KR101360556B1 - 글리코피롤레이트 및 베타2 아드레날린 수용체아고니스트의 조합물 - Google Patents

글리코피롤레이트 및 베타2 아드레날린 수용체아고니스트의 조합물 Download PDF

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Abstract

염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시에 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 (A) 글리코피롤레이트; 및 (B) 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물 또는 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 II의 화합물을 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제가 기재되어 있다. 또한, (A) 및 (B)를 함유하는 제약 조성물도 기재되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112006084199214-pct00012
<화학식 II>
Figure 112006084199214-pct00013
상기 식에서, W, Rx, Ry, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 및 X는 본 명세서에 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐 질환, 글리코피롤레이트, 에어로졸, 흡입, 약제, 제약 조성물

Description

글리코피롤레이트 및 베타2 아드레날린 수용체 아고니스트의 조합물 {COMBINATIONS OF GLYCOPYRROLATE AND BETA2 ADRENOCEPTOR AGONISTS}
본 발명은 유기 화합물 및 의약품, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료용 의약품으로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시에 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한
(A) 글리코피롤레이트; 및
(B) 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물 또는 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 II의 화합물
을 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제를 제공한다:
Figure 112006084199214-pct00001
Figure 112006084199214-pct00002
상기 식에서,
W는 화학식
Figure 112006084199214-pct00003
의 기이고,
Rx 및 Ry는 둘다 -CH2- 또는 -(CH2)2-이고;
R1은 수소, 히드록시, 또는 C1-C10-알콕시이고;
R2 및 R3은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬이고;
R4, R5, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 히드록시, C1-C10-알콕시, C6-C10-아릴, C1-C10-알킬, 1개 이상의 할로겐 원자 또는 1개 이상의 히드록시기 또는 C1-C10-알콕시기에 의해 치환된 C1-C10-알킬, 1개 이상의 헤테로 원자가 삽입된 C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐, 트리알킬실릴, 카르복시, C1-C10-알콕시카르보 닐, 또는 -CONR11R12 (여기서, R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C10-알킬임)이거나, 또는
R4와 R5, R5와 R6, 또는 R6과 R7은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 5-원, 6-원 또는 7-원 카르보시클릭 고리 또는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고;
R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4-알킬이며;
X는 -R13-Ar-R14 또는 -R15-Y이고;
Ar은 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알킬, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시, C1-C10-알킬-치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 페닐렌기를 나타내거나, 또는 C1-C10-알콕시-치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 페닐렌기를 나타내고;
R13 및 R14는 Ar 중의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있으며,
R13은 C1-C10-알킬렌이고 R14는 수소, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로겐이거나, 또는
R13과 R14는 이들이 부착되어 있는 Ar 중의 탄소 원자와 함께 5-원, 6-원 또 는 7-원 지환족 고리를 나타내고;
R15는 결합이거나, 또는 히드록시, C1-C10-알콕시, C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬렌이며;
Y는
할로, 시아노, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C2-C10-알케닐 또는 C2-C10-알키닐이거나,
1개 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시 또는 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬 (여기서, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시 또는 C6-C10-아릴은 할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 할로-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환됨)이거나,
할로, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-할로알킬, 페녹시, C1-C10-알킬티오, C6-C10-아릴, 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는 NR16R17 (여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 히드록시, C1-C10-알콕시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬이거나, 또는 R16은 추가로 수소일 수도 있음)에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나,
C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 페녹시이거나, 또는 C1-C10-알킬 또는 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 페녹시이거나,
1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 가지며, 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, 할로-C1-C10-알킬, C6-C10-아릴, C7-C14-아르알킬, C7-C14-아르알킬옥시, C1-C10-알콕시카르보닐 또는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬에 의해 임의로 치환된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리이거나,
-NR18R19 (여기서, R18은 수소 또는 C1-C10-알킬이고; R19는 히드록시에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬이거나, 또는 R19는 할로에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는 R19는 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 가지며, 고리가 페닐 또는 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고 리이거나, 또는 R19는 C1-C10-알킬아미노 또는 디(C1-C10-알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴술포닐임)이거나,
-SR20 (여기서, R20은 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 C1-C10-할로알킬에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬임)이거나, 또는
-CONHR21 (여기서, R21은 C1-C10-알킬, C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C10-아릴임)이다.
또다른 측면에서, 본 발명은 유효량의 앞서 정의한 바와 같은 (A) 및 앞서 정의한 바와 같은 (B)의 혼합물을 경우에 따라 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 상기 정의한 바와 같은 (A) 및 상기 정의한 바와 같은 (B)를 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시에 상기 정의한 바와 같은 (A) 및 상기 정의한 바와 같은 (B)를 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하는 병용요법용 약제 제조에 있어서 상기 (A) 및 (B)의 용도를 제공한다.
바람직한 (A):(B)의 몰비는 100:1 내지 1:300, 예를 들어 50:1 내지 1:100이 고, 특히 10:1 내지 1:20, 더욱 특히 3:1 내지 1:7이다.
