RU2388465C2 - Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора - Google Patents

Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора Download PDF

Info

Publication number
RU2388465C2
RU2388465C2 RU2006144810/15A RU2006144810A RU2388465C2 RU 2388465 C2 RU2388465 C2 RU 2388465C2 RU 2006144810/15 A RU2006144810/15 A RU 2006144810/15A RU 2006144810 A RU2006144810 A RU 2006144810A RU 2388465 C2 RU2388465 C2 RU 2388465C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
hydroxy
compound
hundred
compounds
Prior art date
Application number
RU2006144810/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006144810A (ru
Inventor
Стивен Пол КОЛЛИНГВУД (GB)
Стивен Пол Коллингвуд
Original Assignee
Новартис Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32607514&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2388465(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Новартис Аг filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2006144810A publication Critical patent/RU2006144810A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2388465C2 publication Critical patent/RU2388465C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Compositions Of Oxide Ceramics (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области медицины и фармацевтики и касается лекарственного средства для лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающего (А) гликопирролят и (В) (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он в свободной форме или в форме соли или сольвата, причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения. Средство обеспечивает повышение эффективности лечения. 2 н. и 10 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Настоящее изобретение относится к органическим соединениям и их применению в качестве фармацевтических средств, прежде всего предназначенных для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В одном варианте настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему каждый в отдельности или в смеси
(A) гликопирролят и
(B) соединение формулы I
Figure 00000001
в свободной форме или в форме соли или сольвата,
где
W означает группу формулы
Figure 00000002
Rx и Ry оба означают -СН2- или -(СН2)2-,
R1 означает водород, гидрокси или C1-С10алкокси,
R2 и R3 каждый независимо означает водород или С1-С10алкил,
R4, R5, R6 и R7 каждый независимо означает водород, галоген, циано, гидрокси,
C1-С10алкокси, С6-С10арил, С1-С10алкил, С1-С10алкил, замещенный одним или более атомами галогена или одной или более группами гидрокси или С1-С10алкокси, С1-С10алкил, прерванный одним или более гетероатомами, С2-С10алкенил, триалкилсилил, карбокси, C1-С10алкоксикарбонил или -CONR11R12, где R11 и R12 каждый независимо означает водород или С1-С10алкил,
или R4 и R5, R5 и R6 или R6 и R7 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл или 4-10-членный гетероциклический цикл, а
R8, R9 и R10 каждый независимо означает водород или С1-С4алкил,
или соединение формулы II
Figure 00000003
в свободной форме или в форме соли или сольвата, где
Х означает -R13-Ar-R14 или -R15-Y,
Аr означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси,
C1-С10алкил, C1-С10алкокси, С1-С10алкокси(С1-С10)алкил, фенил, C1-С10алкил, замещенный фенилом, C1-С10алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный С1-С10алкилом, или фенил, замещенный C1-С10алкокси,
R13 и R14 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Аr, и
или R13 означает С1-С10алкилен, а R14 означает водород, С1-С10алкил, С1-С10алкокси или галоген,
или R13 и R14 вместе с атомами углерода в составе группы Аr, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,
R15 означает химическую связь или С1-С10алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С1-С10алкокси, С6-С10арил или С7-С14аралкил, а
Y означает С1-С10алкил, С1-С10алкокси, С2-С10алкенил или С2-С10алкинил, необязательно замещенный группами галоген, циано, гидрокси, С1-С10алкил, С1-С10алкокси или галоген(С1-С10)алкил,
Y означает С3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С1-С10алкил, C1-С10алкокси, С3-С10циклоалкил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси или С6-С10арил, где С3-С10циклоалкил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси или С6-С10арил необязательно замещены группами галоген, гидрокси, С1-С10алкил, C1-С10алкокси или галоген(С1-С10)алкил,
Y означает С6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, C1-С10алкокси, C1-С10галогеналкил, фенокси, С1-С10алкилтио, С6-С10арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, или группой NR16R17, где R16 и R17 каждый независимо означает С1-С4алкил, необязательно замещенный группами гидрокси,
C1-С10алкокси или фенил, или R16 дополнительно означает водород,
Y означает фенокси, необязательно замещенный группами C1-С10алкил, C1-С10алкокси, фенил, необязательно замещенный группами С1-С10алкил или C1-С10алкокси,
Y означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами галоген, С1-С10алкил, C1-С10алкокси, галоген(С1-С10)алкил, С6-С10арил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси, С1-С10алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил,
Y означает NR18R19, где R18 означает водород или С1-С10алкил, и R19 означает
С1-С10алкил, необязательно замещенный группой гидрокси, или R19 означает С6-С10арил, необязательно замещенный галогеном, или R19 означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группой фенил или замещенный галогеном фенил или R19 означает С6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группами С1-С10алкиламино или ди((С1-С10)алкил)амино,
Y означает -SR20, где R20 означает С6-С10арил или С7-С14аралкил, необязательно замещенный группами галоген, С1-С10алкил, С1-С10алкокси или C1-С10галогеналкил, или
Y означает -CONHR21 где R21 означает C1-С10алкил, С3-С10циклоалкил или С6-С10арил,
причем указанное лекарственное средство предназначено для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
В другом варианте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей смесь эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, необязательно по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем.
В одном варианте настоящее изобретение включает способ лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в таком лечении, эффективного количества соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше.
Настоящее изобретение включает также применение соединения (А), определенного выше, и соединения (В), определенного выше, для получения лекарственного средства, предназначенного для сочетанной терапии с одновременным, последовательным или раздельным введением соединений (А) и (В) для лечения воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
Предпочтительное молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300, например, от 50:1 до 1:100, прежде всего от 10:1 до 1:20, наиболее предпочтительно от 3:1 до 1:7.
Термины, использованные в данном контексте, имеют следующие значения:
Термин «необязательно замещенный» означает, что указанная группа может содержать в качестве заместителей в одном или более положениях любой один или любую комбинацию радикалов, перечисленных ниже.
Термин «галоген» означает элемент группы 17 (прежнее обозначение - группа VII) Периодической таблицы элементов, например, фтор, хлор, бром или иод. Предпочтительный галоген означает фтор или хлор.
Термин «С1-С10алкил» означает алкил с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C1-C10алкил означает С1-С4алкил.
Термин «C1-С10алкилен» означает алкилен с прямой или разветвленной цепью, который содержит от одного до десяти атомов углерода. Предпочтительно C1-С10алкилен означает С1-С4алкилен, прежде всего этилен или метилэтилен.
Термин «С2-С10алкенил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных двойных связей. Предпочтительный С2-С10алкенил означает
С2-С4алкенил.
Термин «С2-С10алкинил» означает углеводород с прямой или разветвленной цепью, который содержит от двух до десяти атомов углерода и одну или более углерод-углеродных тройных связей. Предпочтительно С2-С10алкинил означает С2-С4алкинил.
Термин «5-, 6- или 7-членный карбоциклический цикл» означает карбоциклическую группу, содержащую от 5 до 7 атомов углерода в цикле, или циклоалифатическую, такую как С5-С7циклоалкил, или ароматическую, такую как фенил, замещенный одной или более, обычно одной или двумя группами C1-С4алкил.
Термин «С3-С10циклоалкил» означает циклоалкил, который содержит от 3 до 10 атомов углерода в цикле, например, моноциклическую группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, любая из которых замещена одной или более, обычно одной или двумя группами С1-С4алкил, или бициклическую группу, такую как бициклогептил или бициклооктил. Предпочтительный С3-С10циклоалкил означает
С3-С6циклоалкил, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил или циклогептил.
Термин «C1-С10галогеналкил» означает С1-С10алкил, замещенный одним или более атомами галогена, предпочтительно одним, двумя или тремя атомами галогена.
Термин «C1-С10алкиламино» и «ди((С1-С10)алкил)амино» означает аминогруппу, замещенную соответственно одной или двумя группами C1-С10алкил, определенными выше, которые являются одинаковыми или различными. Предпочтительный C1-С10алкиламино и ди((С1-С10)алкил)амино означают, соответственно, С1-С4алкиламино и ди((С1-С4)алкил)амино.
Термин «C1-С10алкилтио» означает алкилтио с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C1-С10алкилтио означает С1-С4алкилтио.
Термин «C1-С10алкокси» означает алкокси с прямой или разветвленной цепью, который содержит от 1 до 10 атомов углерода. Предпочтительный C1-С10алкокси означает С1-С4алкокси.
Термин «С1-С10алкокси(С1-С10)алкил» означает С1-С10алкил, определенный выше и замещенный группой C1-С10алкокси. Предпочтительный С1-С10алкокси(С1-С10)алкил означает С1-С4алкокси(С1-С4)алкил.
Термин «C1-С10алкоксикарбонил» означает C1-С10алкокси, определенный выше и связанный через атом кислорода с карбонильной группой.
