CN107533032A - 用于从块状组织直接映射的原位电离质谱测定成像平台 - Google Patents

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埃姆里斯·琼斯
史蒂文·德里克·普林格尔
佐尔坦·塔卡茨
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Micromass UK Ltd
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Abstract

本发明公开了一种离子成像方法，包含使用第一装置(21)对样品(20)上的多个不同位置进行自动取样，所述第一装置(21)被布置和调适成从所述样品(20)生成气溶胶、烟气或蒸气。获得对应于每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据，并且使用所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据来构建、训练或改进样品分类模型。

Description

用于从块状组织直接映射的原位电离质谱测定成像平台
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年3月6日提交的英国专利申请第1503876.3号、2015年3月6日提交的英国专利申请第1503864.9号、2015年10月16日提交的英国专利申请第1518369.2号、2015年3月6日提交的英国专利申请第1503877.1号、2015年3月6日提交的英国专利申请第1503867.2号、2015年3月6日提交的英国专利申请第1503863.1号、2015年3月6日提交的英国专利申请第1503878.9号、2015年3月6日提交的英国专利申请第1503879.7号和2015年9月9日提交的英国专利申请第1516003.9号的优先权和权益。这些申请的全部内容以引用的方式并入本文中。
技术领域
本发明大体上涉及质谱测定，以及具体地，涉及离子成像方法、电外科方法、离子成像器、质谱仪和电外科装置。设想了各种实施例，其中通过原位电离离子源生成的分析物离子然后经历以下各项中的任一者：(i)通过质量分析器进行质量分析，所述质量分析器如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器；(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱测定(FAIMS)分析；和/或(iii)以下的组合：首先进行离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱测定(FAIMS)分析，其次随后通过质量分析器进行质量分析，所述质量分析器如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器(或反之亦然)。各种实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析器与离子迁移谱测定方法和/或质量分析方法。
背景技术
生物样品的质谱测定成像(“MSI”)分析是已知的，并允许从生物组织区段直接进行代谢物、蛋白质和脂类的同时和空间解析检测。
最近二十多年来，通过引入新技术如基质辅助激光解吸附/电离(“MALDI”)、次级离子质谱测定(“SIMS”)和解吸附电喷雾电离(“DESI”)，所述技术以显著的势头获益。
所得数据的空间解析性质允许其用作组织病理学表征和包含癌变生物标记发现的可能性的组织分类的信息的补充层。
快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)可用于组织的实时识别，例如在外科手术期间。通过手术透热装置的质谱测定的耦合产生了被称为智能刀(“iKnife”)技术的技术，其具有92％到100％的手术期间组织识别精度。
iKnife技术允许外科医生在手术中更高效地切除肿瘤，这通过将健康组织的去除量最小化同时确保所有癌变组织被去除来实现。
已示出生物组织的快速蒸发电离质谱测定分析产生示出高组织学和组织病理学特异性的磷脂图谱，这与基质辅助激光解吸附电离(“MALDI”)、次级离子质谱测定(“SIMS”)和解吸附电喷雾电离(“DESI”)成像类似。通过对细胞生物质施加交变射频电流来获得质谱信号，所述电流引起局部焦耳加热和细胞破裂以及带电荷和中性粒子的解吸附。然后将所得的气溶胶或手术烟气输送到质谱仪和/或离子迁移谱仪以用于进行在线质谱和/或离子迁移率分析。
常规的快速蒸发电离质谱测定图谱分析应用需要参考质谱的谱库以便构建基于模式的识别所需的多变量分类模型。
通过对活体外组织标本的人工电外科取样随后进行其余材料的组织病理学检查获得当前iKnife技术质谱。尽管常规的工作流提供令人满意的数据，但是由于产生谱数据的组织部分在分析期间被蒸发而不能进行研究，所以存在在验证步骤涉及的一定程度不确定性。因此，常规情况下，所有识别基于所述蒸发组织的组织学环境的插值。
期望提供改进的离子成像方法。
发明内容
根据一方面，提供了离子成像方法。所述方法包含使用被布置和调适成从样品生成气溶胶、烟气或蒸气的第一装置在所述样品上的多个不同位置进行自动取样、获得对应于每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据，和使用所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据构建、训练或改进样品分类模型。
与已知的人工数据收集方法相反，示范性实施例涉及组织标本的原位电离质谱测定(包含快速蒸发质谱测定(“REIMS”))取样的自动化计算机控制方法，其中，3D组织环境可用于组织学验证。
在一些实施例中，原位电离质谱测定成像装置可以以微创方式用于宏观组织切片(非组织学区段)的分析，并且相邻切片和其余组织材料两者可被固定、嵌入、分段、染色和进行组织学检查。
尽管给出谱数据的真正细胞仍然可能被蒸发，但是完整的三维相邻环境给出关于它们的组织学分类的足够信息。示范性实施例提供了用于系统性的原位电离质谱测定数据和/或离子迁移率数据收集的成像平台，其可以用作iKnife技术应用的基础。
另外的实施例提供了用于生物样品的无样品准备的原位成像MS分析的质谱成像平台。
快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)技术允许实时的手术期间组织分类。为了形成用于训练分类模型的谱库，需要获取大量参考数据，因为分类精度大体上作为训练样品数量的函数而改进。
各种方面提供了用于从异质的有机组织收集原位电离质谱测定数据和/或离子迁移率数据的自动化高处理量方法。
在示范性实施例中，器械包含具有额外高精度z轴致动器的2D级，所述高精度z轴致动器可配备有电外科的基于透热的取样探针。
样品可包含生物样品、生物组织、人体组织、动物组织、生物物质、细菌菌落、真菌菌落或一种或多种细菌菌株。一般来说，所述方法可包括非手术或非治疗的离子成像方法。
样品可以包括天然或未改质的样品材料。
天然或未改质的样品材料不会因基质或试剂的添加而改质。
生物组织可包括活体内生物组织、活体外生物组织或试管内生物组织。
所述生物组织包括以下的任一者：(i)肾上腺组织、阑尾组织、膀胱组织、骨骼、肠组织、脑组织、乳房组织、支气管、冠状组织、耳组织、食道组织、眼组织、胆囊组织、生殖器组织、心脏组织、下丘脑组织、肾脏组织、大肠组织、肠道组织、喉组织、肝脏组织、肺组织、淋巴结、口腔组织、鼻组织、胰腺组织、副甲状腺组织、脑垂体组织、前列腺组织、直肠组织、唾液腺组织、骨骼肌组织、皮肤组织、小肠组织、脊髓、脾组织、胃组织、胸腺组织、气管组织、甲状腺组织、输尿管组织、尿道组织、软组织和结缔组织、腹膜组织、血管组织和/或脂肪组织；(ii)I级、II级、III级或IV级癌变组织；(iii)转移性癌变组织；(iv)混合级癌变组织；(v)子级癌变组织；(vi)健康或正常组织；或(vii)癌变或异常组织。
所述样品分类模型可包含生物样品分类模型、生物组织分类模型、人体组织分类模型、动物组织分类模型、生物物质分类模型、细菌菌落分类模型、真菌菌落分类模型或细菌菌株分类模型。
构建、训练或改进所述样品分类模型可以是为了以下的任一者：(i)区分健康和病变组织；(ii)区分潜在的癌变和非癌变组织；(iii)区分不同类型或等级的癌变组织；(iv)区分不同类型或类别的样品材料；(v)确定样品中是否存在一种或多种期望或非期望物质；(vi)确认样品的身份或真实性；(vii)确定样品中是否存在一种或多种杂质、非法物质或非期望物质；(viii)确定人类或动物患者遭遇不良后果的风险是否增加；(ix)作出或辅助作出诊断或预后；以及(x)使外科医生、护士、医师或机器人知悉医疗、手术或诊断后果。
使用所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据构建、训练或改进样品分类模型可包括执行所述质谱数据和/或离子迁移率数据的有监督或无监督多变量统计分析。
多变量统计分析可选自由以下各项组成的组：(i)主成分分析(“PCA”)；以及(ii)线性判别分析(“LDA”)。
所述方法可进一步包括分析所述气溶胶、烟气或蒸气的图谱或从所述气溶胶、烟气或蒸气得出的离子的图谱。
所述图谱可选自由以下各项组成的组：(i)脂质组学图谱；(ii)脂肪酸图谱；(iii)磷脂图谱；(iv)磷脂酸(PA)图谱；(v)磷脂酰乙醇胺(PE)图谱；(vi)磷脂酰甘油(PG)图谱；(vii)磷脂酰丝氨酸(PS)图谱；(viii)磷脂酰肌醇(PI)图谱；或(ix)三酸甘油酯(TG)图谱。
在一些实施例中，所述方法可另外包含在从所述样品上的位置中的至少一些获得质谱数据和/或离子迁移率数据之前和/或期间和/或之后相对于所述第一装置自动平移所述样品。
所述第一装置可包括或形成原位离子或电离源的一部分，或所述第一装置可生成所述气溶胶、烟气或蒸气以用于随后由原位离子或电离源或其它电离源电离。
所述第一装置可被布置和调适成在所述样品无需事先准备的情况下从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气。
所述第一装置可包括选自由以下各项组成的组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)离子源；(ii)解吸附电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸附电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸附离子源；(v)激光二极管热解吸附(“LDTD”)离子源；(vi)解吸附电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)电介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声波辅助喷雾电离离子源；(x)简易原位声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸附大气压光化电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)喷射解吸附电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触碰式喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助式电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)卡维顿超声波外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或非聚焦超声波消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲式等离子体RF解剖装置。
所述第一装置可包含一个或多个电极或一个或多个电外科尖端，以及使用所述第一装置在所述样品上的多个不同位置进行自动取样的步骤可进一步包括用所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端在每个位置接触所述样品。
所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含单极装置。在一些实施例中，也可以提供单独返回电极。
所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含双极装置或多相RF装置，其中，所述方法任选地进一步包括提供一个或多个单独返回电极。
所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包括快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置。
在所述样品上的多个不同位置进行自动取样的步骤可另外包含向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加AC或RF电压。
向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加AC或RF电压的步骤可进一步包括向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加所述AC或RF电压的一个或多个脉冲。
向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加AC或RF电压的步骤可致使热量耗散到所述样品中。
在示范性实施例中，所述RF电压、峰间电压或RMS电压的幅度、峰间电压或RMS电压选自由以下各项组成的组：：(i)<约100V；(ii)约100V到200V；(iii)约200V到300V；(iv)约300V到400V；(v)约400V到500V；(vi)约500V到600V；(vii)约600V到700V；(viii)约700V到800V；(ix)约800V到900V；(x)约900V到1000V；以及(xi)＞约1kV。
在示范性实施例中，所述RF电压可具有选自由以下各项组成的组的频率：(i)<约1kHz；(ii)约1kHz到2KHz；(iii)约2kHz到3kHz；(iv)约3kHz到4kHz；(v)约4kHz到5kHz；(vi)约5kHz到6kHz；(vii)约6kHz到7kHz；(viii)约7kHz到8kHz；(ix)约8kHz到9kHz；(x)约9kHz到10kHz；(xi)约10kHz到20kHz(xii)约20kHz到30kHz；(xiii)约30kHz到40kHz；(xiv)约40kHz到50kHz；(xv)约50kHz到60KHz；(xvi)约60kHz到70kHz；(xvii)约70kHz到80kHz(xviii)约80kHz到90kHz；(xix)约90kHz到100kHz；(xx)约100kHz到200kHz；(xxi)约200kHz到300kHz；(xxii)约300kHz到400kHz；(xxiii)约400kHz到500kHz；(xxiv)约500kHz到600kHz；(xxv)约600kHz到700kHz；(xxvi)约700kHz到800kHz；(xxvii)约800kHz到900kHz；(xxviii)约900kHz到1000kHz；(xxix)约1MHz到2MHz；以及(xxx)＞约2MHz。
所述第一装置可被布置和调适成通过由焦耳加热或透热将来自所述样品的目标材料直接蒸发或汽化而从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气。
所述气溶胶、烟气或蒸气可包括任选地包括细胞材料的不带电的含水液滴。
通过所述第一装置生成并且形成所述气溶胶的质量或物质的至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％可以呈液滴形式。
所述第一装置可被布置和调适成生成气溶胶，其中，所述气溶胶的索特平均直径(“SMD”，d32)在以下范围内：(i)＜5μm；(ii)5μm到10μm；(iii)10μm到15μm；(iv)15μm到20μm；(v)20μm到25μm；或(vi)＞25μm。
所述气溶胶可按以下范围内的雷诺数(Re)穿越流动区域：(i)＜2000；(ii)2000到2500；(iii)2500到3000；(iv)3000到3500；(v)3500到4000；或(vi)＞4000。
大体上在生成所述气溶胶时，所述气溶胶可包括具有选自由以下各项组成的组的韦伯数(We)的液滴：(i)＜50；(ii)50到100；(iii)100到150；(iv)150到200；(v)200到250；(vi)250到300；(vii)300到350；(viii)350到400；(ix)400到450；(x)450到500；(xi)500到550；(xii)550到600；(xiii)600到650；(xiv)650到700；(xv)700到750；(xvi)750到800；(xvii)800到850；(xviii)850到900；(xix)900到950；(xx)950到1000；以及(xxi)＞1000。
大体上在生成所述气溶胶时，所述气溶胶可包括具有以下范围内的斯托克斯数(Sk)的液滴：(i)1到5；(ii)5到10；(iii)10到15；(iv)15到20；(v)20到25；(vi)25到30；(vii)30到35；(viii)35到40；(ix)40到45；(x)45到50；以及(xi)＞50。
大体上在生成所述气溶胶时，所述气溶胶可包括具有选自由以下各项组成的组的平均轴向速度的液滴：(i)＜20m/s；(ii)20m/s到30m/s；(iii)30m/s到40m/s；(iv)40m/s到50m/s；(v)50m/s到60m/s；(vi)60m/s到70m/s；(vii)70m/s到80m/s；(viii)80m/s到90m/s；(ix)90m/s到100m/s；(x)100m/s到110m/s；(xi)110m/s到120m/s；(xii)120m/s到130m/s；(xiii)130m/s到140m/s；(XIV)140m/s到150m/s；以及(xv)＞150m/s。
第一装置可以包括定点照护(“POC”)、诊断或外科装置。
所述方法可进一步包括使气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些电离以便生成分析物离子。
示范性方法包含抽吸从所述样品产生的所述气溶胶、烟气或蒸气。在一些实施例中，所述方法可进一步包含以大体上脉冲式非连续或不规则方式抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。所述方法可进一步包含大体上仅当电外科切割施加的电压或电位供应给所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端时才抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在外科手术、非外科手术或其它手术期间改变抽吸占空比。
在示范性实施例中，所述方法可进一步包含将所述气溶胶、烟气或蒸气传送到质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室中。所述方法可进一步包括使所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室或所述真空室内的所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些发生电离以便生成分析物离子。在一些实施例中，所述方法可进一步包含致使所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些撞击在位于所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室内的碰撞表面上。