본 명세서에 사용되는 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에서 사용된 바와 같이, "임의로 치환된"은 언급된 기가 1개 이상의 위치에서 하기에 열거되는 라디칼 중 임의의 하나 또는 이들의 임의의 조합에 의해 치환될 수 있음을 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (이전에는 VII족)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 바람직하게는, 할로 또는 할로겐은 불소 또는 염소이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-알킬"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알킬은 C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-알킬렌"은 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알킬렌은 C1-C4-알킬렌, 특히 에틸렌 또는 메틸에틸렌이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C2-C10-알케닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 바람직하게는, "C2-C10-알케닐"은 "C2-C4-알케닐"이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C2-C10-알키닐"은 2개 내지 10개의 탄소 원자 및 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 쇄를 나타낸다. 바람직하게는, "C2-C10-알키닐"은 "C2-C4-알키닐"이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "5-원, 6-원 또는 7-원 카르보시클릭 고리"는 5개 내지 7개의 고리 탄소 원자를 가지며, 1개 이상, 일반적으로는 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있는 C5-C7-시클로알킬과 같은 지환족 또는 페닐과 같은 방향족의 카르보시클릭기를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C3-C10-시클로알킬"은 3개 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실과 같은 모노시클릭기 (이들 중 어느 하나는 1개 이상, 일반적으로는 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 치환될 수 있음), 또는 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸과 같은 비시클릭기를 나타낸다. 바람직하게는, C3-C10-시클로알킬은 C3-C6-시클로알킬, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-할로알킬"은 1개 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 할로겐 원자에 의해 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-알킬아미노" 및 "디(C1-C10-알킬)아미노" 는 각각 1개 또는 2개의 앞서 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬기 (이는 동일하거나 상이할 수 있음)에 의해 치환된 아미노를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알킬아미노 및 디(C1-C10-알킬)아미노는 각각 C1-C4-알킬아미노 및 디(C1-C4-알킬)아미노이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-알킬티오"는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알킬티오는 C1-C4-알킬티오이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-알콕시"는 1개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알콕시는 C1-C4-알콕시이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬"은 C1-C10-알콕시에 의해 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬은 C1-C4-알콕시-C1-C4-알킬이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C1-C10-알콕시카르보닐"은 자신의 산소 원자를 통해 카르보닐기에 연결된, 앞서 정의한 바와 같은 C1-C10-알콕시를 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C6-C10-아릴"은 6개 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 1가 카르보시클릭 방향족 기를 나타내며, 예를 들어 페닐과 같은 모노시 클릭기 또는 나프틸과 같은 비시클릭기일 수 있다. 바람직하게는, C6-C10-아릴은 C6-C8-아릴, 특히 페닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C6-C10-아릴술포닐"은 자신의 탄소 원자를 통해 술포닐기에 연결된, 앞서 정의한 바와 같은 C6-C10-아릴을 나타낸다. 바람직하게는, C6-C10-아릴술포닐은 C6-C8-아릴술포닐이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C7-C14-아르알킬"은 아릴, 예를 들어 앞서 정의한 바와 같은 C6-C10-아릴에 의해 치환된 알킬, 예를 들어 앞서 정의한 바와 같은 C1-C4-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬은 페닐-C1-C4-알킬과 같은 C7-C10-아르알킬, 특히 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "C7-C14-아르알킬옥시"는 아릴, 예를 들어 C6-C10-아릴에 의해 치환된 알콕시, 예를 들어 앞서 정의한 바와 같은 C1-C4-알콕시를 나타낸다. 바람직하게는, C7-C14-아르알킬옥시는 페닐-C1-C4-알콕시와 같은 C7-C10-아르알킬옥시, 특히 벤질옥시 또는 2-페닐에톡시이다.
본원에서 사용된 바와 같이, Ar은, 예를 들어 치환되지 않은 페닐렌이거나, 또는 할로겐, 히드록시, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시, C1-C10-알콕시-C1-C10-알킬, 페닐, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알킬, 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시, C1-C10-알킬 -치환된 페닐 및 C1-C10-알콕시-치환된 페닐로부터 선택되는 1개 이상의 치환체에 의해 치환된 페닐렌일 수 있다. 바람직하게는, Ar은 치환되지 않은 페닐렌이거나, 또는 할로겐, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 페닐렌이다. 바람직하게는, Ar의 제1 치환체는 R1에 대해 파라이고, Ar의 임의의 제2 및 제3 치환체는 R1에 대해 메타이다.
본원에서 사용된 바와 같이, "1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리"는, 예를 들어 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 옥사졸, 이속사졸, 티오펜, 티아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페리딘, 피페라진, 트리아진, 옥사진, 모르폴리노, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 나프티리딘, 인단 또는 인덴일 수 있다. 바람직한 헤테로시클릭 고리로는 티아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아자시클로헵탄 및 이속사졸 등이 있다.
"4-원 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬"은 앞서 정의한 바와 같은 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 의해 치환된 알킬, 예를 들어 앞서 정의한 바와 같은 C1-C10-알킬을 나타낸다. 바람직하게는, 4-원 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10-알킬은 1개 이상의 고리 질소, 산소 또는 황 원자를 갖는 4-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리에 의해 치환된 C1-C4-알킬이다.
"C1-C4-알킬술포닐"은 앞서 정의한 바와 같은 C1-C4-알킬에 의해 치환된 술포닐을 나타낸다. "히드록시-C1-C4-알킬"은 1개 이상, 바람직하게는 1개, 2개 또는 3개의 히드록시기에 의해 치환된, 앞서 정의한 바와 같은 C1-C4-알킬을 나타낸다.
R13 및 R14는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 지환족 고리, 예를 들어 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 임의로 치환된 시클로펜탄 고리, 1개 또는 2개의 C1-C4-알킬기에 의해 임의로 치환된 시클로헥산 고리, 또는 시클로헵탄 고리, 바람직하게는 시클로펜탄 고리일 수 있다.
한 측면에서, 본 발명은 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료시에 동시 투여, 순차적 투여 또는 개별적 투여하기 위한 (A) 글리코피롤레이트; 및 (B) 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물을 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제를 제공한다.
(A) 글리코피롤레이트는 공지된 항-무스카린성 작용제이다. 더욱 구체적으로, 이것은 아세틸 콜린이 M3 무스카린 수용체에 결합하는 것을 억제하여 기관지수축을 억제한다.
글리코피롤레이트는 4차 암모늄염이다. 적합한 반대 이온은 예를 들어 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 니트레이트, 술페이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 벤 조에이트, p-클로로벤조에이트, 디페닐-아세테이트 또는 트리페닐아세테이트, o-히드록시벤조에이트, p-히드록시벤조에이트, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실레이트, 메탄술포네이트 및 벤젠술포네이트 등을 비롯한 제약상 허용가능한 반대 이온이다. 이의 브로마이드 염, 즉 3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드는 하기하는 구조식을 가지며, 미국 특허 US 2956062에 기재된 절차를 이용하여 제조할 수 있다:
Figure 112006084199214-pct00004
미국 특허 명세서 US 6307060 및 US 6613795에 기재된 바와 같이, 글리코피롤레이트는 2개의 입체 중심을 갖기 때문에 4가지 이성질체 형태, 즉 (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)- 및 (3S,2'S)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드로 존재한다. 상기 특허 명세서의 내용은 본원에 참고로 도입된다. 본 발명은 이들 이성질체 형태 중 1종 이상, 특히 3S,2'R 이성질체, 3R,2'R 이성질체 또는 2S,3'R 이성질체의 사용을 포함하기 때문에 단일 거울상이성질체 또는 라세미체, 특히 (3S,2'R/2S,3'R) 라세미체를 포함한다.
(B)는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 앞서 정의한 바와 같은 화학식 II의 화합물이다. 이들 화학식의 화합물은 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트 활성을 보유한다. 이들은 공통적으로 신속한 작용 개시를 보이며 β2- 아드레날린 수용체에 대하여 예를 들어 최대 24시간 또는 그 이상 동안의 연장된 자극 작용을 갖는다.