Термин «С6-С10арил» означает одновалентную карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода, и являющуюся, например, моноциклической группой, такой как фенил, или бициклической группой, такой как нафтил. Предпочтительный С6-С10арил означает С6-С8арил, прежде всего фенил.
Термин «С6-С10арилсульфонил» означает С6-С10арил, определенный выше и связанный через атом углерода с сульфонильной группой. Предпочтительный С6-С10арилсульфонил означает С6-С8арилсульфонил.
Термин «С7-С14аралкил» означает алкил, например, С1-С4алкил, определенный выше, замещенный группой арил, например, С6-С10арил, определенной выше. Предпочтительно С7-С14аралкил означает С7-С10аралкил, такой как фенил(С1-С4)алкил, прежде всего бензил или 2-фенилэтил.
Термин «С7-С14аралкилокси» означает алкокси, например, С1-С4алкокси, определенный выше, замещенный группой арил, например, С6-С10арил. Предпочтительный С7-С14аралкилокси означает С7-С10аралкилокси, такой как фенил(С1-С4)алкокси, прежде всего бензилокси или 2-фенилэтокси.
Термин «Ar» означает, например, фенилен, который незамещен или замещен одним или более заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, гидрокси, C1-С10алкил, С1-С10алкокси, С1-С10алкокси(С1-С10)алкил, фенил, или С1-С10алкил, замещенный фенилом, C1-С10алкокси, замещенный фенилом, фенил, замещенный группой С1-С10алкил, и фенил, замещенный группой C1-С10алкокси. Предпочтительный Ar означает фенилен, который незамещен или замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, С1-С4алкил,
С1-С4алкокси или С1-С4алкокси, замещенный фенилом. Один заместитель в составе Ar предпочтительно находится в пара-положении в отношении R1, а необязательно второй и третий заместители в составе Ar находятся в мета-положении в отношении R.
Термин «4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле» означает, например, пиррол, пирролидин, пиразол, имидазол, триазол, тетразол, тиадиазол, оксазол, изоксазол, тиофен, тиазол, изотиазол, оксадиазол, пиридин, пиразин, пиридазин, пиримидин, пиперидин, пиперазин, триазин, оксазин, морфолино, хинолин, изохинолин, нафтиридин, индан или инден. Предпочтительно гетероциклические циклы включают тиазол, пирролидин, пиперидин, азациклогептан и изоксазол.
Термин «4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил» означает алкил, например C1-С10алкил, определенный выше, замещенный 4-10-членным гетероциклическим циклом, определенным выше. 4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил предпочтительно означает С1-С4алкил, замещенный 4-8-членным гетероциклическим циклом, содержащим по крайней мере один атом азота, кислорода или серы в цикле.
Термин «С1-С4алкилсульфонил» означает сульфонил, замещенный группой С1-С4алкил, определенной выше. Гидрокси(С1-С4)алкил означает С1-С4алкил, определенный выше, замещенный одной или более, предпочтительно одной, двумя или тремя группами гидрокси.
R13 и R14 вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, означают циклоалифатический цикл, например циклопентан, необязательно замещенный одной или двумя группами С1-С4алкил, циклогексан, необязательно замещенный одной или двумя группами С1-С4алкил, или циклогептан, предпочтительно циклопентан.
В одном варианте, настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему, каждый в отдельности или в смеси: (А) гликопирролат, и (В) соединение формулы I, определенное выше, или соединение формулы II, определенное выше, для одновременного, последовательного или раздельного введения при лечении воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей.
(А) Гликопирролат является известным антимускариновым агентом. Более конкретно он ингибирует связывание ацетилхолина с мускариновыми рецепторами М3 и, следовательно, ингибирует бронхостеноз.
Гликопирролат является солью четвертичного аммония. Пригодные противоионы означают фармацевтически приемлемые противоионы, включающие, например, фторид, хлорид, бромид, иодид, нитрат, сульфат, фосфат, формиат, ацетат, трифторацетат, пропионат, бутират, лактат, цитрат, тартрат, малат, малеат, сукцинат, бензоат, пара-хлорбензоат, дифенилацетат или трифенилацетат, орто-гидроксибензоат, пара-гидроксибензоат, 1-гидроксинафталин-2-карбоксилат, 3-гидроксинафталин-2-карбоксилат, метансульфонат и бензолсульфонат. Бромид, а именно бромид 3-((циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, характеризуется формулой
Figure 00000004
и его получают по методике, описанной в патенте US 2956062.
Гликопирролят содержит два ассиметрических центра и, следовательно, существует в виде четырех изомеров, а именно бромид (3R,2'R)-, (3S,2'R)-, (3R,2'S)-, и (3S,2'S)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния, как описано в патентах US 6307060 и 6613795. Оба указанных патента включены в объем настоящего изобретения в качестве ссылок. Настоящее изобретение включает применение одного или более указанных изомеров, прежде всего 3S,2'R-изомера, 3R,2'R-изомера или 2S,3'R-изомера, а также включает индивидуальные энантиомеры или рацематы, прежде всего (3S,2'R/2S,3'R)-рацемат.
(В) означает соединение формулы I, как определено выше, или соединение формулы II, как определено выше. Указанные соединения обладают активностью агониста β-2 адреноцептора. Как правило, они характеризуются быстрым началом действия и пролонгированным стимулирующим действием на β2-адреноцептор, например, в течение 24 ч или более.
Предпочтительные соединения формулы I включают соединения, в которых R8, R9 и R10 каждый означает Н, R1 означает ОН, R2 и R3 каждый означает Н и
(i) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает СН3О-, а R5 и R6 каждый означает Н,
(ii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3СН2-,
(iii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3-,
(iv) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает СН3СН2-, а R5 и R6 каждый означает Н,
(v) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 вместе означают -(СН2)4-,
(vi) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 вместе означают -O(СН2)2O-,
(vii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3(СН2)3-,
(viii) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3(СН2)2-,
(ix) Rx и Ry оба означают -(СН2)2-, R4, R5, R6 и R7 каждый означает Н или
(x) Rx и Ry оба означают -СН2-, R4 и R7 каждый означает Н, а R5 и R6 каждый означает СН3ОСН2-, или
Предпочтительные соединения формулы I включают прежде всего 8 гидрокси-5-[1-гидрокси-2-(индан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диметоксииндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-3-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-метоксиметокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-6-метил-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-3,4-дигидро-1Н-хинолин-2-он, 5-[(R)-2-(5,6-диэтил-2-метилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, гидрохлорид (S)-5-[2-(4,7-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид 5-[(R)-1-гидрокси-2-(6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен-7-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, гидрохлорид (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она, (R)-8-гидрокси-5-[(S)-1-гидрокси-2-(4,5,6,7-тетраметилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метилиндан-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он, 5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он, 8-гидрокси-5-[(R)-1-гидрокси-2-(2-метил-2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)этил]-1Н-хинолин-2-он и 5-[(S)-2-(2,3,5,6,7,8-гексагидро-1Н-циклопента[b]нафталин-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он.
Соединения формулы I в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявках WO 2000/075114, WO 2003/076387, WO 2004/076422 или WO 2004/087668, которые включены в настоящее изобретение в качестве ссылок.
Соединения формулы I в свободной форме превращают в соль и наоборот стандартными способами. Соединения в свободной форме или в форме соли получают в виде гидратов или сольватов, содержащих растворитель, использованный для кристаллизации. Соединения формулы I выделяют из реакционных смесей и очищают стандартными методами. Изомеры, такие как энантиомеры, получают стандартными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметричным синтезом из соответственно асимметрично замещенных, например, оптически активных исходных материалов.
Предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых
Х означает -R13-Ar-R14 или -R15-Y,
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C1-С10алкил, C1-С10алкокси или C1-С10алкокси, замещенный фенилом,
R13 и R14 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
или R13 означает C1-С10алкилен, a R14 означает водород,
или R13 и R14 вместе с атомами углерода в составе группы Ar, к которым они присоединены, означают 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл,
R15 означает химическую связь или C1-С10алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С6-С10арил или С7-С14аралкил, а
Y означает C1-С10алкил, С1-С10алкокси или С2-С10алкинил, С3-С10циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами С1-С10алкил, С3-С10циклоалкил, С7-С14аралкил, С7-С14аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С6-С10арил, необязательно замещенный группами C1-С10алкил или С1-С10алкокси; С6-С10арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, C1-С10алкил, фенокси, C1-С10алкилтио, С6-С10арил, 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота в цикле, или группой NR16R17, где R16 и R17 каждый независимо означает C1-С10алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R16 дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой C1-С10алкокси; 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами C1-С10алкил, С6-С10арил, С7-С14аралкил, C1-С10алкоксикарбонил или 4-10-членный гетероциклил(С1-С10)алкил; NR18R19, где R18 означает водород или С1-С10алкил, а R19 означает С1-С10алкил, или R19 означает 4-10-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R19 означает С6-С10арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С1-С10)алкил)амино; -SR20, где R20 означает С6-С10арил или С7-С14аралкил, необязательно замещенный группами галоген или C1-С10галогеналкил, или -CONHR21, где R21 означает С3-С10циклоалкил или С6-С10арил.