所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些可在撞击所述碰撞表面时电离以便生成分析物离子。
在一些实施例中，所述方法可进一步包含加热所述碰撞表面。
加热所述碰撞表面的步骤可包含将所述碰撞表面加热至选自由以下各项组成的组的温度：(i)<约100℃；(ii)约100℃到200℃；(iii)约200℃到300℃；(iv)约300℃到400℃；(v)约400℃到500℃；(vi)约500℃到600℃；(vii)约600℃到700℃；(viii)约700℃到800℃；(ix)约800℃到900℃；(x)约900℃到1000℃；(xi)约1000℃到1100℃；以及(xii)＞约1100℃。
在示范性实施例中，所述方法可以另外包含对所述分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析，以便获得对应于每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据。
所述方法可进一步包括对所述气溶胶、烟气或蒸气或从所述气溶胶、烟气或蒸气得出的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析，以便获得对应于每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据。
设想了各种实施例，其中通过原位电离离子源生成的分析物离子然后经历以下各项中的任一者：(i)通过质量分析器进行质量分析，所述质量分析器如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器；(ii)离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱测定(FAIMS)分析；和/或(iii)以下的组合：首先进行离子迁移率分析(IMS)和/或差分离子迁移率分析(DMA)和/或场不对称离子迁移谱测定(FAIMS)分析，其次随后通过质量分析器进行质量分析，所述质量分析器如四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器(或反之亦然)。各种实施例还涉及离子迁移谱仪和/或质量分析器与离子迁移谱测定方法和/或质量分析方法。
在一些实施例中，所述方法可另外包含向所述气溶胶、烟气或蒸气添加基质。所述基质可在所述气溶胶、烟气或蒸气撞击在所述碰撞表面上之前添加到所述气溶胶、烟气或蒸气。在示范性实施例中，所述基质可选自由以下各项组成的组：(i)用于所述气溶胶、烟气或蒸气的溶剂；(ii)有机溶剂；(iii)挥发性化合物；(iv)极性分子；(v)水；(vi)一种或多种醇类；(vii)甲醇；(viii)乙醇；(ix)异丙醇；(x)丙酮；(xi)乙腈；(xii)1-丁醇；(xiii)四氢呋喃；(xiv)乙酸乙酯；(xv)乙二醇；(xvi)二甲亚砜；(xvii)醛类；(xviii)酮类；(xiv)非极性分子；(xx)己烷；(xxi)氯仿；(xxii)丁醇；以及(xxiii)丙醇。在一些实施例中，所述基质可包含锁定质量或校准化合物。
在示范性实施例中，所述方法可进一步包含以切割操作模式操作所述第一装置。在此类实施例中，所述第一装置可在所述样品中形成一个或多个大体上连续的切口。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时使所述第一装置在所述样品上面保持在大体上相同的高度。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时使所述第一装置保持大体上连续接触所述样品。在一些实施例中，所述方法可进一步包含以定点操作模式操作所述第一装置。在一些实施例中，所述方法可进一步包含降低所述第一装置以便接触所述样品并获取质谱数据和/或离子迁移率数据，并且然后在接触所述样品之后并在获取另外的质谱数据和/或离子迁移率数据之前升高所述第一装置。
在示范性实施例中，所述方法可进一步包含获得所述样品的光学图像。在一些实施例中，所述方法可进一步包含大体上对所述光学图像和离子图像进行图像融合。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在所述光学图像和/或所述离子图像中定义一个或多个关注区。在一些实施例中，所述方法可包含确定一个或多个关注区的类别或分类。例如，所述类别或分类可包含健康状态、癌变前状态、癌变状态或细菌菌株。
另一方面提供了一种方法，包含：使用第一装置对样品的多个不同位置进行取样，所述第一装置被布置和调适成从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气以获得在每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据，以及使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在每个位置的样品进行分类。
另外的方面提供了一种电外科方法。所述方法包含使用一个或多个电极或一个或多个电外科尖端以通过使用第一装置从生物组织的多个不同位置获取样品，所述第一装置被布置和调适成从所述生物组织生成气溶胶、烟气或蒸气，获得在每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据，以及使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的生物组织分类模型以便对在每个位置的生物组织进行分类。
另一方面提供了离子成像器。所述离子成像器包含被布置和调适成从样品生成气溶胶、烟气或蒸气的第一装置以及控制系统。所述控制系统被布置和调适成使用所述第一装置对在所述样品上的多个不同位置进行自动取样并获得对应于每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据，并使用所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据构建、训练或改进样品分类模型。
在示范性实施例中，所述样品可包含生物样品、生物组织、人体组织、动物组织、生物物质、细菌菌落、真菌菌落或一种或多种细菌菌株。对应的样品分类模型可包含生物样品分类模型、生物组织分类模型、人体组织分类模型、动物组织分类模型、生物物质分类模型、细菌菌落分类模型、真菌菌落分类模型或细菌菌株分类模型。
在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含一种装置，其被布置和调适成在从所述样品上的位置中的至少一些获得质谱数据和/或离子迁移率数据之前、期间和之后的任何一种个或多种情况下相对于所述第一装置自动平移所述样品。
所述第一装置可包括或形成原位离子或电离源的一部分，或其中所述第一装置生成所述气溶胶、烟气或蒸气以用于随后由原位离子或电离源或其它电离源电离。
所述第一装置可包括选自由以下各项组成的组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)离子源；(ii)解吸附电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸附电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸附离子源；(v)激光二极管热解吸附(“LDTD”)离子源；(vi)解吸附电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)电介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声波辅助喷雾电离离子源；(x)简易原位声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸附大气压光化电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)喷射解吸附电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触碰式喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助式电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)卡维顿超声波外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或非聚焦超声波消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲式等离子体RF解剖装置。
示范性第一装置可包含一个或多个电极或一个或多个电外科尖端，并且可被布置和调适成通过将所述样品在每个位置接触所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端以从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气。所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含单极装置，并且在一些实施例中可包含单独返回电极。在其它实施例中，所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含双极装置或多相RF装置。所述离子成像器任选地进一步包括一个或多个单独返回电极。
所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包括快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置。
所述离子成像器可进一步包含被布置和调适成向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加AC或RF电压的装置。在示范性实施例中，所述RF电压的幅度、峰间电压或RMS电压选自由以下各项组成的组：(i)<约100V；(ii)约100V到200V；(iii)约200V到300V；(iv)约300V到400V；(v)约400V到500V；(vi)约500V到600V；(vii)约600V到700V；(viii)约700V到800V；(ix)约800V到900V；(x)约900V到1000V；以及(xi)＞约1kV。在示范性实施例中，所述RF电压具有选自由以下各项组成的组的频率：(i)<约1kHz；(ii)约1kHz到2kHz；(iii)约2kHz到3kHz；(iv)约3kHz到4kHz；(v)约4kHz到5kHz；(vi)约5kHz到6kHz；(vii)约6kHz到7kHz；(viii)约7kHz到8kHz；(ix)约8kHz到9kHz；(x)约9kHz到10kHz；(xi)约10kHz到20kHz；(xii)约20kHz到30kHz；(xiii)约30kHz到40kHz；(xiv)约40kHz到50kHz；(xv)约50kHz到60kHz；(xvi)约60kHz到70kHz；(xvii)约70kHz到80kHz；(xviii)约80kHz到90kHz；(xix)约90kHz到100kHz；(xx)约100kHz到200kHz；(xxi)约200kHz到300kHz；(xxii)约300kHz到400kHz；(xxiii)约400kHz到500kHz；(xxiv)约500kHz到600kHz；(xxv)约600kHz到700kHz；(xxvi)约700kHz到800kHz；(xxvii)约800kHz到900kHz；(xxviii)约900kHz到1000kHz；(xxix)约1MHz到2MHz；以及(xxx)＞约2MHz。
所述离子成像器的示范性实施例可进一步包含被布置和调适成抽吸从所述样品产生的所述气溶胶、烟气或蒸气的装置。在一些实施例中，所述装置可被布置和调适成以大体上脉冲式非连续或不规则的方式抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。所述装置也可以被布置和调适成大体上仅当电外科切割施加的电压或电位供应给所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端时才抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成在外科手术、非外科手术或其它手术期间改变抽吸占空比。
在示范性实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成以切割操作模式操作所述第一装置。在此类实施例中，所述第一装置可以在所述样品中形成一个或多个大体上连续的切口。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统、其被布置和调适成在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，将所述第一装置在所述样品上面保持在大体上相同的高度。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述第一装置保持大体上连续接触所述样品。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成以定点操作模式操作所述第一装置。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成降低所述第一装置以便接触所述样品并获取质谱数据和/或离子迁移率数据，并且然后在接触所述样品之后并在获取另外的质谱数据和/或离子迁移率数据之前升高所述第一装置。
在示范性实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成获得所述样品的光学图像。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成大体上对所述光学图像和离子图像进行图像融合。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成在所述光学图像和/或所述离子图像中定义一个或多个关注区。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成确定一个或多个关注区的类别或分类。
所述类别或分类可包含健康状态、癌变前状态、癌变状态或细菌菌株。
另一方面提供了包含如上所述的离子成像器的质谱仪和/或离子迁移谱仪。
在示范性实施例中，所述质谱仪和/或离子迁移谱仪可进一步包含被布置和调适成将所述气溶胶、烟气或蒸气传送到所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室中的导管或其它构件。在一些实施例中，所述质谱仪和/或离子迁移谱仪可进一步包含位于所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室内的碰撞表面。例如，在使用时，可引起所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些撞击在所述碰撞表面上。所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些可在撞击所述碰撞表面时电离以便生成分析物离子。
所述质谱仪和/或离子迁移谱仪也可以包含被布置和调适成加热所述碰撞表面的加热器。
所述加热器可被布置和调适成将所述碰撞表面加热到选自由以下各项组成的组的温度：(i)<约100℃；(ii)约100℃到200℃；(iii)约200℃到300℃；(iv)约300℃到400℃；(v)约400℃到500℃；(vi)约500℃到600℃；(vii)约600℃到700℃；(viii)约700℃到800℃；(ix)约800℃到900℃；(x)约900℃到1000℃；(xi)约1000℃到1100℃；以及(xii)＞约1100℃。
在示范性实施例中，所述质谱仪和/或离子迁移谱仪可进一步包含用于对所述分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器和/或离子迁移率分析器。
在一些实施例中，所述质谱仪和/或离子迁移谱仪可进一步包含被布置和调适成向所述气溶胶、烟气或蒸气添加基质的装置。所述装置可被布置和调适成在所述气溶胶、烟气或蒸气撞击在所述碰撞表面上之前将基质添加至所述气溶胶、烟气或蒸气。在示范性实施例中，所述基质可选自由以下各项组成的组：(i)用于所述气溶胶、烟气或蒸气的溶剂；(ii)有机溶剂；(iii)挥发性化合物；(iv)极性分子；(v)水；(vi)一种或多种醇类；(vii)甲醇；(viii)乙醇；(ix)异丙醇；(x)丙酮；(xi)乙腈；(xii)1-丁醇；(xiii)四氢呋喃；(xiv)乙酸乙酯；(xv)乙二醇；(xvi)二甲亚砜；(xvii)醛类；(xviii)酮类；(xiv)非极性分子；(xx)己烷；(xxi)氯仿；(xxii)丁醇；以及(xxiii)丙醇。在一些实施例中，所述基质可包含锁定质量或校准化合物。
另一个提供了包含被布置和调适成从样品生成气溶胶、烟气或蒸气的第一装置和控制系统的设备。所述控制系统被布置和调适成使用所述第一装置对所述样品的多个不同位置进行取样并在每个位置获得质谱数据和/或离子迁移率数据，并且使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在每个位置的所述样品进行分类。
另一方面提供了一种电外科设备。所述电外科设备包含被布置和调适成从生物组织生成气溶胶、烟气或蒸气的第一装置，其包括被布置和调适成对所述生物组织的多个不同位置进行取样的一个或多个电极或一个或多个电外科尖端；质谱仪和/或离子迁移谱仪，其被布置和调适成获得在每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据；以及控制系统，所述控制系统被布置和调适成使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的生物组织分类模型以便对在每个位置的所述生物组织进行分类。
使用所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据以构建、训练或改进样品分类模型可包括分析所述质谱数据和/或离子迁移率数据的一个或多个样品谱以便对气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括对一个或多个样品谱的有监督分析和/或对一个或多个样品谱的无监督分析。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括使用以下各项中的一个或多个：单变量分析；多变量分析；主成分分析(PCA)；线性判别分析(LDA)；最大边缘准则(MMC)；基于库的分析；软独立建模分类法(SIMCA)；因子分析(FA)；递归划分(决策树)；随机森林；独立分量分析(ICA)；偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)；隐结构正交(偏最小二乘法)投影(OPLS)；OPLS判别分析(OPLS-DA)；支持向量机(SVM)；(仿真)神经网络；多层感知器；径向基函数(RBF)网络；贝叶斯分析；聚类分析；核化方法；以及子空间判别分析。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括使用一个或多个参考样品谱开发分类模型或库。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括在执行主成分分析(PCA)之后执行线性判别分析(LDA)。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括在执行主成分分析(PCA)之后执行最大边缘准则(MMC)过程。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括在分类模型或库内定义一个或多个类别。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类析可包括根据一个或多个类别或聚类准则在分类模型或库内人工或自动地定义一个或多个类别。
