4358b (1957).
(3a) Diazotací za přítomnosti H3PO2 (Synth. Comm. svazek 10, str. 167, 1980) .
(4) Diazotací s_cyklizací; například kyselinou_du s.it .o.u.
(HONO). nebo anorganických nebo organickým nitritem, například dusitanem, sodným' nebo isoamyl-nitritem (například-EP A- 313 512) . .............. ' (4a) Například za použití hydrazinu v ethanolu nebo bázickou hydrolýzou, nebo jako ve stupni 4) (Synth. Comm. svazek 10, str. 167, 1980)'.
(4b) Například za použití zinku a kyseliny nebo železa akyseliny (Heterocyclic Čompounds, svazek 7, str. 541 a násl.); nebo H. a katalyzátoru.
(5) Konverze skupiny COOH na skupinu Z, kde Z. má význam definovaný v případě obecného vzorce I, lze provádět pomocí známých způsobů, jak je znázorněno v níže 'uvedené rovnici 2.
ι ι
Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou:
(1) Sloučeniny, ve kterých
X představuje, atom fluoru, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
A představuje skupinu ORlZ SR; nebo N(R3)R4, a esymboly Rx, R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku, ' alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cykloalkýlové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až ,4 atomy uhlíku, fenoxyskupinu., benzyloxyskupinu, acyloxyskupiny s laž 4 atomy uhlíku, benzoyloxyskupinu,. hydroxylovóu skupinu, nitroskupinu,, kyanoskupinu, alkanoylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, benzoylovou' skupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylove části, benzyloxykarbonylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupiny s 1 až 4 atomy uhlíku^ di a 1 kýlami no skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové části a heterocyklylové skupiny, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, r jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1, áž 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxy9 skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupihu, nebo naftylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou nesubstituovahé nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy
-- _ halogenů, alkvlové .skuuiny, .s i . ,až_ 2 atomy ....uhlíku,·halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, a
R„ představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 *
atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3- a R4, spoTečně s'' atomem' dusíku, -na' který- jsou _________.navázány., představuj-í -pěti—_nebo_ šest ičlenný-. kruh.-. s~-l----— -——I» až 2 heteroatomy, kterými.. jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž' uvedené kruhy j sou' nesubstituované nebo substituované. jednou nebo dvakrát. stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové. skupiny s 1 až 3' atomy 'uh'1'í'ku-a 'aTkdxv karbony love skúpiňý^š 1 až 2 atomy uhlíku, v alkoxylové části.
(2) Sloučeniny, ve kterých
X představuje atom fluoru, n '.má hodnotu 0 nebo 1>
Z znamená skupinu CN nebo CO-A,
A představuje skupinu 0Rx, SR, nebo N(R3)R4, a symboly Rx až R4 mají význam definovaný pod bodem (1) .
(3) Sloučeniny, ve kterých
X představuje atom fluoru, n má hodnotu 0 nebo 1,
Z znamená -skupinu CN nebo CO-A,
A představuje skupinu ORj nebo SR2, a symboly R, a R2 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenu, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo. substituovaná jedním až třemi atomy halogenů, alkinylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenetnylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituovaná nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxvlovou skupinu, alkylová skupiny s 1 áž atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku,' alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
(4) Sloučenina vzorce Ial nebo její disulfid nebo její sůl
Podle dalšího způsobu lze sloučeniny obecného vzorce I. připravit podle rovnice 2 přes odpovídající benzodithiazoliové soli obecného vzorce VI nebo hydroxybenzodithiazoly obecného vzorce VII (Houben-Weyl, E8d, Heteroarene (Heteroarenes) III, část 4, str. 2 a· násl. a str. 59 a násl. ) .
Rovnice 2
la (Z=COÓH) (a) Za použití halogenidu ..síry,· například..S.C12 nebo . SCI.
(přičemž se anilinový^derivát obecného vzorce V nejprve výhodně . převede na odpovídající hydrochlorid) v inertním rozpouštědle, například kyselině octové, při “teplotě-0 - 120 °Čh (J. Org. Chem. 30, 2763, J. Het.
Chem 3, 518, .tamtéž 5, 1149) .
-·- í-bl)· Za-použití vodý-nebo vody- a-octanu- sodného.” (při ’ teplotě ' .....
- 50 ’C) (Khim. Get. Soed.(9), 1204 (1979), Synth. '
Comm. 23, 263).
(b-2) Za použití vody při teplotě 20 - .100 eC, za přítomnosti nebo za nepřítomnosti báze, jako je hydrogenuhličitan sodný, uhličitan sodný nebo zředěný hydroxid nebo oxid alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy (J.’ Am.
Chem. Soc. 68, 1594 (1946)).
(c) Za použití dihálogenidu síry (například SCI.), thionylhalogenidu (SOCIJ. při teplotě -20 až 100 aC (J. Het.
Chem.. 3, 518) . .
(d) Zá použití S(O)L,,. kde. L předstvuje odstupující skupinu, jako je atom halogenu, imidazol-l'-ylová ‘ Λ.
skupina nebo 1,2,4-triazol-l-ylová skupina, například thionyldiimidazolu nebo SOCI., při teplotě -30 až 100 °C, v inertním rozpouštědle (J, Org. Chem. 30, 2763 . (1965)).
Benzodithiazoliové soli obecného vzorce VI- a VII lze rovněž podrobit další reakci in šitu, bez izolace a za vhodných podmínek (J.. Chem. Soc. 1970, 2250, Houben Weyl E8d, Heteroarene (Keteroarenes) III, část 4, str. 59 a násl. (zejména str. 93 a- násl.), za vzniku benzothiadiazolů obecného vzorce III nebo lila..
Rovnice 3
Konverze skupiny Z
Ph-COO Íí-> Ph-COC _,íí—_> Ph-CH (b (d
Ph-ČO(c v
Ph-CO-N 2 (e
Ph-CSPh-C
(a) Za použití chloračního činidla, například SOCI; nebo COCi..
(b) Za použití M-A (III), kde M představuje atom vodíku, Li+, Naf, Kf, l/2Mg!+ nebo kvarterní amoniový ion, a A má význam definovaný v případě obecného vzorce I.
(c) Za použití thionačního činidla, například sulfidu fosforečného nebo cyklodithioanhydridu 4-methoxyfenylthiofosfonové kyseliny (Lawessonova činidla).
(d) Za použití NH3.
(e) ’ Za použití dehydratačního činidla,: například SOC1; nebo
COC12.
(f) Redukce, například pomocí ; vodíku a katalyzátoru, nebo pomocí komplexního hydridu, například
LiAlH. (OCH.CHjOCHj ) j.
Popsané reakce se provádějí o sobě známým způsobem·, například ža nepřítomno stí ňěbo”^č5vyl<le ž á ’ Vři t omhoš ti vhodného rozpouštědla .nebo ředidla nebo jejích směsi, přičemž se reakce provádí, jak je potřeba, za chlazení, při teplotě, místnosti nebo se zahříváním, například v teplotním.rozmezí od přibližně -80 eC do teploty varu reakčního prostředí, výhodně od přibližně -20 °C do přibližně... +170 °C, a, v případě potřeby, v uzavřené nádobě, pod tlakem, v atmosféře inertního plynu nebo/a v bezvodých -podmínkách.. '
Diazotace, t.j. reakce primárního aminu s kyselinou dusitou nebo s anorganickým nebo organickým nitritem, se' výhodně provádějí při teplotě -20 °C až +30 °C.
Odstupujícími skupinami jsou například atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, alkyl.thioskupiny s 1 až. 8 atomy, uhlíku, jako je methylthioskupinu, ethylthioskupina nebo propylthioskupina, alkanoyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, jako je .acetoxyskupina, (halogen)alkansulfonyloxyskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, jako. je methansulfonyloxyskupina, ethansulfonyloxys.kupina nebo trifluormethansulfonyloxyskupina, nebo substituované nebo nesubstituované fenylsulfonyloxyskupiny, jako je benzénsulfonyloxyskupina nebo p-toluensulfonyloxyskupina, imidazolylová skupina, triazolylová skupina, hydroxylová skupina nebo voda, výhodně atom chloru, bromu nebo jodu a p-toluensulfonyloxyskupina.