바람직한 화학식 I의 화합물은, R8, R9 및 R10이 각각 H이고, R1이 OH이고, R2 및 R3이 각각 H이며,
(i) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3O-이며, R5 및 R6이 각각 H이거나,
(ii) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이며, R5 및 R6이 각각 CH3CH2-이거나,
(iii) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이며, R5 및 R6이 각각 CH3-이거나,
(iv) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 CH3CH2-이며, R5 및 R6이 각각 H이거나,
(v) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이며, R5와 R6이 함께 -(CH2)4-를 나타내거나,
(vi) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이며, R5와 R6이 함께 -O(CH2)2O-를 나타내거나,
(vii) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이며, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)3-이거나,
(viii) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7이 각각 H이며, R5 및 R6이 각각 CH3(CH2)2-이거나,
(ix) Rx와 Ry가 둘다 -(CH2)2-이고, R4, R5, R6 및 R7이 각각 H이거나, 또는
(x) Rx와 Ry가 둘다 -CH2-이고, R4 및 R7은 각각 H이며, R5 및 R6이 각각 CH3OCH2-
인 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물로는, 8-히드록시-5-[1-히드록시-2-(인단-2-일-아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디메톡시-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-3-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-메톡시-메톡시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸- 인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-6-메틸-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-3,4-디히드로-1H-퀴놀린-2-온, 5-[(R)-2-(5,6-디에틸-2-메틸-인단-2-일-아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, (S)-5-[2-(4,7-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드, 5-[(R)-1-히드록시-2-(6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵텐-7-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트, (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 히드로클로라이드, (R)-8-히드록시-5-[(S)-1-히드록시-2-(4,5,6,7-테트라메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-인단-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온, 8-히드록시-5-[(R)-1-히드록시-2-(2-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-에틸]-1H-퀴놀린-2-온, 및 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1H-시클로펜타[b]나프탈렌-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 등이 있다.
유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 또는 WO 2004/087668에 기재된 절차를 이용하여 제조될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 도입된다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 염 형태가 유리 형태로 전환될 수도 있다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용된 용매를 함유하는 수화물 형태 또는 용매화물 형태로 수득될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 통상의 방식으로 반응 혼합물로부터 회수하여 정제할 수 있다. 이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 통상의 방식, 예를 들어 분별 결정화법 또는 상응하는 비대칭 치환된, 예를 들어 광학 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성법으로 수득할 수 있다.
바람직한 화학식 II의 화합물은,
X가 -R13-Ar-R14 또는 -R15-Y이고;
Ar이 할로, C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐렌기를 나타내거나, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐렌기를 나타내고;
R13 및 R14는 Ar 중의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있으며,
R13은 C1-C10-알킬렌이고 R14는 수소이거나, 또는
R13과 R14가 이들이 부착되어 있는 Ar 중의 탄소 원자와 함께 5-원, 6-원 또는 7-원 지환족 고리를 나타내고;
R15가 결합이거나, 또는 히드록시, C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬렌이며;
Y가
C1-C10-알킬, C1-C10-알콕시 또는 C2-C10-알키닐이거나,
1개 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, 할로에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬, C7-C14-아르알킬옥시, C3-C10-시클로알킬, C7-C14-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬이거나, 또는 C1-C10-알킬 또는 C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴에 의해 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬이거나,
할로, 히드록시, C1-C10-알킬, 페녹시, C1-C10-알킬티오, C6-C10-아릴, 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나, 또는 NR16R17 (여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 히드록시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C10-알킬이거나, 또는 R16은 추가로 수소일 수도 있음)에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴이거나,
C1-C10-알콕시에 의해 임의로 치환된 페녹시이거나,
1개 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 가지며, C1-C10-알킬, C6-C10-아릴, C7-C14-아르알킬, C1-C10-알콕시카르보닐 또는 4-원 내지 10-원 헤테로시클릴-C1-C10- 알킬에 의해 임의로 치환된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리이거나,
-NR18R19 (여기서, R18은 수소 또는 C1-C10-알킬이고; R19는 C1-C10-알킬이거나, 또는 R19는 1개 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 가지며, 고리가 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 R19는 디(C1-C10-알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴술포닐임)이거나,
-SR20 (여기서, R20은 할로 또는 C1-C10-할로알킬에 의해 임의로 치환된 C6-C10-아릴 또는 C7-C14-아르알킬임)이거나, 또는
-CONHR21 (여기서, R21은 C3-C10-시클로알킬 또는 C6-C10-아릴임)
인 화합물을 포함한다.
특히 바람직한 화학식 II의 화합물은,
X가 -R13-Ar-R14 또는 -R15-Y이고;
Ar이 할로, C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐렌기를 나타내거나, 또는 페닐에 의해 치환된 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페닐렌기를 나타내고;
R13 및 R14가 Ar 중의 인접한 탄소 원자에 부착되어 있으며,
R13은 C1-C4-알킬렌이고 R14는 수소이거나, 또는
R13과 R14가 이들이 부착되어 있는 Ar 중의 탄소 원자와 함께 5-원, 6-원 또는 7-원 지환족 고리, 특히 5-원 지환족 고리를 나타내고;
R15가 결합이거나, 또는 히드록시, C6-C8-아릴 또는 C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬렌이며;
Y가
C1-C4-알킬, C1-C4-알콕시 또는 C2-C4-알키닐이거나;
1개 이상의 벤젠 고리에 임의로 융합되고, 할로에 의해 임의로 치환된 C1-C6-알킬, C7-C10-아르알킬옥시, C3-C6-시클로알킬, C7-C10-아르알킬에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이거나, 또는 C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴에 의해 임의로 치환된 C3-C6-시클로알킬이거나,
할로, 히드록시, C1-C4-알킬, 페녹시, C1-C4-알킬티오, C6-C8-아릴, 1개 이상의 고리 질소 원자를 갖는 4-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴이거나, 또는 NR16R17 (여기서, R16 및 R17은 각각 독립적으로 히드록시 또는 페닐에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬이거나, 또는 R16은 추가로 수소일 수도 있음)에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴이거나,
C1-C4-알콕시에 의해 임의로 치환된 페녹시이거나,
1개 이상의 고리 질소 또는 산소 원자를 가지며, C1-C4-알킬, C6-C8-아릴, C7-C10-아르알킬, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 4-원 내지 8-원 헤테로시클릴-C1-C4-알킬에 의해 임의로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이거나,
-NR18R19 (여기서, R18은 수소 또는 C1-C4-알킬이고; R19는 C1-C4-알킬이거나, 또는 R19는 1개 이상의 고리 질소 또는 황 원자를 가지며, 고리가 할로-치환된 페닐에 의해 임의로 치환된 4-원 내지 8-원 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 R19는 디(C1-C4-알킬)아미노에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴술포닐임)이거나,
-SR20 (여기서, R20은 할로 또는 C1-C4-할로알킬에 의해 임의로 치환된 C6-C8-아릴 또는 C7-C10-아르알킬임)이거나, 또는
-CONHR21 (여기서, R21은 C3-C6-시클로알킬 또는 C6-C8-아릴임)
인 화합물을 포함한다.