针对每个类别的一个或多个类别或聚类准则可基于以下各项中的一个或多个：模型空间内的参考样品谱的一对或多对参考点之间的距离；模型空间内的参考样品谱的多组参考点之间的方差值；以及模型空间内的参考样品谱的一组参考点内的方差值。
所述一个或多个类别各自可由一个或多个类别定义加以定义。
所述一个或多个类别定义可包括以下各项中的一个或多个：模型空间内的参考样品谱的一组一个或多个参考点、数值、边界、线、平面、超平面、方差、体积、沃罗诺伊单元和/或位置；以及类别层次结构内的一个或多个位置。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括使用分类模型或库以对一个或多个未知的样品谱进行分类。
分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类可包括根据一个或多个分类准则对一个或多个样品谱人工或自动地进行分类。
所述一个或多个分类准则可包括以下各项中的一个或多个：
模型空间内的一个或多个样品谱的一个或多个投影样品点之间的距离，与所述模型空间内的一个或多个参考样品谱的一组一个或多个参考点、数值、边界、线、平面、超平面、体积、沃罗诺伊单元或位置之间的距离低于距离阈值或者是最低的此类距离；
模型空间内的一个或多个样品谱的一个或多个投影样品点的位置处于所述模型空间内的一个或多个参考样品谱的一个或多个参考点、数值、边界、线、平面、超平面或位置的一侧或另一侧；
模型空间内的一个或多个样品谱的一个或多个投影样品点的位置处于所述模型空间内的一个或多个体积或沃罗诺伊单元内；以及
概率或分类分数高于概率或分类分数阈值或是最高的此类概率或分类分数。
设想了各种实施例，其涉及使用原位电离离子源从样品或目标生成烟气、气溶胶或蒸气(其详情在本文中的别处提供)。然后可将所述气溶胶、烟气或蒸气与基质混合且抽吸到质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室中。可使所述混合物撞击碰撞表面，致使所述气溶胶、烟气或蒸气通过撞击电离而发生电离，从而生成分析物离子。然后可对所得分析物离子(或由所述分析物离子衍生的碎片或产物离子)进行质量分析和/或离子迁移率分析，并且可对所得质谱数据和/或离子迁移谱数据进行多变量分析或其它数学处理以便实时确定所述样品或所述目标的一种或多种性质。
根据实施例，用于从所述样品或所述目标生成气溶胶、烟气或蒸气的所述第一装置可包括利用RF电压如连续RF波形的工具。
设想了其它实施例，其中用于从所述样品或所述目标生成气溶胶、烟气或蒸气的所述第一装置可包括氩等离子体凝结(“APC”)装置。氩等离子体凝结装置涉及使用通过探针引导的电离氩气(等离子体)喷流。所述探针可穿过内窥镜。因为所述探针被放置在距离所述样品或目标的一定距离处，所以氩等离子体凝结基本上为非接触式过程。氩气从探针放出且然后通过高电压放电(例如6kV)来电离。然后通过气体喷流来传导高频电流，使得所述喷流的另一端上的所述样品或所述目标凝结。凝结深度通常只有几毫米。
在本文的方面或实施例的任一个中公开的第一装置、外科或电外科工具、装置或探针或其它取样装置或探针可包括非接触式外科装置，如水疗外科装置、外科水射流装置、氩等离子体凝结装置、混合式氩等离子体凝结装置、水射流装置以及激光装置中的一个或多个。
非接触式外科装置可定义为被布置和调适成解剖、碎片化、液化、抽吸、电灼治疗或以其它方式破坏生物组织但不与组织发生物理接触的外科装置。实例包含激光装置、水疗外科装置、氩等离子体凝结装置和混合式氩等离子体凝结装置。
由于非接触式装置可不与组织发生物理接触，因此手术可以视为相对安全的并可用于处理具有低胞内键的脆弱组织，如皮肤或脂肪。
根据各种实施例，所述质谱仪和/或离子迁移谱仪可仅按负离子模式、仅按正离子模式或按正离子和负离子两者模式获得数据。可将正离子模式谱数据与负离子模式谱数据组合或串接。负离子模式可以提供特别适用于对气溶胶、烟气或蒸气样品(如来自包括脂质的样品或目标的气溶胶、烟气或蒸气样品)进行分类的光谱。
离子迁移谱数据可使用不同的离子迁移漂移气体获得，或可向漂移气体添加掺杂剂以诱导一个或多个种类的漂移时间变化。然后可合并或串接该数据。
显然，将基质或试剂直接添加到样品的要求可能阻碍了对组织进行活体内分析的能力，并且更一般来说，还阻碍了对样品或目标材料进行快速简单分析的能力。
根据其它实施例，原位电离离子源可包括超声波消融离子源或混合型电外科-超声波消融源，其生成然后作为气溶胶被抽吸的液体样品。所述超声波消融离子源可包括聚焦或非聚焦超声波。
任选地，所述第一装置包括或形成离子源的一部分，所述离子源选自由以下各项组成的组：(i)快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)离子源；(ii)解吸附电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸附电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸附离子源；(v)激光二极管热解吸附(“LDTD”)离子源；(vi)解吸附电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声波辅助喷雾电离离子源；(x)简易原位声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸附大气压光化电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)喷射式解吸附电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触碰式喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助式电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)卡维顿超声波外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)混合式CUSA-透热装置；(xxii)聚焦或非聚焦超声波消融装置；(xxiii)混合式聚焦或非聚焦超声波消融和透热装置；(xxiv)微波谐振装置；(xxv)脉冲式等离子体RF解剖装置；(xxvi)氩等离子体凝结装置；(xxvi)混合式脉冲式等离子体RF解剖和氩等离子体凝结装置；(xxvii)混合式脉冲式等离子体RF解剖和JeDI装置；(xxviii)外科水/生理盐水喷流装置；(xxix)混合式电外科和氩等离子体凝结装置；以及(xxx)混合式氩等离子体凝结和水/生理盐水喷流装置。另一方面提供了一种离子成像方法。在示范性实施例中，所述方法包含使用快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置在样品上的多个不同位置进行自动取样并获得对应于每个位置的质谱数据，以及使用所获得的质谱数据构建、训练或改进样品分类模型。
与已知的人工数据收集方法相比，示范性实施例涉及组织标本的快速蒸发电离质谱测定取样的自动化计算机控制方法，其中，3D组织环境可用于组织学验证。
在一些实施例中，快速蒸发电离质谱测定成像装置可以以微创方式用于宏观组织切片(非组织学区段)的分析，并且相邻切片和其余组织材料两者均可被固定、嵌入、分段、染色和进行组织学检查。
尽管给出谱数据的真正细胞仍然被蒸发，但是完整的三维相邻环境给出关于它们的组织学分类的足够信息。示范性实施例提供了可以用作iKnife技术应用的基础的用于系统性快速蒸发电离质谱测定数据收集的成像平台。
另外的实施例提供了用于生物样品的无样品准备的原位成像MS分析的质谱成像平台。
快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)技术允许实时的手术期间组织分类。为了形成用于训练分类模型的谱库，需要获取大量参考数据，因为分类精度大体上作为训练样品数量的函数而改进。
各种方面提供了用于从异质的有机组织收集快速蒸发电离质谱测定数据的自动化的高处理量方法。
在示范性实施例中，器械包含具有额外高精度z轴致动器的2D级，所述高精度z轴致动器可配备有电外科的基于透热的取样探针。
所述样品可包含生物样品、生物组织、人体组织、动物组织、生物物质、细菌菌落、真菌菌落或一种或多种细菌菌株。一般来说，所述方法可包括非手术或非治疗的离子成像方法。
所述样品分类模型可包括生物样品分类模型、生物组织分类模型、人体组织分类模型、动物组织分类模型、生物物质分类模型、细菌菌落分类模型、真菌菌落分类模型或细菌菌株分类模型。
在一些实施例中，所述方法可进一步包含在从所述样品上的位置中的至少一些获得质谱数据之前和/或期间和/或之后相对于所述快速蒸发电离质谱测定装置自动平移所述样品。
所述快速蒸发电离质谱测定装置可包含一个或多个电极或一个或多个电外科尖端。
所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含单极装置。在一些实施例中，也可以提供单独返回电极。
所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含双极装置。
在所述样品上的多个不同位置进行自动取样的步骤可进一步包含向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加RF电压。
在示范性实施例中，所述RF电压、峰间电压或RMS电压的幅度、峰间电压或RMS电压选自由以下各项组成的组：：(i)<约100V；(ii)约100V到200V；(iii)约200V到300V；(iv)约300V到400V；(v)约400V到500V；(vi)约500V到600V；(vii)约600V到700V；(viii)约700V到800V；(ix)约800V到900V；(x)约900V到1000V；以及(xi)＞约1kV。
在示范性实施例中，所述RF电压具有选自由以下各项组成的组的频率：(i)<约1kHz；(ii)约1kHz到2kHz；(iii)约2kHz到3kHz；(iv)约3kHz到4kHz；(v)约4kHz到5kHz；(vi)约5kHz到6kHz；(vii)约6kHz到7kHz；(viii)约7kHz到8kHz；(ix)约8kHz到9kHz；(x)约9kHz到10kHz；(xi)约10kHz到20kHz；(xii)约20kHz到30kHz；(xiii)约30kHz到40kHz；(xiv)约40kHz到50kHz；(xv)约50kHz到60kHz；(xvi)约60kHz到70kHz；(xvii)约70kHz到80KHz；(xviii)约80kHz到90kHz；(xix)约90kHz到100kHz；(xx)约100kHz到200kHz；(xxi)约200kHz到300kHz；(xxii)约300kHz到400kHz(xxiii)约400kHz到500kHz；(xxiv)约500kHz到600kHz；(xxv)约600kHz到700kHz；(xxvi)约700kHz到800kHz；(xxvii)约800kHz到900kHz；(xxviii)约900kHz到1000kHz；(xxix)约1MHz到2MHz以及(xxx)＞约2MHz。
示范性方法包含抽吸从所述样品产生的分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气。在一些实施例中，所述方法可进一步包含以大体上脉冲方式抽吸所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气。所述方法可进一步包含大体上仅当电外科切割施加的电压或电位供应给所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端时，才抽吸所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在外科手术、非外科手术或其它手术期间改变抽吸占空比。
在示范性实施例中，所述方法可进一步包含将所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气传送到质谱仪的真空室中。在一些实施例中，所述方法可进一步包含致使所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气中的至少一些撞击在位于所述质谱仪的真空室内的碰撞表面上。
所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气中的至少一些可在撞击所述碰撞表面时发生电离以便形成分析物离子。
在一些实施例中，所述方法可进一步包含加热所述碰撞表面。
加热所述碰撞表面的步骤可包含将所述碰撞表面加热到选自由以下各项组成的组的温度：(i)<约100℃；(ii)约100℃到200℃；(iii)约200℃到300℃；(iv)约300℃到400℃；(v)约400℃到500℃；(vi)约500℃到600℃；(vii)约600℃到700℃；(viii)约700℃到800℃；(ix)约800℃到900℃；(x)约900℃到1000℃；(xi)约1000℃到1100℃；以及(xii)＞约1100℃。
在示范性实施例中，所述方法也可以包含对所述分析物离子进行质量分析。
在一些实施例中，所述方法可进一步包含向所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气添加基质。所述基质可在所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气撞击在所述碰撞表面上之前添加到所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气。在示范性实施例中，所述基质可选自由以下各项组成的组：(i)用于所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气的溶剂；(ii)有机溶剂；(iii)挥发性化合物；(iv)极性分子；(v)水；(vi)一种或多种醇类；(vii)甲醇；(viii)乙醇；(ix)异丙醇；(x)丙酮；以及(xi)乙腈。在一些实施例中，所述基质可包含锁定质量或校准化合物。
在示范性实施例中，所述方法可进一步包含以切割操作模式操作所述快速蒸发电离质谱测定装置。在此类实施例中，所述快速蒸发电离质谱测定装置可以在所述样品中形成一个或多个大体上连续的切口。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述快速蒸发电离质谱测定装置保持在大体上相同的高度。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述快速蒸发电离质谱测定装置保持大体上连续接触所述样品。在一些实施例中，所述方法可进一步包含以定点操作模式操作所述快速蒸发电离质谱测定装置。在一些实施例中，所述方法可进一步包含降低所述快速蒸发电离质谱测定装置以便接触所述样品并获取质谱数据，并且然后在接触所述样品之后并在获取另外的质谱数据之前升高所述快速蒸发电离质谱测定装置。
在示范性实施例中，所述方法可进一步包含获得所述样品的光学图像。在一些实施例中，所述方法可进一步包含大体上对所述光学图像和离子图像进行图像融合。在一些实施例中，所述方法可进一步包含在所述光学图像和/或所述离子图像中定义一个或多个关注区。在一些实施例中，所述方法可包含确定一个或多个关注区的类别或分类。例如，所述类别或分类可包含健康状态、癌变前状态、癌变状态或细菌菌株。
另一方面提供了一种方法，包含使用快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置对样品的多个不同位置进行取样并获得在每个所述位置的质谱数据，以及使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在每个所述位置的所述样品进行分类。
另外的方面提供了一种电外科方法。在示范性实施例中，所述方法包含使用一个或多个电极或一个或多个电外科尖端以通过使用快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置从生物组织的多个不同位置获取样品并获得在每个所述位置的质谱数据，以及使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的生物组织分类模型以便对在每个所述位置的生物组织进行分类。
另一方面提供了离子成像器。在示范性实施例中，所述离子成像器包含快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置和控制系统。所述控制系统可被布置和调适成使用所述快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置在样品上的多个不同位置进行自动取样，并且获得对应于每个所述位置的质谱数据并使用所获得的质谱数据构建、训练或改进样品分类模型。
在示范性实施例中，所述样品可包含生物样品、生物组织、人体组织、动物组织、生物物质、细菌菌落、真菌菌落或一种或多种细菌菌株。对应的样品分类模型可包含生物样品分类模型、生物组织分类模型、人体组织分类模型、动物组织分类模型、生物物质分类模型、细菌菌落分类模型、真菌菌落分类模型或细菌菌株分类模型。
在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含被布置和调适成在从所述样品上的所述位置中的至少一些获得质谱数据之前、期间和之后的任何一种个或多种情况下相对于所述快速蒸发电离质谱测定装置自动平移所述样品的装置。
示范性快速蒸发电离质谱测定装置可包含一个或多个电极或一个或多个电外科尖端。所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含单极装置，并且在一些实施例中可包含单独返回电极。在其它实施例中，所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端可包含双极装置。
