CZ108293A3 - Water-dispersible tablets - Google Patents
Water-dispersible tablets Download PDFInfo
- Publication number
- CZ108293A3 CZ108293A3 CZ931082A CZ108293A CZ108293A3 CZ 108293 A3 CZ108293 A3 CZ 108293A3 CZ 931082 A CZ931082 A CZ 931082A CZ 108293 A CZ108293 A CZ 108293A CZ 108293 A3 CZ108293 A3 CZ 108293A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- tablet
- weight
- water
- tablets
- swellable clay
- Prior art date
Links
- 239000004565 water dispersible tablet Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims abstract description 230
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims abstract description 79
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 62
- 229960004150 aciclovir Drugs 0.000 claims abstract description 53
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 53
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 50
- PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N lamotrigine Chemical compound NC1=NC(N)=NN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl PYZRQGJRPPTADH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 229960001848 lamotrigine Drugs 0.000 claims abstract description 47
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910021647 smectite Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 42
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- -1 diszepam Chemical compound 0.000 claims description 22
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 claims description 21
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 17
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 16
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 16
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 16
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 16
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 16
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 15
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 14
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 14
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 claims description 13
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 13
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 claims description 12
- GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N dialuminum;dioxosilane;oxygen(2-);hydrate Chemical group O.[O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3].O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O GUJOJGAPFQRJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 229910052901 montmorillonite Inorganic materials 0.000 claims description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 10
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 9
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 claims description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000842 anti-protozoal effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000003904 antiprotozoal agent Substances 0.000 claims description 8
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 claims description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 7
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 7
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 7
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 7
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 7
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- FGEANDFKBDCXNV-UHFFFAOYSA-N 9h-purine-2,8-dione Chemical class O=C1N=CC2=NC(=O)NC2=N1 FGEANDFKBDCXNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 claims description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003920 1,2,4-triazines Chemical class 0.000 claims description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003792 acrivastine Drugs 0.000 claims description 3
- PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N acrivastine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=C(\C=C\C(O)=O)C=CC=1)=C/CN1CCCC1 PWACSDKDOHSSQD-IUTFFREVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 claims description 3
- RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N dihydrocodeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC RBOXVHNMENFORY-DNJOTXNNSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000920 dihydrocodeine Drugs 0.000 claims description 3
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims description 3
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 claims description 3
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 claims description 2
- JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N Penciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(CO)CO)C=N2 JNTOCHDNEULJHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 claims description 2
- 229960004396 famciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N famcyclovir Chemical compound N1=C(N)N=C2N(CCC(COC(=O)C)COC(C)=O)C=NC2=C1 GGXKWVWZWMLJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001179 penciclovir Drugs 0.000 claims description 2
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960001128 triprolidine Drugs 0.000 claims description 2
- CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N triprolidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(\C=1N=CC=CC=1)=C/CN1CCCC1 CBEQULMOCCWAQT-WOJGMQOQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 claims 5
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims 3
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims 2
- UVBCRFAFWVSXOL-JGVFFNPUSA-N 3-azido-1-[(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1N(N=[N+]=[N-])C(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 UVBCRFAFWVSXOL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims 1
- GCQYYIHYQMVWLT-ZKSFBMKUSA-N 5-[(e)-2-bromoethenyl]-1-[(3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(\C=C\Br)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-ZKSFBMKUSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 claims 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- 125000004545 purin-9-yl group Chemical group N1=CN=C2N(C=NC2=C1)* 0.000 claims 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 claims 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 claims 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 claims 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 16
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 16
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 15
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 15
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 15
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 14
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 13
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 9
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 8
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019589 hardness Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000002734 clay mineral Substances 0.000 description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 4
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 4
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 4
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 3
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019354 vermiculite Nutrition 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl FTLYMKDSHNWQKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(p-chlorophenyl)cyclohexyl]-4-hydroxy-1,2-naphthoquinone Chemical compound O=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C(O)=C1C(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 BSJMWHQBCZFXBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001520 comb Anatomy 0.000 description 2
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 2
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229940085605 saccharin sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000019355 sepiolite Nutrition 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 2
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- 229910052902 vermiculite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010455 vermiculite Substances 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLOCVMVCRJOTTM-SDNRWEOFSA-N 1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 QLOCVMVCRJOTTM-SDNRWEOFSA-N 0.000 description 1
- KGLFLZRFRLNNMO-QILCILIWSA-N 1-[(2r,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(1-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutyl)oxolan-2-yl]-5-prop-1-ynylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C#CC)=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)C(=O)C(C)(C)C)O1 KGLFLZRFRLNNMO-QILCILIWSA-N 0.000 description 1
- HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 1-[4-azido-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-methylpyrimidine-2,4-dione Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxymethanesulfonic acid Chemical compound OCS(O)(=O)=O DETXZQGDWUJKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCQYYIHYQMVWLT-BDNRQGISSA-N 5-(2-bromoethenyl)-1-[(2r,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C=CBr)=C1 GCQYYIHYQMVWLT-BDNRQGISSA-N 0.000 description 1
- WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 5-chloro-1-[(2r,4s,5r)-4-fluoro-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound C1[C@H](F)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Cl)=C1 WKVDSZYIGHLONN-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910018134 Al-Mg Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910018467 Al—Mg Inorganic materials 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 101100334117 Caenorhabditis elegans fah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 244000288157 Passiflora edulis Species 0.000 description 1
- 235000000370 Passiflora edulis Nutrition 0.000 description 1
- 229920002594 Polyethylene Glycol 8000 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 1
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 1
- 239000004113 Sepiolite Substances 0.000 description 1
- 239000004990 Smectic liquid crystal Substances 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000016383 Zea mays subsp huehuetenangensis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940086177 acyclovir 800 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000573 anti-seizure effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N calcium;aluminum;dioxido(oxo)silane;sodium;hydrate Chemical compound O.[Na].[Al].[Ca+2].[O-][Si]([O-])=O VNSBYDPZHCQWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N chloroethane Chemical compound CCCl HRYZWHHZPQKTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N chlorous acid Chemical class OCl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 244000221110 common millet Species 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002925 dental caries Diseases 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 229960003750 ethyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940065410 feldene Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000009973 maize Nutrition 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000273 nontronite Inorganic materials 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052615 phyllosilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N pseudoephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 1
- 229960003908 pseudoephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229950010450 pseudophedrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001698 pyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 235000021013 raspberries Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229910000275 saponite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000011555 saturated liquid Substances 0.000 description 1
- 229910000276 sauconite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052624 sepiolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005029 sieve analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 235000021012 strawberries Nutrition 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004243 sweat Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229910001771 thuringite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000011178 triphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001226 triphosphate Substances 0.000 description 1
- UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N triphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O UNXRWKVEANCORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká formulace ve vodě dispergovatelných tablet, které obsahují terapeuticky aktivní sloučeninu.
Terapeuticky aktivní sloučeniny nebo léčiva jsou nejčastěji podávána pacientům ve formě tablet, kdy jsou léčiva určena pro ústní podávání, neboť tablety jsou obzvláště vhodnou farmaceutickou formou s hlediska výroby, skladování a všeobecného použití. Problémy však mohou nastat při podávání těchto tablet pacientům, kteří mají těžkosti s polykáním tablet, na příklad dětem nebo vážněji nemocným pacientům, zvláště v případech, kdy mají tablety větší rozměr v důsledku potřebného množství léčiva, které musí být obsaženo v každé tabletě. Řešením těchto problémů je formulování tablet v takové formě, která může být dispergována ve vodě a vytvářet disperzi s obsahem léčiva, kterou pak může pacient vypít.
Dosavadní stav techniky
Známé ve-vodě dispergovatelné tablety obsahují šumivé formulace, které jsou založeny na vytváření plynu pro rychlé rozrušení tablet, jejich výrobní náklady jsou však velmi nákladné a tyto výrobní metody jsou vázány přísnými předpisy. U jiných známých ve vodě dispergovatelných tablet s-e používají rozmělňovací činidla, jako je na příklad mikrokrystalická celulóza, která je použita v dispergovatelných tabletách Feldene R. Provedli jsme zkoušky známých dezintegračních činidel, jak vnějším, tak vnitřním způsobem vnášení do předem připravených granulí, na přiklad se škorobovým glykolátem sodným, t.j. Explotabr zesítěným povidonem, t.j. Kollidon CL,, a zesítěnou Na-karboxyme thyl celulózou, t.j.SÍcrob -Starch, Avicel PH102 a Ac-Di-Sol,. v acyklovirové tabletě, ale shledali jsme, že tato dezintegračrrí činidla nezajišťují uspokojivou formulaci dispergovatelnosti v& vodě. Dále byla jako dezintegrační činidlo zkoušena iontoměničová pryskyřice,. Amberlite 1RP88 a byla zaváděna povrchově aktivní činidla, t.j. laurylsulfat sodný a dokusat sodný ve snaze zlepšit zvlhčování tablet a pronikání vody během rozptýlení, ale ve všech případech byla doba dezintegrace vysoká.
Po důkladné rešerši a zkoumání bylo nyní překvapivě nalezeno, že použití bobtnatelné hlíny v granulátu formulace tablety zajistí, že tableta má dobrou dispergovatelnost ve vodě a vznikne disperze, kterou může pacient vypít.
Bobtnatelné hlíny , jako je na příklad Veegum a jiné hořečnato-hlinité silikáty, byly již dříve podrobeny studiu a navrženy pro použití jako dezintegrační činidla, pojivá a maziva při výrobě tablet, ale tyto studie a návrhy se týkaly výlučně tablet, určených k polykání a nikoli tablet dispergovatelných ve vodě / Rubenstein, Pharmaceutics - The Science of Dosage Form Design, 1990, dezintegrační látky jsou uvedeny na straně 312 a 314 /. Navíc se nikdy nepředpokládalo, že by mohla hlína vhodně splňovat přísnější požadavky na dispergovatelné tablety. U tablet pro polykání je potřeba pouze sp lnit požadavek, aby doba dezintegrace ve vodě byla kratší než 15 minut a aby se při dezintegraci ve vodě vytvářely částice, které projdou otvory síta o velikosti 2,00 mm /British Pharmacopoeiajjíkouška pro póly katelné tablety/. Tak dlouhé časy dezintegrace a velké rozměry částic jsou naprosto nevhodné pro dispergovatelnou tabletu.
I když b ly pro polykátelné tablety navrhovány bobtnatelné hlíny ,jako dezintegrační činidla, nebyly pro tento účel považo vány za nejvhodnější protože jejich nikoli bílý vzhled může často ovlivnit barvu tablet a protože nejsou tak účinné jako jiné dezintegrační prostředky / Bankéř a Anderson - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, strana 328, 1986 a Bhargava et al - Drug Development and; Industrial Pharmacy, 17/15/, 20932102,, 1991 /· Ve skutečnosti je bentonit, v Marshall and Rudnic Modern Pharmaceutics /199L/, str. 374, uveden a charakterizován jako nejméně polykatelný z deseti dezintegračních činidel, uvedených v seznamu. Ve- výše uvedených textových citacích není zmíněna otázka, jakým způsobem se bobtnatelná hlína zapracuje, to znamená zda intragr.anulár.ní adicí nebo adicí extragr.anulárrrí. V předchozím případě by měla být hlína . obsažena ve směsi, z níž se vytváří granulát, v dalším případě by měla být hlína přidána k předem vytvořenému granulátu.
V J. Pharm. Sci, 55, 1244 /1966/, 7'ai et al. uvádí přehled
- 3 následujících článků, které se týkají bobtnátelných hlinek, jako je na příklad Veegum a bentonit, jako dezintegračních činidel : ' Wai et al., J. Pharm. Sci, 55, 1215 /1966/; Granberg et al., J.
Am. Pharm. Assoc:. Sci, 38, 648 /1949/; Gross et al. , J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 41, 157 /1952/; Firouzabadian et al., J. Am. Pharm. Assoo. Sci, 43,248 /1954/; Ward et al., Drug Cosmetic Ind, 91, /1962/; Nair et al., J. Am. Pharm. Assoc. Sci, 46, 131 /1957/; a Patel et al., Indián J. Pharm., 19, leden 1957. Wai et al., potom porovnávají třijstupně vyhodnocení Veegum, jak při extragranulární, tak při intra-granulární adici a vyvozují, že ‘'hlíny nebyly dobrými dezintegračními činidly při granulaci za mokra , t.j. při intra-granulární adici, a dále pokračují a doporučují extra-granulární adici. Dále, R. T. Vanderbilt a kol. , výrobci Veegum, popisují ve své publikaci Veegum - The versatile Ingredient for Pharmaceutical Formulations na straně 19 formulaci tablet, při níž se Veegum přidává po granulaci / tableta Č. 2 /. V publikaci není odkaz, který by se vztahoval k formulaci tablety, při níž se Veegum přidává během granulace. Podstata vynálezu
Ve srovnání s výše uváděnými doporučeními bylo námi naopak nalezeno, že bobtnatelná hlína , jako je na příklad Veegum, musí být přidána' během granulace, aby byla splněna norma Briťish Pharmacopoeia / 3.P. / pro dispergovatelné tablety /současně odhadované doby dispergace 3 minuty nebo méně /. Jestliže se bobtnatelná hlína . přidá teprve po granulaci, je doba dispergace? příliš dlouhá a nesplňuje požadavek výše; uvedené normy.
Při použití Veegum a jiných bobtnátelných hlín- výše popsaným způsobem, bylo možné připravit ve vodě dispergovatelné tablety, s obsahem různ sch terapeuticky účinných aktivních sloučenin. Výsledné tablety mohou být snadno dispergovány ve vodě za vzniku disperze, kterou může pacient vypít.
Podstatou tohoto vynálezu je ve vodě dispergovatelné tableta, obsahující terapeuticky aktivní sloučeninu, vybranou ze skupiny, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionové, utišujícího benzodiazepinu, anti-virového derivátu nukleosidu / na příklad acyklovir /, anti-protozoálního naftochinonu, allopurinolu, oxopurinoiu, protikřečového derivátu 1,2,4triazinu / na příklad, lamotrigin / a trimethoprimu , výhodně v kombinaci se sulfimethoxazoiem, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hliny , za vzniku tablety, která je dispergovatelné ve vodě v rozmezí 3 minut a poskytne disperzi, způsobilou průchodu sítovým filtrem o velikosti otvoru 710/tm v souhlase se zkouškou, platnou pro dispergovatelné tablety podle British Pharmacopoeia, 1988, Svazek II, strana 895.
Terapeuticky aktivní sloučenina, definovaná výše, použitá · v tabletě podle tohoto vynálezu, je dále uváděna pod pojmem aktivní sloučenina
Tento vynález zahrnuje dále způsob přípravy ve vodě dispergovatelné tablety, obsahující terapeuticky aktivní sloučeninu, vybranou ze skupiny, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionové, utišujícího benzodiazepinu, anti-virového derivátu nukleosidu, anti-protozoálního naftochinonu, allopurinolu, oxopurinolu, protikřečového derivátu 1, 2, 4 triazinu a trimethoprimu, výhodně v kombinaci se sulfmethoxazolem, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlíny » který spočívá v tom, 2e se uvedené aktivní sloučenina uvede ve styk s bobtnátelnou· hlínou.. a vznikne ve vodě dispergovatelné tableta, jejíž ďispergace ve vodě proběhne v průběhu 3 minut a poskytne disperzi, způsobilou projít sítovým filtrem o velikosti otvorů 710/m v souladu se zkouškou pro dispergovatelné tablety, definovanou v British Pharmacopoeia, 1988,· Svazek II, strana 895.
Přednostně zahrnuje tento postup následující stupně :
/a/ smíchání aktivní sloučeniny v suchém jemném stavu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlíny , popři pádě' za přídavku jednoho nebo více jiných farmaceutických nosičů nebo excipientů ;
/b/ přídavek množství farmaceuticky přijatelné kapaliny’, dostačujícího pro zvlhčení suché směsi ;
/c/ granulace výsledné vlhké směsi za vzniku granulí ;
/d/ sušení granulí a popřípadě smísení granulí s jinými volitelnými nosiči nebo excipienty, jako jsou na příklad maziva, kluzné prostředky, aromatizační přísady a dezintegrační činidla ; a /e/ lisování granulí do tablet, které jsou schopné dispergace ve vodě v průběhu období 3 minut a poskytují disperze,
- 5 způsobilé projít sítovým filtrem o velikosti otvorů 710.um z
v souladu s výše uvedenou zkouškou pro dispergovatelné tablety podle British Pharmacopoeia.
Tablety podle tohoto vynálezu, kromě toho, že jsou rychle dispergovatelné ve vodě, mají další výhody v tom, že odpovídají Eritish Pharmacopoeia / B.P. / zkoušce na dispergovatelnost tablet s ohledem na dobu dispergace a kvalitu disperze- / t.j. průchod sítem s velikostí otvorů 710,“· m /.
Loba dispergace tablety podle tohoto vynálezu je spíše kratší než 2 minuty, dokonce kratší než 1,50 minuty a nejvýhodněji je kratší než 1 minuta.
Další výhoda tablet podle vynálezu spočívá v tom, že tablety mají kratší dobu rozpouštěni.protože se vytváří poměrně jemná disperze a tím se léčivo absorbuje v krevním řečišti daleko rychleji. Dále, rychlá doba dispergace- a poměrně jemné disperze s tabletami podle tohoto vynálezu jsou. rovněž výhodné pro polykatelné tablety. Takže tablety podle tohoto vynálezu mohou předsta vovat jednak tablety pro dispergování ve vodě a jednak také tablety pro přímé polykání. Tablety podle vynálezu, které jsou určeny pro bobtnání jsou výhodně potaženy filmem pro usnadnění polykání. Tyto potažené tablety však mají zvýšenou dobu dispergace? až 5 minut, stanovenou v souhlase s výše uvedeným B. P. testem.
Podle dalšího význaku současného vynálezu proto uvádíme ve vodě dispergovatelnou tabletu, potaženou jemnou vrstvičkou, obsahující terapeuticky aktivní sloučeninu, vybranou ze skupiny, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionové, utišujícího benzř-Odiazepinu, anti-virového derivátu nukleosidu, antiprotozoálního naftochinonu, allopurinolu, oxopurinolu, protikřečového derivátu· 1,2,4 -triazinu a trimethoprimu / popřípadě v kombinaci se suli&nethoxazolem /, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnateiné hlíny- , aby vznikla poražená tableta, která je schopná dispergace ve vodě v rozpětí období 5 minut za vzniku disperze, způsobilé průchodu sítovým filtrem s velikostí otvoru 710 Ji m v souladu s výše definovanou British Pharmacopoeia zkouškou pro dispergovatelné tablety, vystavené změnšjuveděného období dispergace, které je ve zkoušce specifikováncjv rozmezí od 3 minut do 5 minut. V textu uváděné odkazy
- o na tablety podle vynálezu zahrnují jednak potažené tablety, jednak tablety nepotažené.
Po průchodu disperze sítem s velikostí otvorů 710/ m, by zde v podstatě neměl zůstat žádný zbytek kromě zlomků nerozpuštěného povlaku nebo vrstvy tablety na sítu, nebo ulpívající na spodním povrchu disku, pokud byl případně použit disk a pokud nějaký zbytek zůstane, měl by sestávat z jemné hmoty bez zřejmého pevného ne zvlhčeného jádra.
Distribuce velikosti částic disperze, zvláště když je aktivní sloučeninou acyklovir, jsou uvedeny v následující tabulce, s nejvyššími hodnotami., počítanými zleva doprava.
Částice· BP Výhodná Výhodnější Nejvýhodnější velikost norma /Am /x
| < 710 <100 % | 100 | % 100 | % | 100 | % |
| <300 | > 50 | % >70 | % | > 80 | % |
| < 200 | - | > 50 | % | > 70 | % |
| < 150 | - | - | > 50 | % | |
| x ... ekvivalent | průměru | sférického | objemu |
Příklady aktivních sloučenin, které byly použity v tabletách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v níže připojeném seznamu spolu s případnými uveřejněnými patenty / v příslušné instanci /, které ukazují jak se dělají a infekce a lékařské podmínky, které mohou být jejich pomocí léčeny / začleněno do od kazu / :
acyklovir / UK č. 1523865 /> lamotrigin / EP č. 021 121 a 247 829 /, ďiazepam, paracetamol, / oba obchodně dostupné /,
1—/ beta-D-arabinofuranosyl/-5-propylinyl-uracil /EP č. 0272 065 /> 2-/4-/4-chlorfenyl/cyklohexyl/-3-hydroxy,‘-l,4-naftochinon /EP č. 0123 338 /, allopurinol /Velká Britanie č.1445 983 /.