Прежде всего предпочтительные соединения формулы II включают соединения, в которых
Х означает -R13-Ar-R14 или -R15-Y,
Ar означает фенилен, необязательно замещенный группами галоген, C1-С4алкил, С1-С14алкокси или С1-С4алкокси, замещенный фенилом,
R13 и R14 присоединены к соседним атомам углерода в составе группы Ar, и
или R13 означает С1-С4алкилен, а R14 означает водород,
или R13 и R14 вместе с атомами углерода в составе группе Ar, к которым они присоединены, образуют 5-, 6- или 7-членный циклоалифатический цикл, прежде всего 5-членный циклоалифатический цикл,
R15 означает химическую связь или С1-С4алкилен, необязательно замещенный группами гидрокси, С6-С8арил или С7-С10аралкил, а
Y означает С1-С4алкил, С1-С4алкокси или С2-С4алкинил, С3-С6циклоалкил, необязательно конденсированный с одним или более бензольными кольцами и необязательно замещенный группами C1-С6алкил, С3-С6циклоалкил, С7-С10аралкил, С7-С10аралкилокси, необязательно замещенный галогеном, или С6-C8арил, необязательно замещенный группами С1-С4алкил или С1-С4алкокси; С6-С8арил, необязательно замещенный группами галоген, гидрокси, С1-С4алкил, фенокси, С1-С4алкилтио, С6-С8арил, 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота, или группой NR16R17, где R16 и R17 каждый независимо означает С1-С4алкил, необязательно замещенный группами гидрокси или фенил, или R16 дополнительно означает водород; фенокси, необязательно замещенный группой С1-С4алкокси; 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или кислорода в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен группами С1-С4алкил, С6-С8арил, С7-С10аралкил, С1-С4алкоксикарбонил или 4-8-членный гетероциклил(С1-С4)алкил; -NR18R19, где R18 означает водород или С1-С4алкил, a R19 означает С1-С4алкил, или R19 означает 4-8-членный гетероциклический цикл, содержащий по крайней мере один атом азота или серы в цикле, причем указанный гетероциклический цикл необязательно замещен галогензамещенным фенилом или R19 означает С6-С8арилсульфонил, необязательно замещенный группой ди((С1-С4)алкил)амино; -SR20, где R20 означает С6-С8арил или С7-С10аралкил, необязательно замещенный группами галоген или С1-С4галогеналкил, или -CONHR21, где R21 означает С3-С6циклоалкил или С6-С8арил.
Более предпочтительные соединения формулы II включают 4-гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R)-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он.
В соединении формулы II α-атом углерода, присоединенный к фенольному кольцу, содержит гидроксигруппу, и следовательно, является асимметрическим, таким образом, соединение существует в форме индивидуальных оптически активных изомеров или их смесей, например, в виде рацемических или диастереомерных смесей. Соединения формулы II включают как индивидуальные оптически активные R- и S- изомеры, так и их смеси, например, рацемические или диастереомерные смеси.
Соединения формулы II в свободной форме или в форме соли или сольвата получают по методикам, описанным в заявке WO 2004/016601, которая включена в настоящее изобретение в качестве ссылки.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений формул I и II включают соли неорганических кислот, например галогенводородных кислот, таких как фтористоводородная, хлористоводородная, бромистоводородная или иодистоводородная, азотная, серная, фосфорная, и органических кислот, например, алифатических монокарбоновых кислот, таких как муравьиная, уксусная, трифторуксусная, пропионовая и масляная, алифатических оксикислот, таких как молочная, лимонная, винная или яблочная, дикарбоновых кислот, таких как малеиновая или янтарная, ароматических карбоновых кислот, таких как бензойная, пара-хлорбензойная, дифенилуксусная или трифенилуксусная, ароматических оксикислот, таких как орто-гидроксибензойная, пара-гидроксибензойная, 1-гидроксинафталин-2-карбоновая или 3-гидроксинафталин-2-карбоновая, и сульфокислот, таких как метансульфоновая или бензолсульфоновая кислота. Указанные соли получают по известным методикам. Фармацевтически приемлемые сольваты означают в основном гидраты. Изомеры, такие как энантиомеры, получают известными способами, например, фракционной кристаллизацией или асимметрическим синтезом из соответственно асимметрически замещенных, например, оптически активных исходных материалов.
Лекарственное средство по настоящему изобретению может, кроме того, содержать один или более других терапевтических агентов, таких как противовоспалительное, бронхолитическое, антигистаминное, противоотечное или противокашлевое лекарственное вещество, предназначенное прежде всего для лечения обструктивных или воспалительных заболеваний дыхательных путей, таких как указано выше, например, в качестве потенцирующего средства для усиления терапевтической активности таких лекарственных средств или в качестве средств, позволяющих снизить требуемую дозу или побочные действия.
Дополнительные терапевтические агенты включают стероиды, агонисты A2A, антагонисты А2B, антигистамины, ингибиторы каспазы, антагонисты LTB4, антагонисты LTD4, ингибиторы PDE4, муколитические средства, ингибиторы матричной металлопротеиназы (MMPi), лейкотриены, антибиотики, противоопухолевые средства, пептиды, вакцины, никотин, ингибиторы эластазы и хромогликат натрия.
Такие противовоспалительные средства включают стероиды, например, глюкокортикостероиды, такие как будезонид, дипропионат бекламетазона, пропионат флутиказона, фуроат циклезонида или мометазона, или стероиды, описанные в WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 (прежде всего в примерах 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 и 101), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO 03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 и WO 04/66920, и агонисты нестероидного глюкокортикоидного рецептора, описанные в DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO 04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248, WO 0505452. Пригодные агонисты А2А включают описанные в ЕР 409595А2, ЕР 1052264, ЕР 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 и WO 04/046083. Пригодные антагонисты А2B включают агенты, описанные в WO 03/042214 и WO 02/42298. Пригодные антигистаминные средства включают гидрохлорид цетиризина, ацетаминофен, фумарат клемастина, прометазин, лоратидин, дезлоратидин, дифенгидрамин и гидрохлорид фексофенадина, активастин, астемизол, азеластин, эбастин, эпинастин, мизоластин и тефенадин, а также средства, описанные в WO 03/099807, WO 04/026841, JP 2004107299. Пригодные ингибиторы каспазы, включая ингибиторы интерлейкин-IР-конвертирующего фермента, включают описанный в патенте Канады 2109646, ЕР 519748, ЕР 547699, ЕР 590650, ЕР 628550, ЕР 644197, ЕР 644198, WO 93/05071, WO 93/14777, WO 93/16710, WO 94/00154, WO 94/03480, WO 94/21673, WO 95/05152, WO 95/35308, WO 97/22618, WO 97/22619, WO 98/41232, WO 99/06367, WO 99/65451, WO 01/119373, US 5411985, US 5416013, US 5430128, US 5434248, US 5565430, US 5585357, US 5656627, US 5677283, US 6054487, US 6531474, US 20030096737, GB 2278276, а также описанные в заявках WO 98/10778, WO 98/11109, WO 98/11129 и WO 03/32918. Пригодные антагонисты LTB4 включают LY293111, CGS025019C, СР-195543, SC-53228, BIIL 284, ONO 4057, SB 209247 и соединения, описанные в US 5451700 и WO 04/108720. Пригодные антагонисты LTD4 включают монтелюкаст и зафирлюкаст. Пригодные ингибиторы PDE4, такие как циломиласт (Ariflo GlaxoSmithKline), рофлумиласт (Byk Gulden), V-11294А (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), арофиллин (Almirall Prodesfarma), PD189659/PD168787 (Parke-Davis), AWD-12-281 (Asta Medica), CDC-801 (Celgene), SelCID(TM) CC-10004 (Celgene), VM554/UM565 (Vemalis), T-440 (Tanabe), KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo), GRC 3886 (Glenmark), и соединения, описанные в WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 03/39544, WO 04/000814, WO 04/000839, WO 04/005258, WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998 и WO 04/111044.