所述离子成像器可进一步包含被布置和调适成向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加RF电压的装置。在示范性实施例中，所述RF电压的幅度、峰间电压或RMS电压选自由以下各项组成的组：(i)<约100V；(ii)约100V到200V；(iii)约200V到300V；(iv)约300V到400V；(v)约400V到500V；(vi)约500V到600V；(vii)约600V到700V；(viii)约700V到800V；(ix)约800V到900V；(x)约900V到1000V；以及(xi)＞约1kV。在示范性实施例中，所述RF电压具有选自由以下各项组成的组的频率：(i)<约1kHz；(ii)约1kHz到2kHz；(iii)约2kHz到3kHz；(iv)约3kHz到4kHz；(v)约4kHz到5kHz；(vi)约5kHz到6kHz；(vii)约6kHz到7kHz；(viii)约7kHz到8kHz；(ix)约8kHz到9kHz；(x)约9kHz到10kHz；(xi)约10kHz到20kHz；(xii)约20kHz到30kHz；(xiii)约30kHz到40kHz；(xiv)约40kHz到50kHz；(xv)约50kHz到60kHz；(xvi)约60kHz到70kHz；(xvii)约70kHz到80kHz；(xviii)约80kHz到90kHz；(xix)约90kHz到100kHz；(xx)约100kHz到200kHz；(xxi)约200kHz到300kHz；(xxii)约300kHz到400kHz；(xxiii)约400kHz到500kHz；(xxiv)约500kHz到600kHz；(xxv)约600kHz到700kHz；(xxvi)约700kHz到800kHz；(xxvii)约800kHz到900kHz；(xxviii)约900kHz到1000kHz；(xxix)约1MHz到2MHz；以及(xxx)＞约2MHz。
所述离子成像器的示范性实施例可进一步包含被布置和调适成抽吸从所述样品产生的分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气的装置。在一些实施例中，所述装置可被布置和调适成以大体上脉冲方式抽吸所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气。所述装置也可以被布置和调适成大体上仅当电外科切割施加的电压或电位供应给所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端时，才抽吸所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成在外科手术、非外科手术或其它手术期间改变抽吸占空比。
在示范性实施例中，所述离子成像器可进一步包含被布置和调适成以切割操作模式操作所述快速蒸发电离质谱测定装置的控制系统。在此类实施例中，所述快速蒸发电离质谱测定装置可以在所述样品中形成一个或多个大体上连续的切口。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述快速蒸发电离质谱测定装置保持在大体上相同的高度。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述快速蒸发电离质谱测定装置保持大体上连续接触所述样品。在一些实施例中，所述离子成像器可进一步包含被布置和调适成以定点操作模式操作所述快速蒸发电离质谱测定装置的控制系统。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成降低所述快速蒸发电离质谱测定装置以便接触所述样品并获取质谱数据，并且然后在接触所述样品之后并在获取另外的质谱数据之前升高所述快速蒸发电离质谱测定装置。
在示范性实施例中，所述离子成像器可进一步包含控制系统，所述控制系统被布置和调适成获得所述样品的光学图像。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成大体上对所述光学图像和离子图像进行图像融合。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成在所述光学图像和/或所述离子图像中定义一个或多个关注区。在一些实施例中，所述控制系统可被布置和调适成确定一个或多个关注区的类别或分类。
所述类别或分类可包含健康状态、癌变前状态、癌变状态或细菌菌株。
另一方面提供了包含如上所述的离子成像器的质谱仪。在示范性实施例中，所述质谱仪可进一步包含被布置和调适成将所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气传送到所述质谱仪的真空室中的导管或其它构件。在一些实施例中，所述质谱仪可进一步包含位于所述质谱仪的真空室内的碰撞表面。例如，在使用时，可引起所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气中的至少一些撞击在所述碰撞表面上。所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气中的至少一些可在撞击所述碰撞表面时发生电离以便形成分析物离子。
所述质谱仪也可以包含被布置和调适成加热所述碰撞表面的加热器。
所述加热器可被布置和调适成将所述碰撞表面加热到选自由以下各项组成的组的温度：(i)<约100℃；(ii)约100℃到200℃；(iii)约200℃到300℃；(iv)约300℃到400℃；(v)约400℃到500℃；(vi)约500℃到600℃；(vii)约600℃到700℃；(viii)约700℃到800℃；(ix)约800℃到900℃；(x)约900℃到1000℃；(xi)约1000℃到1100℃；以及(xii)＞约1100℃。
在示范性实施例中，所述质谱仪可进一步包含用于对所述分析物离子进行质量分析的质量分析器。
在一些实施例中，所述质谱仪可进一步包含被布置和调适成向所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气添加基质的装置。所述装置可被布置和调适成在所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气撞击在所述碰撞表面上之前将所述基质添加到所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气。在示范性实施例中，所述基质可选自由以下各项组成的组：(i)用于所述分析物、烟气、薰烟、液体、气体、手术烟气、气溶胶或蒸气的溶剂；(ii)有机溶剂；(iii)挥发性化合物；(iv)极性分子；(v)水；(vi)一种或多种醇类；(vii)甲醇；(viii)乙醇；(ix)异丙醇；(x)丙酮；以及(xi)乙腈。在一些实施例中，所述基质可包含锁定质量或校准化合物。
另一个提供了一种包含快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置和控制系统的设备。在示范性实施例中，所述控制系统被布置和调适成使用所述快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置对样品的多个不同位置进行取样并获得在每个所述位置的质谱数据；以及使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在每个所述位置的所述样品进行分类。
另一方面提供了一种电外科设备。在示范性实施例中，所述电外科设备包含快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置，其包括被布置和调适成对生物组织的多个不同位置进行取样的一个或多个电极或一个或多个电外科尖端；被布置和调适成获得在每个所述位置的质谱数据的质谱仪；以及控制系统，其被布置和调适成使用先前根据如上所述的离子成像方法构建、训练或改进的生物组织分类模型以便对在每个所述位置的所述生物组织进行分类。
附图说明
现将仅通过举例且参考附图来描述各种实施例，在所述附图中：
图1示出了快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)方法，其中向双极钳施加RF电压，从而生成气溶胶或外科羽流，其通过双极钳的灌注端口被捕获且然后转移到质谱仪和/或离子迁移谱仪以用于电离和质量分析和/或离子迁移率分析；
图2示出了位于待成像的组织样品上方的快速蒸发电离质谱测定成像平台的实施例；
图3示出了用于对在光学图像和解吸附电喷雾电离(“DESI”)与快速蒸发电离质谱测定数据之间的组织学特征进行图像融合的经组合的解吸附电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱测定成像平台分析的工作流；
图4示出了用于改进对污染的敏感性和稳固性的沃特斯Xevo G2-S(RTM)器械上所用的加热线圈接口；
图5示出了根据各种实施例的包括构建分类模型的分析方法；
图6示出了一组从两类已知参考样品获得的参考样品谱；
图7示出了多变量空间，其具有由强度轴定义的三个维度，其中所述多变量空间包括多个参考点，每个参考点对应于一组从参考样品谱导出的三个峰强度值；
图8示出了PCA模型的累计方差与分量数量之间的大体关系；
图9示出了具有由主成分轴定义的两个维度的PCA空间，其中所述PCA空间包括多个变换参考点或分数，每个变换参考点或分数对应于图7的参考点；
图10示出了具有单个维度或轴的PCA-LDA空间，其中所述LDA基于图9的PCA空间执行，所述PCA-LDA空间包括多个另外的变换参考点或类别分数，每个另外的变换参考点或类别分数对应于图9的变换参考点或分数；
图11示出了根据各种实施例的包括使用分类模型的分析方法；
图12示出了从未知样品获得的样品谱；
图13示出了图10的PCA-LDA空间，其中所述PCA-LDA空间进一步包括PCA-LDA投影样品点，所述投影样品点从图12的样品谱的峰强度值导出；
图14示出了根据各种实施例的包括构建分类库的分析方法；
图15示出了根据各种实施例的包括使用分类库的分析方法；
图16示意性地示出了快速蒸发电离质谱测定成像器械的设置；
图17A示出了快速蒸发电离质谱测定成像取样探针，图17B示出了各种可能的替代性地成形的取样探针，以及图17C示出了xyz级的设置，其中取样探针被安装到z致动器上并连接至高电压电力供应器，并且其中蒸发气溶胶被抽吸导管捕获并输送到根据实施例的质谱仪；
图18A示出了根据实施例的快速蒸发电离质谱测定成像平台的切割取样模式，以及图18B示出了根据另一实施例的快速蒸发电离质谱测定成像平台的定点取样模式；
图19A示出了在切割操作模式中的各种切割速度的对碳化、燃烧-谷线和凹坑大小的影响，图19B示出了定点操作模式的电外科尖端保留在样品内部的时间的对碳化、燃烧-谷线和凹坑大小的影响，以及图19C示出了在切割模式中在低空间分辨率的快速蒸发电离质谱测定成像如何将样品的顶表面层蒸发；
图20A示出了对于猪肝的在切割操作模式中的快速蒸发电离质谱测定成像和在2kV的取决于变化频率的iKnife技术质谱之间的一致性相关系数(CCC)，以及图20B示出了对于猪肝的在切割操作模式中的快速蒸发电离质谱测定成像和在40kHz的取决于变化电压的iKnife技术质谱之间的一致性相关系数(CCC)；
图21A示出了在切割操作模式中在不同频率的总离子计数(TIC)，以及图21B示出了在切割操作模式中在不同电压的总离子计数(TIC)；
图22A示出了在定点操作模式中的快速蒸发电离质谱测定成像和取决于频率的iKnife技术质谱之间的一致性相关系数，图22B示出了在定点操作模式中的快速蒸发电离质谱测定成像和取决于电压的iKnife技术质谱之间的一致性相关系数(CCC)，图22C示出了在定点操作模式中在不同频率的总离子计数(TIC)，以及图22D示出了在切割操作模式中在不同电压的总离子计数(TIC)；
图23A示出了针对高电压在切割操作模式中获得的猪肝的质谱图案，图23B示出了针对低电压在切割操作模式中获得的猪肝的质谱图案，以及图23C示出了iKnife技术参考谱；
图24示出了分别针对切割模式和定点模式用相同的实验快速蒸发电离质谱测定成像参数进行分析的各种组织类型的主成分分析曲线图；
图25示出了通过快速蒸发电离质谱测定和解吸附电喷雾电离(“DESI”)进行分析的具有转移性肿瘤的肝样品的样品、H&E和质谱多变量图像，其中显而易见的是，两种技术均能明确区分所述组织类型；
图26示出了针对快速蒸发电离质谱测定成像切割和定点模式以及针对解吸附电喷雾电离(“DESI”)数据的健康和癌变肝组织的主成分分析曲线图，其中PC为主成分以及百分比值为解释方差；
图27示出了单磷脂离子种类的单变量强度比较，其中所描绘的样品的图像为相应离子的离子图像，以及解吸附电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱测定示出了相同离子的类似相对强度值，其中PE为磷脂酰基乙醇胺；
图28示出了在没有引入异丙醇(IPA)基质的情况下使用改质的帝肯EVO(RTM)获取的肺炎链球菌的实例图谱；
图29A示出了在没有IPA的情况下使用帝肯平台针对具核梭杆菌获得的谱线型，图29B示出了在没有IPA的情况下使用钳针对具核梭杆菌获得的谱线型，以及图29C示出了在具有IPA的情况下使用钳针对具核梭杆菌获得的谱线型；
图30A示出了在没有IPA的情况下使用基于自动化帝肯的快速蒸发电离质谱测定针对人葡萄球菌获得的谱线型，图30B示出了在没有IPA的情况下使用基于钳的快速蒸发电离质谱测定针对人葡萄球菌获得的谱线型，图30C示出了在具有IPA的情况下使用基于自动化帝肯的快速蒸发电离质谱测定针对人葡萄球菌获得的谱线型，以及图30D示出了在具有IPA的情况下使用基于钳的快速蒸发电离质谱测定钳针对人葡萄球菌获得的谱线型；以及
图31A示出了在具有IPA的情况下针对绿脓杆菌的基于钳的快速蒸发电离质谱测定谱线型，以及图31B示出了在没有IPA的情况下针对绿脓杆菌的基于钳的快速蒸发电离质谱测定谱线型。
具体实施方式
现将在下面更详细描述各种实施例，所述实施例大体涉及具有原位电离离子源装置的离子成像器。
使用所述装置对在样品上的多个不同位置进行自动取样，并且获得对应于每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据。所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据然后用于构建、训练或改进样品分类模型。
原位电离离子源
根据各种实施例，第一装置被布置和调适成从样品(例如，活体内组织)生成气溶胶、烟气或蒸气。所述装置可包括原位电离离子源，其特征在于从天然或未改质样品生成分析物气溶胶、烟气或蒸气的能力。例如，其它类型的电离离子源，如基质辅助激光解吸附电离(“MALDI”)离子源需要在电离之前将基质或试剂添加到样品。
显然，将基质或试剂添加到样品的要求阻碍了对组织执行活体内分析的能力，且更一般来说，还阻碍了对目标材料提供快速简单分析的能力。
因此，相比之下，原位电离技术特别有利，因为首先是其不要求添加基质或试剂(且因此适用于活体内组织的分析)且其次是其能够对目标材料进行快速简单分析。
多种不同的原位电离技术已为人所知且旨在其落入本发明的范围内。按照历史记录，解吸附电喷雾电离(“DESI”)为第一种开发的原位电离技术并在2004年公开。自2004年以来，已开发了多种其它的原位电离技术。这些原位电离技术的不同之处在于其精确的电离方法，但是其共享从天然(即未处理或未改质)样品直接生成气相离子的相同的一般能力。旨在落入本发明的范围内的各种原位电离技术的特定优点在于，所述各种原位电离技术无需任何事先的样品准备。因此，各种原位电离技术均使得能够在无需向组织样品或其它目标材料添加基质或试剂的时间和费用的情况下对活体内组织和活体外组织两者的样品进行分析。
在下表1中给出旨在落入本发明的范围内的原位电离技术的列表：
表1：原位电离技术的列表。
根据实施例，原位电离离子源可包括快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)离子源，其中向一个或多个电极施加RF电压以便通过焦耳加热来生成气溶胶或手术烟气的羽流。
然而，应了解，也可以利用其它原位离子源，包含上文提及的那些离子源。例如，根据另一实施例，所述原位电离离子源可包括激光电离离子源。根据实施例，所述激光电离离子源可包括中IR激光消融离子源。例如，存在若干种激光器，它们发出的辐射接近于或处于2.94μm，2.94μm对应于水的吸收谱中的峰值。根据各种实施例，所述原位电离离子源可包括激光消融离子源，其基于水在2.94μm的高吸收系数具有接近2.94μm的波长。根据实施例，所述激光消融离子源可包括在2.94μm发出辐射的Er：YAG激光器。
设想了其它实施例，其中可使用中红外光学参数振荡器(“OPO”)来产生波长比2.94μm更长的激光消融离子源。例如，可使用Er：YAG泵浦的ZGP-OPO来产生具有例如6.1μm、6.45μm或6.73μm波长的激光辐射。在一些情况下，由于仅表面层将被消融且可引起较小的热损伤，因此使用波长比2.94μm更短或更长的激光消融离子源可能是有利的。根据实施例，Co：MgF2激光器可用作激光消融离子源，其中所述激光器可从1.75μm调谐到2.5μm。根据另一实施例，可以使用由Nd：YAG激光器泵浦的光学参数振荡器(“OPO”)系统产生具有2.9μm到3.1μm之间波长的激光消融离子源。根据另一实施例，可使用具有10.6μm波长的CO2激光器来生成所述气溶胶、烟气或蒸气。
根据其它实施例，所述原位电离离子源可包括超声波消融离子源，其生成然后作为气溶胶被抽吸的液体样品。所述超声波消融离子源可包括聚焦或非聚焦的源。
根据实施例，用于从目标的一个或多个区域生成气溶胶、烟气或蒸气的第一装置可包括利用连续RF波形的电外科工具。根据其它实施例，可使用射频组织解剖系统，其被布置成向工具供应脉冲式等离子体RF能。所述工具可包括例如PlasmaBlade(RTM)。脉冲式等离子体RF工具的操作温度低于传统的电外科工具(例如40℃到170℃相比于200℃到350℃)，借此减小热损伤深度。脉冲波形和占空比可用于通过沿着薄绝缘电极的一个或多个切割边沿诱导电学等离子体进行的切割和凝结操作模式两者。
快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)
图1示出了快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)方法，其中可以使双极钳1与患者3的活体内组织2接触。在图1所示的实例中，可在患者脑的外科手术过程中使双极钳1与患者3的脑组织2接触。来自RF电压发生器4的RF电压可施加到双极钳1，这引起组织2的局部的焦耳或透热加热。因此，生成气溶胶或外科羽流5。然后，所述气溶胶或外科羽流5可通过双极钳1的灌注端口被捕获或以其它方式抽吸。因此，双极钳1的灌注端口再次作为抽吸端口利用。然后，可将所述气溶胶或外科羽流5从双极钳1的灌注(抽吸)端口传递到导管6(例如1/8″或3.2mm直径的特氟龙(RTM)导管)。导管6被布置成将所述气溶胶或外科羽流5转移到质谱仪和/或离子迁移谱仪8的大气压接口7。
根据各种实施例，包括有机溶剂如异丙醇(IPA)的基质可在所述大气压接口7处添加到所述气溶胶或外科羽流5。然后，气溶胶3和有机溶剂的混合物可被布置成撞击在所述质谱仪和/或离子迁移谱仪8的真空室内的碰撞表面上。根据一个实施例，所述碰撞表面可被加热。致使所述气溶胶在撞击所述碰撞表面后电离，从而生成分析物离子。生成所述分析物离子的电离效率可通过添加有机溶剂来改进。然而，有机溶剂的添加并非必不可少的。
然后，通过致使气溶胶、烟气或蒸气5撞击在所述碰撞表面上而生成的分析物离子穿过所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的后续级，并在质量分析器和/或离子迁移率分析器中进行质量分析和/或离子迁移率分析。所述质量分析器可例如包括四极杆质量分析器或飞行时间质量分析器。
样品处理
针对人样品的分析，从国家医疗保健服务研究伦理学委员会(研究ID 11/LO/1686)获得伦理批准。