Příklady jiných aktivních sloučenin jsou uvedeny dále : 3-azido-3-deoxythym.id.in / EP č. 0196 185 /, 5-prop-l-ynyl-l/5-trimethylácetyl-beta-D-arabinofuranosyl/uracil / E? č.
0375 164 /, 2-/2-amino-l,6-dihydro-6-oxo-9H/purin-9-yl/methoxy/ethyl-valinat / EP č. 0308 065 /, 2'3-dideoxy-5-ethynyl-3fiuorouridin / EP č. 0356 166/, 5-chlor-l-/2,3-dideoxy-3fluoro-beta-erythropentofuranosyl/uracil / E? č. 0305 117 a EP č. 0317 128/, penciclovir, t.j. 9-/4-hyaroxy-3-/hydroxymethyl/butyl/guanin / EP č. 141927 /, famciclovir, t.j. 2-amino-9/4-acetoxy-3-/acetoxymethyl/butyl/purin / E? č. 0182024/ a Ξ-5/2-bromvinyl/-l-beta-arabinofuranosyluracil / EP č. 0031 128/, dextromethorfan, pseudofedrin, acrivastin, triprolidin, guaifenesin, dihydrokodein, kodeinfosfat a askorbová kyselina.
Výhodně je aktivní sloučeninou lamotrigin, t.j. /3,5-diamino-6-/2,3-dichlorfeny1/-1,2,4-triazin, výhodněji acyclovir nebo nebo farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin, které mají přijatelnou dispergovatelnost ve vodě. Takže na příklad, vhodná sůl lamotriginu je isethionatová sůl / t.j. 2-hydroxymethansulfonat /.
t
Je třeba zdůraznit, že odkazy na kteroukoli aktivní sloučeninu zahrnují rovněž kteroukoli její farmaceuticky přijatelnou sůl.
Termín bobtnatelná hlína ”, který je zde používán, zahrnuje vrstevnaté jíly / jako jsou na příklad smektity/, pórovité vláknité jílové minerály a syntetické jílové materiály, mající srtrukturní vztah k vrstevnatým hlínám a pórovité vláknité jí ly ·
Termín vrstevnaté hlíny ”, který je·'zde používán, zahrnuje v podstatě homogenní vrstevnaté jíly7 a jejich směsi a interstratifikované nebo smísené vrstevnaté jíly. Homogenní vrstevnaté jíly obsahují co do obsahu smektickou skupinu, na příklad dioktaedrických a trioktahedrických typů. Příklady dioktaedrických smektitů jsou skupina montmorilonit / montmorilonoidy / ; hořčíkové a jiné / t.j. vápenaté / hlinité silikáty.· , jako je na příklad Veegum ve svých různých druzích, t.j. l^eegum, Veegum HV, Veegum ? a Veegum WG / ; almasilat, Fullerova hlinka / t.j. Surreyská jemnozrnná /; americká valchářská hlinka; bentonit; beidelit ; cheto montmorilonit; Wyoming montmorilonit; Utah montmorilonit; Tatalia a Chambers montmorilonity ; a železem bohaté smektity, jako je na příklad nontrit / t.j. Garfield nontronit a železité smektity.
Příklady trioktahedrických smektitů / rovněž známé jako saponity / jsou anthrakonit - Swinefordit, hektorit, stevensit. Příklady smektitů, obsahujících často méně běžné prvky, jsou Volkhonsit, Medmontit, Saukonit, Ni- smektity a Va- smektity. Stejně jako montmorilonit, mohou být rovněž použity příslušné smektity, jako na příklad vermikulity.
Termín interstratifikované nebo smísené jílové plásty ”, který je zde používán, zahrnuje jíly, obsahující různé vrstvy, uspořádané v pravidelné nebo v nepravidelné struktuře. Nejbšžnější příklady takových jílů mají obecně dvě komponenty v podstatě ve stejných podílech a dostaly minerální názvy, jako na příklad rektorit / mica-smektit/, hydrobiotit / biotit-vermikulit /, koresiten / chlorit-smektit /, allettit / mastkový saponit. Nepravidelnější uspořádání má illit -smektit, chlorit-smektit a kaolinit-smektit . Dalšími příklady interstratifikovaných jílů jsou tosudiť, tarasovit, allevardit, japonský bentonit /'•kyselé jíly”/, AWAZU kyselý jíl a kaolinit-smektit. Jiné směsné vrstevnaté jíly mohou obsahovat jeden nebo více z následujících minerálů : klinchlor, chamosit, nimit, thuringit, sudoit a c-ínval dit. Směsné vrstvené smektity jsou rovněž známé, t.j. vzájemně rozptýlené montmorilonitové a beidellitové vrstvy. Vrstvy směsných jílových plástů mohou být homogenní nebo nehomogenní.
Termín ” pórovité vláknité hlíny zahrnuje palygorskit a sepiolit, jako je na příklad attapulgit a americká valchářská hlína.
Termín ” syntetické jílové materiály ”, jak je zde používán, zahrnuje materiály, strukturně příbuzné vrstveným jílům a pórovitým vláknitým jílům, jako je na příklad syntetický hektoR rit / Li - Mg - Na - silikát / na příklad laponit .
Je třeba zdůraznit, že v rozsahu tohoto vynálezu jsou použitelné následující třídy jílů samotných nebo v kombinaci a ve směsných vrstevnatých jílech : kaolinity, serpentiny, pyrofylity, mastek, slídy a křehké slídy, chlority,. smektity a vermikulity, palygorskity a sepiolity. Jiné fylosilikaty / jílové minerály/, které mohou být v tabletách podle vynálezu použity jsou allofan a imogolit.
Dále následují odkazy na materiály, v nichž jsou popsány
- 9 charakteristiky jílů výše uvedeného typu : Chemistry of Clay and
Clay Minerals. Vydáno A.C.D. Nevntan. Mineralogical Society Monograph, č.6, 1987, kapitola 1 ; S.V/.Bailey ; Summary of recommendations of AIPEA Nomenclature Commitee, Clay Minerals 15,
- 93 ; a A Handbook of Determinative Methods in Mineralogy, 1987, kapitola 1, od P.L. Halí.
Vhodnou bobtnatelnou hlínou je farmaceuticky- přijatelný krystalický minerální jíl, který má mřížkovou, strukturu, která expanduje po hydrataci, výhodně- farmaceuticky přijatelný smektrický nebo attapulgitový jíl, především montmorilonoid, dosud výhodnější montmorilonoid, zvolený ze skupiny, sestávající z montmorilonitu, saukonitu, vermiculitu, bentonitu a hektoritu, dále výhodný al-Mg-silikat a nejvýhodnější Veegum .
Termín ” smektit ”, který je zde použit ve vztahu k tabletám podle tohoto vynálezu, zahrnuje smektity, které zde byly příkladně popsány a s odkazem na O*Brian P. a Williamson C.J., v textu Clay and Clay Minerals, svazek 38, S.3, strany 322 326, 1990 ” a na ostatní odkazy, týkající se nomenklatury jílu, které byly uvedeny dříve.
Termín hořečnaté-hlinité silikáty - Mg-Al-silikaty, který zde byl použit ve vztahu k tabletám podle tohoto vynálezu, musí být chápán tak, aby zahrnoval Al- Mg Silikáty, definované v British Pharmacopoeia, svazek 1, strany 27-28 a Mg-Al Silikáty, definované v United States Pharmacopoeia, National Formulary XVI, strany. 1943-1944, 1990. Výhodně je tento silikát ve formě mikroskopicky jemného prášku, majícího č. 325 US Standard velikosti Částic sítové analyzy, viskozitu 250 cps /+ 25 %/ pro 5,5%/ /w/v/ vodnou disperzi a kyselinovou potřebu / objem v ml kyseliny chlorovodíkové o normalitě O,1N, potřebný ke snížení pH jednoho gramu na 4/ 6 - 8 : takový materiál je dostupný jako
VEEGUM F / P.T.Vanderbilt Co., New York, N.Y., U.S.A.; K and KGreeff Chemicals Ltd., Croydon, Surrey CP9 3QL, England/.
Množství bobtnatelné hlíny, použité v tabletě podle tohoto •vynálezu závisí obecně na hmotnosti tablety. Pokusy a acyklovirem indikují pro 100 mg tabletu, množství 0,25 % w/w , zatímco u tablet kolem 1000 mg až 1200 mg až 60 % hmot. musí být použito, výhodně až 50 v hmot., doporučuje se, že by mělo být použito až 40 % hmot., aby se získala uspokojivá dispergovatelná tableta v souladu s vynálezam. Jiné praktické úvahy, jako na příklad omezené proudění a podmínky lisování, mohou nicméně omezit maximální procentickou hmotnost hlíny, která může být zapracována do jakékoli dané hmotnosti tablety. Při pokusech podle vynálezu bylo použito až 40 % hmot. bobtnátelné hlíny na tabletu, jejíž celková hmotnost byla 1100 mg a byly získány jemné diaperze a rychlé doby dispergace.
Takže, pro dispergovatelnou tabletu, obsahující aktivní sloučeninu, která byla definována výše', jako na příklad acyklovir nebo lamotrigin, je výhodné, aby bylo přítomno intra-gpanulární množství bobtnatelné hlíny, jako na příklad krystalického minerálního jílu, na příklad hořečnato-hlinitého silikátu, v následujících obecných rozmezích 0,25 až 60 % hmot., výhodně 0,25 až 50 % hmot., výhodněji 0,5 až 50 % hmot., výhodněji ještě 1 až 50 % hmot. , výhodněji ještě 1 až 40 % hmot. , výhodněji ještě 2 až 20 % hmot., výhodněji ještě 2,5 až 20 % hmot. ještě výhodněji 3 až 10 % hmot. a nejvýhodněji 5 až 10 %, nejvíce žádoucí kolem 5 & hmot.
Tablety podle současného vynálezu obsahují obecně předem stanovené množství aktivní sloučeniny v závislosti na identitě sloučeniny, požadované dávce a celkové hmotnosti tablety.
V případě, že aktivní sloučeninou je acyklovir, obsahují tablety obecně 100 až 1000 mg, výhodně 200. .až 800 mg, na příklad 400 až 800 mg sloučeniny. Takové jednotkové dávky mohou být podávány jedenkrát nebo vícekrát, na příklad až pětkrát denně podle uvážení lékaře, podle věku a stavu pacienta podle přesných podmínek, které jsou předmětem léčení. V acyklovirové tabletě, která má celkovou hmotnost kolem 100 až 1200 mg a obsuhuje přibližně 750 až 850 mg acykloviru, je výhodné, aby bylo přítomno množství bobtnatelné hlíny, t.j. Veegum F v hodnotě 40 až 120 mg intra^-granulárně.
V případě, že aktivní sloučeninou je lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl, obsahují tablety podle vynálezu výhodně 2,5 až 500 mg, žádoucně 5 až 250 mg lamotriginu, počítáno jako base lamotriginu. Tyto jednotkové dávky obsahují výhodně 5 mg, 12,5 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg a 250 mg, počítáno jako base. U tablet s celkovou hmoznosmí přitližně 55 až 65 mg, obsahujících kolem 5 mg lamotriginu, je výhodné, aby byla přítomná bobtnátelná hlína, t.j. Veegum ? v množství 2 až 4 mg, zvláště kolem 3 mg. Obdobně platí pro tabletu, která má hmotnost přibližně 220 až 350 mg a obsahuje kolem 80 až 120 mg, výhodně 100 m. lamotriginu, aby byla přítomná bobtnátelná hlína, t.j. Veegum F v množství 5 až 20 mg, zvláště kolem 12 mg.
Tablety podle tohoto vynálezu obsahují obecně aktivní sloučeninu v následujících procentických podílech :
Acyklovir - 20 až 90 % hmot., výhodně 45 až 85 % hmot. Lamotrigin - 3 až 90 % hmot., výhodně 5 až 40 % hmot.
1- /beta-D-arabinofuranosyl/-5-propynyl-l-ynyluracil - 10 až % hmot., výhodně 65 až 80 % hmot.
Paracetamol - 50 až 90 % hmot., výhodně 60 až 75 % hmot.
2- /4-/4-chlorfenyl/cyklohexyl/-3-hydroxy-l-4-naftochinón 50 až 85 % hmot, výhodně 60 až 75 % hmot.
Allopurinol - 25 až 80 % hmot., výhodně 45 až 65 % hmot.
Diazepam - 4 až 30 % hmot, výhodně 8 až 16 % hmot. Pseudoefedrin - 5 až 50 % hmot., výhodně 15 až 30 % hmot. Dextromethorfan - 2 až 20 % hmot, výhodně 5 až 15 % hmot. Triproliden - 10 až 50 % hmot., výhodně 20 až 30 % hmot.
Kódeinfosfat
Dihydrokodein
Askorbová kyselina
Acrivastin - 1 až 10 % hmot., výhodně 2 až 5 % hmot.
Guaifenesin - 10 až 0 % hmot., výhodně 15 až 30 % hmot.
Ibuprofen - 20 až 90 % hmot., výhodně 65 až 85 % hmot.
Když byla v tabletách podle vynálezu přítomná aktivní sloučenina, jako na příklad acyklovir, v množství nejméně 60 % hmot. bylo s překvapením zjištěno, že doba dispergování zůstává v podstatě konstantní v celém rozsahu tvrdosti tablet. Je to závažně výhodná kontrola kvality , neboí v průmyslové výrobě je podstatné, aby byla udržována konstantní tvrdost tablety. Tablety podle tohoto vynálezu mohou tedy být vyráběny s dostatečnou tvrdostí a drobivostí, takže mohou být snadno potahovány. Je žádoucí, aby tableta podle tohoto vynálezu měla drobivost přibližně 2 % nebo méně, výhodně 0,5 % nebo méně.
Na základě pokusů, které byly provedeny, bylo nalezeno, že navíc k množství bobtnatelné hlíny, přítomné v granulích tablet, může být další množství této bobtnatelné hlíny přítomno vně granulí. Velmi nízké intra-gran^lární množství, na příklad 1 % hmot. nebo méně, má za následek^vyšší extra-granulární množství, na příklad kolem 10 % hmot. nebo více, může snížit dobu dispergace··, ale obecně má extra-granulární přídavek malý nebo žádný vliv na dobu dispergování. Maximální procento /procenta/ hlíny, přítomné v granulích a popřípadě vně granulí, může být limitováno ostatními praktickými okolnostmi, jako na příklad omezeným proděním a podmínkami lisování.
Další činidla, která jsou vhodná pro zapracování do tablet podle vynálezu jsou následující :
a/ Pojivá a adheziva : při formulacích tablety s acyklovirem bylo shledáno, že pokud je v granulích přítomno dostatečné množství bobtnatelné hlíny, jako na příklad Veegum F, nejsou potřeba zvláštní pojivá / t.j. hlína působí rovněž jako pojivo./ Výhodná je však přítomnost zvláštního pojivá v dostatečném množství proto, aby byla zajištěna uspokojivá tvrdost, tableta uspokojivé chrakterištiky dispergace. Množství pojivá se mění v závislosti na celkové formulaci tablety a druhu pojivá, které se použije, ale obecné funkční limity pro většinu tablet podle vynálezu jsou 0 až 25 % hmot. Pro vnesení do tablety podle vynálezu jsou vhodná následující pojivá a jejich množství. Koncentrace pojivá v granulační kapalině /% hmot./obj./ je dána / % hmot. v tabletě se budou měnit podle objemu použitého granulačního roztoku, aby vznikla uspokojivá tableta/ : Příklady pojiv : arabská guma 0 až 25 % hmot./obj., výhodně 1 až 5 % hmot./obj., alginová kyselina 0 až 20,0 % hmot./obj., výhodně 1 až 5 % hmot./obj., polyvinylpyrrolidon /povidon/ 0 až 15,0 % hmot./obj., výhodně 0,5 až 5 % hmot./obj., želatina 0 až 20,0 % hmot./obj. výhodně 1 až 5,0 % hmot./obj., sacharosa 0 až 70 % hmot./obj. výhodně 2,0 až 20,0 % hmot./obj., škrobové přírodní lepidlo 0 až 10,0 % hmot./obj., výhodně 0,5 až 5,0 % hmot./obj., škrobová pasta 0 až 10,0 % hmot./obj., výhodně 5,0 až 10,0% hmot./obj., předem želatinizovaný škrob 0 až 10,0 % hmot./obj., výhodně 0,5 až 10,0 % hmot./obj., alginat sodný 0 až 5,0 % hmot./ obj., výhodně 1,0 až 3,0 % hmot./obj., sorbitol 0 až lo,0 % hmot./obj., výhodně 3,3 až 13,3 % hmot./obj., tragacanth 0 až 20 % hmot./obj., výhodně ”,0 až 10,0 % hmot./obj., glukóza 0 až 50 % hmot./obj., výhodně 5 až 25 % hmot./obj., hydroxypnpyImethylceluloza /HPMC/ 0 až 10 % hmot./obj., výhodně L,0 až 5,0 % hmot./ obj., hořečnato-hlinitý silikát 0 až 40 % hmot .ý obj. , výhodně 2 až 10 % hmot./bbj., škrobová pasta 0 až 25 % hmot./obj., výhodně 5 až 15 % hmot./obj., polyvinylpyrrolidon 0 až 15 % hmot./ obj., výhodně 3 až 10 % hmot./obj., Na karboxymethylceluloza 0 až 10 % hmot./obj., výhodně 1 až 6 % hmot./obj., dextrin 0 až 50 % hmot./obj., výhodně 5 až 25 % hmot./obj., ethylceluloza 0 až 10 $ hmot./obj., výhodně 1 až 6 % hmot./obj., polyethylenglykol 0 až 5 % hmot./obj., guar gum 0 až 10 % hmot./obj., výhodně 1 až 5 % hmot./obj., zein 0 až 30 % hmot./obj., výhodně 1 až 10 % hmot/ obj hydroxyethylceluloza 0 až 5 % hmot./obj., výhodně 2 až 4 % hmot./ obj., hydroxypropyl celulóza až 5 % hmot./obj., výhodně 2 až 4 % hmot./obj., methylceluloza až 20 % hmot./obj., výhodně 1 až 10 % hmot./obj., polymethakrylaty až 25 % hmot./obj., výhodně 5 až 10 % hmot./obj., Ca karboxymethylceluloza 0 až 20 % hmot. /obj., výhodně 5 až 10 % hmot./obj.
b/ Dezintegrační činidla : Tablety podle tohoto vynalezu mohou být formulovány za nepřítomnosti zvláštních' dezintegračních činidel, i .když jejich vnesení může být výhodné pro jejich dezin* tegraci ve vodě, jako přídavek , doplňující disperzi, vzniklou působením hlíny, jak bylo uvedeno výše. Příklady vhodných dezintegračních činidel, které mohou být optimálně vneseny do tablety podle tohoto vynálezu, jsou následující : mikrokrystalická celulóza / t.j. Avicel R/, 0 až 30 % hmot., výhodně 5 až 10 % hmot., Na- karboxymethylceluloza / t.j. Nymcel R/ 0 až 5 % hmot., výhodn§ i až 2 % hmot·? 2a kartoxymethylesluloza 0 až ^0
-V. V’ hodně 1 až 5 % hmot., modifikovaná celulozová guma / t.j. Ac-DiSol R/ 0 až 10 % hmot., výhodně 1 až 5 % hmot., příčně řetězený pevidon 3 až 10 % hmot., výhodně 2 sž 6 3 hmot., kyselina alginová a algináty 0 až 10 % hmot., výhodně 2 až 5 3 hmot., předem želatinizovaný škrob 0 a: škrobový glykolat sodný / hmot., výhodně 0,5 až 5 o hmot.,
?./ 3
133 hmot., výhodně 0,5 až 5 3 hmot., modifikovaný obilný škrob /t.
j. škrob 100 R/ 0 až 20 % hmot., výhodně 1 až 10 % hmot. škrob /t.j. škrob bramborový/kukuřičný/ 0 až 15 % hmot., výhodně 0,2 až 10 % hmot., .iontoměničová pryskyřice, jako na příklad póla erin draselný / Amberlit IRP-88/ až 5 % hmot,, výhodně 0,5 až 2,0 % hmot.