더욱 특히 바람직한 화학식 II의 화합물로는, 4-히드록시-7-(1-히드록시-2-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸아미노}-에틸)-3H-벤조티아졸-2-온, 7-[(R)-2- (1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온, 4-히드록시-7-{(R)-1-히드록시-2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)-에틸아미노]-에틸}-3H-벤조티아졸-2-온 포르메이트, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온, 및 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-벤질옥시-시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 등이 있다.
화학식 II에서, 페놀계 고리에 대해 알파인 탄소 원자는 히드록시기를 보유하기 때문에 비대칭성이며, 따라서 상기 화합물은 각각 광학적으로 활성인 이성질체 형태 또는 이들의 혼합물, 예를 들어 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물로서 존재한다. 화학식 II의 화합물은 각각 광학적으로 활성인 R 및 S 이성질체 둘다, 및 이들의 혼합물, 예를 들어 이들의 라세미 혼합물 또는 부분입체이성질체 혼합물을 포함한다.
유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 화학식 II의 화합물은 국제 특허 출원 WO 2004/016601에 기재된 절차를 이용하여 제조될 수 있으며, 상기 문헌의 내용은 본원에 참고로 도입된다.
화학식 I 및 화학식 II의 화합물의 제약상 허용가능한 산 부가염은 무기 산, 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산 또는 요오드화수소산과 같은 할로겐화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기 산, 예를 들어 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산과 같은 지방족 모노카르복실산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산과 같은 지방족 히드록시산, 말레산 또는 숙신 산과 같은 디카르복실산, 벤조산, p-클로로벤조산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산과 같은 방향족 카르복실산, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산과 같은 방향족 히드록시산, 및 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산과 같은 술폰산의 부가염을 포함한다. 이들 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 제조될 수 있다. 제약상 허용가능한 용매화물은 일반적으로 수화물이다. 이성질체, 예를 들어 거울상이성질체는 통상의 방식, 예를 들어 분별 결정화법 또는 상응하는 비대칭 치환된, 예를 들어 광학 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성법으로 수득할 수 있다.
본 발명의 약제는 특히 앞서 언급한 것과 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료시에 예를 들어 이러한 약물에 의한 치료 활성의 보강제로서 또는 이러한 약물의 필요 투여량을 감소시키거나 이들의 잠재적인 부작용을 줄이기 위한 수단으로서 1종 이상의 보조치료제, 예를 들어 소염 약물 물질, 기관지확장 약물 물질, 항히스타민 약물 물질, 충혈완화 약물 물질 또는 진해 약물 물질을 추가로 함유할 수 있다.
보조치료제로는 스테로이드, A2A 아고니스트, A2B 길항제, 항히스타민제, 카스파제 억제제, LTB4 길항제, LTD4 길항제, PDE4 억제제, 점액용해제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제 (MMPi's), 류코트리엔, 항생제, 항-신생물제, 펩티드, 백신, 니코틴, 엘라스타제 억제제 및 나트륨 크로모글리케이트 등이 있다.
이러한 소염 약물로는 스테로이드, 예를 들어 글루코코르티코스테로이드, 예 를 들어 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드, 및 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 아고니스트, 예를 들어 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452에 기재된 것 등이 있다. 적합한 A2A 아고니스트로는 EP 409595 A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것 등이 있다. 적합한 A2B 길항제로는 WO 03/042214 및 WO 02/42298에 기재된 것 등이 있다. 적합한 항히스타민 약물 물질로는 세티리진 히드로클로라이드, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 에바스틴, 에피나스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘 및 WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299에 개시된 것 등이 있다. 인터루킨-I P 전환 효소 (ICE) 억제제 등을 비롯한 적합한 카스파제 억제제로는, 캐나다 특허 명세서 2109646, EP 519748, EP 547 699, EP 590 650, EP 628550, EP 644 197, EP 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2,278,276에 개시된 것 및 국제 특허 출원 WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 및 WO 03/32918에 개시된 것 등이 있다. 적합한 LTB4 길항제로는 LY293111, CGS025019C, CP-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247에 개시된 것 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것 등이 있다. 적합한 LTD4 길항제로는 몬텔루카스트 및 자피를루카스트 등이 있다. 적합한 PDE4 억제제로는, 예를 들어 실로밀라스트(cilomilast) (아리플로(Ariflo)®, 글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)), 로플루밀라스트(Roflumilast) (비크 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-플로우(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline) (알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659/PD168787 (파르케-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (글렌마크(Glenmark)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998 및 WO 04/111044에 기재된 것 등이 있다.
(A) 글리코피롤레이트가 M3 길항제인 경우, 본 발명의 약제는 1종 이상의 다른 M3 길항제, 예를 들어 이프라트로퓸 브로마이드, 옥시트로퓸 브로마이드, 티오트로퓸 염, CHF 4226 (치에지(Chiesi)), 또는 WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 또는 WO 05/003090에 기재된 것을 임의로 포함한다.
(B)는 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트이지만, 본 발명의 약제는 1종 이상의 다른 베타-2 아드레날린 수용체 아고니스트, 예를 들어 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용가능한 염, WO 04/087142의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 화합물) 또는 JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108675 또는 WO 04/108676에 기재된 것을 임의로 포함한다.
