CN1953745A - 格隆溴铵和β2肾上腺素受体激动剂的组合 - Google Patents

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Abstract

单独或共同地包含用于在炎症性或阻塞性气道病的治疗中同时、连续或单独施用的(A)格隆溴铵；和(B)游离或盐或溶剂合物形式的式(I)化合物，其中W、Rx、Ry、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有说明书所指的含义，或游离或盐或溶剂合物形式的式(II)化合物，其中X具有说明书所指的含义的药物。还描述了含有(A)和(B)的药物组合物。

Description

格隆溴铵和β2肾上腺素受体激动剂的组合
本发明涉及有机化合物和它们作为药物、特别是用于治疗炎症性或阻塞性气道病的用途。
在一个方面，本发明提供了一种药物，其单独或共同地包含用于在炎症性或阻塞性气道病的治疗中同时、连续或单独施用的：
(A)格隆溴铵；和
(B)游离形式或盐形式或溶剂合物形式的式I化合物，
Figure A20058001593200091
其中
W是下式的基团
Figure A20058001593200092
Rx和Ry两个都是-CH2-或-(CH2)2-；
R1为氢、羟基或C1-C10-烷氧基；
R2和R3各自独立地为氢或C1-C10-烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C10烷氧基所取代的C1-C10-烷基、被一个或多个杂原子中断的C1-C10烷基、C2-C10-链烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地为氢或C1-C10-烷基，或R4和R5、R5和R6、或R6和R7连同它们连接的碳原子一起代表5、6或7元碳环或4至10元杂环；且
R8、R9和R10各自独立地为氢或C1-C4-烷基；
或游离形式或盐形式或溶剂合物形式的式II化合物，
其中
X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；
Ar代表亚苯基，该亚苯基任选被下列基团取代：卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、被C1-C10烷基取代的苯基或被C1-C10烷氧基取代的苯基；
R13和R14与Ar中相邻的碳原子相连，且R13为C1-C10-亚烷基而R14为氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，或R13和R14连同它们连接的Ar中的碳原子一起代表5、6或7元脂环族环；
R15是单键或任选被羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亚烷基；且
Y为任选被卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基所取代的C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基；
任选地与一个或多个苯环稠合并任选被下列基团取代的C3-C10-环烷基：C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基，其中所述的C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基任选被卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基所取代；
任选被下列基团取代的C6-C10-芳基：卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环或NR16R17，其中R16和R17各自独立地为任选被羟基、C1-C10-烷氧基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16还可以是氢；
任选被下列基团取代的苯氧基：C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或任选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基所取代的苯基；
至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环，所述的杂环任选被下列基团所取代：卤素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元杂环基-C1-C10-烷基；
-NR18R19，其中R18是氢或C1-C10-烷基且R19是任选被羟基所取代的C1-C10-烷基，或R19是任选被卤素所取代的C6-C10-芳基，或R19为至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环，其中所述杂环任选被苯基或卤素取代的苯基所取代，或R19为任选被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺酰基；
-SR20，其中R20为任选被卤素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或
-CONHR21，其中R21为C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
在另一方面，本发明提供了包含有效量的上文所定义的(A)和上文所定义的(B)的混合物以及任选的至少一种可药用载体的药物组合物。
在另一方面，本发明提供了治疗炎症性或阻塞性气道病的方法，该方法包括给予需要这样的治疗的个体施用有效量的如上文所定义的(A)和如上文所定义的(B)。
本发明还提供了如上文所定义的(A)和上文所定义的(B)在制备药物中的用途，该药物通过(A)和(B)的同时、连续或单独施用的组合疗法用于治疗炎症性或阻塞性气道病。
(A)与(B)的摩尔比率优选地从100∶1至1∶300，例如从50∶1至1∶100，特别优选从10∶1至1∶20，更特别地优选从3∶1至1∶7。
本说明书中使用的术语具有下列的含义：
本文所用的“任选被取代的”，表示所指的基团可在一个或多个位置被其后所列的任何一个基团或基团的任何组合所取代。
本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表的第17族(以前的第VII族)的元素，其可为例如氟、氯、溴或碘。优选的卤素是氟或氯。
本文所用的“C1-C10-烷基”表示含有一个至十个碳原子的直链或支链烷基。优选地，C1-C10-烷基是C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-亚烷基”表示含有一个至十个碳原子的直链或支链亚烷基。优选地，C1-C10-亚烷基为C1-C4亚烷基，特别优选亚乙基或甲基亚乙基。
本文所用的“C2-C10-链烯基”表示含有两个至十个碳原子和一个或多个碳碳双键的直链或支链的烃。优选地，“C2-C10-链烯基”为“C2-C4-链烯基”。
本文所用的“C2-C10-炔基”表示含有两个至十个碳原子和一个或多个碳碳三键的直链或支链的烃。优选地，“C2-C10-炔基”为“C2-C4-炔基”。
本文所用的“5、6或7元碳环”表示具有5至7个环碳原子的碳环基团，其可以是脂环族的基团，例如C5-C7-环烷基，也可以是芳香族的基团，例如苯基，其可被一个或多个，通常为一个或两个，C1-C4-烷基基团所取代。
本文所用的“C3-C10-环烷基”表示具有3至10个环碳原子的环烷基，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基，它们中的任何一个可被一个或多个，通常是一个或两个，C1-C4-烷基基团所取代，或者是二环基团例如二环庚基或二环辛基。优选地，C3-C10-环烷基为C3-C6-环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
本文所用的“C1-C10-卤代烷基”表示被一个或多个卤原子，优选一个、两个或三个卤原子所取代的如上所定义的C1-C10-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷基氨基”和“二(C1-C10-烷基)氨基”表示分别被一个或两个上文所定义的C1-C10-烷基基团(其可以相同或不同)所取代的氨基。优选地，C1-C10-烷基氨基和二(C1-C10-烷基)氨基分别为C1-C4-烷基氨基和二(C1-C4-烷基)氨基。
本文所用的“C1-C10-烷硫基”表示具有1至10个碳原子的直链或支链烷硫基。优选地，C1-C10-烷硫基是C1-C4-烷硫基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基”表示含有1至10个碳原子的直链或支链烷氧基。优选地，C1-C10-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基”表示被C1-C10-烷氧基所取代的如上文所定义的C1-C10-烷基。优选地，C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基是C1-C4-烷氧基-C1-C4-烷基。
本文所用的“C1-C10-烷氧基羰基”表示通过其氧原子与羰基相连的上文所定义的C1-C10-烷氧基。
本文所用的“C6-C10-芳基”表示含有6至10个碳原子的单价碳环芳基，其可为单环基团如苯基或二环基团如萘基。优选地，C6-C10-芳基为C6-C8-芳基，特别是苯基。