Při práci s lamotriginem a jinými aktivními sloučeninami bylo prokázáno, že jestliže se použije LHPO, může být získána vhodná disperze aniž by bylo potřeba použít zvláštní smáčecí činidla / povrchově aktivní látky.
c/ Plnidla : Tyto slouží ke zvýšení objemu tyblety na vhodnou velikost a napomáhají slisovatelnosti, zvláště u tablet s nižším dávkováním. Množství plnidla závisí na jeho druhu, na rozměru tablety a na množství aktivní sloučeniny. Když je koncentrace aktivní sloučeniny nižší než 60 % hmot., výhodněji 45 % hmot. a nejvýhodněji pod 0 % hmot., je výhodné, aby bylo použito anorganické, ve vodě nerozpustné plnidlo. Příklady ve vodě rozpustných plnidel /která mohou být použita v obecných množstvích 0 až 95 % hmot./ jsou následující : rozpustná laktosa, slisovatelný cukr, zavařeninový cukr, dextrosa, manitol, chlorid sodný, sorbitol, xylitol, chlorid sodný F. Příklady ve vodě nerozpustných plnidel / která mohou být použita v obecných množstvích 0 až 93 % hmot./ jsou následující 1 uhličitan vápenatý, uhličitan hořečnatý, fosforečnan vápenatý / t.j. di- a tri- fosforečnan vápenatý/, síran vápenatý, kaolin, mikrokryrtalická celulosa, prášková celulosa, předem želatinizovaný škrob 5 až 75 % hmot., škrob, síran barnatý, křemičitan hořečnatý, hydroxid hlinitý.
Zavedení plnidla ovlivní záporně teplotu roztoku ve vodě, na příklad mannitol, sorbitol a xylitol poskytují tablety, které navíc k tomu, že jsou ve vodě dispergovatelné, jsou zvláště vhodné pro žvýkání v ústech, rozpouštění těchto přípravků ve slinách způsobuje chladný, příjemný pocit.
d/ Maziva í Obecně se maziva používají v co možná nejmenším množství. Příklady maziv s procentickou hmotností, která jsou vhodná pro tabletu jsou následující : stearaty / t.j. hořečnaté nebo vápenaté stearaty/ 0,2 až 5 % hmot., výhodně 0,25 až 1 % hmot, talek 0,19 až 5 & hmot., výhodně 1 až 2 % hmot., polyethylenglykol 0,19 až 5 % hmot., výhodně 2 až 5 -6 hmot., ka15 palný parafin 0,18 až 5 % hmot., výhodně 2 až 5 % hmot., laurylsulfat sodný 0,19 až 5 % hmot., výhodně 0,5 až 2 <6 hmot., laurylsulfat hořečnatý 0,12 až 5 % hmot., s výhodou 1 až 2 % hmot., koloidní oxid křemičitý 0,1 až 5 % hmot., výhodně 0,1 až 1,0 % hmot., palmitostearat 0,01 až 5 % hmot., výhodně 1 až 3 % hmot., kyselina stearové 0, 01 až 5 % hmot., výhodně 1 až 3 % hmot., stearat zinečnatý 0,01. až 2 % hmot., výhodně 0,5 až 1,5 % hmot., hydrogenovaný zeleninový olej 0,5 až 5 % hmot., výhodně 1 až 3 % hmot.. Vhodnější nižší hodnota je 0,25 %.
e/ 'Smáčecí činidla/povrchově aktivní látky : příklady s uvedením vhodných množství jsou uvedeny dále : d.odecylsulfat sodný 0 až 10 % hmot., výhodně 0,5 až 2 % hmot., laurylsulfat sodný 0 až 10 % hmot., výhodně 0,1 až 3,0 % hmot., polyethylensorbitan estery mastné kyseliny /Tweens/ 0 až 3 % hmot., výhodně 0,05 až 1,0 % hmot., polyoxyethylenstearaty 0 až 2 hmot., výhodně 0,05 až 1,0 1,0 % hmot., sorbitan estery mastné kyseliny /Spans/ 0 až 3 % hmot., výhodně 0,05 az 1,0 % hm f/ Kluzná činidla : na příklad, 1 až 2 % hmot., škrob 0 až 15 % stearat hořečnatý až 5 % hmot., oxidu křemičitého obecně 0 až 1 hmot., jako na příklad koloidní 0 až 0-5¾ hmot., výhodně 0,25 a mičitý 0 až 2 3 hmot., výhodné nát sodný, hydrát 0 až 2 % hmot loidní oxid křemičitý 0 až 0,5 1 mastei 0 až 5 hmot., výhodně hmot., výhodně 2 až 10 % hmot., výhodně 0 až 2 % hmot., deriváty % hmot., výhodně 0,2 až 0,5 % oxid křemičitý / t.j. Aerosil/ i 3 % hmot., pyrogenni oxid kře,25 až i $’hmot., silokoalumi, výhodně 0,5 až i % hmot., koi hmot.
g/ Aromatizační činidla : používají se na příklad v přibližných množstvích 0 až 5 % hmot., výhodně 0,25 až 2 % hmot., pomeranč, cherry, a jahody, maliny., kyselé víno a pašijní ovoce.
h/ Přislazovací činidla : na příklad sacharin sodný 0 až 10 % nmot., vyr.oane 0,5 a.
,0 aspartam 0 až 10 d hmot., výhodně 0,25 až 5,0 % hmot.,, cukrářský cukr 0 až 30 % hmot., výhodně 5 až 20 % hmot., sorbitol 25 až 90 % hmot., výhodně 0,5 až 10 % hmot., sacharosa 0 až 85 tó hmot., výhodně 0,5 až 20 % hmot., xylitol 0 až 20 % hmot., výhodně 0,5 až 10 % hmot.
o materiály mohou být zaoraccvány v příslušných stupních výrobního procesu spolu s jakýmikoli jinými činidly / barvivý /
Na základě zkušeností a principů z· de uvedených ilustrují následující obecné formulace, tablet podle vynálezu a odborník, který dostane tyto informace a principy, bude schopen provést specifické formulace tablet v souladu s tímto vynálezem.
Složka Koncentrace / % hmot / v tabletě
Aktivní sloučenina 5 až 90
Bobtnatelná hlína 0,25 až 60 /výhodně 0,25 až 50 /
| Pojivo | 0 | v az | 25 |
| Dezintegrační činidlo | 0 | až | 20 |
| Ve vodě rozpustné plnidlo | 0 | až | 95 |
| Ve vodě nezorpustné plnidlo | 0 | až | 95 |
| Smáčedlo | 0 | až | 5 |
| Mazivo | 0, | 4 i | až |
| Barvení, příchutě, sladidla | 0 | až | 10 |
Přibližná hmotnost tablety 50 až 2000 mg
Nyní budou probrány jiné aspekty, týkající se přípravy tablety.
Vhodné suché míšení se provádí s dobou míšení od 5 minut dio 25 minut, výhodně 10 minut.
Bobtnatelná hlína ^ůže být za sucha smísena s aktivní slou čeninou a jinými přísadami a potom se přidá granulační roztok, anebcr se hlína a jiné přísady nejprve dispergují v granulačním roztoku a potom se přidají k aktivní sloučenině a dalším přísadám před granulací.
Kapalina, použitá pro vlhčení suché směsi před stupněm gra nulace je výhodně vodná, na přiklad voda nebo směs vody a vhodného alkoholu, jako je na příklad ethanol nebo isopropanol.
Míšení za mokra nebo granulační časy, které jsou '/hodné / v závislosti na typu použitého mixéru / jsou 5 až 23 minut.
- 17 Vhodné časy sušení granulí a podmínky / které se mění podle typu použitého zařízení a velikosti granulí šarže/ jsou přibližně 50 až 80°C, ·/ za použití sušičky, jako je na příklad patrová nebo s fluidním ložem/ , aby se získal obecné obsah vlhkosti. pod přibližně 4 %.
Obecně vhodné hmotnosti lisování a konečná tvrdost tablety se bude měnit podle velikosti tablety, všeobecně vhodné hodnoty jsou však následující :
| Přibližná hmotnost tablety / mg / | Přibližný průměr tablety | Přibližná cílová tvrd.ost tablety / Kp / | |
| / | mm / | ||
| 60 | 5, | 6 | 1-2 |
| 60 | 6, | 4 . | 3-4 |
| 125 | - 7» | 4 | 4-5 |
| 250 | 8, | 6 | 5-6 |
| 330 | 9, | 4 | 6-8 |
| 500 | 11, | 0 | 10 - 12 |
| 600 | 11, | 8 | 10 - 14 |
| 1000 | 14, | 0 | 12 - 16 |
Tablety mohou být popřípadě opatřeny filmovým povlakem, na příklad hydroxypropylmethyl celulosou, polyethylengiykoiem .· nebo oxidem titaničitým a/nebo mohou být rýhované a/nebo mohou být opatřeny na příklad polyethylengiykoiem 6000. Jestliže jsou tablety potaženy filmovou vrstvou, způsobí to, že se dají snadněji polykat nebo žvýkat / t.j. tablety jsou potom vhodné bučí k dispergaci ve vodě, nebo k přímému polykání či žvýkání./, ovšem, doba dispergace se zvýší.
Tento vynález rovněž chrání :
a/ Granule, obsahující aktivní sloučeninu a farmaceuticky přijatelnou bobtnáte lnou hlínu, vhodné pro použití při přípravě ve vodě dispergovatelné tablety podle tohoto vynálezu.
b/ Použití granulí, jak byly výše definovány,.pro přípravu ve vodě dispergovatelné tablety podle tohoto vynálezu. Popřípadě·: může být po granulaci a před lisováním přidáno další množství bobtnáte lne hlíny ;
c/ Použití farmaceuticky přijatelné bobtnátelné hlíny; jako dispergačního činidla pro přípravu ve vodě dispergovatelné tablety;, obsahující aktivní sloučeninu, jak byla výše definována ;
d/ Použití ve vodě dispergovatelná tablety, obsahující aktivní sloučeninu, jak byla definována výše, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnátelné hlíny v granulích tablety v lidské lékařské terapii.
Výhodně je bobtnátelnou hlínou podle vynálezu farmaceuticky přijatelná krystalická minerální sloučenina, jako je na příklad hlinito-hořečnatý silikát,, t.j. Veegum.
Terapeutické použití tablety podle tohoto vynálezu se týká jak léčení, tak prevence.
Bylo nalezeno, že vynález má zvláštní použití, obsahuje-li lamotrigin z důvodu dlouhodobé nestability lamotriginu ve vodném prostředí. Dále bylo zjištěno, že dispergovatelné tablety, obsahující lamotrigin poskytují jemnější disperze než tablety, u nichž byly použity běžnější dezintegrační činidla, jako je na příklad Explotab.
Další aspekty tohoto vynálezu, objasněné s ohledem na lamotrigin jsou následující :
e/ Granule, vhodné pro přípravu ve vodě dispergovatelné slisované tablety, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou krystalickou minerální hlínou, jako dispergačním činidlem ;
f/ Použití granulí, jak byly výše definovány, pro přípravu ve vodě dispergovatelné slisované tablety, které mohou obsahovat přídavek dalšího množství krystalické minerální sloučeniny hlíny, přidaný po granulaci & před lisováním ; a g/ Použití farmaceuticky přijatelné krystalické minerální hlíny jako dispergačního činidla pro přípravu ve vodě dispergovatelné slisované tablety, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
h/ Ve vodě dispergovatelná tableta, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou krystalickou minerální hlínou, mající mřížkovou struk19 turu, která po hydrataci expanduje, jako dispergačním činidlem. Lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl spolu s minerální hlínou jsou obsaženy v tabletě v granulované formě.
i/ Způsob přípravy lamotriginové ve vodě dispergovatelne tablety, který zahrnuje následující stupně :
smíchání za sucha lamotriginu nebo jeho farmaceuticky přijaT telné soli v jemně rozptýlené formě a farmaceuticky přijatelné krystalické minerální hlíny, která může být vybrána ze skupiny, sestávající z attapulgitu, sne.ktitu a montmorilonitických hlín nebo hlinito-hořečnatého silikátu, případný přídavek jiných přísad, jako jsou na příklad plnidla, t.j. laktosa, avicel nebo manitol, dezintegrační činidla, pojidla a pod.
přídavek množství farmaceuticky přijatelné kapaliny, dostačující ke zvlhčení směsi, granulace výsledné vlhké hmoty, sušení granulí a směšování granulí s případnými mazadly,, kluznými činidly, aromatizačními činidly, dezintegračními činidly a pod. a formace směsi do tablet.
j/ Použití ve vodě dispergovatelné slisované tablety, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s far maceuticky přijatelnou krystalickou minerální hlínou, jako dispergačním činidlem v lidkém lékařství, a k/ Způsob léčení lidí s poruchou centrálního nervového systému, který spočívá v podávání ve vodě dispergovatelné slisované tablety, obsahující lamotrigin nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl spolu s farmaceuticky přijatelnou krystalickou minerální hlínou, jako dispergačním činidlem.
Zvláště výhodné tablety jsou takové, v nichž je lamotrigin přítomen ve formě base.
Tyto tablety mohou být použity v lidském lékařství při léčení poruch centrálního nervového systému a zvláště při léčení epi20 leptických křečí, Mohou být podávány; jednou nebo vícekrát denně, na příklad až pětkrát denně pod dohledem ošetřujícího lékaře a v závislosti na věku a stavu pacienta, stupni poruchy, které je léčena, na jednotce přijaté dávky a na celkově požadované dávce. Vhodná denní dávka při léčení epileptických křečí se všeobecně pohybuje v rozmezí od 5 do 500 mg, častěji v rozmezí od 25 do 400 mg, počítáno jako base.
Skutečná velikost těchto tablet je vhodně taková, aby je bylo možné před ústním požitím dispergovat v přijatelně malém objemu vody. Takže na příklad, tableta, obsahující 5 mg, /počítáno jako base / lamotriginu nebo jeho soli, což je dávka zvláště vhodná pro pediatrické použití, je výhodně dostatečně malá, aby' mohla být dispergována v objemu vody, splňující· normu 5 ml lékařské lžíce.
Tablety podle tohoto vynálezu, obsahující lamotrigin. nebo jeho sůl, obsahují výhodně'hoře čnato-hlinitý silikát, jako je na příklad Veegum F, jako bobtnáte lnou hlínu, spolu s případnými farmaceutickými nosiči nebo přísadami, které byly výše popsány, jako jsou pojidla, mazadla, plnidla, dezintegrační činidla- a pod.
V těchto 'tabletách jsou přísady- výhodně přítomny v následujících podílech : 2 % hmot. až 90 % hmot., výhodně 5 % hmot. až 40% hmot. lamotriginu a 0,25 % hmot až 40 % hmot., výhodně 0,25 % hmot. až 10 % hmot. bobtnatelné hlíny.
Vhodná formulace dispergovatelných tablet, obsahujících 25 až 200 mg lamotriginu, by měla být následující :
Lamotrigin
Uhličitan vápenatý
LHPC-LHI1 nebo mikrokrystalická celulosa, t.j. Avicel FH101
Hořečnato-hlinitý silikát Veegum F nebo bentonit % hmot. až 50 % hmot., výhodně 35 % hmot. až 45 % hmot.
% hmot. až 46 % hmot., výhodně 31 % hmot. až 41 % hmot.
% hmot. až 30 % hmot., výhodně 5 % hmot. až 15 % hmot.
0,25 % hmot. až 30 % hmot., výhodně 0,25 % hmot. až 10 % hmo' ,
| Poviďon | 0,25 hmot. a |
| nebo předem želatinizovaný | až 2 % hmot. |
| škrob Škrobový., glyko- | 1,0 % hmot. až až 5 % hmot. |
| lat sodný | 0 % hmot. až 8 5 % hmot. |
| 'Stearat | |
| hořečnatý | 0,25¾ hmot. až až 1 % hmot. |
| a jestliže jsou | případně tablety |
| Opadry. | 0,1 hmot. až r< až 1 hmot. |
| Polyethylen | 0,1 % hmot. až |
| glykol 8000 | až 0,2 % hmot. |
5,0 % hmot., výhodně 0,5 % hmot
6,0 % hmot., výhodně 2 % hmot.
% hmot., výhodně 0 % hmot. až
U hmot., výhodně 0,25 % hmot.
potaženy :
% hmot., výhodně 0,25 hmot.
0,5 hmot., výhodně 0,1 % hmot.
Vhodná formulace dispergovatelné tablety, obsahující 5 mg až 50 mg lamotriginu, by měla vypadat následovně :
/ hodnoty jsou uváděny v % hmot. /
Lamotrigin 3-13, výhodně 5-11
Laktosa nebo 50 - 60, výhodně 53 - 59'' uhličitan vápenatý
Mikrokrystalická 20 - 35, výhodně 24 - 30 celulosa, t.j.
Avicel PH101 nebo LHPC - LH11
Škrobový glykolat 0-8, výhodně 0-5 s odný
Hořečnato-hlinitý 0,25 - 30, výhodně 0,25 - 10 silikát Veegum F nebo bentonit
Povidon K 30 neber předem že latir.izovaný škrob
0,25 - 5,0, výhodně 0,5 - 2,0
1,0 - 8, 0, výhodně 2-5
Dokusat sodný
Sacharin sodný
Stearat hořečnatý a jestliže jsou
- 0,5, výhodně 0,5 - 0,15 0 - 3 , výhodně 0,25 - 1
0,25 - 2, výhodně 0,25 - 1 případně tablety potaženy :
Opadry 0,1 - 2,0, výhodně 0,25 - 1
Polyethylen glykol 8000 0,1 - 0,5, výhodně 0,1 - 0,2
Jak bylo uvedeno výše , je tento vynález zvláště použitelný pro formulaci ve vodě dispergovatelných tablet, obsahujících jako aktivní sloučeninu acyklovir.
Acyklovir je sloučenina, u níž bylo nalezeno, že má silnou aktivitu vůči virům kmene herpes, zvláště herpes simplex a herpes vařičela zoster. 'Tato aktivita byla prokázána vynikajícím úspěchem acykloviru při terapeutickém léčení klinických příznaků na přiklaď genital herpes, způsobené virem herpes varxcelse zcster.
Při léčení určitých příznaků může být nutné podávat acyklovir pacientovi v relativně velkých dávkách,, aby se dosáhlo účinných terapeutických hladin léku v plasmě, zvláště v případech, kdy se požaduje ústní podávání. Na příklad, při léčení pásových oparů se doporučuje podávat acyklovir v dávkovém režimu 800 mg pětkrát denně. Formulace tablety, obsahující 800 mg acykloviru je běžně dostupná, ovšem její relativně značná velikost často způsobuje obtíže s polykáním u starších pacientů, kteří jsou zvláště náchylní k pásovým oparům. Tento problém je odstranitelný pomocí ve vodě dispergovatelných tablet podle tohoto vynálezu, které umožní, aby bylo dávkováno relativně vysoké množství acykloviru, které se podává orálním způsobem ve formě disperze, kterou lze vypít.
Výhodná dispergovatelnost tablet podle vynálezu, obsahujících acyklovir jako aktivní sloučeninu je zvláště překvapivá s hlediska malé dispergovatelnosti ve vodě, kterou prokazují tablety, obsahující běžná dezintegrační činidla jako je na příklad škrobový glakolat sodný, příčně řetězený povidon a příčně řetězená Na- karboxyraethylcelulosa.
Ještě další aspekty tohoto vynálezu s hlediska acykloviru jsou tyto- :
1/ granulát, obsahující acyklovir spolu s farmaceuticky přijatelnou hořečnato-hlinitou křemičitanovou sloučeninou ;
m/ použití granulátu podle e/, uvedeného výše, pro výrobu formulace tablety, dispergovatelné ve vodě.
n/ Použiti hořečnato-hlinitého křemičitanu při výrobě' formulace acyklovirové tablety, dispergovatelné ve vodě.
o/ Formulace farmaceutické tablety, dispergovatelné ve vodě, obsahující acyklovir spolu s farmaceuticky přijatelnou hořečnato-hlinitou křeničitou sloučeninou.
p/ Způsob přípravy formulace farmaceutické tablety, která spočivá ve smísení acykloviru s hořečnato-hlinitou křemičitou sloučeninou a popřípadě s jedním nebo více dalšími nosiči nebo přísadami, v granulaci výsledné směsi s farmaceuticky přijatelnou kapalinou, sušení vzniklého granulátu, případně smíchání suchého granulátu s jedním nebo více dalšími nosiči nebo přísadami a následně lisování vysušeného granulátu za tvorby tablet. Kapalina, použitá ve výše zmíněném stupni granulace je výhodně vodná, na příklad směs vodného ethynolu.
