CN102802602A - 口腔用组合物 - Google Patents
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Abstract
含有(A)抗坏血酸磷酸酯或它的盐、(B)维生素E或其衍生物、(C)EO平均加成摩尔数为10~60的POE氢化蓖麻油、烷基的碳原子数为14~18且EO平均加成摩尔数为5~8的POE烷基醚,及烷基的碳原子数为10~14的烷基糖苷中选出的表面活性剂,以及(D)非离子性杀菌剂,(A)、(B)和(D)成分的总含量为0.2~1.5质量%,且按质量比计算的(C)/((B)+(D))为8~20;或含有(A)~(C)成分,以及(E)阳离子杀菌剂,(A)、(B)和(E)成分的总含量为0.2~1.3质量%,且按质量比计算的(C)/((B)+(E))为8~18的口腔用组合物,根据本发明,稳定且有效地混合抗坏血酸磷酸酯或其盐、维生素E或其衍生物以及杀菌剂,达到优良的牙周病的预防或改善效果,且长期保存的稳定性优良。
Description
技术领域
本发明涉及含有抗坏血酸磷酸酯或其盐,发挥较高的牙周病预防或改善效果,且长期保存的稳定性优良的口腔用组合物,详细来说,涉及对牙周病相关症状中特别是口臭或龈沟液量增加有较高改善效果,且抗坏血酸磷酸酯或其盐等的长期保存稳定性优良,能防止离析和变色,外观稳定性也优良的口腔用组合物。
背景技术
牙周病是牙齿脱落的主要原因之一,它的预防被期望有助于提高生活质量(QOL,Quality of Life)。牙周病多数被认为是以厌氧革兰氏阴性杆菌为主的细菌引起的感染症,其结果是破坏结缔组织和牙槽骨。其过程的临床表现为发红、肿胀、出血、化脓、口臭等。此外,原因和结果之间有细菌-宿主反应介入。
已知在慢性牙周病中,炎症的循环持续过程中胶原酶等源于宿主的酶会导致组织破坏。此外,据报导,该组织中可观察到中性粒细胞在牙周袋中的累积,淋巴细胞向牙龈组织的浸润等,以及纤溶酶的血纤维蛋白溶酶介入了患牙周病的牙龈。
机体中的中性粒细胞可以杀灭细菌,具有机体防御机能,但是特别在慢性炎症中细胞成分漏出,产生过剩的活性氧,从而对生命组织带来不好的影响。因此,通过使用抗坏血酸磷酸酯或其盐这样的抗氧化剂来防止活性氧引起的组织破坏是有用的。在口腔用组合物中混合抗坏血酸磷酸酯或它的衍生物对预防牙周病有效,该内容记载在例如专利文献1等中。但是,抗坏血酸磷酸酯有在制剂中容易分解,有水或阴离子表面活性剂的存在下保存稳定性不足的问题。
此外,促进牙龈的血液循环活化代谢也对预防牙周病有效。维生素E(别名:生育酚)衍生物,除了促进血液循环的效果,还有抗氧化的作用,所以对预防牙周病有效。在口腔用组合物中混合维生素E衍生物对预防牙周病有效,该内容记载在例如专利文献2等中。但是,维生素E有在制剂中容易分解,难以确保保存稳定性的问题。
此外,为了使油溶性的维生素E衍生物变得可溶于口腔用组合物并稳定地混合,一般要配合使用表面活性剂。但是,这种情况下会产生以下问题,根据表面活性剂的混合量,若表面活性剂形成的胶束过于刚性,进入胶束的维生素E衍生物不能在目标部位放出,则其效果难以发挥。
通过直接减少作为牙龈炎症的原因的口腔内细菌数量来显现效果的杀菌剂,对牙周病的预防和改善有效果,该内容被记载在例如专利文献3等之中。但是,为了使杀菌剂可溶于口腔用组合物并稳定地混合,一般要使用表面活性剂。但是,这种情况下会产生以下问题,根据表面活性剂的混合量,若表面活性剂形成的胶束过于刚性,进入胶束的杀菌剂不能在目标部位放出,则其效果难以发挥。
像这样,在使抗坏血酸磷酸酯或其盐、维生素E或其衍生物、杀菌剂在口腔用组合物中稳定地混合,充分发挥它们的效果的点上还有改善的余地,尤其是使这些成分同时稳定地混合显现良好的效果,且长期保存的稳定性良好是困难的。