Так как гликопирролат (А) является антагонистом М3, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других антагонистов М3, таких как бромид ипратропия, бромид окситропия, соль тиотропия, CHF 4226 (Chiesi), или другие соединения, описанные в WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/87094, WO 04/05285, WO 02/00652, WO 03/53966, EP 424021, US 5171744, US 3714357, WO 03/33495, WO 04/018422 или WO 05/003090. Так как компонент (В) является агонистом бета-2-адреноцептора, лекарственное средство по настоящему изобретению необязательно включает один или более других агонистов бета-2-адреноцептора, таких как албутерол (салбутамол), метапротеренол, тербуталин, салметерол фенотерол, прокатерол, и прежде всего формотерол, кармотерол и их фармацевтически приемлемые соли, соединения формулы I (в свободной форме или в форме соли или сольвата), описанные в WO 04/087142, или описанные в JP 05025045, US 2002/0055651, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/066422, WO 02/070490, WO 02/076933, WO 03/24439, WO 03/72539, WO 03/42160, WO 03/91204, WO 03/42164, WO 03/99764, WO 04/11416, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/108675 или WO 04/108676.
Эффективность профилактики при лечении астмы проявляется в снижении частоты или тяжести симптоматических приступов, например острого астматического приступа или приступа при бронхостенозе, в улучшении деятельности легких или гиперреактивности дыхательных путей. Об эффективности профилактики при лечении астмы свидетельствуют также снижение необходимости в симптоматической терапии другого типа, т.е. терапии для снижения или подавления симптоматического приступа, например, противовоспалительной (например, кортикостероиды) или бронхорасширяющей терапии. Преимущества профилактики астмы прежде всего проявляются при лечении пациентов, подверженных «утренним приступам». «Утренний приступ» означает астматический синдром, характерный для определенного процента астматиков и характеризующийся приступами астмы, например, в период приблизительно от 4 до 6 ч утра, т.е. когда уже не действуют предварительно введенные лекарственные средства против симптоматической астмы.
Другие воспалительные или обструктивные заболевания и состояния дыхательных путей, которые можно лечить способом по настоящему изобретению, включают следующие заболевания: острое повреждение легких взрослых (ALI), респираторный дистресс-синдром взрослых (ARDS), муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание дыхательных путей или легких (COPD, COAD или COLD), включая ассоциированные с указанными заболеваниями хронический бронхит, эмфизему, а также бронхоэкстаз и обострение гиперреактивности дыхательных путей в следствии другой лекарственной терапии, прежде всего при лечении с помощью ингаляции лекарственных средств. Кроме того, изобретение включает лечение воспалительных или обструктивных заболеваний дыхательных путей, таких как пневмокониоз (воспалительное, обычно профессиональное заболевание легких, которое часто сопровождается обструкцией дыхательных путей, хронической или острой, или вызванное частым вдыханием пыли) любого типа или происхождения, включая, например, алюминоз, антракоз, асбестоз, халикоз, птилоз, сидероз, силикоз, табакоз и биссиноз.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Соединение А1
Бромид 3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния (гликопирролат)
Указанное соединение получали в виде коммерческого препарата в виде рацемата или его получали по методике, описанной в патенте US 2956062.
Соединение В1
Малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она
Указанное соединение получали по методике, описанной в заявке WO 2000/075114.
Соединения В2-В6
4-Гидрокси-7-(1-гидрокси-2-{2-[4-(4-фенилбутокси)фенил]этиламино}этил)-3Н-бензотиазол-2-он, 7-[(R)-2-(1,1-диметил-2-фенилэтиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотриазол-2-он, формиат 4-гидрокси-7-{(R)-1-гидрокси-2-[2-(5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ил)этиламино]этил}-3Н-бензотиазол-2-она, 7-[(R)-2-((1S,2S)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он и 7-[(R-2-((1S,2R)-2-бензилоксициклопентиламино)-1-гидроксиэтил]-4-гидрокси-3Н-бензотиазол-2-он соответственно
Указанные соединения получали по методике, описанной в заявке WO 2004/016601.
Примеры 1-60
Желатиновые капсулы, пригодные для применения в ингаляторе, получали, как описано в US 3991761 и ЕР 1270034, каждая капсула содержала сухой порошок, состоящий из смеси соединения А1 и соединения В1, измельченных до частиц диаметром от 1 до 5 мкм, и частиц моногидрата лактозы диаметром менее 212 мкм, количество указанных веществ приведено ниже в таблице 1.
Таблица 1
Пример Соединение А1 (част.) Соединение В1 (част.) Лактоза (част.)
1 20 100 19880
2 40 100 19860
3 80 100 19820
4 100 100 19800
5 120 100 19780
6 140 100 19760
7 160 100 19740
8 180 100 19720
9 200 100 19700
10 220 100 19680
11 240 100 19660
12 300 100 19600
13 500 100 19400
14 1000 100 18900
15 2000 100 17900
16 20 100 24880
17 40 100 24860
18 80 100 24820
19 100 100 24800
20 120 100 24780
21 140 100 24760
Пример Соединение А1 (част.) Соединение В1 (част.) Лактоза (част.)
22 160 100 24740
23 180 100 24720
24 200 100 24700
25 220 100 24680
26 240 100 24660
27 300 100 24600
28 500 100 24400
29 1000 100 23900
30 2000 100 22900
31 20 200 14780
32 40 200 14760
33 80 200 14720
34 100 200 14700
35 120 200 14680
36 140 200 14660
37 160 200 14640
38 180 200 14620
39 200 200 14600
40 220 200 14580
41 240 200 14560
42 300 200 14500
43 500 200 14300
44 1000 200 13800
45 2000 200 12800
46 20 200 24780
47 40 200 24760
48 80 200 24720
49 100 200 24700
50 120 200 24680
51 140 200 24660
52 160 200 24640
53 180 200 24620
54 200 200 24600
55 220 200 24580
56 240 200 24560
57 300 200 24500
58 500 200 24300
59 1000 200 23800
60 2000 200 22800
Примеры 61-105
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В2, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Таблица 2
Пример Соединение А1 (част.) Соединение В2 (част.) Лактоза (част.)
61 20 100 4880
62 40 100 4860
63 80 100 4820
64 100 100 4800
65 120 100 4780
66 140 100 4760
67 160 100 4740
68 180 100 4720
69 200 100 4700
70 220 100 4680
71 240 100 4660
72 300 100 4600
73 500 100 4400
74 1000 100 3900
75 2000 100 2900
76 20 200 9780
77 40 200 9760
78 80 200 9720
79 100 200 9700
80 120 200 9680
81 140 200 9660
82 160 200 9640
83 180 200 9620
84 200 200 9600
85 220 200 9580
86 240 200 9560
87 300 200 9500
88 500 200 9300
89 1000 200 8800
90 2000 200 7800
91 20 250 14730
92 40 250 14710
93 80 250 14670
94 100 250 14650
95 120 250 14630
96 140 250 14610
97 160 250 14590
98 180 250 14570
99 200 250 14550
100 220 250 14530
101 240 250 14510
102 300 250 14450
103 500 250 14250
104 1000 250 13750
105 2000 250 12750
Примеры 106-150
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 0,5 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Примеры 151-195
Сухой порошок, пригодный для использования в ингаляторе многократного действия, включающем резервуар с несколькими дозами, описанный в WO 97/20589, получали смешиванием соединения А1 и соединения В3, измельченных до частиц диаметром 1-5 мкм, и частиц моногидрата лактозы с диаметром менее 212 мкм, при добавлении 1 мас.% стеарата магния, количества веществ приведены ниже в таблице 2.
Примеры 196-213
Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В4, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 3.
Figure 00000005
Примеры 214-223
Аэрозольные составы получали при заполнении флакона тонкоизмельченными активными ингредиентами, соединением А1 и соединением В5, и при необходимости, лактозой в качестве наполнителя, затем на флакон устанавливали дозирующий клапан, через клапан во флакон впрыскивали предварительно смешанные этанол/пропеллент и необязательно ПАВ, флакон обрабатывали ультразвуком для диспергирования твердых частиц. Компоненты и их количества приведены ниже в таблице 4.
Figure 00000006
Примеры 224-233
В указанных примерах получали аэрозольные составы по методике, описанной в примерах 214-223, но при замене соединения В5 на соединение В6 и с использованием количеств, приведенных выше в таблице 4.

Claims (12)

1. Лекарственное средство, включающее (А) гликопирролат; и (В) (R)-5-[2-(5,6-диэтил-индан-2-иламино)-1-гидрокси-этил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-он в свободной форме или в форме соли или сольвата, в виде комбинированного препарата для одновременного или последовательного введения при лечении хронического обструктивного легочного заболевания.
2. Лекарственное средство по п.1, которое представляет собой фармацевтическую композицию, включающую смесь эффективных количеств соединения (А) и соединения (В) необязательно в смеси по крайней мере с одним фармацевтически приемлемым носителем
3. Лекарственное средство по п.1, в котором (А) обозначает рацемат гликопирролата.
4. Лекарственное средство по п.3, в котором (А) обозначает рацемат бромида (3S,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния и бромида (3R,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния.
5. Лекарственное средство по п.1, в котором (А) обозначает индивидуальный энантиомер гликопирролата.