Vzniklé tablety mohou být v následující.operaci potaženy filmovou vrstvou, na příklad s použitím hydroxymethylpropyl celulosyr oxidu titaničitého nebo polyethylenglykolu a, pokud je žádoucí, opatřeny politurou za použití polyethylenglykolu 8000.
Tablety podle tohoto vynálezu, obsahující acyklovir, obsahují s výhodou hořečnato-hlinitý křemičitá^ jako je na příklad Veegum F, jako bobtnatelnou hlínu, popřípadě spolu s dalšími farmaceutickými nosiči nebo přísadami, jak bylo uvedeno výšer jako dezintegračními činidly, pojidly,, plnidly, mazadly a pod.
V těchto tabletách jsou složky s výhodou přítomny v následujících podílech : acyklovir : 40 až 98 % hmot., výhodně 75 až 85 % hmot., bobtnatelné hlína : 0,5 až 40 % hmot., výhodně 0,5 až 10 ů' hmot.
Vhodná formulace acyklovirové dispergovatelné tablety, obsahující od: 200 mg do 800 mg acykloviru , by mělo být následující :
Acyklovir
Povidon nebo předem želatinizovaný škrob
Hořečnatohlinitý křemičitan Veegum F nebo bentonit % hmot. až 90 % hmot., výhodné 75 % hmot. až 85 % hmot.
0,25 % hmot. až 5 % hmot., výhodně 0,5 % hmot. až 2 % hmot.
0,5 % hmot. až 30 % hmot., výhodně 0,5¾ hmot. až 10 % hmot.
Mikrokrystalická , 5 % hmot. až 25 % hmot, výhodně 5 % hmot.až celulosse ·\. 15 % hmot.
Avicel PH101 nebo LHPC-LH11
Škrobový glykolát sodný
Stearát hořečnatý % hmot. až 8 % hmot., výhodně 0 % hmot. až 5 % hmot.
0,25 % hmot. až 2 % hmot., výhodně 0,25 % hmot. až 1.0 % hmot.
a pokud je popřípadě tableta potažena filmovou vrstvou :
Opadry.' 0,1 % hmot. až 2 % hmot., výhodně 0,25 %· hmot.
až 1,0 % hmot.
Polyethylen- 0,1 % hmot. až 0,5 % hmot., výhodně 0,1 % hmot.
glykol 8000 až 0,2 % hmot.
Příklady provedeni
Tento vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů.
Příklady 1 až 6 a 29 představují porovnávací příklady, zatímco příklady 7 až 28, 30 a 31 popisují přípravu tablet podle tohoto vynálezu, v nichž je aktivní sloučeninou acyklovir.
| Číslo příkladu 1 mg/tabletu | 2 mg/table tu | 3 4 mg/tabletu mg/tabletu | ||
| Intra- | ||||
| granulárně: | ||||
| x/ Acyklovir | 848,0 | 848,0 | 844,0 | 844,0 |
| Avicel FHIOI | 60,0 | NIL | 101 | NIL |
| laktosa | 120,0 | NIL | NIL | NIL |
| Škrob /kukuřičný/ | NIL | NIL | 50 | NIL |
| Explotab | NIL | 75,0 | 50. | NIL |
| Primoge-l | NIL | NIL | NIL | 75,0 |
| Ac-Di-Sol | 83,0 | NIL | 23 | NIL |
| Kollidon OL škrob | NIL | NIL | NIL | NIL |
| Eacharin sodný | 20,0 | 10,0 | NIL | NIL |
| Lauryl sulfat | 5,0 | NIL | 3,0 | NIL |
| sodný | ||||
| Dokusat sodný | NIL | 1,0 | NIL | 0,5 |
Fasforečnan vápenatý
| dihydrát | NIL | NIL | NIL | 200,0 |
| Povidon K30 | NIL | 10,0 | 22 | 11,2 |
| Extra- | ||||
| grar.ulárně : | ||||
| Ac-Di-Sol | 40,0 | NIL | .. NIL | NIL |
| Avicel PHI02 | 60,0 | 94 | NIL | NIL |
| Amberlit 1RP88 | NIL | NIL | NIL | 50,0 |
| Kollidon 3L | NIL | NIL | 60,1 | NIL |
| Stearát | ||||
| hořečnatý | 12,0 | 10,0 | 10,1 | 11,0 |
| Hmotnost tablety | v mg 1248,0 | 1048,0 | 1163,2 | 1191,7 |
χ/ ..V následujících příkladech kromě příkladů 13, 14 a 15 je skutečné množství acykloviru, použitého v příkladech vypočítáno' z faktoru, aby bylo zajištěno množství 800 mg na tabletu. Faktor pro acyklovir je typově' 105,5 ku 100 acyklovir. V příkladech 13, 14 a 15 bylo skutečné použité množství acykloviru upraveno z faktoru tak, aby bylo zajištěno 800 mg na tabletu
| Číslo příkladu | 5 mg/tabletu | 6 mg/tabletu mg/t | 7 tabletu m | 8 g/tabletu r | 9 ig/tabletu |
| Acyklovir | 844,0 | 848,0 | 844,0 | 848,0 | 848,0 |
| Avicel PH 101 | 101,0 | 83,46 | 100,0 | 89,0 | 89,0 |
| Veegum F | NIL | NIL | 53,0 | 53,0 | 53,0 |
| Škrobový'glyko | 90,0 | 39,37 | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| lát sodný | |||||
| /Explotab/ | |||||
| Povidon K30 | 11,0 | 10,27 | NIL | 11,0 | 11,0 |
| Stearát | 9,5 | 8,85 | 9,4 | 9,4 | 9,4 |
hořečnatý
Filmový povlak složení 1 :
| Opadry Filmový povlak Polyethylenglyko 1 8000 | NIL složení 2 : NIL | NIL NIL | NIL NIL | NIL NIL | 7,86 2.097 |
| Hmotnost tablety 1055,5 | 989,95 1048,4 | 1052,4 | 1062,4 | ||
| /mg/ | |||||
| V souladu | s vynálezem, | aby | bylo možno | ilustrovat, že dona | |
| dezintegrace· zůstává v pods | tatě | konstantní | při různých tvrdostech | ||
| tablety, byla : | formulace příkladu | 7 slisována přibližná 8 kp | / 7a/, | ||
| 12 kp / 7b / a | 18 kp / 7c / | a vý | sledky jsou | uvedené dále. | |
| Číslo | 10 | 11 | 12 | ||
| příkladu | mG/tabletu | mg/tabletu | mg/tabletu | ||
| Acyklovir | 848,0 | 848,0 | 848,0 | ||
| Avicel PH 101 | 118,5 | 71,1 | 86,8 | ||
| Veegum F | 26,5x/ | 53,0 | 53,0 | ||
| Primojel | 42,0 | 42,0 | 42,0 | ||
| Povidon K 30 | NIL | 20,9 | 5,2 | ||
| Stearát | |||||
| hořečnatý | 9,4 | Ld | Q,4 |
1044,4
1044,4
Hmotnost tablety 1044,4 /mg/ χ/ ..Veegum přidáno jako pasta - příklad neobsahuje PVP-K30 jako pojidlo.
Příklady ac.vklovirových formulací
| Číslo | 13 | 14 | 15 |
| příkladu | mg/tabletu | mg/tabletu | mg/tabletu |
| Komponenta: | |||
| /mg/tabletu/ | |||
| Acyklovir | 800,0 | 800,0 | 800,0 |
| Avicel PH 101 | 100,0 | 89,0 | 89,0 |
| Ve egům F | 53,0 | 53,0 | 110,0 |
| Škrobový glykolát | 42,0 | 42,0 | 42,0 |
| sodný | |||
| Povidon K30 | NIL | 11,0 | 11,0 |
| Stearát | |||
| hořečnatý | 9,4 | 9,4 | 9,9 |
| Hmotnost tablety mg | 1004,4 | 1004,4. | 10061,9 |
| Číslo 16 | 17 | 18 | 19 |
| příkladu % mg/ | % mg/ | % mg/ | % mg/ |
| hmot.tabletu hmot.tabletu hmot.tabletu | hmot.table tu |
| Acyklovir | 79,95 | 848,0 | 75,54 | 795,00 | 65,47 | 689,00 | 55,00 | 583,00 |
| Avicel | ||||||||
| PH101 | 8,86 | 89,0 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 |
| Ve egům F | 5,28 | 53,0 | 10,00 | 106,00 | 20,00 | 212,00 | 30,00 | 318,00 |
| Explotab | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 42,00 | 4.18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 |
| Povidon | 1,09 | 11,0 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 |
| K 30 | ||||||||
| Stearát | 0,94 | 9,4 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 |
| hoře čnatý |
Hmotnost tablety -£100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1052,4 100,0 1.052,4
| Číslo příkladu | 20 | 21 | 22 % hmot. | mg/ tabletu | ||
| % hmot. | mg/ tabletu | % hmot. | mg/ tabletu | |||
| Acyklovir | 45,32 | 477,00 | 84,3 | 890,00 | 44,93 | 848,00 |
| Avicel PH101 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 157,76 |
| Veegum F | 40,00 | 424,'00 | 1,00 | 10,60 | 40,00 | 712,22 |
| Explotab | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 74,43 |
| Poxidon K 30 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 19,41 |
| Stearát hořečnatý | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 16,74 |
| Hmotnost tablety /mg -/ | 100,00 | 1052,4 | 100,00 | 1052,4 | 100,00 | 1828,56 |
| Číslo příkladu | % hmot. | 23 mg/ tabletu | 24 | 25 | ||
| % hmot. | mg/ table tu | hmot. | mg/ tabletu | |||
| Acyklovir | 65,47 | 689,30 | 55,00 | '583,00 | 45,32 | o o t>- m· |
| Avicel | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 89,00 | 8ř86 | 89,00 |
| PH 101 | ||||||
| Veegum F | x/ 20,00 | /106,00 x/ | 30,00 | /159,00 | Xfo,00 | /212,00 |
| /106,00 | /159,00 | / 212,00 | ||||
| Explotab | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 | 4,18 | 42,00 |
| Povidon | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 11,00 ' |
| K30 | ||||||
| Stearát | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 | 0,94 | 9,40 |
| hořečnatý | ||||||
| Hmotnost | table ty | |||||
| v mg | 100,00 | 1052,4 | 100,00 | 1052,4 | 100,00 1052,4 | |
| x/. . v těc. | hto příkladec | h je Veegum | rozlož | ;en rovnom | - 1 ‘ * - 5 U | ednak |
intra-granulárns, jednak extra-granulárně
| Číslo Příkladu | ΰ, 26 'Ό hmot. | Hg/ table tu | 3 27Hg/ | 'á hmot. | 28 / Hg/ tabletu | |
| hmot. | tabletu | |||||
| Acyklovir | 79,65 | 848,00 | 84,43 | 848,00 | 84,43 | 848,00 |
| Avice1 | ||||||
| PH101 | 8,86 | 89,00 | 8,86 | 83,95 | 8,86 | 83,70 |
| Ve e.gum F | .7 ) ··<' | 53,0 | 0,50 | ‘i· , / ‘T | 0,25 | 2,36 |
| 5er.tonit | - | - | - | - | - | - |
| Attapulgit | - | - | - | - | - | - |
| Explotab | 4,18 | 42,0 | 4,18 | 39,60 | 4,18 | 39,49 |
| povidon | ||||||
| K30 | 1,09 | 11,00 | 1,09 | 10,32 | 1,09 | 10,30 |
| Stearat | ||||||
| horečnatý | 0,94 | 9,4 | 0,94 | 8,91 | 0,94 | 8,88 |
| Hmotnost tablety | ||||||
| v mg | 100,00 | 1052,4 | 100,00 | 995,53 | 100,00 | 992,73 |
| Číslo Příkladu | 29 | 30 % mg/ hmot. tabletu | 31 % mg/ hmot. tabletu | |
| % hmot. | Hg/ table tu | |||
| Acyklovir | 84,93 | 848,00 | 848,00 | 840 ,-00 |
| Avicel | ||||
| PH 101 | 8,86 | 83,46 | 89,00 | 89,00 |
| Veegum F | 0,00 | 0,00 | - | - |
| Bentonit | - | - | 53,0 | NIL |
| At tspulgit | - | - | NIL | 53,0 |
| Explotab | 4.18 | 39,37 | 42,00 | 42,00 |
| Povidon | 1,09 | 10,27 | 11,00 | 11,00 |
| K30 | ||||
| Ste arat | 0,94 | 8,85 | 9,10 | 9,10 |
| hořečnatý | ||||
| Hmotnost ti | ?ble ty | |||
| Γ* v ...g. | 100,00 989,95 | 1052,1 | 1044,1 |
- 30 Příklady 32 až 40 popisují přípravu tablet podle tohoto vynálezu, ve kterých je aktivní sloučeninou lamotrigin.
| *í slo Příkladu | 32 mg/ tabletu | 33 mg/ tabletu | 34 mg/ table tu |
| Lamotrigin | 100 | 5,0 | 5,0 |
| Uhličitan | 95 | NIL | NIL |
| sodný | |||
| Laktosa | NIL | 34 | 35,0 |
| L HP0-LH11 | 25 | NIL | NIL |
| Veegum P | 12 | 3,0 | 3,0 |
| Povidon K30 | 3,0 | 0,6 | 0,6 |
| Explotab '·, ý | 10,0 | 2,0 | 1,2 |
| Sacharin | |||
| sodný | 2,5 | 0,5 | 0,5 |
| Aspartam | NIL | NIL | NIL |
| Mikrokrysta- | |||
| lická celulo- | |||
| sa | NIL | 17 | 17 |
| /Avicel PH101/ | |||
| Dokusat sodný | NIL | 0,05 | NIL |
| Stearat | |||
| hořečnatý | 2,5 | 0,4 | 0,4 |
| Aroma | |||
| Hmotnost | 250 | 62,55 | 62,70 |
tablety v mg
| *íslo příkladu | 35 mg/ tabletu | 36 mg/ tabletu | 37 mg/ tabletu |
| Lamotrigin | 100 | 100 | 100 |
| Uhličitan | |||
| vápenatý | NIL | - 95 | NIL |
| Laktosa | 15 | NIL | 98,1 |
| LHPC-LH11 | NIL | ' 25 | NIL |
| Ve egům F | • 7,5 | 12,0 | 16,0 |
| Povídán K30 | 1,5 | 3,0 | 3,2 |
| Explotab | 6,0 | NI L .· | 12 ,.8 |
| Ssroharin | |||
| sodný | ' NIL | NIL | NIL |
| Aspartam | 4,0 | • 7,5 | NIL. |
| Mikrokrystalická | |||
| celulosa | |||
| /Avicel PH1O1/ | 15 | NIL | 89,6 |
| Dokusat sodný | NIL | NIL | 0,26 |
| Stearat | |||
| hořečnatý | 1,5 | 2,5 | 3,2 |
| Hmotnost tablety | 150,.5 | 245,-0 | 323,16 |
| v mg | |||
| 5íslo | 38 | 39 | 40 |
| Příkladu | mg/ | mg/ | mg/ |
| tabletu | tabletu | tabletu | |
| Lamotrigin | 100,0 | 100,0 | 100,0 |
| Uhličitan | |||
| vápenatý | NIL | 95,0 | 90,0 |
| Laktosa | 84 | ||
| L HP0-LH11 | NIL | 25,0 | 25,0 |
| Veegům F | 12,0 | 12,0 | 12,0 |
| Povidon K30 | 3,0 | 3,0 | 3,0 |
| Explotab | 17 0 | - | 10,0 |
| Sacharin | |||
| sodný | NIL | - | - |
- 32 Pokračování příkladů 38, 39 a 40 :
Aspartam 7,5 7,5 7,5
Mikrokrystalické celulosa
| /Avicel PH101/ | 23 | - | - |
| Dokusat sodný Stearat | 0,2 | - | - |
| hořečnatý | 2,5 | 2,5 | 2,5 |
| Aroma | - | - | 1,24 |
| Hmotnost | |||
| tablety | 242,2 | 245, 0 | 251,24 |
| v mg |
Příklady formulaci tablet, obsahujících jiné aktivní sloučeniny
| číslo příkladu | 41 | 42 | 43 | 44 | 45 |
| Aktivní slou- | 200,0 | 300,0 | 758,0 | 500,0 | 5,0 |
| „ x/ čenmsE mg | |||||
| Avic.el PH101 | 50,0 | 64,0 | 83,0 | - | 17,0 |
| Explotab | 12,3 | 21,0 | 40,0 | 27,0 | 2,5 |
| L-HPC-LH11 | 50,0 | - | 41,0 | 87,0 | - |
| Laktosa | - | 110,0 | - | - | 34,0 |
| Veegům F | 16,7 | 27,0 | 50,0 | 71,0 | 3,0 |
| Kyselina citro- | |||||
| nová monohydřát | - | - | 0,8 | - | |
| Dokusat sodný | - | - | 0,8 | - | - |
| Sacnarin sodný | - | - | 0,5 | - | - |
| Povidon K30 | 3,3 | 10,8 | 20,0 | 20,0 | 0,7 |
| Stearat | |||||
| hořečnatý | 1,0 | 2,7 | 5,0 | 2,0 | 0,4 |
| Aroma | |||||
| / ananas / | * | 2,0 | * | ||
| Hmotnost tablet | |||||
| v mg | 333,3 | 535,5 | ΙοΟΙ,Ι | 707,0 | 62,6 |
- 23 x/ aktivní sloučenina pro každý z příkladů 4lr 42, 43r 44, a 45 je následující :
Příklad 41 - l-/beta-D-arabinofuranosyl/-5-propynyluracil Příklad 42 - Allopurinol
Příklad 43 - 2-/4-/4-chlorfenyl/cyklohexyl/-3-hydroxy-l,4naftochinon příklad 44 - Paracetamol
Příklad 45 - Diazepam
Způsob přípravy
Tablety, popsané v příkladech 1 až 45 , uvedených výše, byly připraveny podle následujícího obecného postupu :
/a/ Suchá směs byla připravena- ze všech komponent kromě Povičton/PVP K30, dokusatu sodného / pokud je přítomen / a stearatu hořečnatého ;
l /t/ Potí dorr/PVP K30 a dokusat sodný / pokud je přítomen / byly rozpuštěny v 50% vodném alkoholu, za tvorby granulačního roztoku ;
/c/ Granulační roztok bylo přidán k suché směsi za tvorby granulí ;
/d/ Vlhké granule byly sušeny v sušárně s fluidním ložem ;
/e/ Granule byly potom prošity sítem s průměrem otvoru síta 1000 m ; a /f/ Suché granule byly potom smíseny se staaratem hořečnatým a slisovány do formy tablet.
Pokud byla přítomna aromatizační činidla, byla přidána ve stupni míšení / f /, uvedeném výše.
Tento obecný postup se vztahuje ke způsobu přípravy tablet u následujících konkrétních příkladů .
Příklad 8 : Mepotažené tablety /a/ Suchá směs byla vyrobena ze všech složek kromě Povidon/PVP K30 a stearatu hořečnatého za použití Diosna P100 / vysoce výkonný mixer-granulator/ po dobu 3 minut.
/b/ Povidon/PVP K30 byl rozpuštěn v 50% vodném alkoholu za tvorby granulačního roztoku.
- 34 /c/ Granulační roztok byl přidán v množství přibližně 300 ml na kg suché hmotnosti do suché směsi, za vzniku granulí. Míchání za mokra bylo prováděno po dobu přibližně 5 minut.
/d/ Vlhké granule byly sušeny v sušárně Aeromatic T3 s fluidním ložem při teplotě 70°C po dobu přibližně 30 minut.
Obsah vlhkosti granulí byl přibližně 4 /3/ Granule byly potom prošity sítem s průměrem otvorů^lOOO m za použití prosévačky Jackson Cro&att S. 7.