本文所用的“C6-C10-芳基磺酰基”表示通过其碳原子与磺酰基相连的上文所定义的C6-C10-芳基。优选地，C6-C10-芳基磺酰基为C6-C8-芳基磺酰基。
本文所用的“C7-C14-芳烷基”表示被芳基，如上文所定义的C6-C10-芳基所取代的烷基，如上文所定义的C1-C4-烷基。优选地，C7-C14-芳烷基是C7-C10-芳烷基如苯基-C1-C4-烷基，特别是苄基或2-苯基乙基。
本文所用的“C7-C14-芳烷氧基”表示被芳基如C6-C10-芳基所取代的烷氧基，如上文所定义的C1-C4-烷氧基。优选地，C7-C14-芳烷氧基是C7-C10-芳烷氧基如苯基-C1-C4-烷氧基，特别是苄氧基或2-苯基乙氧基。
本文所用的Ar可以是例如亚苯基，其可未被取代，或被一个或多个选自下列的基团所取代：卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基或被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、被C1-C10-烷基取代的苯基和被C1-C10-烷氧基取代的苯基。优选地，Ar是亚苯基，其未被取代或被一个或两个选自卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基的取代基所取代。优选地，在Ar中的一个取代基在R1的对位，在Ar中的任选的第二和第三个取代基在R1的间位。
本文所用的“至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环”可以是例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、唑、异唑、噻吩、噻唑、异噻唑、二唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌啶、哌嗪、三嗪、嗪、吗啉代、喹啉、异喹啉、萘啶、茚满或茚。优选的杂环包括噻唑、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和异唑。
“4至10元杂环基-C1-C10-烷基”表示被上文所定义的4至10元杂环所取代的烷基，例如上文所定义的C1-C10-烷基。优选地，4至10元杂环基-C1-C10-烷基是被至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至8元杂环所取代的C1-C4-烷基。
“C1-C4-烷基磺酰基”表示被上文所定义的C1-C4-烷基所取代的磺酰基。“羟基-C1-C4-烷基”表示被一个或多个，优选一个、两个或三个羟基基团所取代的上文所定义的C1-C4-烷基。
R13和R14连同它们所连接的碳原子一起构成脂环族环，该环可以是例如环戊烷环，其任选被一个或两个C1-C4-烷基所取代，环己烷环，其任选被一个或两个C1-C4-烷基所取代，或者是环庚烷环，优选环戊烷环。
在一个方面，本发明提供了单独或共同地包含用于在炎症性或阻塞性气道病的治疗中同时、连续或单独施用的(A)格隆溴铵；和(B)如上所定义的式I化合物或如上所定义的式II化合物的药物。
(A)格隆溴铵是已知的抗毒蕈碱剂。更具体地讲，它可抑制乙酰胆碱与M3毒蕈碱受体的结合，从而抑制支气管收缩。
格隆溴铵是季铵盐。适宜的抗衡离子是可药用抗衡离子，包括例如氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、硝酸根、硫酸根、磷酸根、甲酸根、醋酸根、三氟醋酸根、丙酸根、丁酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、苹果酸根、马来酸根、琥珀酸根、苯甲酸根、对-氯苯甲酸根、二苯基醋酸根或三苯基醋酸根、邻-羟基苯甲酸根、对-羟基苯甲酸根、1-羟基萘-2-甲酸根、3-羟基萘-2-甲酸根、甲磺酸根和苯磺酸根。它的溴化物盐，即3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物，具有下列的结构式
Figure A20058001593200151
并可使用描述于美国专利US 2956062的方法进行制备。
格隆溴铵具有两个手性中心，因此存在四种异构体形式，即(3R，2′R)-、(3S，2′R)-、(3R，2′S)-和(3S，2′S)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基[-1，1-二甲基吡咯烷溴化物，这一点正如在美国专利说明书US 6307060和US 6,613,795中所描述的那样。此处引用这些专利说明书的内容作为参考。本发明包括使用这些异构体形式中的一种或多种，特别是3S，2’R异构体、3R，2’R异构体或2S，3R’异构体，所以包含单一的对映异构体，或外消旋体，特别是(3S，2 ′R/2S，3′R)外消旋体。
(B)是如上所定义的式I化合物或如上所定义的式II化合物。这些结构式的化合物具有β-2肾上腺素受体激动剂的活性。它们通常迅速起效，并对β-2肾上腺素受体具有长的刺激作用，例如长达24小时或更长。
优选的式I化合物包括如下化合物，其中
R8、R9和R10各自为H，R1为OH，R2和R3各自为H，且
(i)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为CH3O-，R5和R6各自为H；
(ii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3CH2-；
(iii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3-；
(iv)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为CH3CH2-，R5和R6各自为H；
(v)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6合在一起表示-(CH2)4-；
(vi)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6合在一起表示-O(CH2)2O-；
(vii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3(CH2)3-；
(viii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3(CH2)2-；
(ix)Rx和Ry两个都为-(CH2)2-，R4、R5、R6和R7各自为氢；或
(x)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3OCH2-。
特别优选的式I化合物包括：8-羟基-5-[1-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-甲氧基-甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、5-[(R)-1-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-1-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮和5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮。
游离或盐或溶剂合物形式的式I化合物可以使用描述于国际专利申请WO 2000/075114、WO 2003/076387、WO 2004/076422或WO 2004/087668中的方法进行制备，此处引用其内容作为参考。
采用常规的方法，游离形式的式I化合物可以转化成盐的形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以水合物的形式获得，或以包含结晶用溶剂的溶剂合物形式获得。式I化合物可从反应混合物中回收并用常规的方法进行纯化。异构体，例如对映异构体，可通过常规的方法获得，例如通过分级结晶或从相应的不对称取代的，例如旋光活性的起始材料通过不对称合成法获得。
优选的式II化合物包括如下化合物，其中
X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；
Ar表示任选被卤素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基所取代的亚苯基；
R13和R14与Ar中相邻的碳原子相连，且
R13为C1-C10-亚烷基而R14是氢，
或R13和R14连同它们所连接的Ar中的碳原子一起表示5、6或7元脂环族环；
R15是单键或任选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亚烷基；且