Vhodnými bázemi jsou například hydroxidy, hydridy, amidy, alkoxidy, uhličitany, dialkylamidy nebo alkylsilylamidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, alkylaminy, alkylendiaminy, nealkylované nebo N-alkylované, nasycené nebo nenasycené cykloalkylaminy,. bazické heterocyklické sloučeniny, amonium-hydroxidy a karbocyklické aminy.. Jako příklady lze uvést hydroxid, hydrid, amid, methoxid a uhličitan sodný, .terc.butoxid a uhličitan draselný, lithium-diisopropylamid, kalium-bis(trímethylsilyl)amid, hydrid vápenatý, triethylamin, triethylendiamin, cyklohexylamin, N-cyklohexyl-N,N-dimethylamin, N,N-diethylanilin, pyridin, 4-(N,N-dimethylamino)pyridin, N-methylmorfolin, benzyl·trimethylamonium-hydroxid a 1,8-diazabicvklo[5,4,0]undec-5-eh (DBU).
Reaktanty lze podrobit vzájemné reakci jako takové, t.j. bez přidání rozpouštědla nebo ředidla, například v tavenině. Přidání inertního rozpouštědla nebo ředidla nebo jejich směsi je však obvykle výhodné. Mezipříklady takových rozpouštědel nebo ředidel patří: aromatické, alifatické a alicyklické uhlovodíky a halogenované uhlovodíky, jako je benzen, toluen, xylen, chlorbenzen, brombenzen, petrolether, hexan, cyklohexan, methylenchlorid, chloroform, dichlorethan nebo trichlorethan; ethery, jako je diethylether, terc.butylmethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan; ketony, jako je aceton nebo methylethylketony; alkoholy, jako je methanol, ethanol, propanol, butanol, ethylenglykol nebo glycerol; estery, jako je ethylacetát nebo butylacetát, amidy, jako je N, N-dimethylformamid, N, N-dimethylacetamid, N-methylpyrro.lidon nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné; nitrily, jako je' acetonitril; a sulfoxidy, jako je dimethylsulfoxid. Jako rozpouštědla nebo ředidla lze rovněž použít báze použité v nadbytku, jako je triethylamin, pyridin, N-methylmorfolin nebo N, řJ-diethylaniiin.. Reakci lze rovněž provádět za použití katalyzátoru fázového přenosu v organickém rozpouštědle, například methylenchloridu nebo toluenu, za přítomnosti vodného bazického roztoku, například roztoku hydroxidu sodného, a katalyzátoru fázového přenosu, například petrabutylamonium-hydrogensulfátu.
Typické reakční podmínky lze nalézt v příkladech.
Vynález se dále týká následujících způsobů přípravy, ve kterých, mají jednotlivé substituenty v obecných vzorcích .uvedených v bodech (1) až (6) významy definované v případě rovnice 1:
(1) Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce ' I nebo její soli
který zahrnuje reakci' sloučeniny obecného vzorce II se silnou vodnou bází, kterou.se získá sloučenina. obecného vzorce ’la nebo-jeji sůl, a tato sloučenina se poté podrobí další-reakci za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
(2) soli
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce la nebo její
kzerý zahrnuje reakci sloučeniny.obecného vzorce II se silnou vodnou bází, zejména s roztokem hydroxidu draselného· nebo roztokem- hydroxidu sodného,- při teplotě 120 - 150 -ttC zá tlaku 100 - 500 kPa.
(3)· Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III·.
l”
při kterém se
a) podrobí reakci sloučenina obecného vzorce II se silnou vodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia nebo její soli a, pokud je to žádoucí, se bud' bl} tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce lila' diazotací kyselinou dusitou nebo organickým nebo anorganickým nitritem a, pokud je to žádoucí, se tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce III, nebo se b2) tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce I a ta se přemění na sloučeninu obecného vzorce III diazotací kyselinou dusitou nebo organickým nebo anorganickým nitritem.
(4) {X)n
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce lila
Z
NH-T
II
la
\ r
//
N '
N kterém se sloučenina obecného .vzorce II podrobí reakci se při silnou vodnou bází za'vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia nebo její soli a tato sloučenina se bez izolace přímo přemění na sloučeninu obecného vzorce lila diazotací kyselinou ' J dusitou nebo 'organickým nebo anorganickým 'nitritem, přičemž
- ---------------- se 7 —ze jmé n a-,- -p -r-v-ní—r-ε akěn-í- -s tup e ň- -p-r-o vádí-- -v - ro-zt oku- hydro x i du- -.------draselného při teplotě 120 - 170 °C za tlaku 100 - 500 k?a, a přičemž se diazotace provádí dusitanem sodným.
(5) ' Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
který zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce VI' za neutrálních nebo bázických podmínek.
(6)
s.oli
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II nebo j ej i
při kterém se podrobí reakci sloučenina obecného vzorce v se sloučeninou SCN-T nebo se solí iontu SCN v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, a takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se podrobí reakci s oxidačním Činidlem, například SO2C12 nebo Br2 nebo H2S04/bromidem nebo Cl:, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
v prvním reakčním stupni se výhodně použije alkyl-isothiokyanát s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, zejména methyl-isothiokyanát. Vhodnými rozpouštědly jsou bezvodé karboxylově kyseliny, například kyselina mravenčí-a kyselina octová, alkoholy, například ethanol a isopropanol, ketony, ethery a halogenované uhlovodíky.
Uvedené dva reakční stupně se zejména výhodně provádějí ve stejném rozpouštědle, například v kyselině octové, a bez·' izolace sloučeniny obecného vzorce IV. <·
Vynález ,se dále vzorců II, IV a VI týká nových meziproduktů obecných
nebo jejich solí, ve kterých
X představuje atom halogenu, n má hodnotu 0, 1,'2 nebo 3,
T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, nebo fenethylovou skupinu,
Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,
A představuje atom vodíku, .atom halogenu, skupinu 05.,,
SR2 nebo N(R3)R4, symboly Rt až R4 znamenají vždy atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s otevřeným řetězcem obsahující ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou. cyklickou, .nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující ne více než 10 atomů _______'.uhlíku., ^substituo.vanour;ne.b.o..ne.s.ub.stit.uovano.u„benzy..iovo.u . ,. .
nebo fenethylovóu Skupinu, ' Substituovanou ' ‘'nebo nesubstituovanou' alkanoylovou skupinu obsahující' ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu nebo substituovaný' nebo nesubstituovaný heterocyklylový zbytek, nebo syirÚDóly R, a Rv společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, . představují pěti- nebo šestičlenný,__s.ub.s.ti.t.uov.aný_n.eb.o_ nesubstituovaný heterocyklický zbytek obsahující 1 až 3 heteroatomy,.. kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, a, .
I
Hal představuje atom halogenu, skupinu C1O4 nebo BF4, .
s výjimkou sloučenin obecného vzorce.II a IV, ve kterých Z představuje skupinu COOC2Hs, n má hodnotu 0 a T znamená atom vodíku (které jsou již známé z Ukrain. Khim. Zhur., svazek 22, 363,. 1956, citováno v Chem. Abstr. 22, 4358b, 1957), a sloučenin obecného vzorce VI, ve kterých Z představuje skupinu COOCH3 a n má hodnotu 0 (které jsou již známé z J. Chem. Soc.. 1970, 2250, aniž by však byly izolovány a charakterizovány) .
Výhodnými sloučeninami obecných vzorců II, IV a VI jsou sloučeniny, ve kterých:
představuje atom fluoru, . ‘ n má hodnotu 0 nebo 1,
T představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, znamená skupinu CN nebo CO-A,
A představuje skupinu ORL nebo SR. nebo N(R3)R4, a symboly R£ až R4 mají výše definovaný význam, a z těchto sloučenin zejména ty, ve kterých
A představuje skupinu ORX nebo SR., a symboly Rx a R. znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cvkloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi atomy halogenů, alkinylovou skupinu se až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, a z těchto sloučenin jsou zejména výhodné ty, ve kterých n má hodnotu 0,
T představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,
Z znamená skupinu CO-A,
A představuje skupinu OR1Z a
Rx znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy tuhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a alkoxyskupiny s' 1 ' až 2 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy ' uhlíku nebo tenylovou skupinu, beiízylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy. uhlíku,halpgenalkylové .skupiny s.<lv až 2 Ta torny, uhlíku, alkoxyskupiny s ' 1 ' až ' 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku ' a nitroskupinu.