图2示出了其中快速蒸发电离质谱测定成像平台(即，离子成像器)位于待成像的组织样品20上方的实施例。所述快速蒸发电离质谱测定成像平台包含第一装置，其可包括取样针头、电极、尖端或探针21，所述取样针头、电极、尖端或探针21与样品20接触以通过快速蒸发电离过程来生成气态或雾化的分析物材料(即，第一装置被布置和调适成从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气)。可由与函数发生器23a结合的高电压电力供应器23向取样探针21供电。所蒸发的气态或雾化分析物材料可被抽吸导管22捕获并通过导管24朝质谱仪和/或离子迁移谱仪28输送(即抽吸)以用于分析。
取样探针21可被安装到z致动器上并且可在x-y平面中操控样品20，以在样品20的全部面积上面的多个不同位置进行自动取样并生成分析物材料。使取样针头21相对于xyz级25的位置与质谱测定和/或离子迁移率分析的结果相关允许样品20的离子成像。
因此，可使用所述第一装置在样品20上的多个不同位置进行自动取样，所述第一装置被布置和调适成从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气。通过获得对应于所述位置中的每个的质谱数据和/或离子迁移率数据，可生成离子图像如离子图像26。
另选地或另外，所获得的质谱数据和/或离子迁移谱仪可用于构建、训练或改进样品分类模型。例如，所述样品分类模型由主成分分析(PCA)负载27表示。
图3示出了用于对在光学图像、解吸附电喷雾电离(“DESI”)与示出各种实施例的快速蒸发电离质谱测定数据之间的组织学特征进行图像融合的经组合的解吸附电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱测定成像平台分析的工作流。新鲜人肝癌转移样品从手术切除标本获得并紧接着在工作流阶段30冷冻到-80℃。在阶段31a和31b，所述组织样品被冰冻切片(德国赛默飞世尔科技(Thermo Fishter Scientific)(RTM)公司的Thermo MicromHM550低温恒温器)为10μm的厚度并解冻安装到载玻片上以用于解吸附电喷雾电离(“DESI”)分析，如在工作流阶段32所示。其余块状组织用于快速蒸发电离质谱测定分析，如在阶段33所示。
对安装有组织样品的载玻片的解吸附电喷雾电离(“DESI”)成像分析在阶段34使用内部构建的解吸附电喷雾电离(“DESI”)级执行，以生成在阶段36所示的解吸附电喷雾电离(“DESI”)离子图像。在工作流阶段35，对块状组织样品的快速蒸发电离质谱测定成像分析使用经修改的Prosolia(RTM)流探针级(美国的Prosolia(RTM))执行，以生成快速蒸发电离质谱测定离子图像，例如在39a和39b所示的离子图像。
组织的解吸附电喷雾电离(“DESI”)分析使用在负离子模式中操作的质谱仪执行。
所述解吸附电喷雾电离(“DESI”)成像像素大小设定为100μm，所述电喷雾溶剂为在1.5μL/min的溶剂流速的甲醇：水(95∶5vol/vol)，并且使用了在4巴的压力的零级氮喷洒气体。在解吸附电喷雾电离(“DESI”)分析之后，在阶段37，组织切片用H&E(苏木紫和曙红)染色并被数字扫描(日本滨松(Hamamatsu)(RTM)的纳米伸缩镜头2.0-HT)以在阶段38形成光学图像以用于与所述原位电离质谱(解吸附电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱测定)图像进行比较。
在质谱仪上执行一个肝癌转移样品的行扫描模式(切割操作模式)快速蒸发电离质谱测定分析，以及在负离子模式中在沃特斯Xevo G2-SQ-TOF器械(RTM)(英国沃特斯迈克马斯(Waters Micromass)(RTM))上执行另一肝癌转移样品的点式取样(定点操作模式)分析和微生物培养。
如图4所示，所述沃特斯Xevo G2-S(RTM)质谱仪配备有经修改的大气压接口40，其组合了用于气溶胶转移的正交文氏管泵和加热毛细管入口。所述加热毛细管入口包括安装在陶瓷固持器43内的圆柱形碰撞表面44并经由包覆42的导电线圈41加热。使用此加热线圈接口可提供针对污染物的改进的灵敏度和稳固性。
因此，根据此实施例，可致使由在切割或定点操作模式中操作的第一装置生成的至少一些气溶胶、烟气或蒸气撞击在位于质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室内的加热碰撞表面上，以便生成分析物离子。
在1巴的文氏管气体压力和在约50kHz交流电频率(AC)的约4kVp-p幅度的(第一)切割模式中执行肝癌转移的快速蒸发电离质谱测定成像分析。使用了约500μm像素大小、1mm/s切割速度和1mm切割深度的锯片形的电外科尖端(取样探针)。
在约50kHz AC的2kV幅度在约0.25巴的文氏管气体压力并使用在约750μm像素大小、保留在所述样品内部0.1s的时间和约1mm的定点深度的导线形电外科尖端在(第二)定点模式中执行肝癌转移的分析。
气溶胶使用1/8″OD、2mm ID PTFE导管进行转移(即，抽吸)。由于所使用的功率设定高到如足以潜在引起严重损伤，所以应高度关注器械设置的处理并戴上绝缘手套。
使用猪肝样品对所述快速蒸发电离质谱测定成像平台进行参数优化。为了比较快速蒸发电离质谱测定成像和iKnife技术之间的质谱图案，使用并入有连接至所述文氏管泵的PTFE导管(1/8″OD，2mm ID)的电外科手持件(德国的迈尔-哈克公司(Meyer-Haake GmbH)(RTM))分析猪肝、猪肾脏皮层、羊羔肝和鸡骨骼肌。肝、肾脏和肌肉为食品级并照此购买。所述iKnife技术与Valleylab SurgiStat II(RTM)功率控制的电外科发生器(爱尔兰的科维迪恩公司(Covidien))组合在40W和1巴的气体压力下在切割模式中操作。
数据处理
原始谱线型被加载到MATLAB(RTM)环境(美国迈斯沃克公司(Mathworks)版本R2014a)中以用于预处理、MS图像可视化和图案识别分析。所有质谱线性内插到0.1Da的共同区间并单独归一化为每个质谱的总离子计数(“TIC”)。所述数据用于遍及肝脏组织类型和电离技术的强度水平的单变量比较以及用于单离子的细菌MS图像可视化。用于肝癌转移样品的峰值标注基于从未处理原始文件获得的m/z精度，同时细菌峰值标注基于质量精度并基于使用双极钳获得的串接MS谱。
对质谱执行多变量MS图像可视化，该质谱针对生物组织在m/z 600Da到1000Da的质量范围内和针对细菌在m/z 400到2000的质量范围内额外分组为1Da的间隔。针对多变量图像可视化，对MS图像和光学图像进行图像融合以定义用于构建有监督训练模型(即，样品分类模型)的关注区(“ROI”)。所定义的ROI(类别)为所述肝样品的健康和癌变组织，以及一个区域用于每个细菌加琼脂，整个所得两个类别用于肝样品以及四个类别用于细菌样品。
所述训练模型用于对同一样品的每个像素进行分类，并且将所获得的分数值颜色编码为红色-绿色-蓝色的色标。用于图像可视化的此有监督策略基于组合递归最大边缘准则(“RMMC”)和线性判别分析(“LDA”)的算法。对于无监督分析，对由所述关注区定义的质谱执行主成分分析(“PCA”)。
一致性相关系数用于测量快速蒸发电离质谱测定成像平台(“RIP”)质谱和iKnife技术质谱之间的一致。此定量测量被定义为：
其中，ρc为一致性相关系数，ρ为皮尔森相关系数，以及σRIP/iKnife为μRIP/iKnife的平均强度值的标准差。
接近值0的低一致性相关系数指示低一致，而接近值1的值表明谱线型之间的高相似度。
盒形图示出在盒的边沿处具有第25百分位和第75百分位的所述盒内的中心标记处的中位值。上部须形和下部须形考虑了约2.7的标准差(99.3％数据覆盖范围)。在质谱的数据用盒形图可视化之前，所述质谱被规范化为100％强度标。
分析样品谱
在下表2中给出旨在落入本发明的范围内的分析技术的列表：
表2：分析技术的列表。
也可以使用上述分析方法的组合，如PCA-LDA、PCA-MMC、PLS-LDA等。
分析样品谱可以包括针对维数约简的无监督分析，随后进行针对分类的有监督分析。
现将通过举例更详细地描述多种不同分析技术。
多变量分析-开发分类模型
根据各种实施例，所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据用于构建、训练或改进样品分类模型。现将通过举例来描述使用多个参考参考样品谱的多变量分析构建分类模型的方法。
图5示出了根据实施例的使用多变量分析构建分类模型的方法500。在此实例中，所述方法包括获得参考样品谱的多组强度值的步骤502。所述方法然后包括无监督主成分分析(PCA)的步骤504，随后进行有监督线性判别分析(LDA)的步骤506。该方法在本文中可被称作PCA-LDA。可使用其它多变量分析方法，如PCA-MMC。然后在步骤508中将PCA-LDA模型输出到例如存储装置。
多变量分析如该多变量分析可以提供允许使用获自气溶胶、烟气或蒸气样品的一个或多个样品谱对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类的分类模型。现在将参考简单实例更详细地描述多变量分析。
图6示出了一组从两类已知参考样品获得的参考样品谱。所述类别可为本文所述的目标的类别中的任一个或多个。然而，为了简单起见，在此实例中，两个类别将被称作左侧类别和右侧类别。
参考样品谱中的每个已作预处理，以便得到一组三个针对所述参考样品谱中的相应质荷比的参考峰强度值。尽管仅示出了三个参考峰强度值，但应了解可以针对参考样品谱中的每个的质荷比的对应数量来导出多得多的参考峰强度值(例如约100个参考峰强度值)。在其它实施例中，参考峰强度值可对应于：质量；质荷比；离子迁移率(漂移时间)；和/或操作参数。
图7示出了具有由强度轴定义的三个维度的多变量空间。维度或强度轴中的每个对应于在特定质荷比的峰强度。另外应了解，多变量空间中可存在多得多的维度或强度轴(例如，约100个维度或强度轴)。多变量空间包括多个参考点，其中每个参考点对应于参考样品谱，即，每个参考样品谱的峰强度值向多变量空间中的参考点提供坐标。
所述组参考样品谱可由参考矩阵D表示，其具有与相应参考样品谱相关联的行、与相应质荷比相关联的列，且矩阵元素为相应参考样品谱的相应质荷比的峰强度值。
在许多情况下，多变量空间和矩阵D中的大量维度可使得难以将参考样品谱分组到类别中。因此可对所述矩阵D进行PCA以便计算PCA模型，所述PCA模型定义了具有由主成分轴定义的数量减少的一个或多个维度的PCA空间。所述主成分可被选择为包括或“解释”所述矩阵D的最大方差且累计地解释所述矩阵D的方差阈值量的那些主成分。
图8示出了在所述PCA模型中，累计方差可如何随着主成分的数量n而增加。可按期望择方差的阈值量。
可使用非线性迭代偏最小二乘法(NIPALS)算法或奇异值分解法，根据矩阵D计算PCA模型，其细节已为技术人员所知且因此在本文中不再详述。可使用PCA模型的其它计算方法。
所得PCA模型可由PCA分数矩阵S和PCA载荷矩阵L定义。所述PCA也可产生错误矩阵E，错误矩阵E含有不能通过PCA模型解释的方差。D、S、L和E之间的关系可为：
D＝SLT+E (2)
图9示出了图6和7的参考样品谱的所得PCA空间。在此实例中，所述PCA模型具有两个主成分PC0和PC1，且因此所述PCA空间具有由两个主成分轴定义的两个维度。然而，按期望，PCA模型中可包括更小或更大数量的主成分。通常期望主成分的数量是至少一个，低于所述多变量空间中的维度数量。所述PCA空间包含多个变换参考点或PCA分数，其中每个变换参考点或PCA分数对应于图6的参考样品谱且因此对应于图7的参考点。
如图9中所示，PCA空间的约简的维数使得将参考样品谱分成两类变得更容易。在该阶段，还可以从所述分类模型识别和去除任何离群值。
然后可在所述PCA空间中执行另外的有监督多变量分析，如多类别LDA或最大边缘准则(MMC)，以便定义类别且任选地另外约简维数。
如技术人员应了解，多类别LDA试图使类别之间的方差与类别内的方差的比率最大化(即，以便使最紧凑的类别之间的可能距离尽可能最大)。LDA详情已为技术人员所知并因此将不在本文中详述。所得PCA-LDA模型可通过变换矩阵U来定义，所述变换矩阵U可通过求解广义特征值问题从PCA分数矩阵S和其中所含的变换谱中的每个的类别赋值来推导。
然后可通过下式给出所述分数S从原始PCA空间到新LDA空间中的变换：
Z＝SU (3)
其中矩阵Z含有变换到LDA空间中的分数。
图10示出了具有单个维度或轴的PCA-LDA空间，其中所述LDA在图9的PCA空间中执行。如图10中所示，所述LDA空间包括多个另外的变换参考点或PCA-LDA分数，其中每个另外的变换参考点对应于图9的变换参考点或PCA分数。
在此实例中，所述PCA-LDA空间的另外约简的维数使得甚至更容易将参考样品谱分成两类。所述PCA-LDA模型中的每个类别可通过其在所述PCA-LDA空间中变换的类别平均值和协方差矩阵或一个或多个超平面(包含点、线、平面或更高阶超平面)或超表面或沃罗诺伊单元来定义。
可将PCA载荷矩阵L、LDA矩阵U和变换的类别平均值和协方差矩阵或超平面或超表面或沃罗诺伊单元输出到数据库，供随后用于对气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类。
类别g的LDA空间V′g中的变换协方差矩阵可通过以式给出：
V’g＝UTVgU (4)
其中Vg为PCA空间中的类别协方差矩阵。
类别g的变换类别平均值位置zg可通过下式给出：
sgU＝zg (5)
其中sg为PCA空间中的类别平均值位置。
多变量分析-使用分类模型
根据各种实施例，使用了先前根据本文所述的方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在位置的样品进行分类。现在将通过举例来描述使用分类模型对气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类的方法。
图11示出了根据实施例的使用分类模型的方法1100。在此实例中，所述方法包括获得参考样品谱的一组强度值的步骤1102。所述方法然后包括将所述样品谱的所述组强度值投影到PCA-LDA模型空间中的步骤1104。可使用其它分类模型空间，如PCA-MMC。然后在步骤1106基于投影位置对所述样品谱进行分类，且然后在步骤1108中输出所述分类。
气溶胶、烟气或蒸气样品的分类现将参考上述简单PCA-LDA模型更详细地描述。
图12示出了从未知的气溶胶、烟气或蒸气样品获得的样品谱。所述样品谱已经加以预处理，以便针对相应质荷比导出一组三个样品峰强度值。如上所述，尽管仅示出了三个样品峰强度值，但应了解，可在针对所述样品谱的多得多的对应质荷比导出多得多的样品峰强度值(例如，约100个样品峰强度值)。另外，如上所述，在其它实施例中，样品峰强度值可对应于：质量；质荷比；离子迁移率(漂移时间)；和/或操作参数。
所述样品谱可由样品向量dx表示，其中所述向量元素为相应质荷比的峰强度值。可以按下式获得所述样品谱的变换PCA向量sx：
dxL＝sx (6)
然后，可以按下式获得所述样品谱的变换PCA-LDA向量Zx：
sxU＝zx (7)
图13再次示出了图10的PCA-LDA空间。然而，图13的PCA-LDA空间进一步包括从图12的样品谱的峰强度值导出的对应于变换的PCA-LDA向量zx的投影样品点。
在此实例中，所述投影样品点处于类别之间的超平面的一侧，所述类别涉及右侧类别，且因此，所述气溶胶、烟气或蒸气样品可被归类为属于右侧类别。
另选地，可在所述LDA空间中使用距类别中心的马氏距离，其中点zx距所述类别g中心的所述马氏距离可通过下式的平方根给出：
(zx-zg)T(V’g)-1(zx-zg)(8)
且可将数据向量dx指配给此距离为最小的类别。
另外，通过将每个类别作为多变量高斯分布进行处理，可计算出所述数据向量成为每个类别的成员的概率。
基于库的分析-开发分类库
现将通过举例来描述使用多个输入参考样品谱构建分类库的方法。
图14示出了构建分类库的方法1400。在此实例中，所述方法包括获得多个输入参考样品谱的步骤1402和根据样品的每个类别的多个输入参考样品谱导出元数据的步骤1404。所述方法然后包括将样品的每个类别的元数据作为单独的库条目进行存储的步骤1404。然后在步骤1406中将所述分类库输出到例如电子存储装置。
分类库如该分类库允许使用一个或多个从气溶胶、烟气或蒸气样品获得的样品谱对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类。现将参考实例更详细地描述基于库的分析。
在此实例中，根据代表类别的多个经预处理的参考样品谱创建所述分类库中的每个条目。在此实例中，根据以下程序对类别的参考样品谱进行预处理：
首先，执行再分库过程。在此实施例中，将数据再取样到具有横坐标的对数网格上：
其中，Nchan为所选值，以及[×]表示小于×的最接近整数。在一个实例中，Nchan为212或4096。
然后执行背景减除过程。在此实施例中，然后构建具有k个结点的三次样条，使得每对结点之间数据的p％位于曲线下方。然后从所述数据中减去此曲线。在一个实例中，k为32。在一个实例中，p为5。
然后从每个强度中减去对应于所述强度减除数据的q％分位数的恒定值。保留正值和负值。在一个实例中，q为45。
然后执行标准化过程。在此实施例中，数据经标准化以具有平均值在一个实例中，
然后所述库中的条目由呈所述谱中Nchan点中的每个的中位谱值μi和偏差值Di形式的元数据构成。
通过下式给出第i个通道的似然度：
其中，1/2≤C＜∞且其中Γ(C)为γ函数。
上述公式为广义柯西分布，其降低到C＝1的标准柯西分布并且变成作为C→∞的高斯(正态)分布。参数Di控制所述分布的宽度(在高斯分布中极限Di＝σi仅为标准差)，而全局值C控制尾部的大小。
在一个实例中，C为3/2，其处于柯西分布与高斯分布之间，使得似然度变成：
对于每个库条目，将参数μi设定成输入参考样品谱的第i个通道中值列表的中位值，而偏差Di由这些值的四分位数范围除以√2而得出。这种选择可以确保第i个通道的似然度与输入数据具有相同的四分位数范围，其中分位数用于在一定程度上防止离群数据。
基于库的分析-使用分类库
现将通过举例来描述使用分类库对气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类的方法。
图15示出了使用分类库的方法1500。在此实例中，所述方法包括获得一组多个样品谱的步骤1502。所述方法然后包括使用分类库中的类别条目的元数据计算样品的每个类别的所述组多个样品谱的概率或分类分数的步骤1504。然后在步骤1506对所述样品谱进行分类，且然后在步骤1508中输出所述分类。
现将参考上述分类库更详细地描述气溶胶、烟气或蒸气样品的分类。
在此实例中，未知的样品谱y为一组多个样品谱的中位值谱。采用中位值谱y可以在逐通道基础上防止离群数据。
然后通过下式给出给定库条目s的输入数据的似然度Ls：
其中μi和Di分别为通道i的库中位值和偏差值。为了数值安全性，似然度Ls可被计算为对数似然度。
然后假设类别上有一致的先验概率，在所有候选类“s”上标准化似然度Ls以得到概率。类别的所得概率由下式给出：
指数(1/F)可以软化以其它方式可能为过于决定性的概率。在一个实例中，F＝100。这些概率可以表示为百分比，例如在用户界面中。
另选地，可使用相同的中位采样值和来自库的导出值计算RMS分类分数Rs：
再次，分数Rs在所有候选类别“s”上被标准化。
然后所述气溶胶、烟气或蒸气样品可分类为属于具有最高概率和/或最高RMS分类分数的类别。
快速蒸发电离质谱测定成像平台
图16示意性地示出了以及图17A到图17C示出了根据实施例的快速蒸发电离质谱测定成像平台(即，离子成像器)，其包含都影响质谱的质量的三个主要功能元件。所述成像平台可包含发电机、具有取样探针(即，被布置和调适成从样品生成气溶胶、烟气或蒸气的第一装置)的xyz级以及质谱仪和/或离子迁移谱仪。
根据实施例，使用所述快速蒸发电离质谱测定(或其它原位电离)成像平台获得的所述质谱数据和/或离子迁移率数据可用于构建、训练或改进样品分类模型(例如，如上所述)。