Y为C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；任选与一个或多个苯环稠合并任选被下列基团取代的C3-C10-环烷基：C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、任选被卤素取代的C7-C14-芳烷氧基、或任选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基；任选被下列基团取代的C6-C10-芳基：卤素、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一个环氮原子的4至10元杂环，或NR16R17，其中R16和R17各自独立地为任选被羟基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16还可以是氢；任选地被C1-C10-烷氧基所取代的苯氧基；至少具有一个环氮或环氧原子的4至10元杂环，所述的杂环任选被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NR18R19，其中R18是氢或C1-C10-烷基且R19是C1-C10-烷基，或R19为至少具有一个环氮或环氧原子的4至10元杂环，其中所述杂环任选被卤素取代的苯基所取代，或R19为任选被二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺酰基；-SR20，其中R20为任选被卤素或C1-C10-卤代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或-CONHR21，其中R21为C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
特别优选的式II化合物包括如下化合物，其中
X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；
Ar表示任选被卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或被苯基取代的C1-C4-烷氧基所取代的亚苯基；
R13和R14与Ar中相邻的碳原子相连，且
R13为C1-C4-亚烷基而R14是氢，
或R13和R14连同它们所连接的Ar中的碳原子一起表示5、6或7元脂环族环；特别是5元脂环族环；
R15是单键或任选被羟基、C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基所取代的C1-C4-亚烷基；且
Y为C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C2-C4-炔基；任选与一个或多个苯环稠合并任选被下列基团取代的C3-C6-环烷基：C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基、C7-C10-芳烷基、任选被卤素取代的C7-C10-芳烷氧基或任选被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的C6-C8-芳基；任选被下列基团取代的C6-C8-芳基：卤素、羟基、C1-C4-烷基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、C6-C8-芳基、至少具有一个环氮原子的4至8元杂环或NR16R17，其中R16和R17各自独立地为任选被羟基或苯基所取代的C1-C4-烷基，或者R16还可以是氢；任选地被C1-C4-烷氧基所取代的苯氧基；至少具有一个环氮或环氧原子的4至8元杂环，所述的杂环任选被C1-C4-烷基、C6-C8-芳基、C7-C10-芳烷基、C1-C4-烷氧羰基或4至8元杂环基-C1-C4-烷基所取代；-NR18R19，其中R18是氢或C1-C4-烷基且R19是C1-C4-烷基，或R19为至少具有一个环氮或环硫原子的4至8元杂环，其中所述杂环任选被卤素取代的苯基所取代，或R19为任选被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C6-C8-芳基磺酰基；-SR20，其中R20为任选被卤素或C1-C4-卤代烷基所取代的C6-C8-芳基或C7-C10-芳烷基；或-CONHR21，其中R21为C3-C6-环烷基或C6-C8-芳基。
更特别优选的式II化合物包括：4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮；7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢-萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐；7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮；和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
在式II中，酚环α位的碳原子带有一个羟基，所以是不对称的，所以化合物存在单独的旋光活性的异构体形式或其混合物，例如外消旋或非对映异构体混合物。式II的化合物包括旋光活性的R和S两种单独的异构体及混合物，例如其外消旋体或非对映异构体混合物。
游离或盐或溶剂合物形式的式II化合物可以使用描述于国际专利申请WO 2004/016601中的方法进行制备，此处引用其内容作为参考。
式I和II化合物的可药用酸加成盐包括与无机酸，例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；以及有机酸例如脂族单羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羟基酸例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或者苹果酸、二羧酸例如马来酸或琥珀酸，芳香族羧酸如苯甲酸、对-氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸，芳香族羟基酸如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-甲酸或3-羟基萘-2-甲酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸形成的盐。这些盐可用已知的盐形成方法进行制备。可药用溶剂合物通常为水合物。异构体，例如对映异构体，可用常规的方法获得，例如通过分级结晶或从相应的不对称取代的，例如旋光活性的起始材料通过不对称合成法获得。
本发明的药物额外地可包含一种或多种共治疗剂例如抗炎、支气管扩张、抗组胺、减充血或镇咳的药物物质，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道病的如上所提及的物质，例如作为这些药物的治疗活性的增效剂，或作为降低这些药物的所需剂量或潜在副作用的手段。
共治疗剂包括甾体、A2A激动剂、A2B拮抗剂、抗组胺剂、胱天蛋白酶抑制剂、LTB4拮抗剂、LTD4拮抗剂、PDE4抑制剂、粘液溶解剂、基质金属蛋白酶抑制剂(MMPi′s)、白三烯、抗生素、抗肿瘤药、肽、疫苗、尼古丁、弹性蛋白酶抑制剂和色甘酸钠。
这样的抗炎药包括甾体，例如糖皮质激素如布德松、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、环索奈德或莫米松糠酸酯，或描述于WO 02/88167、WO02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(特别是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中的甾体，以及非甾体糖皮质激素受体激动剂，例如描述于DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248、WO 05/05452中的那些。适宜的A2A激动剂包括描述于EP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618和WO04/046083中的那些。适宜的A2B拮抗剂包括描述于WO 03/042214和WO02/42298中的那些。适宜的抗组胺药物物质包括盐酸西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯丁、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明和盐酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮卓斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特非那定以及描述于WO 03/099807、WO04/026841、JP 2004107299中的那些。适宜的胱天蛋白酶抑制剂包括白介素-IP转换酶(ICE)抑制剂，包括那些公开在在加拿大专利说明书2109646、EP 519748、EP 547 699、EP 590 650、EP 628550、EP 644197、EP 644198、WO 93/05071、WO 93/14777、WO 93/16710、WO 94/00154、WO 94/03480、WO 94/21673、WO 95/05152、WO 95/35308、WO 97/22618、WO 97/22619、WO 98/41232、WO 99/06367、WO 99/65451、WO 01/119373、US 5411985、US 5416013、US 5430128、US 5434248、US 5565430、US 5585357、US5656627、US 5677283、US 6054487、US 6531474、US 20030096737、GB2,278,276以及公开于国际专利申请WO 98/10778、WO 98/11109、WO98/11129和WO 03/32918中的那些。适宜的LTB4拮抗剂包括LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247以及公开于US 5451700和WO 04/108720中的那些。适宜的LTD4拮抗剂包括孟鲁斯特(Montelukast)和扎鲁司特(Zafirlukast)。适宜的PDE4抑制剂如西洛司特(cilomilast)(Ariflo GlaxoSmithKline)、罗氟司特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(Arofylline)(Almirall Prodesfarma)、PD1896S9/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886(Glenmark)，以及描述于WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998和WO 04/111044中的那些。