전술한 바와 같은 약제 또는 제약 조성물, 즉 (A) 및 (B)를 혼합하여 함유하거나 개별적으로 함유하는 약제 또는 제약 조성물의 투여는 흡입에 의해 이루어지는 것, 즉 (A) 및 (B)가 흡입가능한 형태인 것이 바람직하다. 상기 약제의 흡입가능한 형태는, 예를 들어 활성 성분, 즉 (A) 및 (B)를 분사제 중의 용액 또는 분산액으로 개별적으로 또는 혼합하여 포함하는 에어로졸과 같은 분사가능한 조성물일 수도 있고, 또는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 활성 성분의 용액 또는 분산액을 포함하는 연무가능한 조성물일 수도 있다. 예를 들어, 약제의 흡입가능한 형태는 (A) 및 (B)의 혼합물을 분사제 중의 용액 또는 분산액으로 포함하는 에어로졸일 수도 있고, 또는 (A)를 분사제 중의 용액 또는 분산액으로 함유하는 에어로졸과 (B)를 분사제 중의 용액 또는 분산액으로 함유하는 에어로졸과의 조합물일 수도 있다. 또다른 예에서, 흡입가능한 형태는 수성, 유기 또는 수성/유기 매질 중 (A) 및 (B)의 분산액을 포함하는 연무가능한 조성물, 또는 이러한 매질 중 (A)의 분산액과 이러한 매질 중 (B)의 분산액과의 조합물이다.
약제의 흡입가능한 형태로 사용하기에 적합한 에어로졸 조성물은, 활성 성분을 당업계에 공지된 임의의 분사제로부터 선택될 수 있는 분사제 중의 용액 또는 분산액으로 포함할 수 있다. 이러한 분사제로 적합한 것으로는, 탄화수소, 예를 들어 n-프로판, n-부탄 또는 이소부탄, 또는 상기 탄화수소 2종 이상의 혼합물, 및 할로겐-치환된 탄화수소, 예를 들어 염소- 및/또는 불소-치환된 메탄, 에탄, 프로판, 부탄, 시클로프로판 또는 시클로부탄, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄 (CFC 12), 트리클로로플루오로메탄 (CFC11), 1,2-디클로로-1,1,2,2-테트라플루오로에탄 (CFC114), 또는 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA134a) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 (HFA227), 또는 상기 할로겐-치환된 탄화수소 2종 이상의 혼합물 등이 있다. 활성 성분이 분사제 중의 현탁액으로 존재하는 경우, 즉 활성 성분이 분사제 중에 분산된 미립자 형태로 존재하는 경우, 상기 에어로졸 조성물은 당업계에 공지된 윤활제 및 계면활성제로부터 선택될 수 있는 윤활제 및 계면활성제도 함유할 수 있다. 다른 적합한 에어로졸 조성물로는 계면활성제-무함유 또는 실질적인 계면활성제-무함유 에어로졸 조성물 등이 있다. 에어로졸 조성물은 분사제의 중량을 기준으로 활성 성분을 약 5 중량％ 이하, 예를 들어 0.0001 내지 5 중량％, 0.001 내지 5 중량％, 0.001 내지 3 중량％, 0.001 내지 2 중량％, 0.001 내지 1 중량％, 0.001 내지 0.1 중량％, 또는 0.001 내지 0.01 중량％로 함유할 수 있다. 윤활제 및 계면활성제가 존재하는 경우, 이들은 각각 에어로졸 조성물의 5 중량％ 및 0.5 중량％ 이하의 양으로 존재할 수 있다. 에어로졸 조성물은 또한 특히 가압 계량식(metered dose) 흡입 장치로 투여하기 위해, 에탄올과 같은 보조용매를 조성물의 30 중량％ 이하의 양으로 함유할 수도 있다. 에어로졸 조성물은 추가로 증량제, 예를 들어 락토스, 수크로스, 덱스트로스, 만니톨 또는 소르비톨과 같은 당을 예를 들어 조성물의 20 중량％ 이하, 일반적으로는 0.001 내지 1 중량％의 양으로 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 흡입가능한 형태는 미분된 (A) 및 (B)를 경우에 따라 제약상 허용가능한 담체로 공지된 1종 이상의 물질, 바람직하게는 건조 분말 흡입 조성물 중의 담체로 공지된 물질, 예를 들어 단당류, 이당류, 다당류를 비롯한 당류, 및 당 알코올, 예를 들어 아라비노스, 글루코스, 프럭토스, 리보스, 만노스, 수크로스, 트레할로스, 락토스, 말토스, 전분, 덱스트란, 만니톨 또는 소르비톨로부터 선택될 수 있는 1종 이상의 미립자성 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 건조 분말제이며, 즉 (A) 및 (B)가 건조 분말로 존재한다. 특히 바람직한 담체는 락토스이다. 건조 분말은 단일 투여 또는 다중 투여 장치일 수 있는 건조 분말 흡입 장치에 사용되는 캡슐, 예를 들어 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐, 또는 블리스터(blister) (예를 들어 알루미늄 또는 플라스틱 블리스터)에 단위 투여량으로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 (A) 및 (B)의 투여량 단위가 담체와 함께 캡슐 1개 당 분말의 총 중량이 5 mg 내지 50 mg이 되도록 하는 양으로 함유될 수 있다. 별법으로, 건조 분말제는 예를 들어 작동 1회 당 3 mg 내지 25 mg의 건조 분말을 전달하도록 조작된 다중투여 건조 분말 흡입 장치의 저장용기 안에 함유될 수 있다.
미분된 미립자 형태의 약제 및 에어로졸 조성물 중에 활성 성분이 미립자 형태로 존재하는 경우, 활성 성분의 평균 입경은 약 10 ㎛ 이하, 예를 들어 0.1 ㎛ 내지 5 ㎛, 바람직하게는 1 ㎛ 내지 5 ㎛일 수 있다. 미립자성 담체가 존재하는 경우, 이것은 일반적으로 최대 입경이 300 ㎛ 이하, 바람직하게는 212 ㎛ 이하이 고, 편리하게는 평균 입경이 40 ㎛ 내지 100 ㎛, 예를 들어 50 ㎛ 내지 75 ㎛이다. 건조 분말 조성물 중에 존재하는 활성 성분의 입도, 및 미립자성 담체의 입도는 통상적인 방법, 예를 들어 에어-제트 밀(air-jet mill), 볼 밀 또는 진동 밀로 분쇄하거나 체에 거르거나, 미세침전시키거나, 분무-건조시키거나, 동결건조시키거나, 또는 통상의 용매 또는 초임계 매질로부터 제어 결정화시킴으로써 원하는 수준으로 감소시킬 수 있다.
상기 약제는 소수성 매트릭스 물질 내에 (A) 및 (B)의 미분된 입자를 포함하는, 예를 들어 국제 특허 출원 WO 01/76575 (이 문헌의 내용은 본원에 참고로 도입됨)에 기재된 바와 같은 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 제어 방출 제제일 수 있다.