6. Лекарственное средство по п.5, в котором (А) обозначает бромид (3S,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния или бромид (3R,2'R)-3-[(циклопентилгидроксифенилацетил)окси]-1,1-диметилпирролидиния.
7. Лекарственное средство по п.1, в котором (В) обозначает малеат (R)-5-[2-(5,6-диэтилиндан-2-иламино)-1-гидроксиэтил]-8-гидрокси-1Н-хинолин-2-она.
8. Лекарственное средство по любому из пп.1-7, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 100:1 до 1:300.
9. Лекарственное средство по п.8, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 50:1 до 1:100.
10. Лекарственное средство по п.9, в котором молярное соотношение соединений (А) и (В) составляет от 10:1 до 1:20.
11. Лекарственное средство по любому из предшествующих пунктов, в котором (А) и/или (В) представлены в форме сухого порошка для ингаляции, включающего тонко измельченные соединении (А) и/или (В), необязательно в смеси по крайней мере с по крайней мере одним фармацевтически приемлемым носителем.
12. Фармацевтический набор, включающий соединения (А) и (В) по любому из пп.1, 3, 4, 5, 6 и 7 в виде отдельной дозированной лекарственной формы, причем указанная лекарственная формы может использоваться для введения соединения (А) и соединения (В) в эффективных количествах, а указанный набор, кроме того, включает один или более ингаляторов для введения соединения (А) и соединения (В).
RU2006144810/15A 2004-05-18 2005-05-17 Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора RU2388465C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0411056.5 2004-05-18
GBGB0411056.5A GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-05-18 Organic compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006144810A RU2006144810A (ru) 2008-06-27
RU2388465C2 true RU2388465C2 (ru) 2010-05-10

Family

ID=32607514

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006144810/15A RU2388465C2 (ru) 2004-05-18 2005-05-17 Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора

Country Status (34)

Country Link
US (6) US20080267886A1 (ru)
EP (3) EP2228064B1 (ru)
JP (2) JP5567252B2 (ru)
KR (2) KR20130018429A (ru)
CN (1) CN1953745A (ru)
AT (1) ATE521348T1 (ru)
AU (1) AU2005244439C1 (ru)
BE (1) BE2020C517I2 (ru)
BR (1) BRPI0511327B8 (ru)
CA (1) CA2563302C (ru)
CY (4) CY1112086T1 (ru)
DK (2) DK1755590T3 (ru)
EC (1) ECSP066950A (ru)
ES (2) ES2775979T3 (ru)
FR (1) FR20C1018I2 (ru)
GB (1) GB0411056D0 (ru)
HK (1) HK1105579A1 (ru)
HU (3) HUE048936T2 (ru)
IL (1) IL179013A (ru)
LT (3) LT2228064T (ru)
LU (1) LUC00155I2 (ru)
MA (1) MA28598B1 (ru)
MX (1) MXPA06013382A (ru)
NO (2) NO334760B1 (ru)
NZ (1) NZ550369A (ru)
PL (2) PL2228064T3 (ru)
PT (2) PT1755590E (ru)
RU (1) RU2388465C2 (ru)
SE (1) SE1755590T5 (ru)
SG (1) SG153836A1 (ru)
SI (2) SI1755590T1 (ru)
TN (1) TNSN06377A1 (ru)
WO (1) WO2005110402A1 (ru)
ZA (1) ZA200608123B (ru)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
WO2006097250A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-21 Meda Pharma Gmbh & Co Kg The combination of anticholinergics and leukotriene recptor antagonists for the treatment of repiratory diseases
CA2607391A1 (en) * 2005-04-23 2006-11-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of medicaments to be inhaled, containing a betamimetic agent and a steroid in addition to an anticholinergic agent
GB0511065D0 (en) * 2005-05-31 2005-07-06 Novartis Ag Organic compounds
GB0523655D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
GB0523656D0 (en) * 2005-11-21 2005-12-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1878722A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-16 Novartis AG Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
NZ573292A (en) * 2006-06-30 2011-03-31 Novartis Ag Quinolinone derivatives and their pharmaceutical compositions
EP1938822A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 Novartis AG Combination therapy for the treatment of airways disease
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
TWI792140B (zh) * 2009-05-29 2023-02-11 美商沛爾醫療股份有限公司 用於經由呼吸道遞送二或更多種活性藥劑的組成物、方法與系統
AU2010258751A1 (en) * 2009-06-09 2012-02-02 Sunovion Respiratory Development Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration
UA113832C2 (xx) 2009-12-23 2017-03-27 Комбінаційна терапія для хозл
KR101738712B1 (ko) 2009-12-23 2017-05-22 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. Ｃｏｐｄ용 조합요법
EP2749277A3 (en) * 2011-02-17 2014-08-27 Cipla Limited Combination of glycopyrronium and vilanterol
KR101317924B1 (ko) * 2011-05-17 2013-10-16 김동진 글리코피롤레이트의 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물의 제조방법
EA201590019A1 (ru) 2012-07-05 2015-09-30 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Ингаляторы сухого порошка, содержащие носитель, отличный от лактозы
EA201590030A1 (ru) 2012-07-05 2015-09-30 Арвен Айлак Санайи Ве Тиджарет А.С. Ингаляторы сухого порошка, содержащие носитель, отличный от лактозы, и третий компонент
KR101460694B1 (ko) * 2012-09-07 2014-11-11 성광제약주식회사 글리코피롤레이트의 신규 합성방법 및 이 활성성분을 함유하는 약학적 조성물
CN103784401A (zh) * 2012-10-29 2014-05-14 北京市丰硕维康技术开发有限责任公司 一种治疗呼吸道疾病的溶液型定量吸入气雾剂及制备方法
US9006462B2 (en) 2013-02-28 2015-04-14 Dermira, Inc. Glycopyrrolate salts
EP3473615B1 (en) 2013-02-28 2022-01-19 Journey Medical Corporation Glycopyrrolate salts
US8558008B2 (en) 2013-02-28 2013-10-15 Dermira, Inc. Crystalline glycopyrrolate tosylate
US20140275517A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
AU2014375301B2 (en) 2013-12-30 2020-03-26 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Stable pressurised aerosol solution composition of glycopyrronium bromide and formoterol combination
BR112017003888B1 (pt) 2014-09-09 2022-11-16 Vectura Limited Método de fabricação de uma formulação de pó seco
WO2017178966A1 (en) * 2016-04-11 2017-10-19 Suven Life Sciences Limited Topical spray formulation of glycopyrrolate
US10098837B2 (en) 2016-07-28 2018-10-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Combination therapy for COPD
WO2020217143A1 (en) * 2019-04-23 2020-10-29 Glenmark Pharmaceutical Limited Inhalable dry powder composition comprising gly copyrronium, indacaterol and fluticasone
CN112804997B (zh) * 2019-06-03 2022-02-22 广州谷森制药有限公司 含马来酸茚达特罗和格隆溴铵溶液的可吸入制剂
MX2022004781A (es) 2019-12-02 2022-05-16 Chiesi Farm Spa Lata de acero inoxidable para inhaladores dosificadores presurizados.

Family Cites Families (188)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
US6204261B1 (en) 1995-12-20 2001-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β Converting enzyme inhibitors
GB1219606A (en) 1968-07-15 1971-01-20 Rech S Et D Applic Scient Soge Quinuclidinol derivatives and preparation thereof
IT1016489B (it) 1974-03-18 1977-05-30 Isf Spa Inalatore
JPS6235216A (ja) 1985-08-09 1987-02-16 Noritoshi Nakabachi 不均質物質層の層厚非破壊測定方法および装置
GB8916480D0 (en) 1989-07-19 1989-09-06 Glaxo Group Ltd Chemical process
GB8923590D0 (en) 1989-10-19 1989-12-06 Pfizer Ltd Antimuscarinic bronchodilators
US5416013A (en) 1990-04-04 1995-05-16 Sterling Winthrop Inc. Interleukin 1β protease and interleukin 1β protease inhibitors
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5451700A (en) 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
DE69226820T2 (de) 1991-06-21 1999-05-12 Merck & Co., Inc., Rahway, N.J. Peptidylderivate als Inhibitoren von Interleukin-1B-konvertierenden Enzymen
RU2206611C2 (ru) 1991-08-30 2003-06-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед ФРАГМЕНТ ДНК, ПЛАЗМИДНЫЙ ВЕКТОР, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПОЛИПЕПТИДА И ПОЛИПЕПТИД, ОБЛАДАЮЩИЙ IL-1β ПРОТЕАЗНОЙ АКТИВНОСТЬЮ
EP0547699A1 (en) 1991-12-19 1993-06-23 Merck & Co. Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1B converting enzyme
AU3479593A (en) 1992-01-31 1993-09-01 Merck & Co., Inc. Peptidyl derivatives as inhibitors of interleukin-1beta converting enzyme
ES2118940T3 (es) 1992-02-21 1998-10-01 Merck & Co Inc Peptidil-derivados utiles como inhibidores de la enzima conversora de la interleucina-1 beta.