/f/ Suché granule byly smíchány se stearatem hořečnatým, míchání bylo uskutečněno v pouzdrovém mixeru po dobu přibližně 10 minut a byly slisovány do formy tablet na D3 Manestry Rotary lisu tablet, opatřeném tvarovanými razníky o přibližných rozměrech 19,3 mm délka a 9,0 mm šířka. Tablety byly slisovány na hmo nost 1052 mg + 2
Tyto granule mohou být použity pro výrobu jiných acyklovirových dispergovatelných tablet, t.j. 200 mg a 400 mg, lisováním suchých tablet na hmotnost jednotlivě' 263 mg a 526 mg za použití kruhových raznic o průměrech 11,0 mm a 8,6 mm jednotlivě.
Příklad 9 : Tablety potažené filmovou vrstvou
Opakováním stupňů /a/ až /f/, popsaných v příkladu 8 byly vytvořeny nepotažené tablety, které byly potom potaženy filmovou vrstvou následujícím postupem :
Jako potahovácí zařízení bylo použito Manestry Accellacota 10. Potahová suspenze byla nastříkána na jádro tablety za vzrůstu hmotnosti mezi 0,5 až 1,0 % při následujících vhodných parametrech :
- rychlost otáčení formy - 8,5 rpm
- rozprašovač - použitá rychlost až 20 g za minutu
- vstupní teplota až 75°O
- výstupní teplota až 53°G.
Na potažené tablety byl potom aplikován lesklý povlak PEG 8000 za dalšího zvýšení hmotnosti o 0,.l až 0,.2 %.
Příklady 13 až 15
V příkladu 13 byly v mixeru za sucha smíchány acyklovir,
Avicel PH101,. škrobový glakolat sodný a Veegum F. Směs byla
- 35 potom granulována' po přídavku dostatečného objemu 50% vodného alkoholu /IMS/. Výsledné granule byly potom sušeny, smíchány se stearatem hořečnatým a slisovány do formy tablet.
Příklad 14
Postup, popsaný v příkladu 13, týkající se přípravy granulí' a tvorby tablet byl nyní použit s výjimkou toho, že granulace suché směsi byla prováděna: s Povidonem v 50% vodném alkoholickém roztoku. Potahování vzniklých tablet může být popřípadě provedeno opracováním tablet disperzí s použitím bílé Opadry disperze v čištěné vodě a sušením potažených tablet s následujícím leštěním pomocí roztoku polyethylen.glykolu 8000, USNF v 50% vodném alkoholu /IMS/.
Přiklad 15
Postup, popsaný v příkladu 13 pro přípravu granulí a vytvoření tablet byl použit s výjimkou,, že granulace suché směsi byla prováděna s použitím Povidon v 50% vodném alkoholickém roztoku.
Přiklad 33 /a/ Suchá směs byla vytvořena ze všech složek kromě Povidon/
PVP K30 a stearatu hořečnatého za použití Morton mixeru se Z-nožem,mixováním po dobu 10 minut při nízké rychlosti.
/b/ PovičLon/PVP K30 byl rozpuštěn v 50% vodném alkoholu za vzniku granulačního roztoku ;
/c/ Granulační roztok byl přidán k suché směsi v přibližném množství' 350 ml na kg suché hmotnosti pro tvorbu granulí;
/d/ Míšení za mokra bylo prováděno po člobu přibližně 10 minut. Vlhké granule byly prosívány sítem o otvoru síta 2000yum;
/e/ Vlhké granule byly vysušeny v Aeromatic sušárně s fluidním ložem, sušení probíhalo při teplotě 70°0 po dobu přibližně 25 minut;
/f/ Granule potom byly prosévány sítem s průměrem otvoru síta lOOOyíz-m;
/g/ Vysušené granule byly smíchány se stearatem hořečnatým za použití Rotomixer rotační míchačky, míšení trvalo 5 minut a potom byla směs lisována do formy tablet pomocí
- 36 Mane sty; D3 Rotary lisu, opatřenéha kruhovými / normální zakřivení/ lisovníky o průměru 5,6 mm a lisovacími nástroji. Tablety byly slisovány na hmotnost 62,55 mg i 2 % .
Aromatizační činidla mohou být přidána při postupu míšení , stupeň /g/, uvedený výše.
Pro 50 mg tabletu byl použit stejný postup kromě toho, že byl použit lisovací nástroj o průměru 11,8 mm a tablety byly slisovány na hmotnost 625,5 mg + 2 %.
Lamotriginové tablety mohou být popřípadě potaženy filmovou vrstvou stejným způsobem, jako bylo popsáno v příkladu 9. Tablety, připravené podle výše uvedených příkladů byly potom podrobeny následujícím zkouškám :
Metody vyhodnocováni tablet
1. Průměrná hmotnost tablety. Dvacet tablet bylo zváženo na analytických vahách a byla vypočítána průměrná hmotnost tablety.
2. Mez pevnosti tablety / kilopond-kp/. Byly provedeny zkoušky pěti tablet jednotlivě na přístroji Schleuniger pro měření pevnosti v’ tlaku, průměrná hodnota meze pevnosti byla potom vypočítána.
3. Drobivost / % ztráty /. 10 tablet, přesně zvážených, bylo podrobeno zkoušce na drobivost po dobu'10 minut. Pro zkoušku byl použit přístroj Roche Priabilator. Tablety byly odprášeny, znovu zváženy a hmotnostní ztráta v důsledku drobivosti byla vypočítána jako procento původní hmotnosti.
4. Dezintegrační doba disperze DT /BP 1988/. 6 tablet bylo zkoušeno na dispergovatelnost tablet podle výše definované EP zkoušky / bez disků/. Při zkoušce se využívá vody o teplotě 19 až 21° 0.
5. Kvalita disperze. V souladu s BP zkouškou na rovnoměrnost disperze u dispergovatelných tablet /BP 1988, Svazek II, strana;· 895 /, byly 2 tablety ponořeny do 100 ml vody při teplotě 19 až 21°C a podrobeny dispergaci. Byla vytvořena hladká disperze, která prošla sítem o velikosti otvoru ^10 /, m.
- 37 Metody vyhodnocování granulí
1. Ztráta sušením /LOD/. Obsah zbytkové vlhkosti granule /LOD/ byla stanovena na 3 až 4 g vzorku na analyzátoru vlhkosti Computrac, nastaveném na 90°C podle pracovního postupu výrobce .
2. Střední průměr hmotnosti /WD - 7/eight Medián Diameter/ g vzorku granulí by-lo prosévántf po dobu 2 minut při. vhodném impulsovém působení a prosévací amplitudě na Allen Bradley zvukové prosévačce podle instrukcí výrobce. Byla použita síta o otvorech 710/m, 500/xm, 3ď:>m, 250/<vm, 150;ijn, ΙΟ64ΠΪ, a 53/tm. Střední průměr hmotnosti /WMD/ byl vypočítán ze součtového procenta distribuce podsítného nedostatečného rozměru za použití počítačového programu.
- 38 £
O) rP
JO
CO
-P ro
OJ ro
G bí oj
Ρ» c
G •ip >
c
N:
O ro
Ή
G tu
O c
c
Ό
O
-G >
řns nd tU r-4 w
*>>
>1
| >5 | G | |||
| -P | χυ | |||
| tu | \ | « | E | |
| rp | G | X | •3 | |
| JO | ro | CO | G | |
| ro | > | E | <0. | |
| É-t | P | |||
| Ή | 1 <n | |||
| c | G | o | ||
| T3 | xu | G | Q | |
| tu | e | P | ||
| >G | <0 | O | E | |
| +J | G | E | •rl | \ |
| W | Λ | -C | -P | |
| 6 | tu | |||
| ro | Ή | r-4 | O | |
| +j | G | 3 | Q | |
| «ro | tu | C | ||
| g | xo | co | ||
| -P | 3 | G | ||
| tSJ | tfl | ĎO | ||
| Ή | ||||
| G | ro | |||
| T3 | -p | |||
| tu | tu | |||
| tu | rp | rJ | ||
| O | CO | JO | ||
| ro | C | CO | ||
| G | O, | -P | ||
| tj£, | ||||
| tu | CO | |||
| •P | -P | |||
| G ‘ | Ή | tu | ||
| ro | Ή | c | rp | \ |
| JO | tSJ | > | JO | X |
| o | tu | G | ro | X |
| O | Ό | CG | -P | |
| 1 | ||||
| •rl | ||||
| JO | -P | \ | ||
| O | w | |||
| H | o | \ | ||
| O | > | |||
| 'ro | •r4 | - | ||
| c | P | |||
| G | CO | \ | ||
| xu | o | a | ||
| ε | G | Ná | ||
| «v | N | > | v. | |
| g | tu | tu | ||
| Um | e | CO. | ||
| 'CC | ro | |||
| G | 44 | |||
| G | >P | \ | ||
| XD | xn | E | ||
| ε | 3 | S | ||
| <3 | O | \ | ||
| G | rP | |||
| CG | •P | |||
| •P | ||||
| m | >> | |||
| Ό5 | c | -P | \ | |
| > | G | tu | ĎO | |
| O | -P | rP | E | |
| rp | O | JO | \ | |
| Ή | E | co | ||
| r ί | 40 | P | ||
| 'CO | KC | -P | ||
| G | G | to | >5 | |
| >CJ | G | o | -P | |
| tu | xd | G | tu | \ |
| +J | E | •P | rp | Ď0 |
| 3 | •3 | o | 40 | e |
| 44 | G | E | ro | |
| cn | a | JG | -P | |
| 3 | ||||
| TO | ||||
| ro | ||||
| o | rP | |||
| i—4 | 2>i | |||
| Oj | 'γί | |||
| 'n | >G | |||
| χυ | CX |
| X | s Ό) E | 'tu | E | <u | cy | Oí | O) | cu | |||
| <y | ω | 'Φ | E | ||||||||
| r-4 | -P | E | •P | -P | E | r-4 | 1—4 | r—4 | r-4 | r-4 | |
| w | to | ro | O | ro o | ro | O | to | w | Ul | ω | ω |
| Q. | a | ι—4 | r—4 *» | i—4 | 0* | a | a | a | a | a | |
| ro | ro | 3 | p | 3 P | 3 | P | ro | ro | co | co | co |
| Ná | te | Nc | r—4 | icS r-4 | Ná | r-í | Ná | 4Z | 4Z | Ná | Ná |
| 5 | |||||||||||
| M0 | to | rp | rp | rp | 00 | ||||||
| 1 | 1 | 1 | I ω | r-4 | m | rp | rp | rp | |||
| rp | rp | a | a | a | r—4 | ||||||
| Γ3 | (O | oo | cu to | rp | r-4 | r—í | r-4 | to | |||
| 'tr | to | CM | rP 0- | P | m | rp | rp | o | |||
| Λ | 0« | *» «* | |||||||||
| rP | t—1 | CM | r-4 r-4 | r-4 | rP | i—4 | r-4 | ||||
| * | = | 5 r-4 | MO | rp | a | P | to | ||||
| >- | tC | X | O CM | CM | ΓΊ | P | rp | ||||
| r-J | (M | o | LO » | X | X | X | % | ||||
| X | s | r—| | x ’φ | o- | o | o | o | o | |||
| C\! | o | Λ | P | ||||||||
| r-4 | X | ||||||||||
| o | ó- | ||||||||||
| r—4 | CM | ||||||||||
| Λ | X | ||||||||||
| tO | |||||||||||
| ρ | fr- | co | co | ||||||||
| 1 | 1 | 1 | 1 I | rp | o- | r-4 | r-4 | ||||
| O | a | o | o | O | |||||||
| o | tC | c- | o- o | 00 | a | 00 | (—4 | to | |||
| •W | 0» | ♦* «* | |||||||||
| rp | r—4 | o | rp to. | o | o | a | o | ||||
| r-4 | r-4 | rP | i—4 r-4 | r-4 | r-4 | r-4 | 1—4 | ||||
| 1 | 1 | 1 | 1 1 | to | 1 | 1 | 1 | ||||
| xf | o | ||||||||||
| 0W | |||||||||||
| LO | |||||||||||
| to | |||||||||||
| o | o | CM | C- LO | CO | P | P | |||||
| Λ | 0« 0* | ||||||||||
| co | oo | ΓΟ | rp IO | co | 00 | co | 00 | a | |||
| p· | p | MO | co lo | 00 | to | ||||||
| CM | O | <—4 | rP O | co | o | o | o | O | |||
| r-4 | r-4 | r—1 | r-4 r-4 | rP | r-4 | r-4 | ř—4 | ||||
| 1 | 1 | tC | 1 rp | rp | a | to | 00 | CO | |||
| c— | LO | 00 | a | ||||||||
| .-4 | O | CO | O | o | o | o | |||||
| r-4 | r-4 | r-4 | r-4 | r-4 | r—4 | ||||||
| ro | JO | o | |||||||||
| rp | a | (-V-x | -«r u' | to | o- | C | Oj |
/ne potažené/
1053 1062,4 6,99 16,1 zanedbatelná · 1*05 4,06 138 Kapsle /potažené/ xx/ Veškeré disperze prošly 710/, m sítem /BP zkouška stejnorodosti disperze/.
T4 c
| >s | —4 | ||||
| p | fc | ||||
| (LI | \ | e | >Φ | ||
| P | fc | •H | E | ||
| 40 | cc | X | •3 | ||
| CO | ř> | co | fc | ||
| H | E | Q. | I | ||
| '—4 | «1 | ||||
| c | fc | O | •S2 RS-. | ||
| G | >Φ | G | O | ||
| ω | E | P | |||
| >fc | «3 | c | |||
| Ή | P | fc | E | p | |
| P | W | a | Λ | P | |
| (0 | *· | ||||
| O | ω | E | \ | ||
| G | r—4 | CO | M | Q | |
| p | P | β | Q | ||
| co | p« | xc | Φ | J | |
| co | CO | fc | xo | ||
| Γ-Ι | Fh | p | 3 | ||
| > | tlí | N | co |
| Ή | ||||
| G | CD | |||
| G | P | |||
| Φ | Φ | |||
| Φ | P | P | ||
| O | CO | 42 | ||
| co | o | CO | ||
| fc | a | P | ||
| feO | ||||
| <u | CO | |||
| p | P | |||
| G | Ή | (li | ||
| CD | P | G | P | |
| 42 | N | í> | 42 | |
| O | (U | X | fc | CO |
| O | G | X | a | P |
| 1 | ||||
| •H | \ | |||
| 42 | P | |||
| O | CO | \ | ||
| fc | o | |||
| Q | > | |||
| XO | P | |||
| G | P | \ | ||
| fc | CO | a | ||
| >φ | o | |||
| E | G | |||
| »3 | N | > | ||
| fc | Φ | Φ | ||
| s | E | a | ||
| xc | CO | |||
| G | 44 | |||
| fc | >P | \ | ||
| >Φ | XO | E | ||
| E | 3 | E | ||
| «3 | O | \ | ||
| fc | r—'1 | |||
| ffc | P | |||
| P | ||||
| co | >> | |||
| XC | c | P | ||
| > | G | (1) | \ | |
| o | -P | r—1 | bo | |
| P | o | 42 | 6 | |
| Ή | E | CD | \ | |
| O | |lKl< | P | ||
| XO | XD | P | ||
| G | G | CO | >s | |
| XO | fc | O | P | \ |
| (LI | >Φ | C | Φ | bc |
| P | E | P | r-4 | S |
| 3 | •3 | c | 42 | \ |
| 44 | fc | E | CO | |
| CO | a | x: | P |
'G
CO
Ο <—4 Ρ _Srf \íi xr4 Ή >C>?' ÍX
| <u | (U | ω | ω | Φ | ω | ω | QJ | Φ | |||
| r-4 | r—1 | í-4 | —4 | r—4 | r-4 | r—4 | r—4 | r-4 | r-4 | »*=«4 | |
| W | co | co | co | co | co | to | co | co | co | co | |
| a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | a | |
| co | co | co | co | co | cc | CD | co | co | co | co | |
| tZ | tZ | tZ | tz | tz | tz | tz | tz | tz | tz | tz | |
| n | ko | tXX | IXX | ir\ | cc | n | o | r-4 | !~X | F- | |
| CM | σ\ | O | co | CM | IX- | f- | σκ | p- | co | txx | |
| r—4 | r-4 | r—4 | r—4 | r-4 | i—4 | m | r—4 | ||||
| Lf\ | KO | KO | CM | co | KO | O | r—4 | IXX | -xT | ||
| KC | r~~ | r—4 | <—1 | xf | o | co | r-4 | co | co | ||
| CM | r—4 | r—4 | (—4 | CM | r—4 | CM | r-4 | r—-f | r-4 | ||
| CM | KO | r~ | σχ | O | σχ | ’φ | m | σχ | 1-1 | i—4 | |
| m | G | CM | g | G | r—4 | CM | CM | IXX | n | IXX | |
| X | % | * | % | X | X | X | X | X | X | X | |
| o | o | o | o | o | o | o | o | CM | o | o | |
| 1 | 1 | 1 | KO | cc | f- | σκ | o | CO | σκ | σκ | |
| G | CM | r-4 | r—4 | CM | r—4 | CM | |||||
| X | X | X | X | X | X | X | X | ||||
| o | o | o | o | o | CM | o | o | ||||
| (—1 | m | σκ | KO | CM | r-4 | IXX | IXX | σκ | σκ | ||
| r-4 | CM | KO | c- | 00 | f—4 | o | |||||
| o | O | O | o | o | O | o | CM | o | CM | O | |
| m | ΡΊ | KO | co | (XX | KO | r-4 | IXX | KC | IXX | ||
| IXX | m | 1—4 | 1-1 | r—4 | r-4 | σκ | t—1 | r-4 | r-4 | ||
| i—4 | r—4 | r—4 | r—4 | <—4 | r—4 | r—4 | r—4 | r-4 | r-4 | ||
| o | o | r—4 | o | O | |||||||
| 1 | 1 | 1 | r—ť | o | σ% | o- | CM | σκ | |||
| F~ | o- | O | KO | KO | c- | o | ko | ||||
| r—4 | |||||||||||
| rf· | ko | ||||||||||
| ''φ | «* | p- | 'd“ | (XK | p- | ||||||
| G | -st- | ||||||||||
| G- | p- | CM | CM | CM | CM | CM | CM | CO | CM | ||
| '’Φ | «« | ux | (XX | IXX | (XX | (XX | tT' | CM | IXX | ||
| o | o | o | O | O | O | O | O | O | CO | O | |
| r—4 | r-4 | r-t | P | r—4 | r-4 | r-4 | r—4 | r-4 | i—4 | r4 | |
| \ | '•φ | ||||||||||
| X | CM | σκ | |||||||||
| X | ixx | o- | KO | co | σκ | CM | |||||
| X | r—4 | ||||||||||
| 1 | 1 | (XX | σκ | o | m | ř- | 00 | m | |||
| 4¾ | 1XX | KO | IXX | IXX | txx | ||||||
| IXX | O | O | O | o | o | o | c- | O | |||
| r—4 | r—4 | r—4 | r—4 | r—4 | r—í | r—4 | (—4 | r—4 | |||
| r—4 | |||||||||||
| o | i—4 | 0,1 | ·* rn | vc | c- | 00 | σχ | o | (—4 | CM | m |
| p—4 | f—4 | r-4 | <—i | i—4 | r—4 | p | r“4 | CM | C\J | CM | CM |
xx/ Všechny disperze prošly sítem 710yi m / BP zkouška stejnoměrnosti disperze/.