흡입가능한 약제는 흡입가능한 형태에 적합한 흡입 장치를 사용하여 투여될 수 있으며, 이러한 장치는 당업계에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 또한 전술한 바와 같은 약제 또는 제약 조성물을 전술한 바와 같은 흡입가능한 형태로 1개 이상의 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품을 제공한다. 추가의 측면에서, 본 발명은 전술한 바와 같은 약제 또는 제약 조성물을 전술한 바와 같은 흡입가능한 형태로 함유하는 흡입 장치, 또는 2개 이상의 흡입 장치 팩을 제공한다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 조성물의 10 ㎕ 내지 100 ㎕, 예를 들어 25 ㎕ 내지 50 ㎕와 같은 계량 투여량을 전달하도록 조작된 밸브가 장착된 에어로졸 바이알, 즉 계량식 흡입기로 공지된 장치일 수 있다. 적합한 상기 에어로졸 바이알 및 그 안에 에어로졸 조성물을 가압하에 함유시키는 적합한 절차는 흡입 요법 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 상기 에어로졸 조성물은 예를 들어 EP 0642992 A에 기재된 바와 같은 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 연무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산액인 경우, 흡입 장치는 공지된 연무기, 예를 들어 에어제트 연무기와 같은 통상적인 공기압 연무기, 또는 초음파 연무기 (예를 들어 1 mL 내지 50 mL, 통상적으로는 1 mL 내지 10 mL의 분산액을 함유할 수 있음); 또는 때로는 연성 박무 또는 연성 분무 흡입기라고 지칭되는 휴대용 연무기, 예를 들어 AERx (애러다임 (Aradigm), 미국) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로젠(Aerogen))와 같은 전자 제어 장치, 또는 통상의 연무기보다 훨씬 더 적은 연무 용적, 예를 들어 10 ㎕ 내지 100 ㎕를 허용하는 레스피매트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 연무기와 같은 기계 장치일 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는 예를 들어 투여량 단위의 (A) 및 (B)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 조작된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 작동 1회 당 투여량 단위의 (A) 및 (B)를 포함하는 건조 분말 3 mg 내지 25 mg을 전달하도록 조작된 다중투여 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 상기 건조 분말 제제는, 활성 성분을 경우에 따라 상기 활성 성분을 원하는 입도 분포의 희석제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화가 보호되도록 보조하는 화합물, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트와 함께 함유하는 것이 바 람직하다. 적합한 상기 건조 분말 흡입 장치는 공지되어 있다. 예를 들어, 캡슐화된 형태로 건조 분말을 전달하기에 적합한 장치는 US 3991761에 기술되어 있는 것이고, 적합한 MDPI 장치는 WO 97/20589에 기술되어 있는 것이다.
본 발명의 약제는 앞서 정의한 바와 같은 (A) 및 앞서 정의한 바와 같은 (B)의 혼합물을, 바람직하게는 전술한 바와 같은 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물인 것이 바람직하다. (A):(B)의 몰비는 일반적으로 100:1 내지 1:300, 예를 들어 50:1 내지 1:100 또는 20:1 내지 1:50, 바람직하게는 10:1 내지 1:20, 더욱 바람직하게는 5:1 내지 1:10, 3:1 내지 1:7 또는 2:1 내지 1:2일 수 있다. 화합물 (A) 및 화합물 (B)는 동일한 비율로 개별적으로 투여될 수 있다.
흡입을 위한 화합물 (A), 특히 브로마이드 염인 화합물 (A)의 적합한 1일 투여량은 10 ㎍ 내지 2000 ㎍, 바람직하게는 60 ㎍ 내지 1000 ㎍, 특히 80 ㎍ 내지 800 ㎍, 예를 들어 20 ㎍ 내지 500 ㎍일 수 있다.
흡입을 위한 화합물 (B)의 적합한 1일 투여량은 10 ㎍ 내지 2000 ㎍, 예를 들어 10 ㎍ 내지 1500 ㎍, 10 ㎍ 내지 1000 ㎍, 바람직하게는, 20 ㎍ 내지 800 ㎍, 예를 들어 20 ㎍ 내지 600 ㎍ 또는 20 ㎍ 내지 500 ㎍일 수 있다.
화합물 (A), 특히 브로마이드 염인 화합물 (A)의 적합한 단위 투여량은 10 ㎍ 내지 2000 ㎍, 바람직하게는 60 ㎍ 내지 1000 ㎍, 특히 80 ㎍ 내지 800 ㎍, 예를 들어 20 ㎍ 내지 500 ㎍일 수 있다.
화합물 (B)의 적합한 단위 투여량은 10 ㎍ 내지 2000 ㎍, 예를 들어 10 ㎍ 내지 1500 ㎍, 10 ㎍ 내지 1000 ㎍, 바람직하게는 20 ㎍ 내지 800 ㎍, 예를 들어 20 ㎍ 내지 600 ㎍ 또는 20 ㎍ 내지 500 ㎍일 수 있다.