Příklady provedení vynálezu . ' .Příklad 1
3-amino-2-merkaptobenzoová kyselina (Ial)
Ke 3,5 g methyl-2-aminobenzo.thiazol-7-karboxylátu v,é 38 ml dioxanu' se v ' atmosféře dusíku · v průběhu . 20 minut po kapkách přidá 28,9 g hydroxidu draselného (85%) rozpuštěného ve 38 ml vody, za míchání· a chlazedí lede tak, že vnitřní teplota nepřekročí 25 °C. Poté se směs .zahřívá pod zpětným chladičem, přičemž' teplota lázně činí 140 °C a ke konci reakce se vnitřní teplota zvýší na 170 °C a dioxan se oddestiluje , za použití . sestupného chladiče.. Směs se poté ochladí na teplotu 0 ’c a zfiltruje v atmosféře dusíku a zbytek se promyje 30 'ml ledové vody. Sloučeninu uvedenou v názvu lze izolovat z filtrátu okyselením na pH 5,5, za intenzivního chlazení a míchání při teplotě maximálně .0 °C, extrakcí směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu v poměru 8 ; 2 a promytím koncentrovaným roztokem chloridu sodného. Vzhledem k ' riziku tvroby disulfidu se draselná sůl ve filtrátu (kalium-3-amino-2-merkaptobenzoát) výhodně přímo podrobí dalšíreakci.
Příklad 2
Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karboxylová kyselina
Draselná sůl 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny ve zfiltrovaném vodném roztoku,· který je výsledkem výše popsané hydrolýzy 17,6 mmol methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylátu, se převede na kyselinu pomocí 31,6 ml koncentrované kyseliny sírové v atmosféře dusíku při teplotě maximálně 0 eC, za důkladného míchání a intenzivního chlazení,.- pod povrch se pří teplotě maximálně 10 eC po kpakách přidá roztok 1,23 g (18,6 mmol) dusitanu sodného ve 3,4 ml vody a směs se poté míchá po dobu 4 hodin, přičemž se teplota nechá zvýšit na přibližně 25 ’C. Vytvořená sraženina se odfiltruje, promyje se ledovou vodou a vyjme se tetrahydrofuranem a po zpracování aktivním uhlím se směs zfiltruje přes malé množství silikagelu. Po odpaření filtrátu se získá 2,64 g (výtěžek 88 % za oba dva stupně) surové sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 232 - 233 eC. VysoceúČinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah alespoň 83 % sloučeniny uvedené v názvu a přibližně 3 - 17 % izomerní benzo-1,2,3-thiadiazol-5-karboxylové kyseliny. Překrystalováním z dioxanu se získá čistá sloučenina' uvedená v názvu o teplotě tání 239 až 240. °C.
Příklad 3
Benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karbonylchloriď
290 g benzo-1,2,3-thiadiazo.l-7-karboxylové kyseliny se suspenduje v 1,6.1 toluenu, přidá.se 3,5 ml dimethylformamidu a ' 129 ml thionylchloridu a směs se míchá při teplotě 80-90 SC, přičemž se suspenze změní v roztok za časného vývoje' plynu. Jakmile reakce skončí, ochladí a zfiltruje přes malé množství křemeiiny, zbytek se promyje toluenem a filtrát se odpaří. Získá se 297 g (93 %) surového chloridu kyseliny, který lze přímo podrobit další souroztok se reakci.
Příklad 4
S-methyl-benzo-1,2,3-thiadiazol-7-thiokarboxylát
K^řozboku’”607'7~g“(T72'6 mol”}’“měťhylměřkaptáňů- vě” 145O'”m.T methylenchloridu’.se” při· teplotě. 0. ’C přidá. 210 ml._tr.iethylaminu. a 2,1 g 4-dimethylaminopyridinu,.. Při ' teplotě 0 - 5 °C se za chlazení přidá. 250,1 g (1,26. mol) výše uvedeného chloridu kyseliny, rozpuštěného v 1,2 1 methylenchloridu, a směs se poté.' míchá., při..teplotě .místnosti, po dobu 3 hodin.,..
Poté se přidá ledová voda, vodná fáze se. extrahuje, methylenchloridem a smíchané . organické' : ..extrakty. ..se promyjí'.vodou, .vysuší se., nad. síranem .sodným, .zfilt.rují přes...malé množství silikagelu a odpaří. Získá se 236 g (89 %) S-methyl-benzo-1,2,3-thiadiazol-7-thiokarboxylátu o teplotě tání 132 až 134 ’C.
Příklad 5
Methyl-3-aminobenzoát
K 500 ml methanolu ochlazeným na teplotu -5 “C se za míchání po kapkách přidá 130 ml (1,78 mol) thionylchloridu a směs se důkladně míchá při teplotě 0. °C po dobu 15 minut. Poté se při stejné teplotě přidá 70 g (0,5 mol) pevné 3-aminobenzoové' kyseliny, směs 'se míchá, po dobu 15 minut, zahřeje se, a vytvořený roztok se uchovává přes noc při teplotě 70 °C. Roztok se poté odpaří, ke zbytku se přidá ethylacetát a ledová voda a pH se upraví na hodnotu 7,5 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se ‘extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí vodou, vysuší se nad síranem sodným a odpaří. Získá se 69,8 g (92,2 %) čistého methylesteru ve formě oleje, který stáním krystalizuje. Teplota tání produktu Činí 37 - 38 °C.
Příklad 6
Methyl-3-thioureidobenzoát
Do reakční nádoby se předloží 11,3 g methyl-3-aminobenzoátu ve formě roztoku v 75 ml chlorbenzenu, při teplotě -5 až 0 °C, se v průběhu 15 minut po kapkách přidá 2,07 ml koncentrované kyseliny sírové (96%), v míchání se pokračuje po dobu 5 minut, poté se po částech přidá 6,8 g natrium-thiokyanátu při teplotě maximálně 0 eC a směs semíchá po dobu dalších 15 minut. Přidá se 0,2 ml 15-crown-5‘; směs se míchá při teplotě lázně 100 “C po dobu 10 hodin a, ochladí se a,vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje setřikrát vodou. Získá se 13,5 g (85,9 %) sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 171 - 172 ’C.‘
Příklad 7
Methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylát
8,4 g methyl-3-thioureidobenzoátu se suspenduje ve 120 ml chlorbenzenu, při teplotě 0 *C v průběhu 1 hodiny se za co nejintenzivnějšího míchání přidá 2,2 ml bromu ve 30 ml chlorbenzenu a směs se poté míchá při teplotě místnosti. Poté se směs udržuje na teplotě 70 °C po dobu 4 hodin a následně se ochladí, přidá se malé množství diethyletheru a sraženina se odfiltruje, důkladně se rozmíchá v 70 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, znovu se odfiltruje a promyje se vodou. Získá se'7,7 g (88 %) surového produktu o teplotě tání 231 - 232 ’C. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah více než 83 % čisté sloučeniny uvedené v názvu, kromě 8 - 18 % izomerního methyl-2-aminobenzothiazoiV e LI Ly -L CLU- t: Ltí L U <3. Λ>±. <3 L. Λ. Vili na 30 ’C a zfiltrováním se v názvu o teplotě tání vyšší než 250 °C.
-o-Karooxyracu. ouspenaovanmi zahřátím na 70 °C, ochlazením získá čistá sloučenina uvedená
Pokud se reakce provádí v kyselině octové (místo chlorbenzenu)., činí obsah neřádoucícho izomerního methyl-2___ -aminoben2othiazol-5-karboxylátu pouze přibližně 5 %.