尽管(A)格隆溴铵是M3拮抗剂，但本发明的药物仍任选包含一种或多种其他的M3拮抗剂如异丙托溴铵、氧托溴铵、tiotropium盐、CHF 4226(Chiesi)、或者描述于WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO03/87094、WO 04/05285、WO 02/00652、WO 03/53966、EP 424021、US5171744、US 3714357、WO 03/33495、WO 04/018422或WO 05/003090中的那些。
尽管(B)为β-2肾上腺素受体激动剂，但本发明的药物仍任选包含一种或多种其他的β-2肾上腺素受体激动剂如舒喘灵(沙丁胺醇)、异丙喘宁、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗、carmoterol及其可药用盐、WO 04/087142中的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)，或描述于JP 05025045、US 2002/0055651、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/066422、WO 02/070490、WO02/076933、WO 03/24439、WO 03/72539、WO 03/42160、WO 03/91204、WO 03/42164、WO 03/99764、WO 04/11416、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/108675或WO 04/108676中的那些。
如上所述的药物或药物组合物的施用，即(A)和(B)的混合物或单独形式的施用，优选采用吸入的方式，即(A)和(B)为可吸入的形式。药物的可吸入形式可为例如可雾化(atomizable)的组合物，如包含活性成分、即单独或混合物形式的(A)和(B)在抛射剂中的溶液或分散体的气雾剂；或包含活性成分在水性、有机或水性/有机溶媒中的溶液或分散体的可雾化(nebuliazble)组合物。例如，药物的可吸入形式可以是包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)和(B)的混合物的气雾剂，或是包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)的气雾剂与包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(B)的气雾剂的组合。在另一个实施例中，可吸入形式为包含在水性、有机或水性/有机溶媒中的(A)和(B)分散体的可雾化组合物，或在所述介质中的分散体(A)和在所述介质中的分散体(B)的组合。
适宜作为可吸入药物形式使用的气雾剂组合物可包含活性成分在抛射剂中的溶液或分散体，抛射剂可从本领域已知的任何抛射剂中选择。适宜的这样的抛射剂包括烃如正丙烷、正丁烷或异丁烷或两种或多种这样的烃的混合物，以及卤素取代的烃，例如氯和/或氟取代的甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、环丙烷或环丁烷，如二氯二氟甲烷(CFC12)、三氯氟甲烷(CFC11)、1，2-二氯-1，1，2，2-四氟乙烷(CFC114)或，特别是1，1，1，2-四氟乙烷(HFA134a)和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA227)，或两种或多种这样的卤代烃的混合物。当活性成分以混悬液的形式存在于抛射剂中，即以微粒的形式分散于抛射剂中时，气雾剂组合物还可包含润滑剂和表面活性剂，其可选自本领域已知的润滑剂和表面活性剂。
其他适宜的气雾剂组合物包括不合表面活性剂或基本上不合表面活性剂的气雾剂组合物。该气雾剂组合物可包含最多约5％重量百分比，例如0.0001至5％、0.001至5％、0.001至3％、0.001至2％、0.001至1％、0.001至0.1％、或0.001至0.01％重量百分比的活性成分，以抛射剂的重量计。当存在时，润滑剂和表面活性剂的量可分别高至气雾剂组合物重量的5％和0.5％。气雾剂组合物也可包含助溶剂如乙醇，其量可高至组合物重量的30％，该组合物尤其用于从加压的定量剂量吸入装置进行施用。气雾剂组合物还可含有填充剂，例如糖如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或山梨醇，其量可例如高至组合物重量的20％，通常为0.001至1％。
在本发明的另一个实施方案中，可吸入的形式是干燥的粉末，即(A)和(B)以干燥的粉末存在，所述粉末包含被粉碎得很细的(A)和(B)，并任选地含有至少一种微粒形式的可药用载体，所述载体可为一种或多种已知的可作为药用载体的物质，优选选自已知的在干燥粉末吸入组合物中作为载体的物质，例如糖，包括单糖、二糖、多糖和糖醇如阿拉伯糖、葡萄糖、果糖、核糖、甘露糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、麦芽糖、淀粉、右旋糖酐、甘露醇或山梨醇。特别优选的载体是乳糖。干燥粉末可以单位剂量的形式被包含在胶囊例如明胶或塑料胶囊中或泡状物(例如铝或塑料泡状包装)中，用于干粉吸入装置，该装置可以是单剂量或多剂量装置，优选在剂量单位中，(A)和(B)以及载体的量可以使每个胶囊中的粉末总重量为5mg至50mg。或者，干燥粉末可置于多剂量干燥粉末吸入装置的储库中，所述装置每开动一次可释放例如3-25mg的干燥粉末。
在药物的粉碎得很细的微粒形式以及其中的活性成分以微粒形式存在的气雾剂组合物中，活性成分可具有最高约10μm的平均粒径，例如0.1至5μm，优选1至5μm。当存在时，微粒状载体通常具有高至300μm的最大粒径，优选高至212μm，并通常具有40-100μm，例如50-75μm的平均粒径。活性成分的粒度大小，以及在干燥粉末组合物中存在的微粒状载体的粒度大小，可通过常规的方法降低至所需的水平，例如通过在喷射磨、球磨机或振动磨中研磨、过筛、微沉淀、喷雾干燥、冷冻干燥或从常规溶剂或超临界介质中受控结晶。
该药物可以是控释的制剂，其包含在例如包含硬脂酸镁的疏水骨架材料中的粉碎得很细的(A)和(B)颗粒，参见例如在国际专利申请WO 01/76575中的描述，此处引用其内容作为参考。
可使用适宜于可吸入剂型的吸入装置施用可吸入的药物，这样的装置在本领域是众所周知的。因此，本发明也提供了包含如上所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物以及一个或多个吸入装置的药物产品。在另一方面，本发明提供了吸入装置，或一套的两个或多个吸入装置，所述装置包含如上所述的可吸入形式的如上所述的药物或药物组合物。
当活性成分的可吸入形式是气雾剂组合物时，吸入装置可以是带有适合于释放定量剂量，如10至100μl例如25至50μl组合物的阀的气雾剂小瓶，即被称为定量剂量吸入器的装置。适宜的这样的气雾剂小瓶以及在压力下向其中加入气雾剂组合物的方法对于吸入疗法领域的技术人员来说是熟知的。例如，可从一个被包裹的罐中施用气雾剂组合物，例如在EP 0642992 A中描述的那样。
当活性成分的可吸入形式是可雾化的水、有机或水/有机分散体时，吸入装置可以是一种已知的雾化器，例如常规的气动雾化器如空气喷射雾化器，或者是超声雾化器，其可包含例如1至50ml，通常为1至10ml的分散体；或者是手持雾化器，有时指软雾(soft mist)或软喷雾(soft spary)吸入器，例如电控的装置如AERx(Aradigm，美国)或Aerodose(Aerogen)，或者是机械装置如RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器，其允许比常规雾化器更小的雾化体积，例如10至100μl。
当活性成分的可吸入形式为粉碎得很细的微粒形式时，吸入装置可以是适合于从胶囊或泡状物释放干燥粉末的吸入装置，所述胶囊或泡状物含有包含(A)和(B)的剂量单位的干燥粉末，或者所述吸入装置是多剂量干燥粉末吸入(MDPI)装置，该装置适合于每动作一次释放例如3-25mg的包含(A)和(B)的剂量单位的干燥粉末。干燥粉末制剂优选含有活性成分，并任选含有所需粒度分布的稀释剂或载体，例如乳糖，以及防止产品性能由于潮湿而退化的化合物，如硬脂酸镁。适宜的这样的干燥粉末吸入装置是众所周知的。例如，用于递送胶囊化形式的干燥粉末的适宜装置描述于US3991761，而适宜的MDPI装置描述于WO 97/20589中。
本发明的药物优选为包含如上所定义的(A)和如上所定义的(B)的混合物的药物组合物，优选同时含有至少一种如上所述的可药用载体。