用于所述平台的电力供应器设置可包括Tektronix(RTM)AFG 3022任意函数发生器(美国泰克公司(Tektronix)(RTM))、Tektronix(RTM)DPO 3014示波器和Trek 10/40A高压放大器(美国崔克公司(Trek)(RTM))。
所述任意函数发生器用于生成频率处于10kHz到60kHz的范围内的幅度在1V和6V之间的正弦波形。高电压功率放大器将所述电压乘以1000的因数并向所连接的取样探针供应电流。示波器提供反馈以确保正确的工作参数。
所述xyz级可包括经修改的Prosolia(RTM)2D解吸附电喷雾电离(“DESI”)级131(如图17C所示)，并且可包含具有高精度z轴致动器132的Flowprobe(RTM)升级(美国的Prosolia公司(RTM))。取样探针21经由两个安装点133被安装到致动器132上并通过导管24连接至发电机设置23以及MS入口毛细管(如图17A所示)。
激光高度传感器134可用于测量取样探针21(或更一般地，所述第一装置)的电外科尖端和所述样品表面之间的距离或高度，并且可以确保所述尖端到所述样品中的相等穿透深度，所述相等穿透深度对于不平坦的样品表面是有用的。激光高度传感器134可包括摄像头。根据应用领域，取样探针21的电外科尖端可更换为其它材料或形状。在高精度取样的情况下，可使用小直径导线，而大表面尖端适于最大化质谱和/或离子迁移率信号强度。图17B中示出了各种可能的替代性成形的样品探针。所述电外科尖端可被连接至文氏管空气喷流泵的抽吸导管22包围。
设想了其它实施例，其中可使用其它原位电离离子源和/或可使用结合激光源的光纤以从目标(例如组织样品)生成气溶胶、烟气或蒸气。
所述成像平台能够为至少两种取样模式；即，如图18A中所示的切割操作模式和如图18B中所示的定点操作模式。在切割操作模式中，执行行扫描且取样探针21的电外科尖端可保持在恒定z值，即，在所述样品上面的恒定高度，而x和y值可以以使得宏观切割在从右到左轨迹通过所述组织样品进行的方式改变，其中每个后续切割以沿y方向另外递增的方式进行。在此方法中，所述电外科尖端与所述样品大体上连续接触并因此连续产生气溶胶。
x移动的速度影响组织破裂的区域的宽度和所产生的气溶胶的量(如图19A中所示)。如果沿所述y方向的步长小于燃烧谷线宽度，则将蒸发整个的表面层(如图19C中所示)。
在定点操作模式中，取样探针21可以在给定深度和时间内穿过所述样品。从图19B可以看出，两个因素均影响蒸发气溶胶的量和燃烧凹坑大小。
在成像性能方面，所述电外科尖端和所述样品之间接触的时间可影响可实现的空间分辨率，所述空间分辨率受组织破裂的宽度限制。由于离子电流也为切割速度的函数，所以在空间分辨率、信号强度和取样时间之间存在平衡点(相似于在所有其它MSI方法的情况下)。在切割操作模式中，成像速度取决于使用者定义的切割速度，所述切割速度通常为已经提到的在质谱仪和/或离子迁移谱仪取样时间和所期望空间分辨率之间的妥协。
在定点操作模式的情况下，从一个取样点或位置移动到下一个取样点或位置所需的时间可由所述xyz级的最大移动速度和所述取样探针尖端保持在所述样品内部的时间确定。示范性切割速度为约1mm/s，以及在定点操作模式中记录一个像素所需的时间可为例如约3s。通过使用这些参数，2×2cm样品的具有2mm空间分辨率的成像对于定点操作模式和切割操作模式两者来说将耗时约5分钟的大约相等的时间量(参看下面的表3)。由于像素大小变得更小，所以在所述定点操作模式中移动所述z致动器所需的额外时间变得更为明显。这导致在定点操作模式中在500μm像素大小的成像时间与切割操作模式相比为五倍高的量。
在低分辨率的切割模式成像在整个顶部样品层蒸发时，在低分辨率中的定点模式保留大部分组织不受影响，从而允许相同的表面在稍后表征。
在两种情况下，优选的快速蒸发电离质谱测定成像平台(即，离子成像器)的使用者应察觉到所述样品内的异质性，因为切割和定点深度致使组织从块状样品蒸发。
表3：2×2cm样品的理论取样时间和分辨率。切割模式以1mm/s的切割速度和每行25s(其包含到新行的返回时间)进行取样。定点模式以每像素3s进行取样。
气溶胶到所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的转移(即，抽吸)可使用安装到质谱仪和/或离子迁移谱仪的大气压接口的文氏管空气喷流泵执行。气溶胶轨迹可垂直于MS入口毛细管。因此，更大粒子可通过动量分离而排除，由此避免堵塞和污染所述质谱仪和/或离子迁移谱仪。多余气溶胶可由外科烟气捕集装置进行捕获。
频率和电压依赖性
所述成像平台(即，离子成像器)可使得能够实现参考质谱和/或离子迁移率数据的自动化高处理量收集，以便有助于在MS导引电外科手术(iKnife技术)应用中进行实时分类。例如，根据实施例，所述分类算法(即，样品分类模型)可将在外科手术期间形成的谱的质谱图案和/或离子迁移率图案与活体外、活体内或试管内获得的质谱进行比较。因此，重要的是所述快速蒸发电离质谱测定成像平台提供了如将在外科手术中使用的类似电离状况。
因此，根据此实施例，使用第一装置对样品的多个不同位置进行取样，所述第一装置被布置和调适成从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气以获得在每个位置的质谱数据和/或离子迁移率数据。然后使用先前根据如本文中所述的离子成像方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在每个位置的所述样品进行分类。
市售的电外科发生器，如在手术室中使用的所述电外科发生器提供了对于不同的组织学组织类型为唯一的高度可再现的质谱图案。结合所述成像平台使用的电力供应器设置(如在图16中示意性地所示)可允许幅度和/或频率和/或波形的变化，同时示波器可提供确保正确工作状况的反馈。因此根据所述成像平台的应用，实验参数可被改变以便更改电离状况和满足记录参考质谱的要求，以用于内外科组织识别或细菌分类目的。
快速蒸发电离质谱测定电离机制基于焦耳加热，所述焦耳加热为所形成的热量与电流的平方和阻抗成正比的热过程。由于电流密度也为横截面积的函数，所以所述取样探针21的电外科尖端的接触表面积也对加热过程具有影响。
如果电流被施加到生物组织，则胞内温度上升直至气化的点，其中余热有助于粒子和离子的蒸发，这引起外科气溶胶形成。在此过程中形成的主要离子为带单电荷的脂类，对于真核组织，其在m/z 600到1000的质量范围内最丰富，以及另外在呈例如脂质二聚体或心肌磷脂形式的细菌的情况下，其在m/z 1100到1500的质量范围内最丰富。
根据分子的热稳定性，因为在被部分电离为[M-NH4]-和[M-H]-两者的磷脂酰基-乙醇胺种类的情况下，观察到可能发生热降解，而其它磷脂种类形成[M-H]-离子。
因此所述电流的密度和频率可对所述质谱的外观具有重要影响。
电外科发生器具有并入的控制回路，当穿过组织切割时，所述控制回路提供恒定功率，即使所述阻抗快速改变。这引起平缓和可再现的组织热曝露降至最低的切口。由于当在手术室中使用时需要多种安全措施，电外科发电机并不容易并入到成像装置中，因此构建了简化电力供应器。由于p-p电压幅度控制的RF电力供应器无法遵循所述样品的变化阻抗，因此确定所述简化设置是否可提供类似于当使用适当电外科仪器时获得的谱是重要的。
通过寻找匹配如图20A到图20B和图21A到图21B中示出的猪肝的iKnife技术参考质谱图案的理想频率和电压值来执行所述快速蒸发电离质谱测定成像平台的优化。在所述快速蒸发电离质谱测定成像和iKnife技术质谱之间的一致性相关系数(“CCC”)被用作寻找理想谱一致的定量测定。
在切割模式中，影响组织热曝露的因素为切割速度，对于慢速度，所述切割速度引起高局部温度，且反之亦然。根据所需的离子电流，所述MS取样时间窗口需要足够长，这有损空间分辨率或切割速度任一者。因此，在电压和频率优化之前，应选择满足对离子产生和空间分辨率的要求的切割速度。一旦设定了切割速度，热曝露就可通过改变所述发电机设置的电压或频率输出来控制。如果电压及频率的可用范围不足以用于产生充足的热量，则所述切割速度可能需要另外的重迭代。已发现1mm/s的示范性切割速度以高离子产率平缓切割。
如图20A所示，在2kV的恒定p-p电压，频率增加引起更少的热降解和iKnife技术图案的更高相似度。根据示波器读数，所述发电机设置不能保持在2kV幅度的高于50kHz的功率输出的恒定增加，从而解释了在约40kHz和约60kHz之间的稳定一致性相关系数。已观察到在较低频率更深入的热耗散引起宽燃烧谷线、碳化和具有改变的基线噪声电平的不一致的质谱图案。这伴随着引起MS入口毛细管污染的强烟尘粒子产生，所述MS入口毛细管污染无助于离子产率(参看图21A中的总离子计数)。
在更高频率(高于约40kHz)，可见烟尘粒子产生是可忽略的并且没有观察到碳化。这引起质谱图案非常类似于通过电外科仪器产生的那些质谱图案，如由接近0.9的一致性相关系数所指示。还发现最高和最恒定的TIC处于该频率窗口中。
如图20B所示，在40kHz频率电压的增加产生类似现象，如碳化和宽燃烧谷线，如同随着减小的频率观察到的，这引起在低电压发现高一致性相关系数。然而，一旦所述电压被设定低于约2kV，离子电流就显著下降(参看在图21B中的总离子计数)。这引起在约3kV到4kV和约40kHz到50kHz之间的理想参数窗口，其中一致性相关系数为高且所述总离子产率也足够。
在定点操作模式中观察到类似的特性，如图22A到图22D的参数优化曲线图中所示，该图示出了在不同工作频率和电压的所述总离子计数与在所述快速蒸发电离质谱测定成像和iKnife技术参考谱之间的一致性相关系数。定点操作模式和切割操作模式之间的差异在于所述取样探针21的电外科尖端接触组织相同部分的时间。在切割操作模式中，所述尖端不断地移动并因此连续接触新鲜组织，而在定点操作模式中，所述尖端在所定义的时间量内保持在同一组织点。这引起更长的热曝露，因此电压和频率必须以碳化被保持在最低限度的方式进行选择。同时，更长曝露也产生更多离子，从而减小更高电压以获得足够高的TIC的需要。通过将所述尖端保留在所述样品内部约1mm的时间减小到约0.1s的值，所述曝露可以成功地减小，使得在约2kV和约40kHz提供良好的TIC和一致性相关系数时的燃烧凹坑直径为约500um。
热曝露对质谱图案的影响在图23A到图23C中示出。图23A到图23C示出了对于高电压(图23A)和低电压(图23B)在切割模式中获得的猪肝的质谱图案与iKnife技术参考谱(图23C)相比的变化。在所有质谱中，在m/z＝885.5存在显著峰值，其被识别为磷脂酰基-肌醇种类[Pl(38∶4)-H]-。
图23C中示出的iKnife技术参考质谱示出了最高TIC连同在所述PI峰值和全部其它磷脂信号之间的最为不同的强度差异。信噪比随着增加的电压而减小，这特别影响用于分类的质量范围在约m/z 600和1000之间的谱图案。尽管与6kV谱(图23A)相比，2kV的PI峰值和全部其它峰值之间的强度差异更大(图23B)，但是2kV谱的TIC更低，指示更低的化学噪声电平。
优化后的切割模式参数和定点模式参数用于分析来自不同动物的各种类型的组织，包含猪和羊羔肝、猪肾脏皮层和鸡骨骼肌。此外，全部样品通过适当的电外科仪器(“iKnife”技术设置)进行分析以确保所选择的实验快速蒸发电离质谱测定成像参数适用于多种组织类型。所述数据的主成分分析示出整体差异主要与组织类型相关联，而非与分析模式相关联(参看图24)。这表明在匹配iKnife技术参考质谱图案方面，所述实验参数普遍适用于各种组织类型。
对具有转移性肿瘤的肝进行成像
使用人肝肿瘤样品研究新颖的快速蒸发电离质谱测定平台(即，离子成像器)的成像能力(如图25中所示)。为了表明所述平台的通用性，在飞行时间质谱仪上获得定点模式图像的同时，在第一器械上获得切割模式快速蒸发电离质谱测定图像。将空间解析质谱信息与H&E图像进行图像融合以定位具有所期望组织学身份的质谱。针对快速蒸发电离质谱测定成像数据和解吸附电喷雾电离(“DESI”)成像数据两者，所述组织的有监督多变量分析揭示了健康组织和癌变组织之间的明显区别。
解吸附电喷雾电离(“DESI”)图像示出了由于高空间分辨率和100μm的小像素大小引起的在两种组织类型之间的陡峭边界。切割模式快速蒸发电离质谱测定图像的上半部含有混合的健康和肿瘤图案影响的像素，其引起模糊边界。可能的解释是由于在健康组织开始并朝向肿瘤区域继续执行的快速蒸发电离质谱测定切割的方向。这可能引起肿瘤组织片段到健康区域中的输送。另一原因可能是由于在看起来癌变的区域的表面下面的不均质组织。
假设所述质谱用作所述iKnife技术的参考数据，则只有具有高类别成员概率的像素应该用于训练所述多变量模型(即，所述样品分类模型)。
无监督主成分分析(PCA)表明高内部组织式谱相似度连同PCA空间中的健康和癌变数据点的空间上不同的聚类(参看图26)。
以高空间分辨率获取的解吸附电喷雾电离(“DESI”)成像数据也可以用于定位组织学精细结构和它们的对应质谱，所述对应质谱然后可以与所述快速蒸发电离质谱测定数据进行图像融合。对解吸附电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱测定数据进行图像融合的限制因素在于目前可用优选的快速蒸发电离质谱测定平台实现的空间分辨率。在所述切割模式图像以500μm像素大小被记录时，所述定点模式图像表征750μm大小的像素。在此肝癌转移样品的情况下，所述分辨率是足够的。然而，在组织具有更高异质性的情况下，更高空间分辨率图像可能是有利的。可提高所述空间分辨率以减小取样探针21的电外科尖端的直径，所述减小的直径也将伴随着更低的谱强度。然而，通过将所述取样探针直接连接到所述质谱仪入口毛细管(就像也在上述双极钳方法中完成的那样)，改进了离子产率，因此克服可能的灵敏度问题。这也允许沿z方向的更少穿透，从而降低电离非预期组织类型的概率。
基于所述肝癌转移样品的分子态离子图案，所述肝癌转移样品的多变量分析示出了组织类型的明显区别。尽管快速蒸发电离质谱测定和解吸附电喷雾电离(“DESI”)呈现出产生彼此不直接可比较的质谱图案的不同电离机制，但单离子的单变量生物化学比较提供了解吸附电喷雾电离(“DESI”)和快速蒸发电离质谱测定图像融合的可比度量。对于某些化合物，两种组织类型之间的相对强度差异在所有组织类型、电离技术和快速蒸发电离质谱测定分析模式(切割模式和定点模式)之间是类似的。这使得解吸附电喷雾电离(“DESI”)能够基于上调和下调化合物用作快速蒸发电离质谱测定的折叠改变强度预测器，这最终表示未知的组织类型识别的额外信息。解吸附电喷雾电离(“DESI”)的更高空间分辨率允许所述上调和下调离子登记成具有可能不可通过快速蒸发电离质谱测定进行解析的某些组织学特征。如果在低分辨率快速蒸发电离质谱测定中观察到单离子强度的某些变化，则这给出组织的基本组织学组成的洞察。
如图27中所示，在转移性肝比较的情况下，发现两种不同磷脂酰基-乙醇胺(PE)种类在健康组织类型和转移性组织类型之间拥有相反的相对强度。所表示的图像为两种PE离子种类的离子图像。在所有四个情况下，PE(38∶4)在健康组织中具有更高丰度，其中所述快速蒸发电离质谱测定切割模式图像示出此离子在肿瘤组织中几乎没有存在。然而，与此脂质在肿瘤组织中甚至更丰富的所述解吸附电喷雾电离(“DESI”)图像相比，强度的不存在必须与通过快速蒸发电离质谱测定切割所实现的更低灵敏度相关联。通过所述离子[PE(36∶1)-H]-发现相反特性，示出在肿瘤组织中升高的强度。
将来研究将致力于多个样品的比较以获得所关注的离子的交叉验证的相对强度电平。一旦收集了足够数据，解吸附电喷雾电离(“DESI”)就可以用作生物化学蓝图，从而允许当通过快速蒸发电离质谱测定进行分析时，待组织学上标注的组织类型具有更高置信度。
离子成像器可包含具有单独返回电极的单极装置或双极装置。也设想了其它实施例，其中所述离子成像器可包含多相或3相装置并且可包含例如三个或更多个单独电极或探针。
设置高处理量培养、DNA分离和MS数据获取、最小培养时间的确定
使用了并入自动化菌落成像和菌落挑选的定制帝肯EVO(RTM)平台以提供利用快速蒸发电离质谱测定分析进行高处理量工作流的可再现的系统。使用自动化平台有助于将使用者时间和误差减至最小以确保所述数据是精确和可再现的。
自动化快速蒸发电离质谱测定分析与使用钳获得的谱线型进行比较。使用两种方法检查30个种类的五次分离并且也在引入异丙醇(“IPA”)基质和没有引入所述异丙醇(“IPA”)基质的情况下进行测试。
根据各种实施例，基质(IPA)可添加到由所述第一装置生成的气溶胶、烟气或蒸气。所述基质可在所述气溶胶、烟气或蒸气撞击在碰撞表面上之前添加到所述气溶胶、烟气或蒸气。
对于一些细菌种类，所述帝肯(RTM)方法生成有噪声的谱是显而易见的。例如，肺炎链球菌大体上产生具有低强度的有噪声的谱(参看图28)。尽管可以观察到一些脂类，但这不可再现。
对于具核梭杆菌，观察到包含高质量脂类和低质量脂类两者的谱线型，但是在更高质量范围内所述线型通常缺乏那些谱线型，如图29C中所示的质谱。然而，如图29A和图29B中的所述谱所示，这些更高质量分量有时是清楚的，并因此显而易见的是，通过优化，可获取良好质量的谱。
尽管需要执行每个种类的透彻分析，但显而易见的是，所述帝肯(RTM)产生包括更高质量范围脂类的数据。例如，对于人葡萄球菌，如图30A到图30D中所示，自动化快速蒸发电离质谱测定产生更高的信噪比。
尽管产生明显更高强度的峰值，但是在人葡萄球菌的情况下，IPA的输注可能产生如由图30C和图30D中的质谱所示的更高质量范围脂类的损失，以及在绿脓杆菌的情况下，IPA的输注可能产生如由图31A到图31B中的质谱所示的更高质量范围脂类的损失。IPA的存在似乎也提高所述分析的质量和再现性。菌株的统计区别表现为在具有IPA的情况下和没有IPA的情况下同等高效。尽管如此，所述高质量范围看来促成所述菌株在干燥模式中的分离，这表明在所述分离不需要的情况下，它们仍然可携带有价值信息。
还设想了高处理量测序管线，其可实现以将生物分类学分类的“黄金”标准(对于细菌，16S rRNA基因序列，以及对于真菌，ITS区域序列)附接到每个分离快速蒸发电离质谱测定指纹。例如，基于过滤的平台如可以处理96次分离的QIAGEN QIAcube可被调适成包括临床微生物学的呼吸。各种不同的自动化毛细电泳法技术可用于确保PCR已成功地生成。也设想了可使用琼脂糖凝胶电泳。可开发生物信息学管线以允许序列数据的自动化分析和对所建立的序列数据库的生物分类学分类。
上述技术中的许多技术在上下文中利用作为电离方法的快速蒸发电离质谱测定来陈述。然而，应了解本文所述的技术和设备不限于快速蒸发电离质谱测定装置并且也可扩展到其它原位离子源和其它原位电离方法。例如，具有开口或抽吸端口的工具可以作为激光外科手术探针的一部分提供，以用于抽吸使用激光器生成的气溶胶、烟气或蒸气。可适合与本文所述的技术和设备一起使用的已知原位离子源的另外的细节在上文中陈述。
药物治疗方法、外科手术与诊断和非医疗方法
设想了各种不同实施例。根据一些实施例，上文公开的方法可针对活体内、活体外或试管内组织执行。所述组织可包括人体或非人体的动物组织。
设想了各种外科、治疗、药物治疗和诊断方法。
然而，设想了其它实施例，其涉及不针对活体内组织执行的质谱测定和/或离子迁移谱测定的非外科和非治疗方法。设想了其它相关实施例，其按照体外方式执行，由此使得其在人体或动物体外部执行。
设想了另外的实施例，其中所述方法针对非活着的人体或动物执行，例如作为尸检程序的一部分。
尽管已参考优选实施例描述本发明，但本领域的技术人员应理解，可在不脱离所附权利要求书中阐述的本发明的范围的情况下对形式和细节作出各种改变。

Claims (121)

1.一种离子成像方法，包括：
使用第一装置对样品上的多个不同位置进行自动取样，所述第一装置被布置和调适成从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气；