专利文献4中记载了抗坏血酸磷酸酯盐、维生素E衍生物和阳离子性杀菌剂混合而成的牙膏组成,维生素E衍生物、阳离子性杀菌剂和聚氧乙烯氢化蓖麻油(以下,聚氧乙烯简称POE。)混合而成的漱口水组成,专利文献5中记载了在非水性的口腔用组合物中混合维生素E衍生物、阳离子杀菌剂和POE氢化蓖麻油的组成。但是,这样的组成对预防牙周病很难说有足够的效果,而且,也没有记载POE氢化蓖麻油的环氧乙烷的合适的平均加成摩尔数(以下称EO平均加成摩尔数。)。此外,专利文献6中虽然作为不含研磨剂的预防龋齿用涂布剂组成,记载了配合使用抗坏血酸磷酸酯盐、维生素E衍生物和非离子性杀菌剂的组成,但是该组成中维生素E衍生物和非离子性杀菌剂的溶解和混合稳定性不足。
作为含有维生素E或其衍生物的牙膏组合物,专利文献7记载了配合使用抗坏血酸磷酸酯、维生素E衍生物、POE十八烷基醚(EO平均加成摩尔数5)、POE氢化蓖麻油(EO平均加成摩尔数40)和阳离子性杀菌剂的组成。但是,该组成的各成分的混合比例很难说是合适的,因此,表面活性剂形成的胶束过于刚性,进入胶束的维生素E衍生物和杀菌剂不能在目标部位放出,其效果的显现还有改善的余地。
专利文献8中,作为含有维生素E或其衍生物的口腔用组合物,记载了混合抗坏血酸磷酸酯盐、维生素E衍生物、POE烷基醚和非离子性杀菌剂的组成。但是,该组成中各成分的混合比例,特别是相对于维生素E衍生物和非离子性杀菌剂,POE烷基醚的混合比例很难说是合适的,因此,维生素E衍生物和非离子性杀菌剂不能说是充分稳定化的。而且,专利文献8中没有规定关于POE烷基醚的烷基部分,此外,虽然记载了抗坏血酸衍生物使维生素E稳定化的主旨,但是没有显示关于使维生素E和抗坏血酸衍生物同时稳定化的内容。
申请人在日本专利特愿2007-326959号(日本专利特开2009-149537号公报)提出了在含有抗坏血酸磷酸酯盐的口腔用组合物中混合EO平均加成摩尔数5~10的POE氢化蓖麻油,调节pH6.5~9.0的口腔用组合物。该申请中,实施例30中记载了含有抗坏血酸磷酸酯盐、维生素E衍生物、EO平均加成摩尔数5和20的POE氢化蓖麻油、EO平均加成摩尔数7的POE十六烷基醚和异丙基甲基苯酚的组成。但是,该技术是通过混合特定的POE氢化蓖麻油、调整pH,来改善抗坏血酸磷酸酯盐的口腔内滞留性和粘膜渗透性,有效发挥源于抗坏血酸磷酸酯盐的效果,技术思想和本发明不同。
而且,这里列举的任何一种技术中,都没有显示关于来自牙周病的口臭的抑制技术的记载,从这些技术中不能导出基于本发明的构成的技术思想和作用效果。
因此,希望解决上述课题,开发具有更高牙周病预防或改善效果,且长期保存的稳定性、以防止离析和变色为代表的外观稳定性也优良的口腔组合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:日本专利特开2007-169201号公报
专利文献2:日本专利特开2005-350483号公报
专利文献3:日本专利特开2006-312588号公报
专利文献4:日本专利特开2005-239654号公报
专利文献5:日本专利特开2002-114656号公报
专利文献6:日本专利特开2005-187333号公报
专利文献7:日本专利特开2005-247786号公报
专利文献7:日本专利特开2004-323488号公报
非专利文献
非专利文献1:「歯周病と全身の健康を考える-新しい健康科学への架け橋」、財団法人ライオン歯科衛生研究所·编、医歯薬出版(“牙周病和全身健康的思考——通向健康科学的新桥梁”,财团法人狮王牙科卫生研究所编,医齿药出版)、2004、P.221
非专利文献2:「歯周病と全身の健康を考える-新しい健康科学への架け橋」、財団法人ライオン歯科衛生研究所·编、医歯薬出版、(“牙周病和全身健康的思考——通向健康科学的新桥梁”,财团法人狮王牙科卫生研究所编,医齿药出版)2004、P.116
发明内容
发明要解决的课题
鉴于上述情况,本发明的目的在于提供稳定且有效地混合抗坏血酸磷酸酯或其盐、维生素E或其衍生物以及杀菌剂,起到优良的牙周病预防或改善效果,且长期保存的稳定性优良的口腔组合物。
解决课题的手段