Příklad 8
Přímá příprava benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karboxylové kyseliny z methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylátu
1,3 kg methyl-2-aminobenzothiazol-7-karboxylátu se zahřívá na teplotu 120 °C za .tlaku 100 - 200 kPa ve 3,5 kg hydroxidu draselného (5.0%) po dobu 4 hodin a směs se poté neutralizuje vodnou kyselinou chlorovodíkovou při teplotě 0-5’ °C. Do tohoto roztoku se při teplotě Ό °C až +10 °C přidá 40% vodný roztok dusitanu sodného a vysrážený produkt se odfiltruje, promyje a vysuší. Získá se 1,03 kg benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karboxylóvé kyseliny o teplotě tání 230 - 233 °C (91 % teoretického výtěžku za oba dva stupně).
Příklad 9
Přímá' příprava benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karboxylové kyseliny z 2-methylaminobenzothíazol-7-karboxylové kyseliny
Suspenze 150 g 2-methylaminobenzothiazol-7-karboxylové kyseliny (92,7%) a 596 g' 47% hydroxidu draselného se zahřívá na teplotu 155 aC za tlaku 170 - 180 kPa v autoklávu po dobu 12 hodin a poté se vyčeří filtrací při teplotě 20 - 25 ’C. filtrát se po kapkách přidá k 635 g 37% kyseliny chlorovodíkové a přidá se 50 ml methanolu. K suspenzi se při teplotě -10 °C až -5 °C po ' kapkách-přidá 200 g 30% vodného roztoku dusitanu sodného a směs se nechá zcela zreagovat při teplotě -5 °C až. 0 eC za 2 hodiny. Filtrací za podtlaku a promytím vodou se získá 112 g surové benzo-1,2,3-thiadiazol-7-karboxylove kyseliny o teplotě táni 260 - 262 C. Vysoceúčinnou kapalinovou cnromatografií (HPLC) se zjistí obsah 90 až 93 % čisté sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad 10
Příprava 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny
Do 3,4 g 50% roztoku hydroxidu draselného se v atmosféře dusíku za míchání přidá 1,3 g methyl-2-amino-7-metnoxykarbonylbenzoátu a směs se uchovává v Cariově trubici při teplotě 120 eC po dobu 12 hodin. Poté se směs ochladí, v inertní atmosféře se přidá dalších 1,3 g 50% roztoku hydroxidu draselného a směs se zahřívá na teplotu 150 ’C po dobu dalších 4 hodin. Poté se směs ochladí a při teplotě 0 °c se v inertní atmosféře po kapkách přidá ke zředěné kyselině sírové v takovém množství, že se dosáhne pH 5,5. Vytvořená sraženina se odfiltruje a promyje ledovou vodou. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá sloučenina uvedená v . názvu o teplotě tání 255 — 258 *C, která obsahuje stopy odpovídajícího disulfidu, jak se zjistí na- základě hmotové spektrometrie.
Příklad 11 .. .. ...
Příprava 3-(N'-methylthioureidojbenzoové kyseliny
COOH
Směs 279,6 g 3-aminobenzoo.vé kyseliny, 164,1 g methyl-isothiokyanátu. a 1000 g 10%-kyseliny octové se zahřeje na teplotu. 80. - 85 ’C. Teplota se v průběhu 20 minut zvýší bez dalšího zahřívání na 95 - 100' *C, · a vytvoří ~s.e čirý roztok, ze kterého pomalu, krystaluje produkt. Suspenze se uchovává při 90 - 100 ’C po dobu .2 hodin, poté se ochladí na 15 - 20 °C, zfiltruje se za podtlaku., a. materiál na podtlakovém filtru se. promyje.. kyselinou, octovou... Získá.. se 404 g sloučeniny uvedené v názvu o čistotě 99,5 %, tající za rozkladu při teplotě 190 - 191 °C. Výtěžek činí 95.,7 % teorie.
Příklad 12
Příprava 2-methylaminobenzothiazol-7-karboxylové kyseliny
COOH
K suspenzi .212 g 3-(N'-methylthioureido)benzoové: kyseliny a 500 g 100% kyseliny octové se při teplotě
- 50 °C v průběhu 2 hodin po kapkách přidá roztok 163 g bromu a 50 g 100% kyseliny octové. Směs se poté v průběhů 2,5 hodiny zahřeje na teplotu 90 - 100 °C a nechá se reagovat po dobu dalších 2 hodin až se přestane vyvíjet plyn. Při teplotě
- 85 °C se za sníženého tlaku oddestiluje 150 g kyseliny octové,· poté se přidá 200 g vody a pH směsi se upraví na hodnotu 2 přikapáním 30% roztoku hydroxidu sodného.
Podtlakovou filtrací při teplotě 70 - 80 °C a promytím vodou se získá 179,2 g sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání více než 330 eC. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah 94,6 % sloučeniny uvedené v ná2vu, kromě 3 - 4 % izomerní 2-methylaminobenzothiazol-5-karboxylové kyseliny; Výtěžek činí 81,5 % teorie.
•i·. «
1? . ii/ (t
Příklad 13 í · :, ' ' .
Příprava'2-methylaminobenzothiazol-7-karboxylové kyseliny bez izolace inetrmediárního-produktu (reakce v jedné nádobě)
K suspenzi 70 g 3-aminobenzoové kyseliny a 250 g 100% kyseliny octové se při teplotě 75 - 80 °C v průběhu 50 minut po kapkách přidá roztok 39,2 g methyl-isothiokyanátu a 50 g 100% kyseliny octové. Dočasně se vytvoří roztok, ze kterého se pomalu vysráží 3-(Ν'-methyltnioureido)benzoová kyselina. Směs se necbá zcela zreagovat za 2 hodiny,- poté se ochladí na te.plotu 50 °C a při teplotě 45 - 50' °C se v průběhu 2 hodin po kapkách přidá roztok 81,5 g bromu a 50 g 100% kyseliny octové. Směs se poté zahřívá na teplotu 90 - 100 ’C během 2 hodin a nechá se zcela zreagovat za 2 hodiny, až se přestane vyvíjet plyn. Při teplotě 75 - 80 °C se zá sníženého tlaku
29oddestiluje 160 g kyseliny octové, ke zbytku se přidá 200 g vody, po kapkách se přidá 67 g 30% roztoku hydroxidu sodného, směs se zfiltruje za podtlaku při teplotě 75 - 80 eC a zbytek se prcmvje vodou, čímž se získá 73 g produktu o teplotě tání více než 330 °C. Vysoceúčinnou kapalinovou chromatografií (HPLC) se zjistí obsah 97 % sloučeniny uvedené v názvu, kromě :G/7 % izomerní.· ž-methylaminobenzothiazol-S-karboxylové kyseliny. Výtěžek činí 68 % teorie.
Příklad 14
Methyi-3-amino-2-merkaptobenzo,át
COOMe
___ Roztok 1 q methyl-benzo-l·,.2,3-thiadia2ol-7-karbox.ylátu. .
ve.'40 ml dioxanu se. hydrogenuje. zá. použití. 0,5 g palladia na uhlí (5.%) při teplotě ' 160 °C s. počátečním tlakem.. 15 MPa.
—......—.....'- Jakmile · výchozí 'látka—zcela- zreagujey —katalyzátor— se- -odfiltruje a promyje se dioxanem, filtrát se odpaří,’ přičemž se zabraňuje přístupu vzduchu, a zbytek se vyčistí na . silikagelu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 4 jako elučního .činidla. Tímto způsobem se získá sloučenina uvedená v názvu o teplotě tání 174 - 175 °C.
Pomocí způsobů, které jsou analogické se způsoby popsanými v příkladech, lze připravit sloučeniny uvedené v následujících tabulkách.