(A)与(B)的摩尔比率，通常可从100∶1至1∶300，例如从50∶1至1∶100，或从20∶1至1∶50，优选从10∶1至1∶20，更优选从5∶1至1∶10，从3∶1至1∶7或从2∶1至1∶2。化合物(A)和化合物(B)可以相同的比率分别给药。
用于吸入给药的化合物(A)、特别是溴盐的适宜的日剂量可从10μg至2000μg，优选从60至1000μg，特别优选从80至800μg，例如从20至500μg。
用于吸入给药的化合物(B)的适宜的日剂量可从10μg至2000μg，例如从10至1500μg，从10至1000μg，优选从20至800/μg，例如从20至600/μg或从20至500μg。
化合物(A)、特别是溴盐的适宜的单位剂量可从10μg至2000μg，优选从60至1000μg，特别优选从80至800μg，例如从20至500μg。
化合物(B)的适宜的单位剂量可从10μg至2000μg，例如从10至1500μg，从10至1000μg，优选从20至800μg，例如从20至600μg或从20至500μg。
根据上述的日剂量，这些单位剂量可以一日施用一次或两次。优选单剂量。使用的精确的单位剂量和日剂量当然取决于被治疗患者的病症和吸入装置的效率。
在本发明优选的实施方案中，本发明的药物是在胶囊中的包含单位剂量(A)和(B)的干燥粉末形式的药物组合物，例如对于从单一的胶囊吸入器吸入而言，胶囊适宜地含有如上所述的单位剂量的(A)和如上所述的单位剂量的(B)，以及如上所述的可药用载体，每个胶囊的干燥粉末的总重在5mg和50mg之间，例如5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。
在本发明另一个优选的实施方案中，本发明的药物是用于从多剂量干燥粉末吸入器的储库给药的干燥粉末形式的药物组合物，所述吸入器适合于每动作一次释放例如3mg至25mg包含单位剂量的(A)和(B)的粉末，例如，其中(A)以马来酸盐形式存在，粉末包含以重量计20至2000份例如60至1000份、100至500份、或100至300份的(A)；25至800份例如25至500份、50至400份、或100至400份的(B)；0.2至1份的硬脂酸镁，以及2000至25000份例如4000至15000份或4000至10000份的如上所述的可药用载体。
在本发明另一个优选的实施方案中，本发明的药物是气雾剂形式的药物组合物，其在如上所述的抛射剂中包含如上所述比率的(A)和(B)，并任选地同时含有如上所述的表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂如乙醇，用于从每动作一次适合于释放一定量包含单位剂量的(A)和单位剂量的(B)、或单位剂量(A)的已知部分和单位剂量(B)的已知部分的气雾剂的定量剂量吸入器中施用。所以，如果每动作一次吸入器释放(A)和(B)的单位剂量的一半，那么通过对吸入器动作两次可施用单位剂量。
根据上述，本发明也提供了包含在单独的单位剂型中的如上所定义的(A)和(B)的药盒，所述的剂型适合于施用有效量的(A)和(B)。所述的药盒还适宜地包含一个或多个用于施用(A)和(B)的吸入装置。例如，该药盒可包含一个或多个适合于从胶囊释放干燥粉末的干燥粉末吸入装置，以及包含含有(A)的剂量单位的干燥粉末的胶囊和包含含有(B)的剂量单位的干燥粉末的胶囊。在另一个实例中，药盒可包含在其储库中包含含有(A)的干燥粉末的多剂量干燥粉末吸入装置和在其储库中包含含有(B)的干燥粉末的多剂量干燥粉末吸入装置。在另一个实例中，药盒可包含含有包含在抛射剂中的(A)的气雾剂的定量剂量吸入器，以及含有包含在抛射剂中的(B)的气雾剂的定量剂量吸入器。
本发明的药物在炎症性或阻塞性气道病的治疗中是有益的，呈现出高效的支气管扩张和抗炎性质。例如，对于给定的治疗作用，使用本发明的组合疗法可以降低所需的与单独使用(A)或(B)相比的剂量，从而将可能的不良反应降至最低。此外，使用本发明的组合，特别是使用含有(A)和(B)的组合物，可制得快速起效且作用时间长的药物。而且，使用这样的组合疗法，可制得导致肺功能显著改善的药物。在另一方面，使用本发明的组合疗法，可制得有效控制阻塞性或炎症性气道病，或降低这样的疾病的恶化的药物。在进一方面，使用包含(A)和(B)的本发明组合物，可制得可减少或消除使用短效急救药物如沙丁胺醇或特布他林的药物；所以，包含(A)和(B)的本发明组合物可促进使用单一药物治疗阻塞性或炎症性气道病。
根据本发明，炎症性或阻塞性气道病的治疗可以是症状性或预防性治疗。本发明适用的炎症性或阻塞性气道病包括无论何种类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支气管炎性哮喘、锻炼诱导的哮喘、职业性哮喘和在细菌感染后诱导的哮喘。哮喘的治疗也应理解为包含对例如年龄小于4或5岁的个体的治疗，所述个体呈现哮鸣症状并被诊断为或可诊断为“气喘幼儿”，这是一种已确定的在医学上十分关注的患者类别并且目前通常被着作是初期或早期的哮喘(为了方便，这一特定哮喘病症被称为“气喘幼儿综合征”)。
在哮喘的治疗中，预防的有效性以症状发作例如急性哮喘或支气管收缩的发作频率或严重性的降低、肺功能的改善或气道高反应性的改善来证实。它还可通过对其他症状性治疗、即当症状发作出现时用来或旨在限制或制止症状发作的疗法例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张剂的需求的降低来证实。在哮喘中的预防益处在易于出现“晨降”的个体中特别明显。“晨降”是一种公认的哮喘综合征，在一定比例的哮喘患者中是常见，其特征在于在例如约早上4至6点，即通常在远离任何先前施用的症状性哮喘治疗药的时间的哮喘发作。
本发明适用的其他炎症性或阻塞性气道病和病症包括急性/成人肺损伤(ALI)、成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、慢性阻塞性肺、气道或肺疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎和肺气肿、由其他药物治疗特别是其他吸入药物疗法导致的支气管扩张和气道高反应性的恶化。本发明适用的其他炎症或阻塞性气道病还包括不论何种起因的尘肺(一种炎症性、通常是职业性的肺疾病，经常伴有气道阻塞，不论慢性或急性，由灰尘的反复吸入引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉肺、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
用下列实施例说明本发明。
实施例
化合物A1
3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物(格隆溴铵)
该化合物可以外消旋体的形式从市场上购得，或使用描述于美国专利US 2956062的方法进行制备。
化合物B1
(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐
该化合物使用描述于国际专利申请WO 2000/075114中的方法进行制备。
化合物B2至B6
4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮、7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮、4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐、7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮
这些化合物使用描述于国际专利申请WO 2004/016601中的方法进行制备。
实施例1-60
制备适用于胶囊吸入器例如US 3991761和EP 1270034中所描述的胶囊吸入器的明胶胶囊，每个胶囊包含干燥粉末，该粉末通过将粉碎至平均粒径为1至5μm的化合物A1和化合物B1与粒径低于212μm的乳糖一水合物进行混合而得到，用量如下面的表1所示：
                          表1
    实施例     化合物A1(份)     化合物B1(份)     乳糖(份)
    1     20     100     19880
    2     40     100     19860
    3     80     100     19820
    4     100     100     19800
    5     120     100     19780
    6     140     100     19760
    7     160     100     19740
    8     180     100     19720
    9     200     100     19700
    10     220     100     19680
    11     240     100     19660
    12     300     100     19600
    13     500     100     19400
    14     1000     100     18900
    15     2000     100     17900
    16     20     100     24880
    17     40     100     24860
    18     80     100     24820
    19     100     100     24800
    20     120     100     24780