本发明者们为了达到上述目的,进行潜心研究,发现混合(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、(B)维生素E或其衍生物、(C)从EO平均加成摩尔数为10~60摩尔的POE氢化蓖麻油、烷基的碳原子数为14~18且EO平均加成摩尔数为5~8摩尔的POE烷基醚及烷基的碳原子数为10~14的烷基糖苷(アルキルグルコシド)中选出的1种以上的表面活性剂,且作为杀菌剂,混合(D)非离子性杀菌剂或(E)阳离子性杀菌剂,这些成分的混合量或混合比例在下面显示的相应的范围内的口腔用组合物,对牙周病的预防或改善效果优良,且长期保存的稳定性优良。
根据本发明,同时稳定地混合抗坏血酸磷酸酯或其盐、维生素E或其衍生物,以及杀菌剂,有效的显示来自这些成分的效果,同时发挥改善来自牙周病的口臭和龈沟液(以下称GCF)量增加的良好效果,以及对牙周病致病菌的良好杀菌效果,显著提高牙周病的预防和改善效果的同时,抗坏血酸磷酸酯或其盐和维生素E或其衍生物同时长期稳定混合,且经过长时间不会发生离析或变色,长期保存的稳定性也很优良。
即,本发明中,通过上述构成,可以得到兼具现有技术中得不到的良好的牙周病改善效果和优良的长期保存稳定性的口腔用组合物。虽然已经知道抗坏血酸磷酸酯或其盐、维生素E或其衍生物、杀菌剂对牙周病的预防或改善有效,但是本发明中,从后述实施例可以明白,通过组合上述成分、按适当的混合量和比例混合,这些成分协同作用,对牙周病伴随症状中特别是口臭和GCF量的增加的改善发挥良好的效果,对牙周病致病菌发挥良好的杀菌效果。而且本发明中,抗坏血酸磷酸酯或其盐、维生素E或其衍生物,即使长期保存也能保持稳定,经过长时间也能稳定地显示来自这些成分的效果的同时,经过长期保存也不发生离析或变色,具有良好的外观稳定性。本发明的这些作用效果,是缺少关于本发明的任一必须成分,或各成分的混合量或比例不适当的情况下都不能获得的特别的作用效果。
而且,牙周病引起的口臭,是由口腔内的革兰氏阴性菌产生的,作为其基质的含硫氨基酸是由GCF或血液提供的。患牙周病后GCF量增加,即由于口臭产生的基质增加了所以发生口臭(非专利文献1)。本发明发挥良好的牙周病改善效果,通过减少GCF量来减少作为口臭产生基质的含硫氨基酸的量,及杀菌剂杀灭口臭产生菌,这两方面协同奏效,推定这是抑制来自牙周病的口臭的一个要因。此GCF存在于牙龈和龈沟,通过抗体成分积极地阻止细菌和毒素等异物的入侵,有助于机体防御,另一方面,存在白细胞介素(以下简称IL)-1、IL-6、IL-8等细胞因子,也提示了与牙周病的关联(非专利文献2)。本发明显著改善了牙周病,推测这是由于:减少一度增加的GCF量从而减少口臭产生的基质,和杀菌剂杀灭口臭产生菌这二者协同奏效,从而能够抑制口臭。而且,GCF量随着罹患牙周病而增加,随改善而减少,可以用作检验牙周病的严重程度或改善程度的指标。
本发明的组合物,通过进一步混合(F)从甘草次酸、ε-氨基己酸、甘草酸盐、氨甲环酸(トラネキサム)、黄柏提取物(オウバクエキス)和尿囊素类中选出的一种以上有效成分,更加提高了牙周病预防和改善的效果,更有效的减少随着罹患牙周病而增加的GCF量。
于是,本发明提供下述口腔用组合物。
(1):一种口腔用组合物,其特征在于,含有(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、
(B)维生素E或其衍生物、
(C)从环氧乙烷的平均加成摩尔数为10~60摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基的碳原子数为14~18且环氧乙烷的平均加成摩尔数为5~8摩尔的聚氧乙烯烷基醚及烷基的碳原子数为10~14的烷基糖苷中选出的1种以上的表面活性剂、
(D)非离子性杀菌剂,
(A)、(B)和(D)成分的总含量为0.2~1.5质量%,且按质量比计算的(C)/((B)+(D))为8~20。
(2):根据(1)记载的口腔用组合物,其中,(D)非离子性杀菌剂为异丙基甲基苯酚或三氯生。
(3):一种口腔用组合物,其特征在于,含有(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、
(B)维生素E或其衍生物、