WO1993018007A1 (en) 1992-03-13 1993-09-16 Tokyo Tanabe Company Limited Novel carbostyril derivative
WO1993019750A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
JP3251587B2 (ja) 1992-04-02 2002-01-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物
WO1993019749A1 (en) 1992-04-02 1993-10-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
WO1994000154A1 (en) 1992-06-24 1994-01-06 Merck & Co., Inc. DNA ENCODING PRECURSOR INTERLEUKIN 1β CONVERTING ENZYME
ES2117133T3 (es) 1992-07-31 1998-08-01 Pfizer Derivados peptidilicos del acido 4-amino-2,2-difluoro-3-oxo-1,6-hexanodioico como agentes antiinflamatorios.
US5395958A (en) 1992-09-30 1995-03-07 Mitsubishi Kasei Corporation Cyclopropene derivatives
CA2109646C (en) 1992-11-24 2000-03-07 Gaston O. Daumy Para-nitroanilide peptides
GB9301000D0 (en) 1993-01-20 1993-03-10 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US5656600A (en) 1993-03-25 1997-08-12 Corvas International, Inc. α-ketoamide derivatives as inhibitors of thrombosis
US5411985A (en) 1993-05-17 1995-05-02 Merck & Co., Inc. Gamma-pyrone-3-acetic acid as an inhibitor or interleukin-1 β inventory enzyme
JPH0789951A (ja) 1993-06-03 1995-04-04 Sterling Winthrop Inc インターロイキン−１β転換酵素阻害剤
ES2122145T3 (es) 1993-06-04 1998-12-16 Vertex Pharma Fosfiniloximetil-cetonas peptidicas como inhibidores de la enzima convertida de la interleuquina-1 beta.
DE69408598T2 (de) 1993-06-08 1998-09-17 Vertex Pharmaceuticals Inc Cam Pyridazine als Interleukin-1-beta Verwandlungsenzym Inhibitoren
DE4326959C2 (de) 1993-08-12 1995-07-06 Henkel Kgaa Verwendung von Fettsäure-N-alkylpolyhydroxyalkylamiden
US6596260B1 (en) 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
US5756466A (en) 1994-06-17 1998-05-26 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5716929A (en) 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
GB9414193D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9414208D0 (en) 1994-07-14 1994-08-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US5565430A (en) 1994-08-02 1996-10-15 Sterling Winthrop Inc. Azaaspartic acid analogs as interleukin-1β converting enzyme inhibitors
DK0995457T3 (da) 1995-12-07 2004-08-16 Jago Res Ag Mundstykke til inhalator til flere dosisvise afgivelser af farmakologisk törpulver
US5843904A (en) 1995-12-20 1998-12-01 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1βconverting enzyme
JP2000501428A (ja) 1996-09-12 2000-02-08 アイドゥン ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 酵素のｉｃｅ／ｃｅｄ−３プロテアーゼファミリーを阻害する新規な三環式化合物
WO1998011129A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Incorporated C-TERMINAL MODIFIED (N-SUBSTITUTED)-2-INDOLYL DIPEPTIDES AS INHIBITORS OF THE ICE/ced-3 FAMILY OF CYSTEINE PROTEASES
WO1998010778A1 (en) 1996-09-12 1998-03-19 Idun Pharmaceuticals, Inc. INHIBITION OF APOPTOSIS USING INTERLEUKIN-1β-CONVERTING ENZYME (ICE)/CED-3 FAMILY INHIBITORS
US6610683B2 (en) 1996-09-12 2003-08-26 Idun Pharmaceuticals, Inc. Treatment of infectious disease using interleukin-1β-converting enzyme (ICE)/CED-3 family inhibitors
GB9622386D0 (en) 1996-10-28 1997-01-08 Sandoz Ltd Organic compounds
US6613795B2 (en) * 1996-11-11 2003-09-02 Christian Noe Enantiomerically pure basic arylcycloalkylhydroxycarboxylic esters, processes for their preparation and their use in medicaments
SI0937041T1 (en) 1996-11-11 2003-10-31 Christian R. Noe Use of a pharmaceutically acceptable salt of (3R,2'R)-3-((Cyclopently-hydroxyphenylacetyl)oxy)-1,1-dimethyl-pyrrolidinium for the preparation of a medicament
TW528755B (en) 1996-12-24 2003-04-21 Glaxo Group Ltd 2-(purin-9-yl)-tetrahydrofuran-3,4-diol derivatives
US6054487A (en) 1997-03-18 2000-04-25 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
KR20000076420A (ko) 1997-03-18 2000-12-26 스타르크, 카르크 코르티코스테로이드에 대한 반응성을 조절하기 위한 방법 및 조성물
AR016384A1 (es) 1997-07-30 2001-07-04 Smithkline Beecham Corp Inhibidores de caspasas, composiciones farmaceuticas que comprenden dichos inhibidores de caspasas y uso de los inhibidores de caspasas para prepararun medicamento util para el tratamiento de apoptosis y desordenes asociados con excesiva actividad de la convertosa il-1 beta.
WO1999016766A1 (fr) 1997-10-01 1999-04-08 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Derives de benzodioxole
GB9723566D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723590D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9723589D0 (en) 1997-11-08 1998-01-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
YU44900A (sh) 1998-01-31 2003-01-31 Glaxo Group Limited Derivati 2-(purin-9-il)tetrahidrofuran-3,4-diola
PE20000270A1 (es) 1998-02-14 2000-05-20 Glaxo Group Ltd Derivados de 2-(purin-9-il)-tetrahidrofuran-3,4-diol
UA74133C2 (ru) 1998-03-19 2005-11-15 Вертекс Фармасьютикалс Інкорпорейтед Ингибиторы каспаз
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
AR019322A1 (es) 1998-06-18 2002-02-13 Smithkline Beecham Corp Derivados de sulfonilo sustituido por heterociclo-etanodionanilina sustituida por heterociclo, composicion farmaceutica que los contiene y su uso para lamanufactura de un medicamento
GB9813540D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813535D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9813565D0 (en) 1998-06-23 1998-08-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1313861A (zh) 1998-06-23 2001-09-19 葛兰素集团有限公司 2－(嘌呤－9－基)－四氢呋喃－3,4－二醇衍生物
CN1146616C (zh) 1998-06-30 2004-04-21 陶氏环球技术公司 聚合物多元醇及其生产方法
US6585958B1 (en) 1998-07-24 2003-07-01 Jago Research Ag Medicinal aerosol formulations
ES2264826T3 (es) 1998-10-16 2007-01-16 Pfizer Inc. Derivados de adenina.