Tabulka 1
Sloučeniny obecného vzorce
| Sloučenina č. | (X)n | 2 | Fyzikální údaje/teplota tání |
| 1-1 | 4-F | COOCH3 | |
| 1.2 | 5-F | COOCH3 | |
| 1,3 | 6-F | COOCH3 | 125-127°C (disulfid) |
| 1.4 | 4,6-di-F | COOCH3 | |
| 1.5 | 4,5-di-F | COOCH3 | |
| 1.6 | 5,6-di-F | COOCH3 | |
| 1.7 | 4,5,6-tri-F | cooch3 | |
| 1.8 . . | H | COOCH3 | 174-175’C |
| 1.9 | H | COOC2H5 | |
| 1.10 | H | COOCaHy-n | |
| 1.11 | H | COOC3H7-Í | |
| 1.12 | H | COOC6H13-n | |
| 1.13 | 4-F | COOC2H5 | |
| 1.14 | 6-F | COOCíHs | |
| 1.15 | 5-F | COOC2H5 | |
| 1.16 | H | COSCH3 | |
| 1.17 | H | CN | |
| 1.18 | H | COOH | 255-258’C |
| 1.19 | 4-F | COOH | |
| 1.20 | 5-F | COOH | |
| 1.21 | 6-F | COOH | |
| 1.22 | 4,6-di-F | COOH | |
| 1.23 | 4,5,6-tri-F | COOH | |
| 1.24 | 5-F | CN | |
| 1.25 | H | COO- K+ |
Tabulka 2
Sloučeniny obecného vzorce
teplota tání 263-264°C
| 2.1 | 4-F | COOCH3 | H |
| 25 | 5-F | COOCH3 | H |
| 2.3 | 6-F. . | cooch3 | H ' |
| 2.4 | 4,6-di-F | cooch3 | H |
| 2.5 | ..... 4,5-di-F | COOCH3' | ' H |
| -2.6_______ | -----------_5,.6-di-F— | -googh3~ | —H---- |
| 2.7 | 4,5,6-tri-F | cooch3 | H |
| 2.8 | H | COOCHa | H |
| 2.9 | H | COOC2HS | CH3 |
| 2.10 | H | COOC3H7-n | terc.bu |
| 2.11 | H | COOC3H7-ř | H |
| 2.12 | H | COOCeHi3*n | H |
| 2.13 | 4-r | COOC2H5 | H |
| 2.14 - | ......6-F | cooc2hs | H ' ’ |
| 2.15 | 5-F | COOC2H5 | H |
| 2.16 | H | COSCH3 | H |
| 2.17 . | 4-F | cosch3 | H |
| 2.18 | H | COOH | CH3 |
| 2.19 | H | COOH | C2Hs |
| 2.20 . | H | COOH | i-propyl |
| 2.21 | 6-F | COOH | ch3 |
| 2.22 | H | COOH | benzyf . |
| 2.23 | 4,5,6-tri-F | COOH | H |
| 2.24 | 5-F | CN | H |
| 2,25 | H | CN | H |
teplota tání přes 250°C teplota tání přes 330°C
Tabulka 3
Sloučeniny obecného vzorce
Z
| Sloučenina č. | (X)n | Z | Fyzikální údaje |
| 3.1 | 4-F | cooch3 | teplota tání 133-134UC |
| 3.2' | 5-F | cooch3 | |
| 3.3 | 6-F | cooch3 | teplota tání 122-125°C |
| 3.4 | 4,6-di-F | cooch3 | |
| 3.5 | 4,5-di-F | COOCHa | |
| 3.6 | 5,6-di-F | COOCHa | |
| 3.7 | 4,5,6-tri-F | cooch3 | |
| 3.8 | H | cooch3 | |
| 3.9' | H | COOCjHs | |
| ' 3.10 | H | ΟΟΟΟ^Ηγ-π | v |
| 3.11 | H | COOCaH7-i | |
| 3.12 | H | COOC6H13-n | |
| 3.13 | 4-F | COOC2H5 | |
| 3.14 | 6-F | cooc2h5 | |
| 3.15 | 5-F | COOCjHg | |
| 3.16 | H | cosch3 | teplota tání 131-132°C |
| 3.17 | 4-F | cosch3 | teplota tání 138-140°C |
| 3.18 | H | COOH | teplota tání 232-233°C |
| 3.19 | 4-F | COOH | teplota tání 224-226°C |
| 3.20 | 5-F | COOH | teplota tání 232-235°C |
| 3.21 | 6-F | COOH | teplota tání 222-223°C |
| 3.22 | 4,6-di-F | COOH | |
| 3.23 | 4,5,6-tri-F | COOH | |
| 3.24 | 5-F | CN | |
| 3.25 | 4-F. | CO-CI | teplota tání 75-78°C |
v
Tabulka 4
Sloučeniny obecného vzorce
| Sloučenina č. | (X)n ' | 2 | ' T · | Fyzikální údaje |
| 4.1 | 4-F | cooch3 | H | teplota tání 163-165UC |
| 4.2 | 5-F | cooch3 | H | |
| 4.3 | 6-F | cooch3 | H .. | |
| 4.4 | 4,6-df-F | cooch3 | H | |
| 4.5 | . 4,5-di-F .. . | - COOCHa | , -H , . .. .> | , ·- ·· .. ..· . : ’ |
| 4.6 | 5,6-di-F | cooch3 | .H | ___. . . .------·· —------------ -- · |
| .4.7 | 4,5,6-tri-F | coqch3 | H | |
| ' 4·8 | H | cooch3 | H | teplota tání., 171-172°C |
| 4-9 | H | COOC2Hs | H | |
| 4.10 | ' H | COOC3H7-n | ch3 | |
| 4.11 | H | COOC3H7-i | terč. butyl | |
| 4712 | H | ΟΟΟΟβΗ13-η | H | |
| 4.13 | 4-F | COOC2Hs | H | |
| 4.14 | 6-F . . ... | COOC2H5 | . H . . .. .... | 1 ' |
| 4.15 | 5-F | COOC2H5 | H | |
| 4.16 | H | cosch3 | H | |
| 4.17 | 4-F | cosch3 | H | |
| 4.18 | H | COOH | CH3 | teplota tání 190-191°Č |
| 4.19 | 4-F | COOH | ch3 | |
| 4.20 | 5-F | COOH | C2Hs | |
| 4.21 | 6-F | COOH | i-propyl | |
| 4.22 | 4,6-di-F | COOH | ch3 | |
| 423 | 4,5,6-tri-F | COOH | benzyl | |
| 4.24 ’ - | 5-F | CN | H | |
| 4.25 ’ | H | CHO | H |
Tabulka 5
Sloučeniny obecného vzorce VI z
| (Χ)η ζΧ | SK V. Hal -N | (VI) | ||
| Sloučenina | č. X | Z | Hal | Fyzikální údaje |
| 5.1 | H | COOH | Cl | >250°C |
| 5.2 | H | cooch3 | Cl | |
| 5.3 . | H | COOC2Hs | Cl | |
| 5.4 | H | COC1 | Cl | |
| 5.5 | H | CHO | Cl | |
| 5.6 | H | COOH | F . | |
| 5.7 | 6-F | COOH | F | |
| 5.8 | 6-F | COCI | Cl | |
| 5.9 | H | 00003Ηγ-Π | Cl | |
| 5.10 | 6-Br | COOH | Br | |
| 5.11 | H | COSCH3 | Cl | |
| 5.12 | H | cosc2h5 | Cl | |
| 5.13 | H | CN | Cl | |
| 5.14 | 6-CI | COOH | Cl | |
| 5.15 | 6-F | CN | F | |
| 5.16 | 4-F | COOH | Cl | |
| 5.17 | 5-F | COOCH3 | Cl | |
| 5.18 | 4,6-di-F | cooch3 | Cl | |
| 5.19 | 4,5,6-tri-F | COOH | c, | |
| 5.20 | 6-Br | cooch3 . | Cl | |
| 5.21 | H | cooch3 | CIO, | |
| 5.22 | H | COOH | CIO* | |
| 5.23 | H | COOH | BF, |
Tabulka 6
Sloučeniny obecného vzorce VII-
(VII)
| Sloučenina č. | X | 2 | Fyzikální údaje |
| . . 6.1 | H | COOH - | >290°C': · - |
| 6.2 | H | COOCH-i________ | |
| 6.3 | H | COOC2Hs | |
| 6.4 | H | COCI | |
| 6.5 | H | CHO | |
| 6.6 | H | COOH | |
| 6.7 | 6-F | COOH | |
| 6.8 | 6-F | COCI | |
| 6.9 | H | COOCjHz-n | |
| .6.10. | ..6-Br | -COOH.............. | ..... - -...... |
| 6.11 | H | ' COSCH3 | |
| 6.12 | H | COSC2H5 | |
| 6.13 | H ' | CN | |
| 6.14 | 6-CI | COOH | |
| 6.15 | 6-F | CN | |
| 6.16 | 4-F | COOH | |
| 6.17 | 5-F | COOCH3 | |
| 6.18 | 4,6-di-F | COOCH3 | |
| 6.19 | 4,5,6-tri-F | COOH | |
| 6.20 | 6-Br | COOCH3 |
Claims (22)
- PATEN-TOVÉ NÁROKY1. Derivát 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I ve kterémX představuje atom halogenu, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,A představuje atom' vodíku, ' atom halogenu, skupinu Ctb, SR2 nebo N(R3)R4, aV _ symboly Rx až R„ znamenají vždy atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s otevřeným řetězcem obsahující ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující ne více než 10 atomů uhlíku, substituovanou, nebo nesubstituovanou benzylovou nebo' ’ fenethylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou álkanoylovou skupinu obsahující ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový zbytek, nebo symboly R3 a R4,-..společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklícký zbytek obsahující 1 až 3 .heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, nebo jeho disulfid nebo jeho sůl.