    21     140     100     24760
    22     160     100     24740
    23     180     100     24720
    24     200     100     24700
    25     220     100     24680
    26     240     100     24660
    27     300     100     24600
    28     500     100     24400
    29     1000     100     23900
    30     2000     100     22900
    31     20     200     14780
    32     40     200     14760
    33     80     200     14720
    34     100     200     14700
    35     120     200     14680
    36     140     200     14660
    37     160     200     14640
    38     180     200     14620
    39     200     200     14600
    40     220     200     14580
    41     240     200     14560
    42     300     200     14500
    43     500     200     14300
    44     1000     200     13800
    45     2000     200     12800
    46     20     200     24780
    47     40     200     24760
    48     80     200     24720
    49     100     200     24700
    50     120     200     24680
    51     140     200     24660
    52     160     200     24640
    53     180     200     24620
    54     200     200     24600
    55     220     200     24580
    56     240     200     24560
    57     300     200     24500
    58     500     200     24300
    59     1000     200     23800
    60     2000     200     22800
实施例61-105
通过将粉碎至平均粒径为1至5μm的化合物A1和化合物B2与粒径低于212μm的乳糖一水合物进行混合，制得适于从如WO 97/20589所述的多剂量吸入器的储库中释放的干燥粉末，用量如下面的表2所示：
                        表2
    实施例     化合物A1(份)     化合物B2(份)     乳糖(份)
    61     20     100     4880
    62     40     100     4860
    63     80     100     4820
    64     100     100     4800
    65     120     100     4780
    66     140     100     4760
    67     160     100     4740
    68     180     100     4720
    69     200     100     4700
    70     220     100     4680
    71     240     100     4660
    72     300     100     4600
    73     500     100     4400
    74     1000     100     3900
    75     2000     100     2900
    76     20     200     9780
    77     40     200     9760
    78     80     200     9720
    79     100     200     9700
    80     120     200     9680
    81     140     200     9660
    82     160     200     9640
    83     180     200     9620
    84     200     200     9600
    85     220     200     9580
    86     240     200     9560
    87     300     200     9500
    88     500     200     9300
    89     1000     200     8800
    90     2000     200     7800
    91     20     250     14730
    92     40     250     14710
    93     80     250     14670
    94     100     250     14650
    95     120     250     14630
    96     140     250     14610
    97     160     250     14590
    98     180     250     14570
    99     200     250     14550
    100     220     250     14530
    101     240     250     14510
    102     300     250     14450
    103     500     250     14250
    104     1000     250     13750
    105     2000     250     12750
实施例106-150
通过将粉碎至平均粒径为1至5μm的化合物A1和化合物B3与粒径低于212μm的乳糖一水合物进行混合，制得适于从WO 97/20589所述的多剂量吸入器的储库中释放的干燥粉末，用量如表2所示，但还含有0.5％重量百分比的硬脂酸镁。
实施例151-195
通过将粉碎至平均粒径为1至5μm的化合物A1和化合物B3与粒径低于212μm的乳糖一水合物进行混合，制得适于从WO 97/20589所述的多剂量吸入器的储库中释放的干燥粉末，用量如表2所示，但还含有1％重量百分比的硬脂酸镁。
实施例196-213
通过将微粉化的活性成分化合物A1和化合物B4，和有需要时作为填充剂的乳糖分装入小瓶中，用计量阀封闭小瓶，通过阀将预先混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂注入小瓶，并将小瓶用超声波分散固体颗粒而制得气雾剂。使用的成分和用量如下面的表3所示：
                          表3
实施例     化合物A1(份)    化合物B4(份)     HFA134a(份)     HFA227(份)    乙醇(份)     OA(份)   乳糖(份)
   196     2    10     36500     60750    2500     -    70
   197     4    10     3410     6340    230     0.3    -
   198     8    10     97000     -    2500     -    90
   199     10    10     30500     67000    2500     0.5    100
   200     12    10     3150     6550    250     1    -
   201     14    10     3700     6050    250     0.8    -
   202     16    10     3800     5900    230     0.4    -
   203     18    10     4700     5050    250     1    -
   204     20    20     3600     6150    225     1    -
   205     22    20     3500     6200    230     1    -
   206     24    20     98000     -    2500     1    -
   207     30    20     3900     5900    250     1    -