Číslo Skutečná Cílová Průměrná Průměrná Drobí- Doba Vlastnosti Tableta příkladu průměrná hmotnost tlouštka mez vost dezintegrace granule: Tvar/ hmotnost tablety pevnosti xx/ Ztráta Střední maximální β
XL·' i
| Cti | |||
| β | ο | S | |
| >© | β | Ο | |
| ε | -Ρ | «ϊ | X |
| •3 | ο | ε | |
| ε | Ή | X | |
| a | Λ | Ρ | |
| ε | X | ||
| 'P | Q | ||
| β tu | S | ||
| xn | |||
| 3 | X | ||
| to | |||
| Ή | |||
| C | co | ||
| το | Ρ | ||
| tu | tu | ||
| Ρ | Ρ | ||
| Μ | J3 | ||
| Ο | Φ | ||
| a | Ρ | ||
| Φ | |||
| Ρ | |||
| 'Ρ | tu | ||
| c | ιΡ | ||
| > | Χ5 | ||
| β | Φ | ||
| a | Ρ |
>>
4->
tU r—l
Xi
CO
P
| Φ | <U | '>5 | ε | '>> | tu | '>s | Ο» | tu | tu | ||||
| z—1 | P | P | ε | P | P | P | P | r—l | rP | P | |||
| W | W | CD | Ρ· | Φ | O | co | co | w | t/j | « | |||
| a | a. | P | ·> | P | 0b | a | Ip | rH | a | a | a | ||
| ca | co | 3 | 3 | i—1 | co | 3 | ♦b | 3 | •0 | co | co | co | |
| W | r—4 | fcd | o | W | W | W |
| CM | 00 | tC | <0 | CO | ρ* | CM | ΙΤ | γ- | Ο |
| Ρ | cr | cr | tr | η | ιΡ | 04 | ΙΤ | ||
| r—l | ιΡ | 04 | OJ | 04 | 00 | m | ΓΟ | 04 | r—l |
| 00 | cr | p- | Ρ | ο | γο | η | tC | ||
| tO | tr | ΓΟ | γο | οο | 04 | cr | tc | CT | |
| 0b | 0b | Λ | 9· | Μ | μ | 0* | ·» | ||
| ο | Ρ | r—l | r-í | Ρ | Ρ | r-4 | <—1 | P | |
| * | * | * | • | • | • | * | • | ||
| ο | 04 | 00 | ο | Γ“ί | <r | Γ— | to | tr | o |
| ο | ρ- | CM | οο | ΙΤ | ΓΟ | 04 | tr | r—l | |
| X | * | X | X | X | X | X | X | X | |
| ιΡ | Ρ | Ο | Ο | Ο | ο | ο | Γ- | i—1 | 04 |
| • | |||||||||
| tr | Ο | tr | CC | ΙΤ | οο | -<· | ό- | o | O |
| tr | ΓΟ | σι | 04 | Ρ· | οο | η | co | tr. | |
| * | * | X | X | X | X | X | X | X | X |
| Ο | Ρ | Ο | Ο | Ο | Ο | ο | ΚΟ | P | P |
| 04 | CT | to | tr | ΓΟ | Ρ | tr\ | ρ· | CT | |
| Ο | ο | tr | 00 | Γ- | κο | ΟΟ | tr | ||
| 0b | 0b | 0b | Μ | 0b | •b | 0b | 1 | 0* | |
| ο | ο | Ο | Ο | ο | Ο | ο | Ο | r—l |
| o | co | tr | |||||||
| cr | 04 | 00 | r—l | tc | tr | co | 00 | CO | |
| 0« | «b | w* | 0» | 0k | 9* | * | 0b | Λ | |
| ,-l | CM | r—l | co | 00 | o | t—1 | MO | ||
| r—f | r—l | r—1 | r-l | ι—1 | r—l | r—l |
| o | O | O | r—l | O | a | 00 | to | ||
| 00 | Γ- | 00 | 00 | 04 | tc | o- | p- | ||
| 0b | 0« | 0b | 0b | 0b | 0b | 0b | * | | | 1 |
| to | CC | OJ | co | m | CM | tr | |||
| tr | tr | ||||||||
| p· | p- | tr | OJ | o | r—l | cr | r-l | r—l | |
| «. | 0* | 0k | 0b | 0b | 0b | 0b | 0b | 0b | 0b |
| 04 | OJ | r—l | to | tr\ | P- | CT | CM | ||
| tr | tr | m | OJ | r—l | OJ | 04 | 00 | ir\ | |
| O | O | r—l | tr | CM | rM | r—l | cr | O | O |
| P | P | r—l | i—1 | r—l |
| P | tc 0b | tc | O | tr | r- | tr | 04 | tc | |
| 0« | Ol | 0b | 0b | Λ | σ- | 0b | * | ||
| cr | tr | o | to | tc | LO. | p· | ου | r—l | co |
| tr | 0b | ΟΊ | 04 | P | 04 | Ol | 00 | CO | |
| O | O | P | tr | OJ | P | P | tr | o | O |
| P | P | P | P | ř—1 | |||||
| X | X | X | |||||||
| + | + | + | |||||||
| X | X | X | |||||||
| Φ | 43 | o | |||||||
| p· | tr | tC | tc | tc | Γ- | co | cr | o | I-—1 |
| CM | 04 | 04 | 04 | CM | ο.: | 04 | t\: | m | ΡΊ |
x/ Přibližné rozměry kapsle byly : 19,3 mm délka, 9,0 mm šířka, 7,0 mm tlouštka ^asy dezintegrace byly měřeny podle BP zkoušky pro dispergovatelné tablety.
Všechny disperze prošly sítem o otvorech 710Am / BP zkouška rovnoměrnosti disperz^.
| XU G >Cd | ||
| •rl 1—1 X) •rl >G a 'rl O 'rl Γ3 3 P >> Xd | ||
| w | • | |
| c | >Φ | |
| a | P cu | |
| ·> | P | • |
| •rl | XJ | χ |
| P | CD | o |
| M | P | m |
| C | \ | |
| c | > | rH |
| P | ||
| c | 3 | >N |
| ε | G | cd |
| -C | •rl | |
| > | z | |
| Ή | O | O |
| O | P | co |
| CD | Al | |
| > | >5 | O |
| O | O | |
| w | CD | co |
| •r| | cd | |
| P | CIO | |
| ε- | cu | |
| 'Φ | o | |
| G | LC\ | co |
| N | Od | tt |
| »3 | fjfl | |
| G | ||
| II | CU | |
| CU | P | |
| p | o | c |
| CD | •rl | |
| CD | Cd | |
| CU | ||
| CU | Ό | |
| P | ta£) | |
| 3 | ε | ir\ |
| G | i—1 | |
| CD | o | |
| G | o | CD |
| CJC | 'sl- | r |
| cu | il | p· |
| o | P | |
| co | Xi | |
| r-1 | #» | |
| 3 | co | |
| ε | r | P |
| Ch | eso | |
| c | ε | r*} |
| Ch | T3 | |
| o | co | |
| Ό3 | o | P |
| G | P | Xd |
| •Γ2 | Ή | |
| CU | II | >G |
| P | a | |
| CO | CD | \ X |
| \ | X | |
| + | X |
P tu
Výsledky vyhodnocení lamotriginových tablet a granulí
| ·· | Ή c | |
| co | r—l | |
| +J | 'CD 3 | |
| ω | \ | ε >ω |
| r—1 | 3 | —ι Ε |
| P | co | X ’□ |
| a | P> | CO 3 |
| ε* | ε a | |
| •Γ. | ||
| ρ | ||
| ή ω | ||
| 3 3 ο 3 >Φ G | ||
| ω ΕΡ >3 <3 C | ||
| Ή | ρ 3 ε | |
| +J | 00 ftp | |
| ú'j | • · | |
| C | ω | Β |
| a | P | 3 Ή |
| ++ | 3 | Ρ 3 |
| w | 3 | ΧΒ 0) |
| co | CO | 3 XG |
| r—t | 3 | Ρ 3 |
| > | bC | Ν ω |
| Ή 3 3 Ρ 3 οι | ||
| <1) | ω ,—ι | |
| * X | Ρ ρ | |
| ζΠ | ω 3 | |
| ο Ρ | ||
| bO | 0. | |
| a) | 3 | |
| P | Ρ | |
| 3 | Ή CU | |
| co | •H | 3 Ρ |
| JO | tí | \ > Ρ |
| o | ω | X 3 3 |
| o | P | X Ρ. Ρ |
| •r-t | ||
| P | P | |
| c | ω | |
| 3 | O | |
| o | > | |
| 'CC | Ρ | |
| c | Ρ | |
| 3 | ω | |
| ><r | C | |
| ε | 3 | |
| <a | tí | > |
| 10 | u> | 0J |
| a | ε | a |
| 'S | ω | |
| 3 | 4d | |
| o | )P | |
| >ω | >« | |
| ε | 3 | |
| •3 | O | |
| 0 | f—1 | |
| CL. | p | |
| p | ||
| w | >s | |
| 'CD | o | Ρ |
| > | c | ω |
| O | p | Ρ |
| Γ—1 | o | Ρ |
| Ή | ε | 3 |
| O | p | Ρ |
| 'CC | xe | Ρ |
| c | c | «1 >5 |
| >o | 3 | C Ρ |
| O) | XU | 3 ω |
| p | ε | Ρ Ρ |
| 3 | <3 | ο ρ |
| Od | ε 3 | |
| 03 | a | Ρ Ρ |
| 3 | ||
| 3 | ||
| CD | ||
| O | ,P | |
| r-4 | Jd | |
| CO | Ή | |
| Ή | ||
| XJ | •Λ |
bC ε
bů ε
| '>> | '>ί | '>> | '>> | '>> | >s | '>5 | '>5 | '>ϊ | Ή | JO 3 |
| Ρ | Ρ | Ρ | P | P | P | P | P | P | 3 | P |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | '3 | |
| <—1 | r—l | r-4 | r—l | P | f—1 | r—l | <—1 | P | > | Ή |
| 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | C | 3 |
| Ρ | Od | Od | Jd | Jd | Od | Od | P | Od | CO | '3 |
| LO | CC | CO | LC | LC | CC | CC | LC | •H r—l | > c | |
| ω | ||||||||||
| C0 | IP' | r—l | lp | o | 00 | CO | LP | CO | •H | •H |
| Tt | CO σχ | r—l co σχ | CM O | co P | 1 | CM ω | 1 | 1 | P w o 3 P c ε Λ | p p P M c 3 P |
| r—l | r-1 | P | O |
| co | O | o | LC | >ω | •Η | |||||
| CM | σχ | σχ | ΟΧ | σ' | Ο | r—l | Μ· | 3 | ε | |
| XI) | 3 | |||||||||
| CM | r—1 | r—l | r—l | m | σχ | ΓΟ | r—l | Ρ | Ε | 3 XD |
ό c
iu
| Μ- | σχ | σχ | LC | LC | ο | LO | σχ | Ρ | |
| CM | Ο | σχ | Ο | CM | CM | CO | Ρ | C | |
| k | X | % | X | X | % | X | X | X | 3 |
| ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | ο | >> |
| > | |||||||||
| ΓΟ | ό | bů | |||||||
| 1 | | | 1 | 1 | CM | 1 | ΓΟ | 1 | 1 | ε |
| % | X | ||||||||
| ο | ο | 8 Ή | |||||||
| \ | |||||||||
| (Μ | r—t | r-H | CM | ο | ιρ | Ρ | |||
| ΓΟ | σχ | σχ | ο | Ρ | ’φ | ||||
| Μ | 3 | ||||||||
| |—1 | ο | ο | r—1 | γ-4 | r—1 | r—l | r—l | ι—1 | bO |
ε
IP
CM
| tr> | LC | σχ | ΙΡ | σχ | CM | ΙΓΧ | LP | 3 |
| r—1 | σχ | r—l | Tt | LP | r—l | 3 | ||
| Ή | ||||||||
| bO | ||||||||
| ο | Ο | C- | CM | σχ | •Η | |||
| ΓΟ | Τ | CM | σχ | C— | 3. | |||
| ·* | Μ | ·* | 1 | ·*> | I | 1 | Ρ | |
| CXJ | ΙΓ> | CM | ΡΙ | Ρ | Ο |
ε co
Ή
O
| LP | O | Ή | ||||||||
| ο | LP | LP | P- | LP | o | CM | co | CM | •Γ3 | |
| 3 | ||||||||||
| ο | CM | IP | CM | O | tp | CM | CM | pH | P | |
| ιτχ | XC | CM | LC | LP | *4- | LC | LP | 3 | ||
| CM | LC | rH | CM | CM | CM | M | ||||
| P | ||||||||||
| O | ||||||||||
| LC | LP | |||||||||
| Ο | O | O | σχ | CM | P- | IP | Tt | P- | >> | |
| +-> | +J | |||||||||
| Ρ | CM | O | Γ—Ι | O | LP | P- | CM | co | tu | tu |
| ΙΡ | LC | P | LC | LP | m | LC | ’ςί’ | r—1 | c—1 | |
| Ρ) | LC | r—M | CM | CM | P | P | P | |||
| 3 | 3 | |||||||||
| \ | e-· | -P | ||||||||
| + | • | • | ||||||||
| + | X | « | ||||||||
| X. | 3 | • | ||||||||
| Cp | P | P | ||||||||
| CM | rn | 'T | LP | LC | 00 | O | o | |||
| m | σχ | m | P | m | P | P | d- | • |
++/..Table ty, obsahující a/ 5mg a b/ 50 mg lamotriginu, vyrobené zrně
- 4? -
| r*3 c | • * CTÍ *U -P | 'éi 3 c—4 CC | X | +J rr*. •v 3 | 'Po P o·. P 3 | -'i Λ—1 | '>> -P co —4 | -P ω r—1 | • \ | ||||
| «γ—ί | ω | \ | E | χυ | 3d | x; | Λί | ||||||
| r | —4 | X | •H | E | ω | ||||||||
| ω | Ό | 3 | X | ’3 | £ | c | 3“ | E | c | ||||
| >o | 3 | > | 3 | X | E | E | £ | E | £ | X | |||
| 3 | Ε~» | P | E | fůt | *^r | o | C) | CC | <o | LU | |||
| O | •H | r\t | |||||||||||
| ·—J | P | cn | r-4 | CJ | cr | ω | |||||||
| CO | Ή | w | ·—4 | r-n | .—4 | •H | |||||||
| 3 | X | c | |||||||||||
| Ή | Ό | >3 | 3 | ||||||||||
| /P K* | Φ | E | -P | Ή | |||||||||
| x | >x | •3 | o | \ | P | ||||||||
| •H | •—4 | p | X | E | ¢3 | E | CJ | CC | f- | co | M | ||
| p | P | M | 3, | x: | S5 | \ | r—4 | X | co | 1 | C | ||
| X | co | • | ·—H | c\: | r—4 | 3 | |||||||
| cc | c | cu | E | H | |||||||||
| c | 4 | 3 | Ή | \ | >3 | ||||||||
| '3 | ' +-> | 3 | P | 3 | f3 | E | |||||||
| 3 | « | r-< | '3 | (U | O | C | |||||||
| •r4 | m< | 3 | H | >3 | _l | o | o | O- | O | <c | 3 | ||
| •r: | r—4 | X | P | 3 | 5Ř | Tf- | o | ol; | co | o | > | ||
| > | K/! | N | w | \ | ·* | «* | ·* | ** | *» | O | |||
| Ή | r—4 | c-4 | .—4 | r4 | CJ | X | |||||||
| o | Ή | ||||||||||||
| Ή | 3 | 3 | ro | ||||||||||
| ♦r: | T3 | P | Λί | ||||||||||
| 3 | LU | cu | £ | £ | £ | £ | >ra | ||||||
| H XH | 3 | e—1 | r~4 | Cd | o | tr, | o | C- | 3 | ||||
| CD | o | 3 | X! | m | U* | O | LT' | o | c | ||||
| (0 | 3 | O | CC | X | x | \ | X | X | Λί | ||||
| X> | X | fX | p | o | o | P | o | o | CJ | ||||
| C | &0 | ||||||||||||
| ω | 3 | fX | |||||||||||
| « | P | -P | l | CQ | |||||||||
| r*; | 3 | Ή | 3 | £ | s | £ | £ | £ | |||||
| p | co | H | 3 | r—4 | ω | tr, | o | tr\ | tr, | \ | |||
| Φ | XI | CJ | \ | P· | x> | CJ | tr. | O | |||||
| rM | o | ω | X | X | 3 | X | X | X | X | X | E | ||
| X) | o | T3 | X | (X | P | o | o | o | o | o | |||
| CO | |||||||||||||
| P | o' | ||||||||||||
| 1 | r—4 | ||||||||||||
| CO | •H | r-4 | o- | cc | o | σ\ | o- | ||||||
| XI | -P | C3 | GU | Cd | co | c~ | |||||||
| OJ | c | w | >5 | ||||||||||
| r—1 | X | o | • | O | o | f—4 | o | o | X | ||||
| 3 | o | > | c | ||||||||||
| 3 | > | ||||||||||||
| CO | 'CC | P | |||||||||||
| X | c | c | |||||||||||
| >C' | o | o | tr, | CC· | 04 | ||||||||
| Ή | E | £X | r—4 | «* | e. | ||||||||
| c | CJ | Γ*Ί | co | o- | cc | C\! | E. | ||||||
| O) | X | o> | \ | ·» | 1—I | 1—1 | <u | ||||||
| o | 2-t | e | o | P | |||||||||
| o | Ή | ||||||||||||
| s | 'CC | 3 | ΓΛ | ||||||||||
| Ό | i—M Km | ||||||||||||
| c | X | P | Po | ||||||||||
| JC | >3 | >w | \ | p—1 | |||||||||
| >! | e | 3 | 6 | tr, | >3 | ||||||||
| > | o2 | c | E | Λ | C | ||||||||
| M | <—i | \ | σ\ | X | |||||||||
| řX | P | 3, | |||||||||||
| Λί | |||||||||||||
| Ό | -P | Φ | |||||||||||
| Φ | M | CJ | |||||||||||
| r—4 | '3 | C | X | ||||||||||
| w | > | 3 | \ | co | tr> | r-4 | o | cc | ω | ||||
| 'Po | C | P | tni | «* | ·* | Λ | i—M | ||||||
| > | r—4 | c | E | co | LT. | p—1 | c— | CJ | ω | ||||
| Ή | e | \ | co | m | o | o | CC | ||||||
| o | co | LP· | o | L *· | TÚ | ||||||||
| -4 | |||||||||||||
| '3 | '3 | Po | |||||||||||
| c | 3 | ||||||||||||
| >o | X | c- | KC | m | |||||||||
| cu | χυ | \ | ·* | ** | ** | ·* | o | ||||||
| p | E | tat | CC | co | ve | m | <u | ||||||
| Z1 | »3 | E | 1 | co | /•m-. W ' | a | CC | >rn | |||||
| X | tr. | P | c- | ||||||||||
| Cj | • | ||||||||||||
| 3 | * | ||||||||||||
| TÚ | |||||||||||||
| 3 | |||||||||||||
| ,—1 | r—4 | r\i | '··? | LT\ | X | ||||||||
| A J | VT | «τ*· | vr | ||||||||||
| : * | |||||||||||||
| -Ί | |||||||||||||
| >o | o. |
Anylyza velikosti Částic byla prováděna na disperzi tablety podle příkladu 9 v souladu s následujícím postupem.
Distribuce velikosti částic byla stanovena s použitím Malvern 2600 analyzátoru částic následovně. Přístroj byl nastaven na analýzu částic v kapalině a byl opatřen magnetickým míchadlem. Byly použity čočky s ohniskovou délkou 300 mm.
1. Disperze tablety ve 100 ml deionizované vody.
2. .Míchání roztoku po dobu přibližně 2 hodin.
3. Filtrace nebo centrifugování roztoku, aby se získala kapalina, která by mohla být nasycena všemi složkami, přítomnými v tabletě.
4. Dispergování druhé tablety- v 50 ml nasycené kapaliny, dovolující 3 minuty do plné disperze. Energické míchání a vyjmutí vzorku disperze v průběhu 5 minut přidání dostatečného množství db Malvern PIL jednotky , aby se získala sledovaná hodnota 0,15 až 0,30. Anylyza vzorku.
Distribuce velikosti částic byla následující :
Velikost částice : jako ekvivalentní sférický objem / < 710Am - 100 % < 300>si - 98,7 % g 200> m - 86,7 % m 13O.u π - 50 % / střední velikost částice /.
Claims (28)
- PATENTOVÉ N Á Ρ. O Κ Υ1. Tableta sispergovatelná ve vodě, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky aktivní sloučeninu, vybranou ze skupiny·, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionové, uklidňujícího benzodiazepinu, anti-virového derivátu nukleosidu, anti-protozoalního naftochinonu, allopurinolu, oxoporinolu, protikřečového derivátu 1,2,4-triazinu a trimethoprimu,/popřípadě v kombinaci se sulfamethoxazolem/ spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnátelné hlíny, pro získání tablety, která je dispergovatelná ve vodě v průběhu 3 minut a poskytuje disperze·, schopné projít třídícím sítem s velikostí otvorů 710a m v souladu se zkouškou pro dispergovatelná tablety, definovanou v British Pharmacopoeia, 15 1988, Svazek II, strana 895.