RO122660B1 (ro) * 1998-11-13 2009-11-30 Skypepharma Ag Pulbere inhalabilă uscată
GB9902689D0 (en) 1999-02-08 1999-03-31 Novartis Ag Organic compounds
DE19921693A1 (de) 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
GB9913083D0 (en) * 1999-06-04 1999-08-04 Novartis Ag Organic compounds
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
US20040002548A1 (en) * 1999-05-12 2004-01-01 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Medicament compositions containing anticholinergically-effective compounds and betamimetics
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
GB9913932D0 (en) 1999-06-15 1999-08-18 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6322771B1 (en) 1999-06-18 2001-11-27 University Of Virginia Patent Foundation Induction of pharmacological stress with adenosine receptor agonists
PT1212089E (pt) 1999-08-21 2006-08-31 Altana Pharma Ag Combinacao sinergica de roflumilast e salmeterol
AU7127600A (en) 1999-09-17 2001-04-17 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for modulating responsiveness to corticosteroids
CO5180581A1 (es) 1999-09-30 2002-07-30 Pfizer Prod Inc Compuestos para el tratamiento de la isquemia ciones farmaceuticas que los contienen para el tratamiento de la isquemia
GB9924363D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Central Res Purine derivatives
GB9924361D0 (en) 1999-10-14 1999-12-15 Pfizer Ltd Purine derivatives
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
GB0003960D0 (en) 2000-02-18 2000-04-12 Pfizer Ltd Purine derivatives
US6369115B1 (en) 2000-03-20 2002-04-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Stabilized powder formulations
GB0008660D0 (en) 2000-04-07 2000-05-31 Arakis Ltd The treatment of respiratory diseases
WO2001083462A1 (de) 2000-04-27 2001-11-08 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Neue, langwirksame betamimetika, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
TWI227240B (en) 2000-06-06 2005-02-01 Pfizer 2-aminocarbonyl-9H-purine derivatives
DK1300407T4 (da) 2000-06-27 2011-09-05 S A L V A T Lab Sa Carbamater afledt af arylalkylaminer
GB0015727D0 (en) 2000-06-27 2000-08-16 Pfizer Ltd Purine derivatives
GB0015876D0 (en) 2000-06-28 2000-08-23 Novartis Ag Organic compounds
DE10038639A1 (de) 2000-07-28 2002-02-21 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
AU2001276497B2 (en) 2000-08-05 2005-04-07 Glaxo Group Limited 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents
GB0022695D0 (en) 2000-09-15 2000-11-01 Pfizer Ltd Purine Derivatives
US20020193392A1 (en) 2000-11-13 2002-12-19 Christel Schmelzer Pharmaceutical compositions based on tiotropium salts of salts of salmeterol
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
BR0116450A (pt) 2000-12-22 2003-09-30 Almirall Prodesfarma Ag Composto, processos para a preparação de um carbamato, e para produzir um sal, composição farmacêutica, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica, e, produto de combinação
PL363807A1 (en) 2000-12-28 2004-11-29 Almirall Prodesfarma Ag Novel quinuclidine derivatives and medicinal compositions containing the same
US20020179087A1 (en) 2001-02-01 2002-12-05 Karl-Heinz Bozung Pharmaceutical compositions containing an oxitropium salt and a betamimetic
GB0103630D0 (en) 2001-02-14 2001-03-28 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP2004526720A (ja) 2001-03-08 2004-09-02 グラクソ　グループ　リミテッド βアドレナリン受容体のアゴニスト
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
JP4143413B2 (ja) 2001-03-22 2008-09-03 グラクソ グループ リミテッド β２−アドレナリン受容体アゴニストとしてのホルムアニリド誘導体
WO2002085899A1 (en) 2001-04-19 2002-10-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclyldicarbamides as caspase inhibitors
DE60229372D1 (de) 2001-04-30 2008-11-27 Glaxo Group Ltd Antiphlogistische 7.beta.-carbothioate esterderivate von androstan mit einer 17.alpha.-zyklischen estergruppe
AP2003002911A0 (en) 2001-05-25 2003-12-31 Pfizer An adenosine A2A receptor agonist and an anticholinergic agent in combination for treating obstructive airways diseases.
EP1395604B1 (en) 2001-06-12 2008-06-25 Glaxo Group Limited Novel anti inflammatory 17.alpha.-heterocyclic-esters of 17.beta.-carbothioate androstane derivatives
EP2327766B1 (en) 2001-06-21 2015-12-02 BASF Enzymes LLC Nitrilases
ITMI20010357U1 (it) 2001-06-28 2002-12-30 Plastiape Spa Dispositivo inalatore
PT1425001E (pt) 2001-09-14 2009-02-18 Glaxo Group Ltd Derivados de fenetanolamina para o tratamento de doenças respiratórias
NZ532283A (en) 2001-10-17 2005-06-24 Ucb S Quinuclidine derivatives, processes for preparing them and their uses as m2 and/or m3 muscarinic receptor inhibitors
GB0125259D0 (en) 2001-10-20 2001-12-12 Glaxo Group Ltd Novel compounds
MY130622A (en) 2001-11-05 2007-07-31 Novartis Ag Naphthyridine derivatives, their preparation and their use as phosphodiesterase isoenzyme 4 (pde4) inhibitors
PL370207A1 (en) 2001-11-09 2005-05-16 Cv Therapeutics, Inc. A2b adenosine receptor antagonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
AU2002356759A1 (en) 2001-12-01 2003-06-17 Glaxo Group Limited 17.alpha. -cyclic esters of 16-methylpregnan-3,20-dione as anti-inflammatory agents
ES2425347T3 (es) 2001-12-20 2013-10-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Derivados de carbamato de 1-alquil-1-azoniabiciclo[2.2.2]octano y su uso como antagonistas de receptores muscarínicos
AU2003202044A1 (en) 2002-01-15 2003-09-09 Glaxo Group Limited 17.alpha-cycloalkyl/cycloylkenyl esters of alkyl-or haloalkyl-androst-4-en-3-on-11.beta.,17.alpha.-diol 17.beta.-carboxylates as anti-inflammatory agents
WO2003062259A2 (en) 2002-01-21 2003-07-31 Glaxo Group Limited Non-aromatic 17.alpha.-esters of androstane-17.beta.-carboxylate esters as anti-inflammatory agents
GB0202216D0 (en) 2002-01-31 2002-03-20 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0204719D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
US6933410B2 (en) 2002-03-08 2005-08-23 Novartis Ag Process for preparing 5,6-diethyl-2,3-dihydro-1H-inden-2-amine
ATE381333T1 (de) 2002-03-26 2008-01-15 Boehringer Ingelheim Pharma Glucocorticoid-mimetika, deren herstellung, pharmazeutische zusammensetzungen und verwendung
CA2477764A1 (en) 2002-03-26 2003-10-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
WO2003086408A1 (en) 2002-04-10 2003-10-23 University Of Virginia Patent Foundation Use of a2a adenosine receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US7282591B2 (en) 2002-04-11 2007-10-16 Merck & Co., Inc. 1h-benzo{f}indazol-5-yl derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
ES2206021B1 (es) 2002-04-16 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de pirrolidinio.
DE60318193T2 (de) 2002-04-25 2008-12-04 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenethanolaminderivate
US6747043B2 (en) 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
ES2201907B1 (es) 2002-05-29 2005-06-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de indolilpiperidina como potentes agentes antihistaminicos y antialergicos.
US7186864B2 (en) 2002-05-29 2007-03-06 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10224888A1 (de) 2002-06-05 2003-12-24 Merck Patent Gmbh Pyridazinderivate
US7074806B2 (en) 2002-06-06 2006-07-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
DE10225574A1 (de) 2002-06-10 2003-12-18 Merck Patent Gmbh Aryloxime
DE10227269A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Merck Patent Gmbh Thiazolderivate
CA2490043A1 (en) 2002-06-25 2003-12-31 Merck Frosst Canada & Co. 8-(biaryl) quinoline pde4 inhibitors
EP1519922A1 (en) 2002-07-02 2005-04-06 Merck Frosst Canada & Co. Di-aryl-substituted ethane pyridone pde4 inhibitors
ES2204295B1 (es) 2002-07-02 2005-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de quinuclidina-amida.
PT1521733E (pt) 2002-07-08 2014-10-29 Pfizer Prod Inc Moduladores do recetor de glucocorticoides
GB0217225D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
TW200409746A (en) 2002-07-26 2004-06-16 Theravance Inc Crystalline β2 adrenergic receptor agonist
AR040962A1 (es) * 2002-08-09 2005-04-27 Novartis Ag Compuestos derivados de tiazol 1,3-2-ona, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto
EP1556369A1 (en) 2002-08-10 2005-07-27 ALTANA Pharma AG Pyridazinone-derivatives as pde4 inhibitors
AU2003260376A1 (en) 2002-08-10 2004-03-11 Altana Pharma Ag Piperidine-pyridazones and phthalazones as pde4 inhibitors
WO2004018449A1 (en) 2002-08-10 2004-03-04 Altana Pharma Ag Piperidine-derivatives as pde4 inhibitors
JP2005538137A (ja) 2002-08-10 2005-12-15 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ピペリジン−ｎ−オキシド誘導体
JP2005537313A (ja) 2002-08-17 2005-12-08 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 新規のベンゾナフチリジン
US20060116518A1 (en) 2002-08-17 2006-06-01 Altana Pharma Ag Novel phenanthridines
DE60322713D1 (de) 2002-08-21 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Substituierte dihydrochinoline als glucocorticoid-mmimetika,verfahren zu deren herstellung, pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
GB0219512D0 (en) 2002-08-21 2002-10-02 Norton Healthcare Ltd Inhalation compositions with high drug ratios
WO2004018422A1 (en) 2002-08-23 2004-03-04 Ranbaxy Laboratories Limited Fluoro and sulphonylamino containing 3,6-disubstituted azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1536798B1 (en) 2002-08-29 2007-02-07 ALTANA Pharma AG 3-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
PL375513A1 (en) 2002-08-29 2005-11-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 3-(sulfonamidoethyl)-indole derivatives for use as glucocorticoid mimetics in the treatment of inflammatory, allergic and proliferative diseases
CA2495827C (en) 2002-08-29 2012-05-08 Altana Pharma Ag 2-hydroxy-6-phenylphenanthridines as pde-4 inhibitors
GB0220730D0 (en) 2002-09-06 2002-10-16 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
JP2006096662A (ja) 2002-09-18 2006-04-13 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 新規６−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
JP2004107299A (ja) 2002-09-20 2004-04-08 Japan Energy Corp 新規１−置換ウラシル誘導体及びアレルギー性疾患の治療剤
US20050245588A1 (en) 2002-09-20 2005-11-03 Amjad Ali Octahydro-2-h-naphtho[1,2-f]indole-4-carboxamide derivatives as selective glucocorticoid receptor modulators
DE10246374A1 (de) 2002-10-04 2004-04-15 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Betamimetika mit verlängerter Wirkungsdauer, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EA200500618A1 (ru) 2002-10-11 2005-12-29 Пфайзер Инк. Производные индола в качестве бета-2 агонистов
ATE369353T1 (de) 2002-10-22 2007-08-15 Glaxo Group Ltd Medizinisch verwendbare arylethanolamin verbindungen
JP2006506379A (ja) 2002-10-23 2006-02-23 グレンマーク・ファーマシューティカルズ・リミテッド 炎症性およびアレルギー性疾患の治療に有用な新規三環式化合物：その調製方法およびそれらを含む医薬組成物
DE60320007T2 (de) 2002-10-28 2009-06-18 Glaxo Group Ltd., Greenford Phenthanolamin-Derivate zur Behandlung von Atemwegserkrankungen
GB0225287D0 (en) 2002-10-30 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0225540D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
GB0225535D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Medicinal compounds
DE10253426B4 (de) 2002-11-15 2005-09-22 Elbion Ag Neue Hydroxyindole, deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4 und Verfahren zu deren Herstellung
DE10253220A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Dihydroxy-Methyl-Phenyl-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE10253282A1 (de) 2002-11-15 2004-05-27 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Arzneimittel zur Behandlung von chronisch obstruktiver Lungenerkrankung
DE10261874A1 (de) 2002-12-20 2004-07-08 Schering Ag Nichtsteroidale Entzündungshemmer
WO2004063197A1 (en) 2003-01-09 2004-07-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyridazine derivatives
EP1587818A4 (en) 2003-01-21 2010-10-13 Merck Sharp & Dohme 17-CARBAMOYLOXY CORTISOL DERIVATIVES AS SELECTIVE GLUCOCORTICOID RECEPTOR MODULATORS
TWI324150B (en) 2003-02-28 2010-05-01 Novartis Ag Process for preparing 5-[(r)-2-(5,6-diethyl-indan-2-ylamino)-1-hydroxy-ethyl]-8-hydroxy-(1h)-quinolin-2-one salt
EP1460064A1 (en) 2003-03-14 2004-09-22 Pfizer Limited Indole-2-carboxamide derivatives useful as beta-2 agonists
TWI324151B (en) 2003-04-02 2010-05-01 Novartis Ag Process for the preparation of 5-(haloacetyl)-8-substituted oxy-(1h)-quinolin-2-ones
ES2320994T3 (es) 2003-04-04 2009-06-01 Novartis Ag Derivados de la quinolina-2-ona para el tratamiento de enfermedades de las vias respiratorias.