获得对应于每个所述位置的质谱数据和/或离子迁移率数据；以及
使用所述所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据构建、训练或改进样品分类模型。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述样品包含生物样品、生物组织、人体组织、动物组织、生物物质、细菌菌落、真菌菌落或一种或多种细菌菌株。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述样品包含天然或未改质的样品材料。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述天然或未改质的样品材料不因基质或试剂的添加而改质。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的方法，其中所述生物组织包括活体内生物组织。
6.根据权利要求2到4中任一项所述的方法，其中所述生物组织包括活体外生物组织。
7.根据权利要求2到4中任一项所述的方法，其中所述生物组织包括试管内生物组织。
8.根据权利要求2到7中任一项所述的方法，其中所述生物组织包括以下各项中的任一者：(i)肾上腺组织、阑尾组织、膀胱组织、骨骼、肠组织、脑组织、乳房组织、支气管、冠状组织、耳组织、食道组织、眼组织、胆囊组织、生殖器组织、心脏组织、下丘脑组织、肾脏组织、大肠组织、肠道组织、喉组织、肝脏组织、肺组织、淋巴结、口腔组织、鼻组织、胰腺组织、副甲状腺组织、脑垂体组织、前列腺组织、直肠组织、唾液腺组织、骨骼肌组织、皮肤组织、小肠组织、脊髓、脾组织、胃组织、胸腺组织、气管组织、甲状腺组织、输尿管组织、尿道组织、软组织和结缔组织、腹膜组织、血管组织和/或脂肪组织；(ii)I级、II级、III级或IV级癌变组织；(iii)转移性癌变组织；(iv)混合级癌变组织；(v)子级癌变组织；(vi)健康或正常组织；或(vii)癌变或异常组织。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述样品分类模型包括生物样品分类模型、生物组织分类模型、人体组织分类模型、动物组织分类模型或细菌菌株分类模型。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括构建、训练或改进所述样品分类模型，以便进行以下各项中的任一者：(i)区分健康和病变组织；(ii)区分潜在的癌变和非癌变组织；(iii)区分不同类型或等级的癌变组织；(iv)区分不同类型或类别的样品材料；(v)确定所述样品中是否存在一种或多种期望或非期望物质；(vi)确认所述样品的身份或真实性；(vii)确定所述样品中是否存在一种或多种杂质、非法物质或非期望物质；(viii)确定人类或动物患者遭遇不良后果的风险是否增加；(ix)作出或辅助作出诊断或预后；以及(x)使外科医生、护士、医师或机器人知悉医疗、手术或诊断后果。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中使用所述所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据构建、训练或改进所述样品分类模型的所述步骤包括执行所述质谱数据和/或离子迁移率数据的有监督或无监督多变量统计分析。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述多变量统计分析选自由以下各项组成的组：(i)主成分分析(“PCA”)；以及(ii)线性判别分析(“LDA”)。
13.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括分析所述气溶胶、烟气或蒸气的图谱或从所述气溶胶、烟气或蒸气得出的离子的图谱。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述图谱选自由以下各项组成的组：(i)脂质组学图谱；(ii)脂肪酸图谱；(iii)磷脂图谱；(iv)磷脂酸(PA)图谱；(v)磷脂酰乙醇胺(PE)图谱；(vi)磷脂酰甘油(PG)图谱；(vii)磷脂酰丝氨酸(PS)图谱；或(viii)磷脂酰肌醇(PI)图谱；或(ix)三酸甘油酯(TG)图谱。
15.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括在从所述样品上的所述位置中的至少一些获得质谱数据和/或离子迁移率数据之前和/或期间和/或之后相对于所述第一装置自动平移所述样品。
16.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一装置包括或形成原位离子或电离源的一部分，或其中所述第一装置生成所述气溶胶、烟气或蒸气以用于随后由原位离子或电离源或其它电离源电离。
17.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一装置被布置和调适成在所述样品无需事先准备的情况下从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气。
18.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一装置包括选自由以下各项组成的组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)离子源；(ii)解吸电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸附电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸附离子源；(v)激光二极管热解吸附(“LDTD”)离子源；(vi)解吸附电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声辅助喷雾电离离子源；(x)简易原位声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸附大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)喷流解吸附电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触碰式喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)卡维顿超声波外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或非聚焦超声波消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲式等离子体RF解剖装置。
19.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一装置包括一个或多个电极或一个或多个电外科尖端，且使用所述第一装置对在所述样品上的所述多个不同位置进行自动取样的所述步骤进一步包括使所述样品在每个所述位置接触所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端包括单极装置。
21.根据权利要求20所述的方法，进一步包括提供单独返回电极。
22.根据权利要求19所述的方法，其中所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端包括双极装置或多相RF装置，其中所述方法任选地进一步包括提供一个或多个单独返回电极。
23.根据权利要求19到22中任一项所述的方法，其中所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端包括快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置。
24.根据权利要求19到23中任一项所述的方法，其中对在所述样品上的多个不同位置进行自动取样的所述步骤进一步包括向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加AC或RF电压。
25.根据权利要求24所述的方法，其中向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加所述AC或RF电压的所述步骤进一步包括向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加所述AC或RF电压的一个或多个脉冲。
26.根据权利要求24或25所述的方法，其中向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加所述AC或RF电压的所述步骤致使热量耗散到所述样品中。
27.根据权利要求24、25或26所述的方法，其中所述RF电压具有选自由以下各项组成的组的幅度、峰间电压或RMS电压：(i)<约100V；(ii)约100V到200V；(iii)约200V到300V；(iv)约300V到400V；(v)约400V到500V；(vi)约500V到600V；(vii)约600V到700V；(viii)约700V到800V；(ix)约800V到900V；(x)约900V到1000V；以及(xi)>约1kV。
28.根据权利要求24到27中任一项所述的方法，其中所述RF电压具有选自由以下各项组成的组的频率：(i)<约1kHz；(ii)约1kHz到2kHz；(iii)约2kHz到3kHz；(iv)约3kHz到4kHz；(v)约4kHz到5kHz；(vi)约5kHz到6kHz；(vii)约6kHz到7kHz；(viii)约7kHz到8kHz；(ix)约8kHz到9kHz；(x)约9kHz到10kHz；(xi)约10kHz到20kHz；(xii)约20kHz到30kHz；(xiii)约30kHz到40kHz；(xiv)约40kHz到50kHz；(xv)约50kHz到60kHz；(xvi)约60kHz到70kHz；(xvii)约70kHz到80kHz；(xviii)约80kHz到90kHz；(xix)约90kHz到100kHz；(xx)约100kHz到200kHz；(xxi)约200kHz到300kHz；(xxii)约300kHz到400kHz；(xxiii)约400kHz到500kHz；(xxiv)约500kHz到600kHz；(xxv)约600kHz到700kHz；(xxvi)约700kHz到800kHz；(xxvii)约800kHz到900kHz；(xxviii)约900kHz到1000kHz；(xxix)约1MHz到2MHz；以及(xxx)>约2MHz。
29.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一装置被布置和调适成通过由焦耳加热或透热将来自所述样品的目标材料直接蒸发或气化而从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述气溶胶、烟气或蒸气包括任选地包括细胞材料的不带电的含水液滴。
31.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中通过所述第一装置生成并且形成所述气溶胶的质量或物质的至少50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％呈液滴形式。
32.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一装置被布置和调适成生成气溶胶，其中所述气溶胶的索特平均直径(“SMD”，d32)在以下范围内：(i)<5μm；(ii)5μm到10μm；(iii)10μm到15μm；(iv)15μm到20μm；(v)20μm到25μm；或(vi)>25μm。
33.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述气溶胶按以下范围内的雷诺数(Re)穿越流动区域：(i)<2000；(ii)2000到2500；(iii)2500到3000；(iv)3000到3500；(v)3500到4000；或(vi)>4000。
34.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中大体上在生成所述气溶胶时，所述气溶胶包括具有选自由以下各项组成的组的韦伯数(We)的液滴：(i)<50；(ii)50到100；(iii)100到150；(iv)150到200；(v)200到250；(vi)250到300；(vii)300到350；(viii)350到400；(ix)400到450；(x)450到500；(xi)500到550；(xii)550到600；(xiii)600到650；(xiv)650到700；(xv)700到750；(xvi)750到800；(xvii)800到850；(xviii)850到900；(xix)900到950；(xx)950到1000；以及(xxi)>1000。
35.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中大体上在生成所述气溶胶时，所述气溶胶包括具有以下范围内的斯托克斯数(Sk)的液滴：(i)1到5；(ii)5到10；(iii)10到15；(iv)15到20；(v)20到25；(vi)25到30；(vii)30到35；(viii)35到40；(ix)40到45；(x)45到50；以及(xi)>50。
36.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中大体上在生成所述气溶胶时，所述气溶胶包括具有选自由以下各项组成的组的平均轴向速度的液滴：(i)<20m/s；(ii)20m/s到30m/s；(iii)30m/s到40m/s；(iv)40m/s到50m/s；(v)50m/s到60m/s；(vi)60m/s到70m/s；(vii)70m/s到80m/s；(viii)80m/s到90m/s；(ix)90m/s到100m/s；(x)100m/s到110m/s；(xi)110m/s到120m/s；(xii)120m/s到130m/s；(xiii)130m/s到140m/s；(xiv)140m/s到150m/s；以及(xv)>150m/s。
37.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述第一装置包括定点照护(“POC”)、诊断或外科装置。
38.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括使所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些发生电离以便生成分析物离子。
39.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括抽吸从所述样品产生的所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些。
40.根据权利要求39所述的方法，进一步包括以大体上脉冲式非连续或不规则的方式抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。
41.根据权利要求39或40所述的方法，进一步包括大体上仅当电外科切割施加的电压或电位供应给一个或多个电极或一个或多个电外科尖端时，才抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。
42.根据权利要求40或41所述的方法，进一步包括在外科手术、非外科手术或其它手术期间改变抽吸占空比。
43.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括将所述气溶胶、烟气或蒸气传送到质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室中。
44.根据权利要求43所述的方法，进一步包括使所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室或所述真空室内的所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些发生电离以便生成分析物离子。
45.根据权利要求43或44所述的方法，进一步包括致使所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些撞击在位于所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室内的碰撞表面上以便生成分析物离子。
46.根据权利要求45所述的方法，进一步包括加热所述碰撞表面。
47.根据权利要求46所述的方法，其中加热所述碰撞表面的所述步骤包括将所述碰撞表面加热到选自由以下各项组成的组的温度：(i)<约100℃；(ii)约100℃到200℃；(iii)约200℃到300℃；(iv)约300℃到400℃；(v)约400℃到500℃；(vi)约500℃到600℃；(vii)约600℃到700℃；(viii)约700℃到800℃；(ix)约800℃到900℃；(x)约900℃到1000℃；(xi)约1000℃到1100℃；以及(xii)>约1100℃。
48.根据权利要求38到47中任一项所述的方法，进一步包括对所述分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析，以便获得对应于每个所述位置的所述质谱数据和/或离子迁移率数据。
49.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括对所述气溶胶、烟气或蒸气或从所述气溶胶、烟气或蒸气得出的离子进行质量分析和/或离子迁移率分析，以便获得对应于每个所述位置的所述质谱数据和/或离子迁移率数据。
50.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括向所述气溶胶、烟气或蒸气添加基质。
51.根据权利要求50所述的方法，其中在所述气溶胶、烟气或蒸气撞击在所述碰撞表面上之前，将所述基质添加到所述气溶胶、烟气或蒸气。
52.根据权利要求50或51所述的方法，其中所述基质选自由以下各项组成的组：(i)用于所述气溶胶、烟气或蒸气的溶剂；(ii)有机溶剂；(iii)挥发性化合物；(iv)极性分子；(v)水；(vi)一种或多种醇类；(vii)甲醇；(viii)乙醇；(ix)异丙醇；(x)丙酮；(xi)乙腈；(xii)1-丁醇；(xiii)四氢呋喃；(xiv)乙酸乙酯；(xv)乙二醇；(xvi)二甲亚砜；(xvii)醛类；(xviii)酮类；(xiv)非极性分子；(xx)己烷；(xxi)氯仿；(xxii)丁醇；以及(xxiii)丙醇。
53.根据权利要求50、51或52所述的方法，其中所述基质包括锁定质量或校准化合物。
54.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括在切割操作模式中操作所述第一装置，其中所述第一装置在所述样品中形成一个或多个大体上连续的切口。
55.根据权利要求54所述的方法，进一步包括在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述第一装置在所述样品上面保持在大体上相同的高度。