- 2. Derivát 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém X·-· --- představ-u-je- atom fluoru, ' ' ' ' J ' ' n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A, . .A představuje skupinu ORL, SR: nebo N-(R3)RV a symboly Rx, R2 a R3 znamenají vždy atom vodíku,· alkylovou skupinu s 1 až. 8 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná.· nebo substituovaná jedním až pěti substituenty, . vybranými, z.e souboru..-. Z4hr-nu-jrícího-,'--Tatomy~---ha-lo^enů;'’·· ’ cykloálkylové'.' skupiny se 3 až atomy . uhlíku, .alkoxvskupinv s 1 až 4 atomy uhlíku,, fenox.yskupinu,..benzvloxyskupinu, acyloxyskupiny s 1' 'až 4' atomy .uhlíku, benzoyloxyskupinu, hydroxvlovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, ' alkanoylové skupiny s 1 až 4'“atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu,'. alkoxykarbony-lo-v-é—skupiny-^s-—1—a-ž—4—a-tomy—uhi-rku—v~ alkoxylové. '.části, benz.yloxykarbonylovou skupinu, amíno skupinu,: a 1 kýlami no skupiny s.l až 4 atomy uhlíku, di alkyl amino skupiny s 1 až 4 atomy “' uhlíku” v každé alkylové části a heterocyklylové skupiny,, alkenyiovou skupinu se .3 až 6 atomy'uhlíku, která je. nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až pěti atomy halogenů, alkinylovou skupinu se 3 až 6 .atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až ' 6 atomy uhlíku, alkanoylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou' nesubstituované nebo substituované jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 'atomy uhlíku, halogenalkylová skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 ·- 38 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu, nebo naftylovou skupinu, benzoylovou skupinu nebo heterocyklylovou skupinu, kteréžto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jedním až třemi stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenmethylovou skupinu a nitroskupinu, aR4 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, nebo symboly R3 a R4, . společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný kruh s 1 až 2 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, přičemž uvedené kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo dvakrát stejnými nebo rozdílnými substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, alkylové skupiny s 1 až 3. atomy uhlíku a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku v alkoxylové části.
- 3. Derivát·3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 2,' ve kterémX představuje atom fluoru, n má hodnotu 0 nebo 1,Z znamená skupinu CN nebo CO-A,A představuje skupinu 0R3, SR2 nebo N(R3)R„, a symboly R3 až R4 mají význam definovaný v nároku 2.
- 4. Derivát 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 3,.ve kterémX představuje atom fluoru, má hodnotu 0 nebo 1 znamená skupinu CN nebo CO-A,A představuje skupinu 0Rx nebo SR,, a symboly Rx a R2 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 . až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až ·. třemi atomy-halogenů, alkinylovou- skupinu-se ___ 3_ až__4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu_se 3 ...až_.S.atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu,. benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejíchž, fenylové kruhy ,*jsou nešubstituované nebo·, substituované jedním nebo' dvěma substituenty vybranými že·' souboru zahrnujícího, atomy . halogenů, hydroxylovou skupinu, ' alkylová skupiny- s 1 až-— -4—a-tomy—uhí-í-ku-,~haí-ogen-a-l-k-yiové—s-kupí-ny—s—1—až—2—atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s až' 2 atomy uhlíku, a nitroskupinu.
- 5. Derivát ' 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny podle' nároku 4 vzorce Ial, nebo jeho disulfid nebo jeho sůl.COOHSH
- 6. Způsob přípravy derivátu 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I nebo jeho soli vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II, vě .kterém •1». , · symboly X, n a Z mají významy definované v případě obecného vzorce I, aT představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou .skupinu se 3 až 6 atomy ' uhlíku, alkinylovou skupinu, se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou .skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, benzylovůu nebo. fenethylovou skupinu, podrobí reakci se silnou vodnou bází. za vzniku sloučeniny obecného vzorce la nebo její soli, která se podrobí další reakci za vzniku derivátu 3-amiňo-2-merkaptobenzoové kyselinyV| obecného vzorce I, ve kterém mají symboly X, n a Z významy definované v případě obecného vzorce I.obecného' vzorce la nebo
- 7. Způsob- přípravy sloučeniny vyznačující se tím , že se sloučenina obecného vzorce II,,ve kterém symboly X, n a Z mají významy definované v případě obecného vzorce I, aT představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se .3 až 6. atomy uhljku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu, podrobí ;ilnou vodnou bází.
- 8. Způsob podle nároku 7, tím, že se jako báze použije nebo roztok hydroxidu sodného.vyznačující se roztok hydroxidu draselného
- 9. Způsob podle' nároku'7,' v y-z n a č ují -c“í ' ' s7e’ t—í—m——že—se—reakce—p-r-ovád-í—p-ři---teplotě--12-0.. .=—1-7.0......C. .za...._.tlaku .100 - 500 kPa.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce III/ ve kterém symbol-V—X,_n_a_Z_mai.i významy definované v případě obecného vzorce I, aT ' představuje atom- vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou., benzylovou nebo fenethylovou skupinuI a) τvyznačující se tím, že sea) sloučenina obecného vzorce II, ve kterém symboly X, n a Z mají významy definované v případě . obecného vzorce I, aT představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 .. 'i atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se. 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu, podrobí reakci se silnou, vodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia nebo její soli a, pokud je to žádoucí, se buď bl) tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce lila diazotací kyselinou dusitou nebo anorganickým, nebo „ organickým nitritem a, pokud je to žádoucí, se tato sloučenina přemění na sloučeninu obecného vzorce III, nebo se .t>2). .. tato sloučenina .přemění na sloučeninu obecného vzorce I a ta se přemění na sloučeninu obecného vzorce III diazotací kyselinou dusitou nebo anorganickým nebo organickým nitritem.vyznačující - se tím ,· že se sl.gptčenina obecného, vzorce II, ve kterém symboly X, n a Z mají významy definované .v, případě obecného 'vzorce I, aT představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až S atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3' až. 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 3 až .6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo .substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou, benzylovou nebo fenethylovou skupinu, podrobí reakci, se silnou vodnou bází za vzniku sloučeniny obecného vzorce Ia nebo její .soli a tato sloučenina, se bez izolace přímo přemění na' sloučeninu obecného vzorce lila diazotací kyselinou dusitou nebo anorganickým nebo organickým nitritem.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyzná č.u jící se tím , že se první reakční stupeň provádí v roztoku hydroxidu draselného při teplotě 120 - 170 °C za tlaku 100 - 500 kPa, a diazotace se provádí dusitanem sodným.