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP2006526604A (ja) 2003-06-04 2006-11-24 ファイザー・インク β−２アドレナリン受容体アゴニストとしての２−アミノ−ピリジン誘導体
GB0312832D0 (en) 2003-06-04 2003-07-09 Pfizer Ltd 2-amino-pyridine derivatives useful for the treatment of diseases
AU2004245146B2 (en) 2003-06-11 2010-01-21 Merck Frosst Canada Ltd 7-(1,3-thiazol-2-yl)thio-coumarin derivatives and their use as leukotriene biosynthesis inhibitors
TW200510298A (en) 2003-06-13 2005-03-16 Theravance Inc Substituted pyrrolidine and related compounds
WO2004111044A1 (en) 2003-06-17 2004-12-23 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. Tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders:process for their preparation
SE527189C2 (sv) * 2003-06-19 2006-01-17 Microdrug Ag Inhalatoranordning samt kombinerade doser för formaterol och ett antikolinergiskt medel
GB0316290D0 (en) 2003-07-11 2003-08-13 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070185067A1 (en) * 2004-02-27 2007-08-09 Altana Pharma Ag Ciclesonide and glycopyrronium combination
GB0411056D0 (en) 2004-05-18 2004-06-23 Novartis Ag Organic compounds
US20060239935A1 (en) * 2005-04-23 2006-10-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compositions for inhalation
EP2778064A1 (en) 2013-03-14 2014-09-17 Airbus Operations GmbH Passenger services provisioning for a means of transport
FI3197429T3 (fi) 2014-09-25 2024-06-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Yhdistelmähoito sglt2:n estäjillä ja dopamiiniagonisteilla aineenvaihduntahäiriöiden ehkäisemiseksi hevoseläimissä

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
J. of Investigational allergology and clinical immunology, Barcelona, ES, v.8, №1, p.30-34, 01.1998. Chest, The College, IL, US, v.101, №1, p.166-173, 1992. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2228064T (pt) 2020-08-25
ZA200608123B (en) 2008-07-30
FR20C1018I1 (fr) 2020-07-10
ATE521348T1 (de) 2011-09-15
JP5567252B2 (ja) 2014-08-06
CA2563302C (en) 2012-08-28
CY2014014I1 (el) 2015-11-04
LTC2228064I2 (lt) 2022-05-10
CA2563302A1 (en) 2005-11-24
AU2005244439C1 (en) 2014-09-11
KR20130018429A (ko) 2013-02-21
PL1755590T3 (pl) 2012-01-31
ES2775979T3 (es) 2020-07-28
KR101360556B9 (ko) 2022-08-12
CY2020013I2 (el) 2020-11-25
SI1755590T1 (sl) 2011-12-30
CY2020013I1 (el) 2020-11-25
EP2228064A3 (en) 2011-11-02
BRPI0511327A (pt) 2007-12-04
ES2370647T3 (es) 2011-12-21
TNSN06377A1 (en) 2008-02-22
US20180071276A1 (en) 2018-03-15
SE1755590T5 (ru) 2015-01-20
HK1105579A1 (en) 2008-02-22
EP1755590A1 (en) 2007-02-28
FR20C1018I2 (fr) 2023-11-03
DK1755590T3 (da) 2011-12-12
LTPA2014015I1 (lt) 2014-04-25
RU2006144810A (ru) 2008-06-27
HUE048936T2 (hu) 2020-09-28
EP1755590B1 (en) 2011-08-24
SG153836A1 (en) 2009-07-29
LTPA2020509I1 (lt) 2020-07-10
US20160101097A1 (en) 2016-04-14
SI2228064T1 (sl) 2020-04-30
ECSP066950A (es) 2006-12-20
US20190282561A1 (en) 2019-09-19
AU2005244439B2 (en) 2009-07-30
CY1122863T1 (el) 2020-11-25
US20080267886A1 (en) 2008-10-30
PT1755590E (pt) 2011-10-27
LUC00155I2 (ru) 2021-02-17
KR20070011519A (ko) 2007-01-24
CY1112086T1 (el) 2015-11-04
PL2228064T3 (pl) 2020-06-01
HUS1400013I1 (hu) 2016-11-28
EP3603634A1 (en) 2020-02-05
MXPA06013382A (es) 2007-03-23
KR101360556B1 (ko) 2014-02-21
EP2228064B1 (en) 2019-12-11
NO20065787L (no) 2006-12-14
MA28598B1 (fr) 2007-05-02
AU2005244439A1 (en) 2005-11-24
NO2014020I1 (no) 2014-08-07
DK2228064T3 (da) 2020-03-16
CN1953745A (zh) 2007-04-25
NZ550369A (en) 2009-11-27
US20210236478A1 (en) 2021-08-05
JP2007538036A (ja) 2007-12-27
LTC1755590I2 (lt) 2018-05-10
LT2228064T (lt) 2020-03-25
NO2014020I2 (ru) 2014-08-07
EP2228064A2 (en) 2010-09-15
BRPI0511327B8 (pt) 2021-05-25
HUS2000014I1 (hu) 2020-07-28
NO334760B1 (no) 2014-05-19
IL179013A0 (en) 2007-05-15
JP2012236833A (ja) 2012-12-06
IL179013A (en) 2012-02-29
LUC00155I1 (ru) 2020-05-27
GB0411056D0 (en) 2004-06-23
BRPI0511327B1 (pt) 2019-08-06
WO2005110402A1 (en) 2005-11-24
US20130237564A1 (en) 2013-09-12
BE2020C517I2 (ru) 2024-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2388465C2 (ru) Комбинации гликопирролата и агонистов в-2 адреноцептора
EP2222272B1 (en) Respiratory disease treatment
US20080279948A1 (en) Treatment of Asthma and Copd Using Triple-Combination Therapy
US20080286363A1 (en) Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Inflammatory and Obstructive Airways Diseases
US20090181935A1 (en) Compositions comprising an antimuscarinic and a long-acting beta-agonist
US20070167496A1 (en) Roflumilast and glycopyrronium combination
AU2006254317A1 (en) Combinations of indacaterol derivatives and other agents for the treatment of airway diseases
TWI392493B (zh) 格隆溴銨(GLYCOPYRROLATE)及β2腎上腺素受體激動劑之組合