56.根据权利要求54或55所述的方法，进一步包括在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述第一装置保持大体上连续接触所述样品。
57.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括在定点操作模式中操作所述第一装置。
58.根据权利要求57所述的方法，进一步包括降低所述第一装置以便接触所述样品并获取质谱数据和/或离子迁移率数据，并且然后在接触所述样品之后并在获取另外的质谱数据和/或离子迁移率数据之前升高所述第一装置。
59.根据前述权利要求中任一项所述的方法，进一步包括获得所述样品的光学图像。
60.根据权利要求59所述的方法，进一步包括大体上对所述光学图像和离子图像进行图像融合。
61.根据权利要求60所述的方法，进一步包括在所述光学图像和/或所述离子图像中定义一个或多个关注区。
62.根据权利要求60或61所述的方法，进一步包括确定一个或多个关注区的类别或分类。
63.根据权利要求62所述的方法，其中所述类别或分类包括健康状态、癌变前状态、癌变状态或细菌菌株。
64.一种方法，包括：
使用第一装置对样品的多个不同位置进行取样，所述第一装置被布置和调适成从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气以在每个所述位置获得质谱数据和/或离子迁移率数据；以及
使用先前根据权利要求1到63中任一项所述的离子成像方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在每个所述位置的所述样品进行分类。
65.一种电外科方法，包括：
使用一个或多个电极或一个或多个电外科尖端以使用第一装置从生物组织的多个不同位置获取样品，所述第一装置被布置和调适成从所述生物组织生成气溶胶、烟气或蒸气；
获得在每个所述位置的质谱数据和/或离子迁移率数据；以及
使用先前根据权利要求1到63中任一项所述的离子成像方法构建、训练或改进的生物组织分类模型以便对在每个所述位置的所述生物组织进行分类。
66.一种离子成像器，包括：
第一装置，其被布置和调适成从样品生成气溶胶、烟气或蒸气；以及
控制系统，其被布置和调适成∶
(i)使用所述第一装置对在所述样品上的多个不同位置进行自动取样并获得对应于每个所述位置的质谱数据和/或离子迁移率数据；以及
(ii)使用所述所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据构建、训练或改进样品分类模型。
67.根据权利要求66所述的离子成像器，其中所述样品包含生物样品、生物组织、人体组织、动物组织、生物物质、细菌菌落、真菌菌落或一种或多种细菌菌株。
68.根据权利要求66或67所述的离子成像器，其中所述样品分类模型包括生物样品分类模型、生物组织分类模型、人体组织分类模型、动物组织分类模型或细菌菌株分类模型。
69.根据权利要求66、67或68中任一项所述的离子成像器，进一步包括被布置和调适成在从所述样品上的所述位置中的至少一些获得质谱数据和/或离子迁移率数据之前、期间和之后的任何一种或多种情况下相对于所述第一装置自动平移所述样品的装置。
70.根据权利要求66到69中任一项所述的离子成像器，其中所述第一装置包括或形成原位离子或电离源的一部分，或其中所述第一装置生成所述气溶胶、烟气或蒸气以用于随后由原位离子或电离源或其它电离源电离。
71.根据权利要求66到70中任一项所述的离子图像，其中所述第一装置包括选自由以下各项组成的组的离子源：(i)快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)离子源；(ii)解吸附电喷雾电离(“DESI”)离子源；(iii)激光解吸附电离(“LDI”)离子源；(iv)热解吸附离子源；(v)激光二极管热解吸附(“LDTD”)离子源；(vi)解吸附电流动聚焦(“DEFFI”)离子源；(vii)介质阻挡放电(“DBD”)等离子体离子源；(viii)大气压固体分析探针(“ASAP”)离子源；(ix)超声波辅助喷雾电离离子源；(x)简易原位声波喷雾电离(“EASI”)离子源；(xi)解吸附大气压光致电离(“DAPPI”)离子源；(xii)纸喷雾(“PS”)离子源；(xiii)喷流解吸附电离(“JeDI”)离子源；(xiv)触碰式喷雾(“TS”)离子源；(xv)纳米DESI离子源；(xvi)激光消融电喷雾(“LAESI”)离子源；(xvii)实时直接分析(“DART”)离子源；(xviii)探针电喷雾电离(“PESI”)离子源；(xix)固体探针辅助电喷雾电离(“SPA-ESI”)离子源；(xx)卡维顿超声波外科吸引器(“CUSA”)装置；(xxi)聚焦或非聚焦超声波消融装置；(xxii)微波谐振装置；以及(xxiii)脉冲式等离子体RF解剖装置。
72.根据权利要求66到71中任一项所述的离子成像器，其中所述第一装置包括一个或多个电极或一个或多个电外科尖端，并且其中所述第一装置被布置和调适成通过使所述样品与所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端在每个所述位置接触而从所述样品生成气溶胶、烟气或蒸气。
73.根据权利要求72所述的离子成像器，其中所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端包括单极装置。
74.根据权利要求73所述的离子成像器，进一步包括提供单独返回电极。
75.根据权利要求72所述的离子成像器，其中所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端包括双极装置或多相RF装置，其中所述离子成像器任选地进一步包括提供一个或多个单独返回电极。
76.根据权利要求72到75中任一项所述的离子成像器，其中所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端包括快速蒸发电离质谱测定(“REIMS”)装置。
77.根据权利要求72到76中任一项所述的离子成像器，进一步包括被布置和调适成向所述一个或多个电极或所述一个或多个电外科尖端施加AC或RF电压的装置。
78.根据权利要求77所述的离子成像器，其中所述RF电压具有选自由以下各项组成的组的幅度、峰间电压或RMS电压：(i)<约100V；(ii)约100V到200V；(iii)约200V到300V；(iv)约300V到400V；(v)约400V到500V；(vi)约500V到600V；(vii)约600V到700V；(viii)约700V到800V；(ix)约800V到900V；(x)约900V到1000V；以及(xi)>约1kV。
79.根据权利要求77或78所述的离子成像器，其中所述RF电压具有选自由以下各项组成的组的频率：(i)<约1kHz；(ii)约1kHz到2kHz；(iii)约2kHz到3kHz；(iv)约3kHz到4kHz；(v)约4kHz到5kHz；(vi)约5kHz到6kHz；(vii)约6kHz到7kHz；(viii)约7kHz到8kHz；(ix)约8kHz到9kHz；(x)约9kHz到10kHz；(xi)约10kHz到20kHz；(xii)约20kHz到30kHz；(xiii)约30kHz到40kHz；(xiv)约40kHz到50kHz；(xv)约50kHz到60kHz；(xvi)约60kHz到70kHz；(xvii)约70kHz到80kHz；(xviii)约80kHz到90kHz；(xix)约90kHz到100kHz；(xx)约100kHz到200kHz；(xxi)约200kHz到300kHz；(xxii)约300kHz到400kHz；(xxiii)约400kHz到500kHz；(xxiv)约500kHz到600kHz；(xxv)约600kHz到700kHz；(xxvi)约700kHz到800kHz；(xxvii)约800kHz到900kHz；(xxviii)约900kHz到1000kHz；(xxix)约1MHz到2MHz；以及(xxx)>约2MHz。
80.根据权利要求66到79中任一项所述的离子成像器，进一步包括被布置和调适成抽吸从所述样品产生的所述气溶胶、烟气或蒸气的装置。
81.根据权利要求66到80中任一项所述的离子成像器，其中所述装置被布置和调适成以大体上脉冲式非连续或不规则方式抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。
82.根据权利要求80或81所述的离子成像器，其中所述装置被布置和调适成大体上仅当电外科切割施加的电压或电位供应给一个或多个电极或一个或多个电外科尖端时才抽吸所述气溶胶、烟气或蒸气。
83.根据权利要求81或82所述的离子成像器，进一步包括控制系统，所述控制系统被布置和调适成在外科手术、非外科手术或其它手术期间改变抽吸占空比。
84.根据权利要求66到83中任一项所述的离子成像器，进一步包括控制系统，所述控制系统被布置和调适成以切割操作模式操作所述第一装置，其中所述第一装置在所述样品中形成一个或多个大体上连续的切口。
85.根据权利要求84所述的离子成像器，其中所述控制系统进一步被布置和调适成在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述第一装置在所述样品上面保持在大体上相同的高度。
86.根据权利要求84或85所述的离子成像器，其中所述控制系统进一步被布置和调适成在所述样品中执行所述一个或多个大体上连续的切口的同时，使所述第一装置保持大体上连续接触所述样品。
87.根据权利要求66到86中任一项所述的离子成像器，进一步包括控制系统，所述控制系统被布置和调适成以定点操作模式操作所述第一装置。
88.根据权利要求87所述的离子成像器，其中所述控制系统进一步被布置和调适成降低所述第一装置以便接触所述样品并获取质谱数据和/或离子迁移率数据，并且然后在接触所述样品之后并在获取另外的质谱数据和/或离子迁移率数据之前升高所述第一装置。
89.根据权利要求66到88中任一项所述的离子成像器，进一步包括控制系统，所述控制系统被布置和调适成获得所述样品的光学图像。
90.根据权利要求89所述的离子成像器，其中所述控制系统进一步被布置和调适成大体上对所述光学图像和离子图像进行图像融合。
91.根据权利要求90所述的离子成像器，其中所述控制系统进一步被布置和调适成在所述光学图像和/或所述离子图像中定义一个或多个关注区。
92.根据权利要求90或91所述的离子成像器，其中所述控制系统进一步被布置和调适成确定一个或多个关注区的类别或分类。
93.根据权利要求92所述的离子成像器，其中所述类别或分类包括健康状态、癌变前状态、癌变状态或细菌菌株。
94.一种质谱仪和/或离子迁移谱仪，包括根据权利要求66到93中任一项所述的离子成像器。
95.根据权利要求94所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，进一步包括被布置和调适成将所述气溶胶、烟气或蒸气传送到所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室中的导管或其它构件。
96.根据权利要求94或95所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，进一步包括位于所述质谱仪和/或离子迁移谱仪的真空室内的碰撞表面。
97.根据权利要求96所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，其中在使用时，引起所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些撞击在所述碰撞表面上。
98.根据权利要求97所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，其中在使用时，所述气溶胶、烟气或蒸气中的至少一些在撞击所述碰撞表面时发生电离以便生成分析物离子。
99.根据权利要求96、97或98所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，进一步包括被布置和调适成加热所述碰撞表面的加热器。
100.根据权利要求99所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，其中所述加热器被布置和调适成将所述碰撞表面加热到选自由以下各项组成的组的温度：(i)<约100℃；(ii)约100℃到200℃；(iii)约200℃到300℃；(iv)约300℃到400℃；(v)约400℃到500℃；(vi)约500℃到600℃；(vii)约600℃到700℃；(viii)约700℃到800℃；(ix)约800℃到900℃；(x)约900℃到1000℃；(xi)约1000℃到1100℃；以及(xii)>约1100℃。
101.根据权利要求98、99或100所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，进一步包括用于对所述分析物离子进行质量分析和/或离子迁移率分析的质量分析器和/或离子迁移率分析器。
102.根据权利要求94到101中任一项所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，进一步包括被布置和调适成向所述气溶胶、烟气或蒸气添加基质的装置。
103.根据权利要求102所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，其中所述装置被布置和调适成在所述气溶胶、烟气或蒸气撞击在所述碰撞表面上之前向所述气溶胶、烟气或蒸气添加所述基质。
104.根据权利要求102或103所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，其中所述基质选自由以下各项组成的组：(i)用于所述气溶胶、烟气或蒸气的溶剂；(ii)有机溶剂；(iii)挥发性化合物；(iv)极性分子；(v)水；(vi)一种或多种醇；(vii)甲醇；(viii)乙醇；(ix)异丙醇；(x)丙酮；以及(xi)乙腈。
105.根据权利要求102、103或104所述的质谱仪和/或离子迁移谱仪，其中所述基质包括锁定质量或校准化合物。
106.一种设备，包括：
第一装置，其被布置和调适成从样品生成气溶胶、烟气或蒸气；以及
控制系统，其被布置和调适成∶
(i)使用所述第一装置对所述样品的多个不同位置进行取样并获得在每个所述位置的质谱数据和/或离子迁移率数据；以及
(ii)使用先前根据权利要求1到63中任一项所述的离子成像方法构建、训练或改进的样品分类模型以便对在每个所述位置的所述样品进行分类。
107.一种电外科设备，包括：
被布置和调适成从生物组织生成气溶胶、烟气或蒸气的第一装置，包括被布置和调适成对所述生物组织的多个不同位置进行取样的一个或多个电极或一个或多个电外科尖端；
被布置和调适成获得在每个所述位置的质谱数据和/或离子迁移率数据的质谱仪和/或离子迁移谱仪；以及
控制系统，其被布置和调适成使用先前根据权利要求1到63中任一项所述的离子成像方法构建、训练或改进的生物组织分类模型以便对在每个所述位置的所述生物组织进行分类。
108.根据权利要求1到65中任一项所述的方法，其中使用所述所获得的质谱数据和/或离子迁移率数据构建、训练或改进样品分类模型包括分析所述质谱数据和/或离子迁移率数据的一个或多个样品谱以便对气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类。
109.根据权利要求108所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括对所述一个或多个样品谱的有监督分析和/或对所述一个或多个样品谱的无监督分析。
110.根据权利要求108或109所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括使用以下各项中的一个或多个：单变量分析；多变量分析；主成分分析(PCA)；线性判别分析(LDA)；最大边缘准则(MMC)；基于库的分析；软独立建模分类法(SIMCA)；因子分析(FA)；递归划分(决策树)；随机森林；独立分量分析(ICA)；偏最小二乘法判别分析(PLS-DA)；隐结构正交(偏最小二乘法)投影(OPLS)；OPLS判别分析(OPLS-DA)；支持向量机(SVM)；(仿真)神经网络；多层感知器；径向基函数(RBF)网络；贝叶斯分析；聚类分析；核化方法；以及子空间判别分析。
111.根据权利要求108、109或110所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括使用一个或多个参考样品谱开发分类模型或库。
112.根据权利要求108到111中的任一项所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括在执行主成分分析(PCA)之后执行线性判别分析(LDA)。
113.根据权利要求108到111中任一项所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括在执行主成分分析(PCA)之后执行最大边缘准则(MMC)处理。
114.根据权利要求108到113中的任一项所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括在分类模型或库内定义一个或多个类别。
115.根据权利要求108到114中任一项所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括根据一个或多个类别或聚类准则人工地或自动地在分类模型或库内定义一个或多个类别。
116.根据权利要求115所述的方法，其中针对每个类别的所述一个或多个类别或聚类准则是基于以下中的一个或多个：模型空间内的参考样品谱的一对或多对参考点之间的距离；模型空间内的参考样品谱的多组参考点之间的方差值；以及模型空间内的参考样品谱的一组参考点内的方差值。
117.根据权利要求114、115或116所述的方法，其中所述一个或多个类别各自由一个或多个类别定义加以定义。
118.根据权利要求117所述的方法，其中所述一个或多个类别定义包括以下中的一个或多个：模型空间内的参考样品谱的一组一个或多个参考点、数值、边界、线、平面、超平面、方差、体积、沃罗诺伊单元和/或位置；以及类别层次结构内的一个或多个位置。
119.根据权利要求108到118中任一项所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括使用分类模型或库以对一个或多个未知样品谱进行分类。
120.根据权利要求108到119中的任一项所述的方法，其中分析所述一个或多个样品谱以便对所述气溶胶、烟气或蒸气样品进行分类包括根据一个或多个分类准则对一个或多个样品谱人工或自动地进行分类。
121.根据权利要求120所述的方法，其中所述一个或多个分类准则包括以下各项中的一个或多个：
模型空间内的一个或多个样品谱的一个或多个投影样品点之间的距离，与所述模型空间内的一个或多个参考样品谱的一组一个或多个参考点、数值、边界、线、平面、超平面、体积、沃罗诺伊单元或位置之间的距离低于距离阈值或者是最低的此类距离；
模型空间内的一个或多个样品谱的一个或多个投影样品点的位置处于所述模型空间内的一个或多个参考样品谱的一个或多个参考点、数值、边界、线、平面、超平面或位置的一侧或另一侧；
模型空间内的一个或多个样品谱的一个或多个投影样品点的位置处于所述模型空间内的一个或多个体积或沃罗诺伊单元内；以及
概率或分类分数高于概率或分类分数阈值或是最高的此类概率或分类分数。
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