- 2. TabletsF, dispergovatelná ve vodě, potažená filmovou vrstvou, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky aktivní sloučeninu, vybranou ze skupiny, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionové, uklidňujícího benzodiazepinu, antivirového derivátu nukleosidu, anti-protozoálního naftochinonu, allopurinolu, oxopurinolu, protikřečového derivátu1,2,4-triazinu a trimethoprimu / popřípadě v kombinaci se sulfamethoxazolem /, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlíny pro vytvoření tablety, potažené filmovou vrstvou, která je dispergovatelná ve vodě v průběhu 5 minut a poskytuje disperzi, schopnou projít třídícím sítem o velikosti otvorů 710 m v souladu se zkouškou pro 1' dispergovatelná tablety, definovanou v British Pharmacopoeia 1988, Svazek II, strana 895.
- 3. Tableta podle bodu 1 nebo 2, která je dispergovatelná ve vodě v průběhu 2 minut.vyznačující se tím, 1001% distribuci věně š 50¾ distribuciTableta podle kteréhokoli z bodů 1 až 3, že disperze obsahuje částice, vykazující likosti částic menších než 710/tm,?Více yvelikosti Částic menších než 310^«.m.
- 4.- 46
- 5. Tableta podle bodu 4, vyznačující se tím, že disperze obsahuje částice, vykazující 100% distribuci velikosti částic menších než 710/*. m, více než 70% menších než 310 Am a více. než 50% menších než 200>.m.
- 6. Tableta podle kteréhokoli z předcházejících bodů, vyznačující tím, že aktivní sloučenina je vybraná ze skupiny, sestávající z acykloviru, lamotriginu, diszepamu, paracetamolu, l-//oD-arabinofuranosyl/-5-propy-l-yl-uracilu, 2—[4-/4-chlorfenyl·/ cyklohexylj -3-hydroxy-l,4-naftochinonu, allopurinolu, 3azido-3 '-deoxythymidinu, 5-prop-l-yn.yl-l-/5-trimethylace tylft -D-arabinofuranosyl/uracilu, 2-/2-amino-l,6-dihydro-6-oxoQK/purin-9-yl/me thoxy/-e thyl-valinatu, 2 ' ,.3 #dideoxy-5-e thynyl· 3z-fluorouridinu, 5-chlor-l-/2,3-dideoxy-3-fluor-4 -erythropentofuranosyl/uracilu, pencikloviru, famcikloviru, E-5-/2bromvinyl/-l- -arabinofuranosyluracilu, dextromethorfanu, pseudofedrinu; akrivastinu, triprolidinu, guaifenesinu,dihydrokodeinu, kodein fosfátu a kyseliny askorbové.
- 7. Tableta podle kteréhokoli z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že bobtnatelná hlína obsahuje smektit nebo attapulgit.
- 8. Tableta podle bodu 7, vyznačující se tím, že smektit je vybrán z montmorilonitické skupiny.
- 9. Tableta podle bodu 8, vyznačující se tím, že montmorilonit je Veegum F nebo bentonit.
- 10. Tableta podle kteréhokoli z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že bobtnatelná hlína je přítomná v granulích tablety v množství 0,25 % až 60 % hmot.
- 11. Tableta podle bodu 10, vyznačující se tím, že bobtnatelná hlína je přítomná v granulích tablety v množství 0,25 % do 40 % hmot.se
- 12.
- 13.Tableta podle bodu 11, vyznačující se tím, že bobtnatelná hlína je obsažená v granulích tablety v množství od 1% do asi 10 % hmot.Tableta podle kteréhokoli z předcházejících bodů, cí se tím, že obsahuje aktivní složku v množství vyznačuj 5 až 90 % hmot.
cí se tí: m,. že mm obe o: nou od 5 do 90 hmot z:z hmot • , pojidlem od ; lem od A do 20 T- hmot Tableta podle kteréhokoli z předcházejících bodů, vyznačujísložení, tvořené aktivní sloučeniίο 90 'ň hmot.,, bobtr.atelnou hlínou od 0,25 do 60 do 25 T hmot., dezintegračním činidlo 20 hmot., vodorozpustným. plnidlem od 0 do 95 % hmot., vodonerozpustným plnidlem od 0 do 95 % hmot., smáčecím prostředkem od 0 do 5 % hhot., mazadlem od 0,1 do 5 % hmot., barvivý, aromatikými činidly, sladidly od 0 do10 °í> hmot. - 15. Tableta podle kteréhokoli z předcházejících bodů, vyznačující se tím, že aktivní sloučeninou je acyklovir.15. Tableta podle bodu 15, vyznačující se tím, že acyklovir je přítomen v množství 50 až 95 % hmot. a bobtnatelná hlína je přítomná v granulích tablety v množství 0,5 až 40 %-hmot.
- 17. Tableta podle'bodu 16, vyznačující' se tím, že obsahuje 200 až 800 mg acykloviru a má složení 70 až 90 % acykloviru,0,25 až 5 % hmot. poviďonu nebo předem želatinizovaného škrobu, 0,5 až 30 % hmot. Veegum F nebo bentonitu, 5 až 25 % hmot. mikrokrystalické celulosy nebo LHP0-LH11, 0 až S % hmot. škrobového glykolá.tu sodného , 0,25 až 2 % hmot. stearatu hořečnatého a případně složek filmového potahu, 0,1 až 2 hmot. opadry, 0,1 až 0,5 % hmot. polyethyiengiykolu 8000.
- 18. Tableta podle bodu 17, vyznačující se tím, že formulace je acyklovir 75 až 85 % hmot., povidon nebo předem želatinizovaný škrob 0,5 až 2 % hmot., Veegum nebo bentonit 0,5 až 10 % hmot. mikrokrystalická celulosa nebo LHP0-LH11 5 až 15 % hmot., škrobový glykolat sodný 0 až 5 % hmot., stearat hořečnatý 0,25 až 2,0 % hmot. a případné filmovou vrstvu tvořící slož ky, opadry 0,25 až 1,0 % hmot. a polyethylenglykol ·8000 0,1 až 0,2 % hmot.
- 19. Tableta podle kteréhokoli z bodů 1 až 14, vyznačující se tím, že aktivní sloučeninou je lamotrigin.
- 20. Tableta podle bodu 19, vyznačující se tím, že lamotrigin je přítomen v množství 2 až 90 'í hmot. a bobtnatelná hlína je přítomná v granulích tablety v množství 0,25 až 40 % hmot.
- 21. Tableta podle bodu 20, vyznačující se tím, že obsahuje 25 až 200 mg lamotriginu a má formulaci 30 až 50 % hmot. lamotriginu, 26 až 4β H hmot. uhličitanu vápenatého, 5 až 30 % hmot. LKPC-LH11 nebo mikrokrystalícké celulosy, 0,25 až 30 % hmot. Veegum F nebo bentonitu, 1,0 až 8,0 % hmot. povidonu nebo předem želatinizovaného škrobu, 0 až 8 % hmot. škrobového glykolátu sodného, 0,25 až 2,0¾ hmot. stearátu hořečnatého a případně složek filmového potahu 0,.l až 2 % hmot. opadry . a 0,1 až 0,5 $ hmot. pólyethylenglykolu 8000.
- 22. Tableta podle bodu 21, vyznačující se tím, že má formulaci 35 až 45 % hmot. lamotriginu,, 31 až 41 % hmot. uhličitanu vápenatého, 5 až 15 % hmot. LHPO-Kil nebo mikrokrystalické celulosy, 0,25 až 10 hmot. Veegum F nebo bentonitu,2 až 5 % hmot. povidonu nebo předem želatinizovaného škrobu, 0 až 5 % hmot. škrobového glykolátu sodného, 0,25 až 1 % hmot. stearatú hořečnatého a případně složek filmové vrstvy potahu, 0,25 až 1 % hmot. opadry a 0,1 až 0,2 % hmot. ραίνε thy lenglykolu 8000.
- 23. Tableta podle bodu 20, vyznačující se tím, že obsahuje 5 mg až 50 mg lamotriginu a má formulaci 3 až 13 % hmot. lamotriginu, 50 až 60 % hmot. laktosy nebo uhličitanu vápenatého,20 až 35 % hmot. mikrokrystalícké celulosy nebo LKP0-LH11,0 až 8 % hmot. škrobového glykolátu sodného, 3,25 až 30 % hmot. Veegum F nebo bentonitu, 1,0 až 8,0 hmot. povidonu K30 nebo předem želatinizovaného škrobu, 0, až 0,5 Hhmot. dbkusatu sodného, 0 až 3 '% hmot. sacharinu sodného, 0,25 až 2 % hmot. stearatú hořečnatého a případně složek filmové vrstvy potahu 0,1 až 2,0 % hmot. opadry a 0,1 až 0,5 $ hmot. polyethylenglykolu.
- 24. Tableta podle bodu 23, vyznačující se tím, že má formulaci 5 až 11 % hmot. lamotriginu, 53 až 59 % laktosy nebo uhličitanu vápenatého, 24 až 30 % hmot. mikrokrystalícké celulosy nebo LHPC-LH11, 0 až 5 % hmot. Škrobového glykolátu sodného,3,25 až 13 % hmot. Veegum F nebo bentonitu, 2 až 5 % hmot. povidonu K30 nebo předen želatinizovaného šktobu, 0,5 až3,15 hmot. dokusatu sodného, 3,6 až 2 % hmot. sacharinu sodného, 3,25 až 1 hmot. stearatú hořečnatého a případné- 49 složek filmové vrstvy potahu 0,25 až 1 % hmot. ooadry a 0,1 až 2 % hmot. polyethylenglykolu 8000.
- 25· Způsob přípravy ve vodě dispergovatelné tablety, obsahující terapeuticky aktivní sloučeninu, vybranou ze skupiny, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionové, utišujícího benzodiazepinu, anti-virového derivátu nukleosidu, anti protozoálního naftochinonu, allopurinolu, oxopurinolu, protikřečového derivátu 1,2,4-triazinu a trimethoprimu / případně v kombinaci se sulfamethoxazolem/, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlíny, vyznačující se tím, že se uvedená aktivní sloučenina uvede do styku s uvedenou bobtnatelnou hlínou za vzniku ve vodě dispergovatelné tablety, která je schoná dispergace ve vodě v období 3 minut za tvorby disperze, která projde prosévacím sítem s otvory 710 m podle zkoušky pro dispergovatelné tablety, definované V British Pharmacopoeia, 1988, svazek II, \strana 895.
- 26. Způsob podle bodu 25, vyznačující se tím, že sestává z následujících stupňů :a/ smíchání za sucha jemně rozmělněné aktivní sloučeniny, vybrané ze skupiny, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionové, utišujícího benzodiazepinu, anti-virového derivátu nukleosidu, anti-protozoálního naftochinonu, allopurinolu, oxopurinolu, protikrečového derivátu 1,2,4-triazinu, případně ' v kombinaci se sulfamethoxazolem , s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlíny, případně s přídavkem jednoho nebo více farmaceutických nosičů nebo přísad, b/ přidání farmaceuticky přijatelné kapaliny v množství, dostačujícím ke zvlhčení suché směsi, c/ granulace výsledné vlhké směsi za tvorby granulí, d/ sušení granulí a případně smísení s dalšími případnými nosiči nebo přísadami jako jsou na příklad mazadla, kluzné prostředky, aromatizační činidla a dezinterační činidla a lisování granulí za vzniku tablety, která je dispergovatelné eý- ηθ ve vodě v průběhu 3 minut o poskytuje disperzi, procházející třídícím sítem s velikostí otvorů TlOy, m podle výše definované Eritish Eharmacopoeia zkoušky pro dispergovatelné tablety.
- 27. Granule pro tabletu, dispergovateinou ve vodě podle kteréhokoli bodu 1 až 24, vyznačující se tím, že obsahují terapeuticky aktivní sloučeninu, vybranou ze skupiny, sestávající z analgetického derivátu kyseliny propionová, utišujícího benzodiazepinu, anti-virového derivátu nukleosidu, antiprotozoálního naftochinonu, allopurinolu, oxopurinolu a protikřečového derivátu 1,2,4-triazinu a trimethoprimu, výpřípadně v kombinaci se sulfamethoxazolem, spolu s účinným množstvím farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlíny.
- 28. Foužití granulí podle bodu 27 pro přípravu ve vodě ďispergovatelné tablety podle kteréhokoli bodu 1 až 24.
- 29. Použití farmaceuticky přijatelné bobtnatelné hlíny jako dispergačního činidla pro přípravu ve vodě dispergovatelné tablety podle kteréhokoli bodu 1 až 24.
- 30. Farmaceuticky přijatelná bobtnatelné hlína pro použití jako dispergačhí činidlo pro ve vodě dispergovatelné tablety.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB919102019A GB9102019D0 (en) | 1991-01-30 | 1991-01-30 | Pharmaceutical formulations |
| GB919124807A GB9124807D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB919124803A GB9124803D0 (en) | 1991-11-22 | 1991-11-22 | Pharmaceutical formulations |
| GB919125005A GB9125005D0 (en) | 1991-11-25 | 1991-11-25 | Pharmaceutical formulations |
| PCT/GB1992/000163 WO1992013527A1 (en) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | Water-dispersible tablets |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ108293A3 true CZ108293A3 (en) | 1994-01-19 |
| CZ286723B6 CZ286723B6 (cs) | 2000-06-14 |
Family
ID=27450613
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19931082A CZ286723B6 (cs) | 1991-01-30 | 1992-01-29 | Tablety dispergovatelné ve vodě |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5556639A (cs) |
| EP (1) | EP0522128B1 (cs) |
| JP (2) | JP3118255B2 (cs) |
| KR (1) | KR100190254B1 (cs) |
| AT (1) | ATE133068T1 (cs) |
| AU (2) | AU653203B2 (cs) |
| BE (1) | BE1004461A5 (cs) |
| BG (1) | BG61665B2 (cs) |
| CA (1) | CA2098108C (cs) |
| CH (1) | CH685978A5 (cs) |
| CY (1) | CY2007A (cs) |
| CZ (1) | CZ286723B6 (cs) |
| DE (2) | DE69207656T2 (cs) |
| DK (2) | DK0522128T3 (cs) |
| ES (2) | ES2080641B1 (cs) |
| FI (2) | FI111605B (cs) |
| FR (1) | FR2671970B1 (cs) |
| GB (1) | GB2257363B (cs) |
| GR (1) | GR3019545T3 (cs) |
| HK (1) | HK78597A (cs) |
| HU (2) | HU221677B1 (cs) |
| IE (1) | IE77165B1 (cs) |
| IL (1) | IL100796A (cs) |
| IT (1) | IT1257473B (cs) |
| LU (1) | LU88323A1 (cs) |
| MX (1) | MX9200412A (cs) |
| MY (2) | MY110880A (cs) |
| NL (1) | NL9220009A (cs) |
| NO (1) | NO306697B1 (cs) |
| PA (1) | PA7695401A1 (cs) |
| PL (1) | PL169106B1 (cs) |
| RU (1) | RU2106861C1 (cs) |
| SA (1) | SA92120365B1 (cs) |
| SE (1) | SE9302363D0 (cs) |
| SK (2) | SK282071B6 (cs) |
| UA (1) | UA37214C2 (cs) |
| WO (1) | WO1992013527A1 (cs) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9424766D0 (en) * | 1994-12-07 | 1995-02-08 | Wellcome Found | Pharmaceutical composition |
| ES2079327B1 (es) * | 1994-12-13 | 1996-08-01 | Lilly Sa | Formulaciones farmaceuticas de cefaclor. |
| GB9501127D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Tablet |
| GB9518465D0 (en) * | 1995-09-09 | 1995-11-08 | Smithkline Beecham Seiyaku Kk | Pharmaceuticals |
| GB9600847D0 (en) * | 1996-01-16 | 1996-03-20 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| FR2759706B1 (fr) * | 1997-02-18 | 2003-11-28 | Alain Perrier | Procede de traitement de l'argile a des fins therapeutiques et produits obtenus par ce procede |
| US6129932A (en) * | 1997-09-05 | 2000-10-10 | Merck & Co., Inc. | Compositions for inhibiting platelet aggregation |
| US5955107A (en) * | 1997-12-12 | 1999-09-21 | Fmc Corporation | Pharmaceutical suspension tablet compositions |
| DE19820801A1 (de) * | 1998-05-09 | 1999-11-25 | Gruenenthal Gmbh | Orale Arzneiformen mit reproduzierbarer Wirkstofffreisetzung von Gatifloxacin oder pharmazeutisch verwendbaren Salzen oder Hydraten |
| US6376545B1 (en) | 1998-11-10 | 2002-04-23 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Dispersible compositions containing L-DOPA ethyl ester |
| PE20001302A1 (es) * | 1998-11-27 | 2000-11-30 | Hoffmann La Roche | Preparaciones de una combinacion farmaceutica que contiene carvedilol e hidroclorotiazida |
| WO2000048575A1 (fr) * | 1999-02-17 | 2000-08-24 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Comprimes et procede de production de comprimes |
| US6399591B1 (en) * | 2000-01-19 | 2002-06-04 | Yung-Shin Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. | Chargeable pharmaceutical tablets |
| GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
| US6555145B1 (en) * | 2000-06-06 | 2003-04-29 | Capricorn Pharma, Inc. | Alternate encapsulation process and products produced therefrom |
| US6365209B2 (en) * | 2000-06-06 | 2002-04-02 | Capricorn Pharma, Inc. | Confectionery compositions and methods of making |
| US6358526B1 (en) | 2000-08-16 | 2002-03-19 | Rexall Sundown | Method of making tablets and tablet compositions produced therefrom |
| EA005497B1 (ru) * | 2001-01-03 | 2005-02-24 | Берлин Хеми Аг | Применение фармацевтической композиции, содержащей бривудин, для лечения герпесвирусных инфекций |
| US7939102B2 (en) | 2002-06-07 | 2011-05-10 | Torrent Pharmaceuticals Ltd. | Controlled release formulation of lamotrigine |
| US8637512B2 (en) | 2002-07-29 | 2014-01-28 | Glaxo Group Limited | Formulations and method of treatment |
| GB0223978D0 (en) * | 2002-10-15 | 2002-11-20 | Novartis Ag | Organic compound |
| US8992980B2 (en) | 2002-10-25 | 2015-03-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Water-soluble meloxicam granules |
| US20040109889A1 (en) * | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| WO2004082587A2 (en) * | 2003-03-21 | 2004-09-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable lamotrigine pharmaceutical compositions and processes for their preparation |
| US7282217B1 (en) | 2003-08-29 | 2007-10-16 | Kv Pharmaceutical Company | Rapidly disintegrable tablets |
| EP1700591A4 (en) | 2003-12-01 | 2011-08-03 | Takeda Pharmaceutical | PROCESS FOR TREATING SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION PRIOR TO PRINTING AND SOLID PHARMACEUTICAL PREPARATION SUBJECT TO PROCESSING BEFORE PRINTING |
| US8309103B2 (en) * | 2004-01-22 | 2012-11-13 | Alparis, S.A. De C.V. | Association of fluconazole-tinidazole for the treatment of vaginal infections, its composition, preparation process and usage |
| EP1568369A1 (en) | 2004-02-23 | 2005-08-31 | Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh | Use of meloxicam for the treatment of respiratory diseases in pigs |
| US20050244493A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Withiam Michael C | Rapidly disintegrating tablets comprising calcium carbonate |
| US20070196477A1 (en) * | 2004-04-30 | 2007-08-23 | Withiam Michael C | Rapidly dissolving tablets comprising low surface area calcium phosphates |
| US20050244347A1 (en) * | 2004-04-30 | 2005-11-03 | Mehra Dev K | Oral care products comprising calcium phosphates |
| CN100340235C (zh) * | 2004-05-21 | 2007-10-03 | 山东绿叶制药有限公司 | 蒙脱石分散片及其制备工艺 |
| US20060008492A1 (en) * | 2004-07-09 | 2006-01-12 | Pablo Janowicz | Composition and method for delivering chemical agent to insects |
| DE102004042139B4 (de) * | 2004-08-31 | 2009-06-10 | Aristocon Verwaltungs- Gmbh | Perorale Darreichungsformen zur Erzielung eines Retardierungseffektes nach der Arzneimitteleinnahme mit einer Mahlzeit |
| BRPI0606187A2 (pt) * | 2005-02-25 | 2009-06-09 | Hoffmann La Roche | comprimidos com capacidade de dispersão da substáncia do fármaco melhorada |
| IS7724A (is) * | 2005-03-02 | 2006-09-03 | Actavis Group | Samsetning á töflum með hraða sundrun sem innihalda þungt magnesíum karbónat |
| JP2009500318A (ja) * | 2005-06-29 | 2009-01-08 | パナセア バイオテック リミテッド | 新規な徐放性医薬組成物とその製法 |
| EP1906937B1 (en) | 2005-07-22 | 2016-10-19 | Rubicon Research Pvt Ltd. | Novel dispersible tablet composition |
| BRPI0617208A2 (pt) * | 2005-09-30 | 2011-07-19 | Boehringer Ingelheim Vetmed | preparação farmacêutica contendo meloxicam |
| FR2912059B1 (fr) * | 2007-02-06 | 2013-04-05 | Scras | Utilisation d'argiles pour le traitement de la maladie coeliaque |