   208     2    20     30000     67000    2250     0.2    90
   209     10    20     3500     6200    250     0.5    -
   210     14    20     3200     6500    230     1    -
   211     18    20     3100     6200    225     0.8    -
   212     20    20     3150     6100    225     1    -
   213     24    20     30000     60000    2000     0.8    -
实施例214-223
通过将微粉化的活性成分化合物A1和化合物B5，和有需要时作为填充剂的乳糖分装入小瓶中，用计量阀封闭小瓶，通过阀将预先混合的乙醇/抛射剂和任选的表面活性剂注入小瓶，并将小瓶用超声波分散固体颗粒而制得气雾剂。使用的成分和用量如下面的表4所示：
                          表4
实施例    化合物A1(份)    化合物B5(份)    HFA134a(份)    HFA227(份)    乙醇(份)     OA(份)   乳糖(份)
   214    4    10    34000     63000    2250     0.3    50
   215    8    10    92000     -    2500     0.5    70
   216    12    10    3000     5500    200     -    -
   217    16    10    2500     5000    200     0.3    -
   218    20    10    2000     3000    150     0.2    -
   219    30    10    2000     2000    150     0.2    -
   220    8    20    20000     25000    1500     0.2    -
   221    12    20    2500     2500    200     0.2    -
   222    20    20    2000     2000    150     0.2    -
   223    30    20    20000     20000    1500     0.2    -
实施例224-233
重复实施例214-223的方法，但用化合物B6代替化合物B5，使用的量如上表4所示。

Claims (19)

1.一种药物，其单独或共同地包含用于在炎症性或阻塞性气道病的治疗中同时、连续或单独施用的：
(A)    格隆溴铵；和
(B)    游离形式或盐形式或溶剂合物形式的式I化合物.
Figure A2005800159320002C1
其中
W是下式的基团
Figure A2005800159320002C2
Rx和Ry两个都是-CH2-或-(CH2)2-；
R1为氢、羟基或C1-C10-烷氧基；
R2和R3各自独立地为氢或C1-C10-烷基；
R4、R5、R6和R7各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基、C1-C10-烷基、被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C1-C10烷氧基所取代的C1-C10-烷基、被一个或多个杂原子中断的C1-C10烷基、C2-C10-链烯基、三烷基甲硅烷基、羧基、C1-C10-烷氧基羰基或-CONR11R12，其中R11和R12各自独立地为氢或C1-C10-烷基，或R4和R5、R5和R6、或R6和R7连同它们连接的碳原子一起代表5、6或7元碳环或4至10元杂环；且
R8、R9和R10各自独立地为氢或C1-C4-烷基；
或游离形式或盐形式或溶剂合物形式的式II化合物，
Figure A2005800159320003C1
其中
X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；
Ar代表亚苯基，该亚苯基任选被下列基团取代：卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-烷氧基-C1-C10-烷基、苯基、被苯基取代的C1-C10-烷基、被苯基取代的C1-C10-烷氧基、被C1-C10烷基取代的苯基或被C1-C10烷氧基取代的苯基；
R13和R14与Ar中相邻的碳原子相连，且R13为C1-C10-亚烷基而R14为氢、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤素，
或R13和R14连同它们连接的Ar中的碳原子一起代表5、6或7元脂环族环；
R15是单键或任选被羟基、C1-C10-烷氧基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亚烷基；且
Y为任选被卤素、氰基、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基所取代的C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C2-C10-链烯基或C2-C10-炔基；
任选地与一个或多个苯环稠合并任选被下列基团取代的C3-C10-环烷基：C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基，其中所述的C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基或C6-C10-芳基任选被卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或卤代-C1-C10-烷基所取代；
任选被下列基团取代的C6-C10-芳基：卤素、羟基、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、C1-C10-卤代烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环或NR16R17，其中R16和R17各自独立地为任选被羟基、C1-C10-烷氧基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16还可以是氢；
任选被下列基团取代的苯氧基：C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或任选被C1-C10-烷基或C1-C10-烷氧基所取代的苯基；
至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环，所述的杂环任选被下列基团所取代：卤素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基、卤代-C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C7-C14-芳烷氧基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元杂环基-C1-C10-烷基；
-NR18R19，其中R18是氢或C1-C10-烷基且R19是任选被羟基所取代的C1-C10-烷基，或R19是任选被卤素所取代的C6-C10-芳基，或R19为至少具有一个环氮、氧或硫原子的4至10元杂环，其中所述杂环任选被苯基或卤素取代的苯基所取代，或R19为任选被C1-C10-烷基氨基或二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺酰基；
-SR20，其中R20为任选被卤素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C1-C10-卤代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或
-CONHR21，其中R21为C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
2.根据权利要求1的药物，其是包含有效量的(A)和(B)的混合物和任选的至少一种可药用的载体的药物组合物。
3.根据权利要求1或2的药物，其中
(B)是如上所定义的式I化合物，其中
R8、R9和R10各自为H，R1为OH，R2和R3各自为H，且
(i)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为CH3O-，R5和R6各自为H；
(ii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3CH2-；
(iii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3-；
(iv)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为CH3CH2-，R5和R6各自为H；
(v)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6合在一起表示-(CH2)4-；
(vi)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6合在一起表示-O(CH2)2O-；