- 13. Způsob přípravy derivátu 3-amino-2-merkaprobenzoové kyseliny obecného vzorce I vyznačující se tím , že se hydrolýzu.je sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém mají symboly X, n a Z významy definované v případě obecného vzorce I, za neutrálních nebo-bazických podmínek.·
- 14. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce II nebo její soliV iv vyznačující se tím , že se sloučenina obecného vzorce V podrobí reakci se sloučeninou SCN-T nebo se solí iontu SCN v rozpouštědle, popřípadě za přítomnosti kyseliny nebo báze, a takto získaná sloučenina obecného vzorce IV se podrobí reakci s oxidačním činidlem, například SOjClj nebo Brj nebo HzS04/bromidem nebo CL,, za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.I σΞ{ < O i- 70 > Ο —i -< Ζ (Λ < ΣΤ 1 Ο οXt >Ο ί\?
rc CJ r\= o cx re r“ O C/l re - 15. Způsob podle nároku 14, vyznačuj ící ... se tím , že se v prvním reakčním stupni použije methyl-isothiokyanát a v druhém reakčním stupni se použije Br2, a tyto dva reakční stupně se provádějí v bezvodé karboxylové kyselině, a bez izolace sloučeniny obecného vzorce IV.
- 16. Meziprodukt pro přípravu derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce II (ii)„------------v-e-kter-émX představuje.atom halogenu, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až.J5,·· atomy uhlíku, alkenylovou skupinu .se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu-se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylevou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substit.uova.. . nou nebo. nesubstituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo· fenethylovou skupinu,Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,A představuje atom vodíku, atom halogenu,, skupinu 0Rlf SR2 nebo N (R3) R4, symboly RL až R„ znamenají vždy atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s otevřeným řetězcem obsahující ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou cyklickou, nasycenou nebo- nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující ne více než 10 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou nebo fenethylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkanoylovou skupinu obsahující ne více než S atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstítuovanou benzoylovou skupinu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový zbytek, nebo symboly R3 a R4, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek obsahující 1 až 3 . heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, nebo jeho sůl, s výjimkou meziproduktu, ve kterém Z představuje skupinu COOC2H5, n má hodnotu 0 a T znamená atom vodíku,
- 17. Meziprodukt obecného vzorce II podle nároku 16, ve kterémX představuje atom fluoru, n má hodnotu 0 nebo 1,T představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,Z znamená skupinu CN nebo CO-A,A představuje skupinu 0Rx nebo SR2 nebo N(R3)R4, a symboly Rx až R4 mají význam definovaný v nároku 2.
- 18. Meziprodukt obecného vzorce II podle nároku 17, ve kterémA představuje skupinu 0Rx nebo SR2, a symboly R3 a R2 znamenají vždy atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním až třemi atomy halogenu, alkinylovou skupinu se3 až 4. atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu.. nebo fenethylovou skupinu,.jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy . halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, .halogenalkoxyskupiny s 1, až.. 2 atomy uhlíku, a nitroskupinu.
- 19. Meziprodukt obecného vzorce. II podle nároku. 18^, ve kterém n má hodnotu 0,T_představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu,Z- znamená, skupinu CO-A,A. představuje skupinu ORlř .a:......Rx znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstituované nebo substituovaná jedním až třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího .atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až' 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s .1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s laž 2 atomy,uhlíku a nitroskupinu.
- 20. Meziprodukt pro přípravu derivátů. 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce IV .(IV) ve kterémX představuje atom halogenu, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,T znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu, se 3 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu,2 Znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,A představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu 0Rlz SR2 nebo Ň(R3)R4, symboly R3 až R4 znamenají vždy atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s otevřeným řetězcem obsahující ne více než 8 atomů uhlíků, substituovanou nebo nesubstituovanou cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující ne více než 10 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou nebo fenethylovou skupinu, substituovanou nebo nesubstituovanou alkánoylovou skupinu obsahující ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu nebo substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklylový zbytek, nebo symboly R3 a R4, společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, představují pěti- nebo šestičlenný, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek obsahující 1 až 3 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, nebo j eho sůl',' . · .s výjimkou meziproduktu, ve kterém Z představuje skupinu COOC2HS, n má hodnotu 0 a T znamená atom vodíku.
- 21. Meziprodukt obecného vzorce IV podle nároku 20., ve kterém n má hodnotu 0,T '· představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, .....Z znamená skupinu CO-A, *A představuje skupinu ORlz aRx znamená atom vodíku,, alkylovou skupinu s 1 atomy uhlíku, která je nesubstituovaná nebo substituovaná--jedn-í-m—a-ž—^-t-řem-i—subst-i-tuent-y—vybranými—z.e_souboru____ zahrnujícího, atomy halogenů , a alkoxyskupiny s 1 ,;až 2 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy . uhlíku nebo fenylovou skupinu, benzylovou skupinu*nebo fenethylovou- skupinu, jejichž fenylové kruhyyjsou nesubstituované nebo. substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými' že .souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovouskupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylové skupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, halogenalkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitroskupinu.
- 22. Meziprodukt pro přípravu derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny obecného vzorce I podle nároku 1, obecného vzorce VI (VI) ve kterémX představuje atom halogenu, n má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3,Z znamená skupinu CN, CO-A nebo CS-A,A . představuje atom vodíku, atom halogenu, skupinu 0Rlř SR2 nebo N(R3)R4, symboly R: až . R4 znamenají vždy atom vodíku, substituovanou nebo nesubstituovanou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu s otevřeným řetězcem obsahující ne více než 8 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubsti* tuovanou cyklickou, nasycenou nebo nenasycenou uhlovodíkovou skupinu obsahující ne více než 10 atomů uhlíku, substituovanou nebo nesubstituovanou benzylovou nebo fenethylovou skupinu,' substituovanou nebo nesubstituovanou alkanoyíovou skupinu, obsahující ne více než 8 atomů uhlíku,-substituovanou nebo nesubstituovanou benzoylovou skupinu nebo substituovaný nebo . nesubstituovaný heterocyklylový zbytek, nebo symboly R3 a R4,· společně s-atomem dusíku, na který jsou navázány’*, představují pěti- nebo šestičlenný, substituovaný nebo nesubstituovaný heterocyklický zbytek obsahující 1 až 3 heteroatomy, kterými jsou kyslík, síra nebo/a dusík, nebo jeho sůl, s výjimkou meziproduktu, ve kterém Z představuje skupinu COOCH3 a n má hodnotu ' 0.
- 23. Meziprodukt obecného vzorce VI podle nároku 22, ve kterém n má hodnotu 0,'Z znamená skupinu CO-A,- 51A představuje skupinu OE^, aŘL znamená'' atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je nesubstřtuovaná—nebo-·substituovaná ‘ jedním až., třemi substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů a alkoxyskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3_ až 6_.atomy......-.· « t uhlíku-nebo 'fenylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo fenethylovou skupinu, jejichž fenylové kruhy ' jsou nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, hálogenalkylové „skupiny.-Sr l.-.až *2''-•'atomy/'· ’’ uhlíků, alkoxyskupiny's 1 až 2 atomy' uhlíku.,. . halo-g.enk-^--aTkbxvskupiny s 1 až 2 atomy uhlíku a nitróskupinu, a ·Hal představuje atom chloru. .