| WO2008104996A2 (en) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Jubilant Organosys Limited | Water dispersible pharmaceutical formulation and process for preparing the same |
| GB0708929D0 (en) * | 2007-05-09 | 2007-06-20 | Glaxosmithkline Consumer Healt | Composition |
| GB0709541D0 (en) * | 2007-05-17 | 2007-06-27 | Jagotec Ag | Pharmaceutical excipient |
| TWI547282B (zh) | 2007-07-02 | 2016-09-01 | 愛戴爾製藥股份有限公司 | 樂命達之口服分解錠劑組合物 |
| US20090022789A1 (en) * | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Enhanced formulations of lamotrigine |
| WO2009063484A2 (en) * | 2007-08-03 | 2009-05-22 | Alkem Laboratories Ltd | Stable pharmaceutical composition of lamotrigine |
| EP2100595A1 (en) * | 2008-03-10 | 2009-09-16 | The Procter and Gamble Company | Compressed tablets |
| CN102105140B (zh) * | 2008-07-02 | 2013-10-23 | 巴斯夫欧洲公司 | 涂覆片剂的方法 |
| EP2612681B1 (en) * | 2010-08-31 | 2019-01-30 | Toray Industries, Inc. | Coating agent for pharmaceutical solid preparation, pharmaceutical film formulation, and coated pharmaceutical solid preparation |
| USD666492S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666096S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666493S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-09-04 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666099S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666098S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| USD666097S1 (en) | 2010-11-01 | 2012-08-28 | Colgate-Palmolive Company | Cap for a container |
| RU2462243C1 (ru) * | 2011-08-17 | 2012-09-27 | Вемур Инвестментс Лимитед | Средство для снятия похмельного синдрома |
| RU2558091C2 (ru) * | 2013-07-04 | 2015-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Трейдсервис" | Диспергируемая таблетка смектита диоктаэдрического и способ ее получения |
| WO2018071547A1 (en) * | 2016-10-11 | 2018-04-19 | Aucta Pharmaceuticals | Powder for oral suspension containing lamotrigine |
| CN107115304B (zh) * | 2017-04-10 | 2019-02-26 | 浙江寿仙谷医药股份有限公司 | 一种去壁灵芝孢子粉片剂及其制备方法 |
| PL3720424T3 (pl) * | 2017-12-08 | 2022-12-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Preparat farmaceutyczny |
Family Cites Families (88)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB777516A (en) * | 1955-04-14 | 1957-06-26 | Griffiths Hughes Ltd E | Improvements in or relating to the production of tablets by pressure |
| GB837451A (en) * | 1956-02-20 | 1960-06-15 | Arner Co Inc | Sustained release therapeutic composition and process of preparing same |
| US3432593A (en) * | 1963-09-18 | 1969-03-11 | Key Pharm Inc | Delayed and sustained release type pharmaceutical preparation |
| US3427379A (en) * | 1966-01-13 | 1969-02-11 | Hoffmann La Roche | Dextromethorphan and benzyl alcohol hard candy lozenges free from opaqueness and/or tiny entrapped air bubbles |
| US3567819A (en) * | 1969-01-30 | 1971-03-02 | Hoffmann La Roche | Cold tablet |
| DE2016622A1 (en) * | 1970-04-08 | 1971-10-21 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Anthelmintic benzimidazole deriv |
| NL149711B (nl) * | 1970-06-15 | 1976-06-15 | Sumitomo Chemical Co | Werkwijze voor het vervaardigen van pillen, alsmede de aldus vervaardigde pillen. |
| US4072535A (en) * | 1970-12-28 | 1978-02-07 | A. E. Staley Manufacturing Company | Precompacted-starch binder-disintegrant-filler material for direct compression tablets and dry dosage capsules |
| FR2183546B1 (cs) * | 1972-05-10 | 1975-06-20 | Servier Lab | |
| DE2251249A1 (de) * | 1972-10-19 | 1974-05-02 | Hoechst Ag | Verfahren zur herstellung von penicillin-verbindungen enthaltenden tabletten |
| US4209513A (en) * | 1974-02-14 | 1980-06-24 | Burroughs Wellcome Co. | Tablet formulation |
| DE2416903A1 (de) * | 1974-04-06 | 1975-10-09 | Bayer Ag | Verwendung von schmelzverspruehtem kugelfoermigem phenacetingranulat zur herstellung von tabletten im direkttablettierverfahren |
| JPS5154918A (en) * | 1974-10-08 | 1976-05-14 | Nippon Kayaku Kk | Jozaino seizoho |
| GB1533243A (en) * | 1975-02-13 | 1978-11-22 | Wellcome Found | Tablet formulation |
| CH630257A5 (en) * | 1975-03-17 | 1982-06-15 | Hoffmann La Roche | Sustained release formulation |
| US4086335A (en) * | 1975-10-29 | 1978-04-25 | Bruscato Frank N | Pharmaceutical tablets containing chitin as a disintegrant |
| GB1548022A (en) * | 1976-10-06 | 1979-07-04 | Wyeth John & Brother Ltd | Pharmaceutial dosage forms |
| GB1567392A (en) * | 1977-02-22 | 1980-05-14 | Farmaceutici Italia | Daunorubicin derivatives |
| AU508480B2 (en) * | 1977-04-13 | 1980-03-20 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Microcrystalline cellulose excipient and pharmaceutical composition containing thesame |
| CA1097233A (en) * | 1977-07-20 | 1981-03-10 | George K. E. Gregory | Packages |
| GB1601833A (en) * | 1978-02-06 | 1981-11-04 | Wellcome Found | Antacid formulation |
| JPS54129129A (en) * | 1978-03-30 | 1979-10-06 | Sankyo Co Ltd | Powdered pesticide having suppressed static electrification |
| DE2845326C2 (de) * | 1978-10-18 | 1985-05-23 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Verwendung einer spezifischen mikrodispersen, amorphen, porösen Kieselsäure zur Herstellung von Digoxin enthaltenden Tabletten mit stark beschleunigter Wirkstoff-Freisetzung |
| DE2849494A1 (de) * | 1978-11-15 | 1980-05-29 | Voss Gunter M | Verfahren zur herstellung von arzneimittel-formlingen |
| CS234018B2 (en) * | 1979-06-01 | 1985-03-14 | Wellcome Found | Method of 3,5-diammino-6-1,2,4-triazine derivatives making |
| US4251518A (en) * | 1979-07-03 | 1981-02-17 | Ralston Purina Company | Method of preparing readily disintegrable pharmaceutical compositions |
| JPS56127309A (en) * | 1980-03-11 | 1981-10-06 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Zeolite support for ascorbic acid |
| JPS5711913A (en) * | 1980-06-24 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of hard-capsule of herb medicine |
| JPS5711911A (en) * | 1980-06-25 | 1982-01-21 | Tsumura Juntendo Inc | Preparation of herb medicine tablet |
| US4304773A (en) * | 1980-06-26 | 1981-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Novel bendroflumethiazide formulations and method |
| JPS5756434A (en) * | 1980-09-22 | 1982-04-05 | Kao Corp | Stabilized foamable composition |
| EP0052076B1 (de) * | 1980-11-12 | 1985-05-29 | Ciba-Geigy Ag | Schnellzerfallende Arzneimittel-Presslinge |
| US4369308A (en) * | 1981-07-24 | 1983-01-18 | National Starch And Chemical Corporation | Low swelling starches as tablet disintegrants |
| HU189534B (en) * | 1981-09-09 | 1986-07-28 | Chinoin Rt.,Hu | Process for producing new tablets containing cyclodextrin polymer as desintegrator |
| US4414198A (en) * | 1982-04-23 | 1983-11-08 | Joseph Michaelson | Rapidly disintegrable tablet composition and method |
| IL68311A0 (en) * | 1982-04-29 | 1983-07-31 | Scras | Modified clays,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB2119355B (en) * | 1982-04-29 | 1985-05-09 | Scras | Modified clays |
| NO832446L (no) * | 1982-07-06 | 1984-01-30 | Sterwin Ag, | Fremgangsmaate ved fremstilling av tabletter. |
| US4517179A (en) * | 1983-04-29 | 1985-05-14 | Pennwalt Corporation | Rapid dissolving, uniform drug compositions and their preparation |
| US4600579A (en) * | 1983-06-07 | 1986-07-15 | Mallinckrodt, Inc. | N-acetyl-p-aminophenol compositions containing partially gelatinized starch and method for preparing same |
| CH658188A5 (de) * | 1984-03-23 | 1986-10-31 | Ciba Geigy Ag | Lagerstabile schnellzerfallende pharmazeutische presslinge. |
| US4661521A (en) * | 1984-04-30 | 1987-04-28 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| DE3505433A1 (de) * | 1985-02-16 | 1986-08-21 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Direkttablettierhilfsmittel |
| US4631305A (en) * | 1985-03-22 | 1986-12-23 | The Upjohn Company | Polymeric material as a disintegrant in a compressed tablet |
| EP0199855A1 (en) * | 1985-05-02 | 1986-11-05 | Gist-Brocades N.V. | Tablets comprising tromethoprim and a sulfonamide |
| WO1987001936A1 (en) * | 1985-09-25 | 1987-04-09 | Gerhard Gergely | Desintegration tablet and process for its manufacture |
| US4781925A (en) * | 1986-03-06 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Calcium supplement compressed tablets |
| JPS62227729A (ja) * | 1986-03-31 | 1987-10-06 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 断熱材 |
| AU7084587A (en) * | 1986-04-01 | 1987-10-20 | Upjohn Company, The | Methylprednisolone/sodium carboxymethyl starch tablet composition |
| GB8613183D0 (en) * | 1986-05-30 | 1986-07-02 | Wellcome Found | Triazine salt |
| DE3635864A1 (de) * | 1986-06-26 | 1988-05-05 | Gerhard Gergely | Verfahren zum herstellen eines brausegranulates, danach hergestelltes brausegranulat sowie dessen verwendung |
| US4757090A (en) * | 1986-07-14 | 1988-07-12 | Mallinckrodt, Inc. | Direct tableting acetaminophen compositions |
| KR960001372B1 (ko) * | 1986-09-24 | 1996-01-26 | 예일 유니버시티 | 레트로비루스로 감염된 환자의 치료에 사용되는 2',3'-디디옥시사이티딘-2'-엔(2',3'-디디옥시-2',3'-디디하이드로사이티딘)의 항생물질 |
| GB8624628D0 (en) * | 1986-10-14 | 1986-11-19 | Scras | Soluble/splitable tablets |
| US4771077A (en) * | 1986-10-21 | 1988-09-13 | American Home Products Corporation (Del.) | Spray dried acetaminophen |
| GB8628359D0 (en) * | 1986-11-27 | 1986-12-31 | Zyma Sa | Galenical formulation |
| DE3887179T2 (de) * | 1987-03-02 | 1994-06-16 | Brocades Pharma Bv | Pharmazeutische Zusammensetzung, pharmazeutisches Granulat und Verfahren zu ihrer Herstellung. |
| ATE73328T1 (de) * | 1987-05-08 | 1992-03-15 | Smith Kline French Lab | Pharmazeutische zusammensetzungen. |
| US4904477A (en) * | 1987-07-08 | 1990-02-27 | American Home Products Corporation | Spray dried ibuprofen compositions |
| ES2026198T3 (es) * | 1987-07-22 | 1992-04-16 | Farvalsa Ag | Compuesto a base de acido valproico solido, estable a la humedad y metodo para su preparacion. |
| JP2527973B2 (ja) * | 1987-08-05 | 1996-08-28 | 株式会社資生堂 | 球状粘土鉱物及びその製造方法 |
| DE3806633A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Bayer Ag | Antivirales mittel |
| US4837031A (en) * | 1987-09-17 | 1989-06-06 | Mallinckrodt, Inc. | Compositions containing ibuprofen |
| JP2537062B2 (ja) * | 1987-10-02 | 1996-09-25 | 株式会社資生堂 | 薬剤組成物 |
| US4999200A (en) * | 1987-12-09 | 1991-03-12 | Marion Laboratories | Psyllium tablet composition, method of manufacture and method of use |
| ES2060737T3 (es) * | 1988-02-25 | 1994-12-01 | Yamanouchi Europ Bv | Procedimiento de preparacion de un granulado farmaceutico. |
| US4910023A (en) * | 1988-06-09 | 1990-03-20 | Warner-Lambert Company | Drug in combination with flavor masking agent and method for making same |
| YU120988A (en) * | 1988-06-23 | 1990-06-30 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing new dispersion pills of cimetidine |
| IT1226549B (it) * | 1988-07-12 | 1991-01-24 | Resa Farma | Composizioni farmaceutiche ad attivita' analgesica ed antiinfiammatoria per uso orale, dotate di ottima palatabilita' ed esenti da effetti irritanti sulle mucose. |
| YU183988A (en) * | 1988-09-30 | 1990-08-31 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Process for preparing dispersion pills of dihydroergotoxine |
| JPH02111620A (ja) * | 1988-10-21 | 1990-04-24 | Kunimine Kogyo Kk | 水中分散性粒剤 |
| US4965072A (en) * | 1988-11-03 | 1990-10-23 | Miles Inc. | Granulating composition and method |
| US5073377A (en) * | 1988-11-03 | 1991-12-17 | Miles Inc. | Method of preparing oral dosage forms with a granulating composition |
| JPH02145501A (ja) * | 1988-11-25 | 1990-06-05 | Sanyo Chem Ind Ltd | 殺生剤粒剤組成物 |
| FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
| US4925676A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-15 | Warner-Lambert Company | Extended release gemfibrozil composition |
| US4927639A (en) * | 1989-02-02 | 1990-05-22 | Warner-Lambert Company | Modified release gemfibrozil composition |
| EP0391851B1 (de) * | 1989-04-07 | 1994-06-22 | Ciba-Geigy Ag | Pestizide Wirkstoffkonzentrate und ihre Herstellung |
| US4970078A (en) * | 1989-05-25 | 1990-11-13 | Aqualon Company | Crosslinked carboxymethyguar tablet disintegrant |
| EP0490920B1 (de) * | 1989-09-07 | 1993-12-08 | Gergely, Gerhard, Dr. | Magensäure bindende, pharmazeutische zubereitung |
| US5037658A (en) * | 1989-09-14 | 1991-08-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Direct dry compressible acetaminophen composition |
| US5064656A (en) * | 1989-11-14 | 1991-11-12 | Dr. Gergely & Co. | Uncoated pharmaceutical reaction tablet |
| US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
| JP3069665B2 (ja) * | 1990-03-15 | 2000-07-24 | 住友化学工業株式会社 | 農業用粒状水和剤組成物 |
| GB9012316D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9012311D0 (en) * | 1990-06-01 | 1990-07-18 | Wellcome Found | Pharmacologically active cns compounds |
| US5087454A (en) * | 1990-07-30 | 1992-02-11 | American Home Products Corporation | Ibuprofen tablet |
| GB9025372D0 (en) * | 1990-11-22 | 1991-01-09 | Nat Res Dev | Pharmaceutical dosage forms |
-
1992
- 1992-01-29 SK SK817-93A patent/SK282071B6/sk unknown
- 1992-01-29 HU HU9302212A patent/HU221677B1/hu unknown
- 1992-01-29 DK DK92903508.7T patent/DK0522128T3/da active
- 1992-01-29 FR FR9200938A patent/FR2671970B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 CH CH309292A patent/CH685978A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 BE BE9200088A patent/BE1004461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 IL IL10079692A patent/IL100796A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 PL PL92300134A patent/PL169106B1/pl unknown
- 1992-01-29 EP EP92903508A patent/EP0522128B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 IE IE920284A patent/IE77165B1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 AT AT92903508T patent/ATE133068T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 US US08/090,111 patent/US5556639A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 JP JP04503284A patent/JP3118255B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 WO PCT/GB1992/000163 patent/WO1992013527A1/en not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 ES ES09250043A patent/ES2080641B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1992-01-29 DE DE69207656T patent/DE69207656T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 NL NL9220009A patent/NL9220009A/nl active Search and Examination
- 1992-01-29 AU AU11863/92A patent/AU653203B2/en not_active Expired
- 1992-01-29 GB GB9218097A patent/GB2257363B/en not_active Revoked
- 1992-01-29 CA CA002098108A patent/CA2098108C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 UA UA93002090A patent/UA37214C2/uk unknown
- 1992-01-29 KR KR1019930702233A patent/KR100190254B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-01-29 ES ES92903508T patent/ES2089498T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-01-29 MY MYPI92000143A patent/MY110880A/en unknown
- 1992-01-29 SK SK1655-2000A patent/SK282072B6/sk unknown
- 1992-01-29 DE DE4290300T patent/DE4290300T1/de not_active Withdrawn
- 1992-01-29 RU RU93051524A patent/RU2106861C1/ru active
- 1992-01-29 CZ CZ19931082A patent/CZ286723B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-01-30 IT ITRM920069A patent/IT1257473B/it active IP Right Grant
- 1992-01-30 MX MX9200412A patent/MX9200412A/es unknown
- 1992-02-02 SA SA92120365A patent/SA92120365B1/ar unknown
-
1993
- 1993-06-22 LU LU88323A patent/LU88323A1/fr unknown
- 1993-07-02 NO NO932422A patent/NO306697B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-07-08 SE SE19939302363A patent/SE9302363D0/xx not_active Application Discontinuation
- 1993-07-27 DK DK93878A patent/DK87893D0/da not_active Application Discontinuation
- 1993-07-29 FI FI933401A patent/FI111605B/fi active
- 1993-08-26 BG BG98071A patent/BG61665B2/bg unknown
-
1994
- 1994-07-13 AU AU67454/94A patent/AU659581B2/en not_active Expired
- 1994-10-03 US US08/317,300 patent/US5660860A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-28 HU HU95P/P00506P patent/HU211161A9/hu unknown
- 1995-08-24 PA PA19957695401A patent/PA7695401A1/es unknown
-
1996
- 1996-04-03 GR GR960400936T patent/GR3019545T3/el unknown
-
1997
- 1997-06-12 HK HK78597A patent/HK78597A/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-02-20 CY CY200798A patent/CY2007A/xx unknown
- 1998-02-27 MY MYPI98000866A patent/MY120025A/en unknown
-
2000
- 2000-03-14 JP JP2000070675A patent/JP3483515B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-24 FI FI20021701A patent/FI20021701A/fi unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ108293A3 (en) | Water-dispersible tablets | |
| US5698226A (en) | Water-dispersible tablets | |
| EP0652752B1 (en) | Water-dispersible tablets | |
| EP2802311B1 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| EP0685231B1 (en) | Water-dispersible tablet containing lamotrigine | |
| CA2277722C (en) | Water dispersible tablets | |
| KR100515311B1 (ko) | β-락탐계 항생제 현탁정 및 그의 제조방법 | |
| CZ286719B6 (cs) | Tablety s obsahem lamotriginu dispergovatelné ve vodě | |
| KR20230145439A (ko) | Irak4 분해제 및 이의 용도 | |
| US20040192706A1 (en) | Method and compositions for treating anxiety | |
| NZ241441A (en) | Water-dispersible tablet formulation comprising acyclovir and a swellable clay excipient | |
| PT100197B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua e processo para a sua preparacao | |
| PT101736B (pt) | Comprimidos dispersiveis em agua contendo lamotrigina |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20120129 |