(vii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3(CH2)3-；
(viii)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3(CH2)2-；
(ix)Rx和Ry两个都为-(CH2)2-，R4、R5、R6和R7各自为氢；或
(x)Rx和Ry两个都为-CH2-，且R4和R7各自为H，R5和R6各自为CH3OCH2-；
或(B)是如上所定义的式II化合物，其中
X是-R13-Ar-R14或-R15-Y；
Ar表示任选被卤素、C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或被苯基取代的C1-C10-烷氧基所取代的亚苯基；
R13和R14与Ar中相邻的碳原子相连，且
R13为C1-C10-亚烷基而R14是氢，
或R13和R14连同它们所连接的Ar中的碳原子一起表示5、6或7元脂环族环；
R15是单键或任选被羟基、C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基所取代的C1-C10-亚烷基；且
Y为C1-C10-烷基、C1-C10-烷氧基或C2-C10-炔基；任选与一个或多个苯环稠合并任选被下列基团取代的C3-C10-环烷基：C1-C10-烷基、C3-C10-环烷基、C7-C14-芳烷基、任选被卤素取代的C7-C14-芳烷氧基、或任选被C1-C10-烷基
或C1-C10-烷氧基取代的C6-C10-芳基；任选被下列基团取代的C6-C10-芳基：卤素、羟基、C1-C10-烷基、苯氧基、C1-C10-烷硫基、C6-C10-芳基、至少具有一个环氮原子的4至10元杂环，或NR16R17，其中R16和R17各自独立地为任选被羟基或苯基所取代的C1-C10-烷基，或者R16还可以是氢；任选地被C1-C10-烷氧基所取代的苯氧基；至少具有一个环氮或环氧原子的4至10元杂环，所述的杂环任选被C1-C10-烷基、C6-C10-芳基、C7-C14-芳烷基、C1-C10-烷氧羰基或4至10元杂环基-C1-C10-烷基取代；-NR18R19，其中R18是氢或C1-C10-烷基且R19是C1-C10-烷基，或R19为至少具有一个环氮或环氧原子的4至10元杂环，其中所述杂环任选被卤素取代的苯基所取代，或R19为任选被二(C1-C10-烷基)氨基所取代的C6-C10-芳基磺酰基；-SR20，其中R20为任选被卤素或C1-C10-卤代烷基所取代的C6-C10-芳基或C7-C14-芳烷基；或-CONHR21，其中R21为C3-C10-环烷基或C6-C10-芳基。
4.根据上述权利要求中任意一项的药物，其中
(B)是选自于下列的式I化合物：8-羟基-5-[1-羟基-2-(茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二甲氧基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-3-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-甲氧基甲氧基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-6-甲基-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮、5-[(R)-2-(5，6-二乙基-2-甲基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、(S)-5-[2-(4，7-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、5-[(R)-1-羟基-2-(6，7，8，9-四氢-5H-苯并环庚烯-7-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮马来酸盐、(R)-5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮盐酸盐、(R)-8-羟基-5-[(S)-1-羟基-2-(4，5，6，7-四甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-茚满-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮、5-[2-(5，6-二乙基-茚满-2-基氨基)-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮、8-羟基-5-[(R)-1-羟基-2-(2-甲基-2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-乙基]-1H-喹啉-2-酮和5-[(S)-2-(2，3，5，6，7，8-六氢-1H-环戊二烯并[b]萘-2-基氨基)-1-羟基-乙基]-8-羟基-1H-喹啉-2-酮；或(B)是选自下列的式II化合物：4-羟基-7-(1-羟基-2-{2-[4-(4-苯基-丁氧基)-苯基]-乙基氨基}-乙基)-3H-苯并噻唑-2-酮、7-[(R)-2-(1，1-二甲基-2-苯基-乙基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮、4-羟基-7-{(R)-1-羟基-2-[2-(5，6，7，8-四氢萘-2-基)-乙基氨基]-乙基}-3H-苯并噻唑-2-酮甲酸盐、7-[(R)-2-((1S，2S)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮和7-[(R)-2-((1S，2R)-2-苄氧基-环戊基氨基)-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-苯并噻唑-2-酮。
5.根据权利要求1的药物，其中格隆溴铵是外消旋体。
6.根据权利要求1的药物，其中格隆溴铵是单一的对映异构体。
7.根据权利要求6的药物，其中格隆溴铵为(3S，2’R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物或(3R，2’R)-3-[(环戊基-羟基苯基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基吡咯烷溴化物。
8.根据上述权利要求中任意一项的药物，还包含至少一种抗炎、支气管扩张、抗组胺、减充血或镇咳药物物质。
9.根据上述权利要求中任意一项的药物，其为可吸入的形式并且是
(i)包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)和(B)的混合物的气雾剂；或
(ii)包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(A)的气雾剂与包含在抛射剂中的溶液或分散体形式的(B)的气雾剂的组合；或
(iii)包含在水性、有机或水性/有机溶媒中的(A)和(B)的分散体的可雾化组合物；或
(iv)(A)在水性、有机或水性/有机溶媒中的分散体与(B)在水性、有机或水性/有机溶媒中的分散体的组合。
10.根据上述权利要求中任意一项的药物，其中(A)和/或(B)以可吸入形式的包含粉碎得很细的(A)和/或(B)以及任选的至少一种微粒状可药用载体的干燥粉末形式存在。
11.根据权利要求9或10的药物，其中(A)和/或(B)具有最高10μm的平均粒径。
12.根据上述权利要求中任意一项的药物，其中(A)与(B)的摩尔比率从100∶1至1∶300，优选从50∶1至1∶100，更优选从10∶1至1∶20。
13.根据权利要求2的药物，其是：
在胶囊中的干燥粉末，所述胶囊含有单位剂量的(A)、单位剂量的(B)和可药用载体，每一胶囊中干燥粉末的总重在5mg和50mg之间；或
包含从20至2000重量份马来酸盐形式的(A)、从25至800重量份的(B)和2000至25000重量份的可药用载体的干燥粉末；或
在抛射剂中包含如权利要求1或15所述比率的(A)和(B)，并任选地同时含有表面活性剂和/或填充剂和/或助溶剂的气雾剂，其用于从每动作一次适合于释放一定量包含单位剂量的(A)和单位剂量的(B)、或单位剂量(A)的已知部分和单位剂量(B)的已知部分的气雾剂的定量剂量吸入器中施用。
14.上述权利要求中任意一项所述的(A)和上述权利要求任意一项所述的(B)在制备用于通过同时、连续或单独施用(A)和(B)来联合治疗炎症性或阻塞性气道病的药物中的用途。
15.如权利要求1至13中任意一项所定义的(A)和如权利要求1至13中任意一项所定义的(B)在制备用于通过同时、连续或单独施用(A)和(B)来联合治疗哮喘或慢性阻塞性肺疾病的药物中的用途。
16.根据权利要求14或权利要求15的用途，其中(A)是外消旋体。
17.根据权利要求14或权利要求15的用途，其中(A)和(B)中至少有一个是单一的对映异构体。
18.包含如权利要求1、3、4、5、6和7中任意一项所定义的以单独的单位剂型存在的(A)和(B)以及一种或多种用于施用(A)和(B)的吸入装置的药盒，其中所述的剂型适宜于施用有效量的(A)和(B)。
19.一种单独或共同地包含用于在炎症性或阻塞性气道病的治疗中同时、连续或单独施用的(A)权利要求1所定义的式I化合物和(B)如权利要求1所定义的式II化合物的药物，其基本如本文中参照任何一个实施例所述的。
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