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH363795 | 1995-12-21 | ||
| US08/770,353 US5770758A (en) | 1995-12-21 | 1996-12-20 | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ377396A3 true CZ377396A3 (en) | 1997-07-16 |
| CZ291857B6 CZ291857B6 (cs) | 2003-06-18 |
Family
ID=25693502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19963773A CZ291857B6 (cs) | 1995-12-21 | 1996-12-19 | Způsob přípravy derivátů 3-amino-2-merkaptobenzoové kyseliny, tyto deriváty a meziprodukty v tomto způsobu |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5770758A (cs) |
| EP (1) | EP0780372B3 (cs) |
| JP (1) | JP4217924B2 (cs) |
| KR (1) | KR100470887B1 (cs) |
| CN (2) | CN1163491C (cs) |
| AT (1) | ATE208760T1 (cs) |
| AU (1) | AU713526B2 (cs) |
| BR (1) | BR9606092A (cs) |
| CA (1) | CA2193460C (cs) |
| CZ (1) | CZ291857B6 (cs) |
| DE (1) | DE69616956T3 (cs) |
| DK (1) | DK0780372T3 (cs) |
| ES (1) | ES2168121T7 (cs) |
| HU (1) | HU221600B (cs) |
| IL (3) | IL119819A (cs) |
| MX (2) | MX9606665A (cs) |
| PL (1) | PL187885B1 (cs) |
| PT (1) | PT780372E (cs) |
| RU (1) | RU2176241C2 (cs) |
| SK (1) | SK283840B6 (cs) |
| ZA (1) | ZA9610774B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6002013A (en) * | 1995-12-21 | 1999-12-14 | Novartis Corporation | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation |
| GB9724586D0 (en) * | 1997-11-20 | 1998-01-21 | Rhone Poulenc Agriculture | New herbicides |
| US7429664B2 (en) | 2002-09-25 | 2008-09-30 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, and benzoisothiazoles, and preparation and uses thereof |
| DE10313887A1 (de) * | 2003-03-27 | 2004-10-28 | Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. | Verfahren zum selektiven Gewinnen von Gold aus goldhaltigen Materialien |
| ES2528669T3 (es) | 2003-04-08 | 2015-02-11 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Formulaciones farmacéuticas que contienen metilnaltrexona |
| CA2531068A1 (en) * | 2003-07-10 | 2005-01-27 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | Substituted arylthiourea derivatives useful as inhibitors of viral replication |
| BRPI0508771A (pt) | 2004-03-25 | 2007-08-14 | Memory Pharm Corp | indazóis, benzotiazóis, benzoisotiazóis, benzisoxazóis, e a preparação e usos dos mesmos |
| AR057325A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-28 | Progenics Pharm Inc | Sintesis de (s)-n-metilnaltrexona, composiciones farmaceuticas y usos |
| AR057035A1 (es) | 2005-05-25 | 2007-11-14 | Progenics Pharm Inc | SíNTESIS DE (R)-N-METILNALTREXONA, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS Y USOS |
| EP2001893A2 (en) * | 2006-03-02 | 2008-12-17 | Mallinckrodt, Inc. | Thiadiazole compounds and their use in phototherapy |
| PE20090700A1 (es) | 2007-03-29 | 2009-07-13 | Progenics Pharm Inc | Compuestos heterociclicos como antagonistas del receptor opioide periferico |
| MX2009010550A (es) | 2007-03-29 | 2009-12-14 | Progenics Pharm Inc | Formas de cristal de bromuro de (r)-n-metilnaltrexona y uso de las mismas. |
| PT2139890E (pt) | 2007-03-29 | 2014-09-03 | Wyeth Llc | Antagonistas do receptor opióide periférico e respectivas utilizações |
| WO2009099411A1 (en) | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Progenics Pharmaceuticals, Inc. | Preparation and use of (r),(r)-2,2'-bis-methylnaltrexone |
| CA2676881C (en) | 2008-09-30 | 2017-04-25 | Wyeth | Peripheral opioid receptor antagonists and uses thereof |
| CN101492429B (zh) * | 2008-12-10 | 2010-12-15 | 上海泰禾(集团)有限公司 | 一种苯并-[1，2，3]-噻二唑-7-甲酸三氟乙酯的提纯方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4150140A (en) * | 1976-12-23 | 1979-04-17 | The Upjohn Company | Benzothiazolyl oxanic acids, esters and salts |
| DE2757924A1 (de) * | 1977-12-24 | 1979-07-05 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von vinylchlorid-polymerisaten |
| DE3601286A1 (de) * | 1986-01-17 | 1987-07-23 | Consiglio Nazionale Ricerche | Sammelmittel fuer die selektive flotation von blei- und zinkerzen und verfahren zu deren herstellung |
| EP0313512B1 (de) * | 1987-08-21 | 1992-11-25 | Ciba-Geigy Ag | Benzothiadiazole und ihre Verwendung in Verfahren und Mitteln gegen Pflanzenkrankheiten |
| ATE95815T1 (de) * | 1989-02-21 | 1993-10-15 | Ciba Geigy Ag | Mittel zum schutz von pflanzen gegen krankheiten. |
| EP0529600B1 (de) | 1991-08-30 | 1996-11-06 | Hoechst Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzthiazolen |
| JPH0690518A (ja) * | 1992-09-09 | 1994-03-29 | Toshiba Corp | 地絡継電器 |
| JP3310104B2 (ja) * | 1994-04-04 | 2002-07-29 | 三新化学工業株式会社 | ２−アミノチオフェノール類の製造方法 |
| AU695287B2 (en) * | 1994-10-17 | 1998-08-13 | Novartis Ag | Process for the preparation of substituted 3-aminobnzonitriles |
-
1996
- 1996-12-12 PT PT96810865T patent/PT780372E/pt unknown
- 1996-12-12 ES ES96810865T patent/ES2168121T7/es active Active
- 1996-12-12 DE DE69616956.8T patent/DE69616956T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 EP EP96810865.4A patent/EP0780372B3/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-12 IL IL11981996A patent/IL119819A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-12 AT AT96810865T patent/ATE208760T1/de active
- 1996-12-12 DK DK96810865T patent/DK0780372T3/da active
- 1996-12-12 IL IL13390096A patent/IL133900A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 HU HU9603527A patent/HU221600B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 MX MX9606665A patent/MX9606665A/es unknown
- 1996-12-19 SK SK1636-96A patent/SK283840B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 PL PL96317601A patent/PL187885B1/pl unknown
- 1996-12-19 BR BR9606092A patent/BR9606092A/pt active IP Right Grant
- 1996-12-19 MX MXPA02000515A patent/MXPA02000515A/es active IP Right Grant
- 1996-12-19 CZ CZ19963773A patent/CZ291857B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-12-19 CA CA002193460A patent/CA2193460C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-12-20 CN CNB001316702A patent/CN1163491C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 US US08/770,353 patent/US5770758A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 JP JP35519496A patent/JP4217924B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 ZA ZA9610774A patent/ZA9610774B/xx unknown
- 1996-12-20 RU RU96124374/04A patent/RU2176241C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-12-20 CN CN96117901A patent/CN1078888C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-20 AU AU76404/96A patent/AU713526B2/en not_active Ceased
-
2000
- 2000-01-06 IL IL13390000A patent/IL133900A0/xx active IP Right Grant
-
2004
- 2004-06-30 KR KR1020040050522A patent/KR100470887B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ377396A3 (en) | Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoic acid, process of their preparation and intermediates employed in the process as well as their use | |
| PL218431B1 (pl) | Pochodne pirazolu i sposób ich wytwarzania | |
| MXPA96006665A (en) | Derivatives of 3-amino-2-mercaptobenzoico acid and processes for its preparation | |
| KR20190046126A (ko) | 아코티아미드의 개선된 제조방법 | |
| JPH0575746B2 (cs) | ||
| US6498265B2 (en) | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation | |
| US6380422B1 (en) | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation | |
| US6002013A (en) | 3-amino-2-mercaptobenzoic acid derivatives and processes for their preparation | |
| KR100471948B1 (ko) | 3-아미노-2-머캅토벤조산유도체및이들의제조방법 | |
| PL211016B1 (pl) | Sposób wytwarzania cyklicznych diketonów | |
| WO1997014688A1 (en) | A PROCESS FOR THE PREPARATION OF α-CHLOROMETHYLPHENYLACETIC ACID DERIVATIVES | |
| US4147876A (en) | Easily hydrolyzable esters of 4-(2-carboxyethyl)phenyl trans-4-aminomethylcyclohexanecarboxylate and process of use | |
| TWI286130B (en) | Method for the production of gamma-keto-acetals | |
| JP2002518471A (ja) | ピリミジノン誘導体の製法 | |
| PL195975B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnej 2-aminotiazolokarboksyamidu i związki pośrednie | |
| KR820000368B1 (ko) | 티아졸 유도체의 신규 합성법 | |
| JP2005232087A (ja) | 新規な１，３−ベンゾチアジン化合物とその製造方法 | |
| SE437987B (sv) | Nytt forfarande for framstellning av tiazolderivat | |
| JP2005232114A (ja) | Ｎ−シンナモイル−ベンゼンスルホンアミド誘導体及び農園芸用植物病害防除剤 | |
| JPS6256467A (ja) | フエニルチオグリコ−ル酸誘導体の製造法 | |
| KR20000022496A (ko) | 약제의 중간 생성물로서 4-(4-옥소사이클로헥실)벤즈아미드 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20151219 |