이들 단위 투여량은 앞서 언급한 1일 투여량에 따라 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다. 단일 투여가 바람직하다. 물론, 사용되는 정확한 단위 투여량 및 1일 투여량은 치료될 상태, 환자 및 흡입 장치의 효율에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제는 단위 투여량의 (A) 및 (B)를 함유하는, 적합하게는 예를 들어 전술한 바와 같은 단위 투여량의 (A) 및 예를 들어 전술한 바와 같은 단위 투여량의 (B)를 전술한 바와 같은 제약상 허용가능한 담체와 함께 캡슐 1개 당 건조 분말의 총 중량이 5 mg 내지 50 mg, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg 또는 50 mg이 되도록 하는 양으로 함유하는 캡슐, 예를 들어 단일 캡슐 흡입기로부터의 흡입용 캡슐 중의 건조 분말인 제약 조성물이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제는 예를 들어 작동 1회 당 단위 투여량의 (A) 및 (B)를 함유하는 3 mg 내지 25 mg의 분말, 예를 들어 (A)가 말레에이트 염의 형태인 경우에는 20 내지 2000 중량부, 예를 들어 60 내지 1000 중량부, 100 내지 500 중량부 또는 100 내지 300 중량부의 (A); 25 내지 800 중량부, 예를 들어 25 내지 500 중량부, 50 내지 400 중량부 또는 100 내지 400 중량부의 (B); 0.2 내지 1 중량부의 마그네슘 스테아레이트, 및 2000 내지 25000 중량부, 예를 들어 4000 내지 15000 중량부 또는 4000 내지 10000 중량부의 전술한 바와 같은 제약상 허용가능한 담체를 포함하는 분말을 전달하도록 조작된 다중투여 건조 분말 흡입기의 저장용기로부터 투여하기 위한 건조 분말인 제약 조성물이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약제는 전술한 바와 같은 분사제 중에 (A) 및 (B)를 예를 들어 전술한 바와 같은 비율로 경우에 따라 전술한 바와 같은 계면활성제 및/또는 증량제 및/또는 에탄올과 같은 보조용매와 함께 포함하는, 작동 1회 당 단위 투여량의 (A) 및 단위 투여량의 (B)를 함유하거나 또는 단위 투여량의 (A)의 공지된 분량 및 단위 투여량의 (B)의 공지된 분량을 함유하는 소정량의 에어로졸을 전달하도록 조작된 계량식 흡입기로부터 투여하기 위한 에어로졸인 제약 조성물이다. 따라서, 예를 들어 흡입기가 작동 1회 당 단위 투여량의 1/2에 해당하는 (A) 및 (B)를 전달하는 경우, 단위 투여량은 흡입기를 2회 작동시켜 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 앞서 정의한 바와 같은 (A) 및 (B)를, 이들을 유효량으로 투여하는데 적합한 형태의 개별 단위 투여량 형태로 포함하는 제약 키트를 제공한다. 적합하게는, 상기 키트는 (A) 및 (B)를 투여하기 위한 1개 이상의 흡입 장치를 추가로 포함한다. 예를 들어, 상기 키트는 캡슐로부터 건조 분말을 전달하도록 조작된 1개 이상의 건조 분말 흡입 장치를, 투여량 단위의 (A)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 및 투여량 단위의 (B)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐과 함께 포함할 수 있다. 또다른 예에서, 상기 키트는 저장용기 안에 (A)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 다중투여 건조 분말 흡입 장치 및 저장용기 안에 (B)를 포함하는 건조 분말을 함유하는 다중투여 건조 분말 흡입 장치를 포함할 수 있다. 추가의 예에서, 상기 키트는 분사제 중에 (A)를 포함하는 에어로졸을 함유하는 계량식 흡입기 및 분사제 중에 (B)를 포함하는 에어로졸을 함유하는 계량식 흡입기를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제는 고도로 효과적인 기관지확장 특성과 소염 특성을 나타내며 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료에 유리하다. 예를 들어, 본 발명의 병용요법을 이용함으로써, 제시된 치료 효과에 요구되는 (A) 또는 (B)의 투여량이 (A) 또는 (B)를 단독 처치할 때 요구되는 투여량에 비해 감소될 수 있기 때문에 바람직하지 않은 가능한 부작용을 최소로 할 수 있다. 추가로, 본 발명의 조합물을 사용하는 경우, 특히 (A) 및 (B)를 함유하는 조성물을 사용하는 경우에는 신속한 작용 개시 및 오랜 작용 지속시간을 갖는 약제가 제조될 수 있다. 또한, 이러한 병용요법을 이용하는 경우에는 폐 기능을 유의하게 개선시키는 약제가 제조될 수 있다. 또다른 측면에서, 본 발명의 병용요법을 이용하는 경우에는 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환을 효과적으로 제어하거나 이러한 질환의 악화를 감소시키는 약제가 제조될 수 있다. 추가의 측면에서, (A) 및 (B)를 함유하는 본 발명의 조성물을 사용하는 경우에는 살부타몰 또는 테르부탈린과 같은 단기 작용 구급 약제를 사용하여 치료할 필요성을 감소시키거나 제거하는 약제가 제조될 수 있다. 따라서, (A) 및 (B)를 함유하는 본 발명의 조성물은 단일 약제를 사용한 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료를 용이하게 한다.
본 발명에 따른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환의 치료는 증상적 또는 예방적 치료일 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내재성 (비알레르기성) 천식 및 외재성 (알레르기성) 천식 둘다, 경증 천식, 중등 증 천식, 중증 천식, 기관지염 천식, 운동유발성 천식, 직업성 천식 및 박테리아 감염 후 유발되는 천식을 비롯한 임의의 유형 또는 임의의 기원의 천식 등이 있다. 또한, 천식의 치료는 예를 들어 천명(wheezing) 증상을 나타내고 주요 의학 개념의 확립된 환자 카테고리이고 현재는 종종 초반 또는 초기-단계 천식으로 확인된 "천명 유아(wheezy infant)"로 진단되었거나 진단될 수 있는 4세 또는 5세 미만 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해된다 (편의상, 상기 특정 천식 상태를 "천명-유아 증후군"이라 지칭함).
천식 치료에서의 예방 효능은 증상적 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 및 중증도 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 반응항진의 개선으로 입증될 것이다. 추가로, 이는 다른 증상적 요법, 즉 증상적 발작이 발생하는 경우에 이를 제한하거나 중단시키는 요법 또는 이를 제한하거나 중단시키도록 의도된 요법, 예를 들어 소염 (예를 들어 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법에 대한 요구의 감소로 입증될 수도 있다. 천식의 예방 이점은 특히 "조조 악화(morning dipping)" 경향이 있는 대상체에서 명확할 수 있다. "조조 악화"는 상당 비율의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군이고, 천식 발작, 예를 들어 약 오전 4시와 6시 사이에, 즉 일반적으로 이전에 투여된 임의의 증상적 천식 요법과 상당한 시간차가 있는 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 다른 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 및 상태로는 급성/성인 폐 손상 (ALI), 성인/급성 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 및 폐기종을 비롯한 만성 폐쇄성 폐, 기도 또는 폐 질환 (COPD, COAD 또는 COLD), 기관지확장증, 및 기타 약물 요법, 특히 다른 흡입된 약물 요법으로 인한 기도 반응항진의 악화 등이 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석폐증, 첩모탈락증, 철증, 규폐증, 담배중독증 및 면폐증 등을 비롯한 임의의 유형 또는 임의의 기원의 진폐증 (만성이든 급성이든 간에 흔히 기도 폐쇄를 수반하고, 먼지의 반복된 흡입에 의해 발생하며 일반적으로는 직업성인 염증성 폐 질환) 등이 있다.
본 발명은 하기 실시예로 예시된다.
화합물 A1
3-[( 시클로펜틸 - 히드록시페닐아세틸 ) 옥시 ]-1,1- 디메틸피롤리디늄 브로마이드 (글리 코피롤레이트 )
상기 화합물은 라세미체로서 시판되는 것이거나, 또는 미국 특허 US 2956062에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
화합물 B1
(R)-5-[2-(5,6- 디에틸 -인단-2- 일아미노 )-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트
상기 화합물은 국제 특허 출원 WO 2000/075114에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
화합물 B2 내지 B6
각각, 4-히드록시-7-(1-히드록시-2-{2-[4-(4-페닐-부톡시)-페닐]-에틸아미노}-에 틸)-3H-벤조티아졸-2-온, 7-[(R)-2-(1,1-디메틸-2-페닐-에틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온, 4-히드록시-7-{(R)-1-히드록시-2-[2-(5,6,7,8-테트라히드로-나프탈렌-2-일)- 에틸아미노 ]-에틸}-3H- 벤조티 아졸-2-온 포르메이트 , 7-[(R)-2-((1S,2S)-2- 벤질옥시 -시클로펜틸아미노)-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H-벤조티아졸-2-온 및 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-벤질- 옥시 - 시클로펜틸아미노 )-1-히드록시-에틸]-4-히드록시-3H- 벤조티아졸 -2-온
이들 화합물은 국제 특허 출원 WO 2004/016601에 기재된 절차를 이용하여 제조하였다.
실시예 1 내지 실시예 60
US 3991761 및 EP 1270034에 기재된 바와 같은 캡슐 흡입기에 사용하기에 적합한 젤라틴 캡슐을 제조하였고, 각각의 캡슐은 평균 입경 1 ㎛ 내지 5 ㎛로 분쇄된 화합물 A1과 화합물 B1 및 입경 212 ㎛ 미만의 락토스 일수화물을 하기 표 1에 나타낸 양으로 혼합하여 수득된 건조 분말을 함유하였다:
Figure 112006084199214-pct00005
실시예 61 내지 실시예 105
WO 97/20589에 기재된 다중투여 흡입기의 저장용기로부터 전달하기에 적합한 건조 분말을 평균 입경 1 ㎛ 내지 5 ㎛로 분쇄된 화합물 A1과 화합물 B2 및 입경 212 ㎛ 미만의 락토스 일수화물을 하기 표 2에 나타낸 양으로 혼합하여 제조하였다:
Figure 112006084199214-pct00006
실시예 106 내지 실시예 150
WO 97/20589에 기재된 다중투여 흡입기의 저장용기로부터 전달하기에 적합한 건조 분말을 평균 입경 1 ㎛ 내지 5 ㎛로 분쇄된 화합물 A1과 화합물 B3 및 입경 212 ㎛ 미만의 락토스 일수화물을 상기 표 2에 나타낸 양으로 혼합하되 마그네슘 스테아레이트도 0.5 중량％로 함유시켜 제조하였다.
실시예 151 내지 실시예 195
WO 97/20589에 기재된 다중투여 흡입기의 저장용기로부터 전달하기에 적합한 건조 분말을 평균 입경 1 ㎛ 내지 5 ㎛로 분쇄된 화합물 A1과 화합물 B3 및 입경 212 ㎛ 미만의 락토스 일수화물을 상기 표 2에 나타낸 양으로 혼합하되 마그네슘 스테아레이트도 1 중량％로 함유시켜 제조하였다.
실시예 196 내지 실시예 213
미분된 활성 성분인 화합물 A1과 화합물 B4, 및 필요에 따라서는 증량제로서의 락토스를 바이알에 분배하고 계측 밸브가 장착된 바이알을 밀폐시키고 미리 혼합된 에탄올/분사제 및 임의의 계면활성제를 상기 바이알에 밸브를 통해 주입하고 바이알에 초음파 에너지를 가하여 고체 입자를 분산시켜서, 에어로졸 제제를 제조하였다. 사용한 성분 및 양은 하기 표 3에 나타낸 바와 같았다:
Figure 112006084199214-pct00007
실시예 214 내지 실시예 223
미분된 활성 성분인 화합물 A1과 화합물 B5, 및 필요에 따라서는 증량제로서의 락토스를 바이알에 분배하고 계측 밸브가 장착된 바이알을 밀폐시키고 미리 혼합된 에탄올/분사제 및 임의의 계면활성제를 상기 바이알에 밸브를 통해 주입하고 바이알에 초음파 에너지를 가하여 고체 입자를 분산시켜서, 에어로졸 제제를 제조하였다. 바이알에 초음파 에너지를 가하여 고체 입자를 분산시켰다. 사용한 성분 및 양은 하기 표 4에 나타낸 바와 같았다:
Figure 112006084199214-pct00008
실시예 224 내지 실시예 233
실시예 214 내지 실시예 223의 절차를 반복하되, 화합물 B5를 화합물 B6으로 대체해서 상기 표 4에 나타낸 양으로 사용하였다.

Claims (19)

  1. 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료시에 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한, (A) 글리코피롤레이트; 및 (B) 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온을 개별적으로 또는 함께 포함하는 약제.
  2. 제1항에 있어서, 유효량의 (A) 및 (B)의 혼합물을 1종 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물인 약제.
  3. 제1항에 있어서, (A)가 글리코피롤레이트의 라세미체인 약제.
  4. 제3항에 있어서, (A)가 (3S,2'R)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드 및 (3R,2'R)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드의 라세미체인 약제.
  5. 제1항에 있어서, (A)가 글리코피롤레이트의 단일 거울상이성질체인 약제.
  6. 제5항에 있어서, (A)가 (3S,2'R)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드 또는 (3R,2'R)-3-[(시클로펜틸-히드록시페닐아세틸)옥시]-1,1-디메틸피롤리디늄 브로마이드인 약제.
  7. 제1항에 있어서, (B)가 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온 말레에이트인 약제.
  8. 제1항에 있어서, (A):(B)의 몰비가 100:1 내지 1:300인 약제.
  9. 제8항에 있어서, (A):(B)의 몰비가 50:1 내지 1:100인 약제.
  10. 제9항에 있어서, (A):(B)의 몰비가 10:1 내지 1:20인 약제.
  11. 제1항에 있어서, (A) 또는 (B) 또는 둘 다, 미분된 (A) 또는 (B)를 1종 이상의 제약상 허용가능한 미립자 담체와 함께 포함하는 건조 분말로서 흡입가능한 형태로 존재하는 것인 약제.
  12. (A) 글리코피롤레이트; 및 (B) 유리 형태 또는 염 형태 또는 용매화물 형태의 (R)-5-[2-(5,6-디에틸-인단-2-일아미노)-1-히드록시-에틸]-8-히드록시-1H-퀴놀린-2-온을 별개의 단위 투여 형태로, (A) 및 (B)를 투여하기 위한 하나 이상의 흡입 장치와 함께 포함하는, 만성 폐쇄성 폐 질환 치료용 제약 키트.
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