(C)从环氧乙烷的平均加成摩尔数为10~60摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基的碳原子数为14~18且环氧乙烷的平均加成摩尔数为5~8摩尔的聚氧乙烯烷基醚及烷基的碳原子数为10~14的烷基糖苷中选出的1种以上的表面活性剂、
(E)阳离子性杀菌剂,
(A)、(B)和(E)成分的总含量为0.2~1.3质量%,且按质量比计算的(C)/((B)+(E))为8~18。
(4):根据(3)记载的口腔用组合物,其中, (E)阳离子性杀菌剂为氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵(塩化ベンゼトニウム)、苯扎氯铵(塩化ベンザルコニウム)、葡糖酸氯己定(グルコン酸クロルヘキシジン)、盐酸氯己定(塩酸クロルヘキシジン)中选出的1种以上。
(5):根据(1)至(4)的任一项记载的口腔用组合物,其特征在于,(A)成分、(B)成分、(D)或(E)成分的总含量为0.2~1.0质量%,且按质量比计算的(C)/[(B)+((D)或(E))]为8~15。
(6):根据(1)至(5)的任一项记载的口腔用组合物,其特征在于,含有(F)从甘草次酸、ε-氨基己酸、甘草酸盐、氨甲环酸、黄柏提取物、尿囊素类中选出的1种以上。
发明效果
本发明的口腔用组合物对牙周病伴随症状中特别是口臭或GCF量增加有较高的改善效果,且发挥对牙周病致病菌的良好的杀菌效果,且长期保存的稳定性优良,以离析和变色为代表的外观稳定性也优良。而且,通过混合上述(F)成分,发挥更高的GCF量增加的抑制效果。因此,本发明的口腔用组合物,对牙周病预防或改善有效。
具体实施方式
以下对本发明进行更详细的说明,本发明的口腔用组合物,含有(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、(B)维生素E或其衍生物、(C)特定的表面活性剂、及作为杀菌剂的(D)非离子性杀菌剂或(E)阳离子性杀菌剂。
(A)抗坏血酸磷酸酯及其盐是抗坏血酸的2,3,5,6位的任意1个或2个以上的羟基成为磷酸、多聚磷酸等化合物的酯,例如,抗坏血酸-2-磷酸酯、抗坏血酸-3-磷酸酯、抗坏血酸-6-磷酸酯、抗坏血酸-2-多聚磷酸酯等,作为其盐类,例如可以是钠盐、钾盐、钙盐、镁盐等碱金属盐、碱土金属盐。特别的作为用于口腔的物质,从牙龈炎预防效果的观点考虑,优选使用抗坏血酸磷酸酯的镁盐或钠盐、及L-抗坏血酸磷酸酯镁、L-抗坏血酸磷酸酯钠。
抗坏血酸磷酸酯及其盐,可以使用能够从市售商品买入的,具体的,L-抗坏血酸磷酸酯镁从昭和电工公司(昭和電工(株))(商品名:抗坏血酸PM)、和光纯药工业公司(和光純薬工業(株))(商品名:L-抗坏血酸磷酸酯镁)等、L-抗坏血酸磷酸酯钠从DSM Nutrition Japan(D S Mニユ一トリシヨンジヤパン)(商品名:STAY-C50)、BASF Japan公司(B A S Fジヤパン(株))(商品名:L-抗坏血酸磷酸酯钠)等买入。
抗坏血酸磷酸酯或其盐的混合量,从牙周病预防效果和长期保存的稳定性的观点考虑,优选为组合物总量的0.05~0.8%(质量%,以下相同。),特别优选为0.1~0.5%。混合量如果不足0.05%,不能获得足够的牙周病预防和改善效果,如果超过0.8%,经过长时间会出现变色,而且产生刺激,会对使用感带来不好的影响。
(B)维生素E或其衍生物(以下维生素E简称为VE。)可以使用d-α-生育酚、dl-α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚或它们和醋酸、烟酸、琥珀酸、亚麻酸等有机酸的酯或盐。VE衍生物例如可以是d-α-生育酚醋酸酯、dl-α-生育酚醋酸酯、d-α-生育酚烟酸酯、dl-α-生育酚烟酸酯、d-α-生育酚琥珀酸酯、dl-α-生育酚琥珀酸酯、d-α-生育酚亚麻酸酯、dl-α-生育酚亚麻酸酯、生育酚琥珀酸钙等。
作为维生素E或其衍生物,从生理活性高,且从无色到淡黄色,对制剂的色调和外观基本没有影响的观点考虑,特别优选为dl-α-生育酚、dl-α-生育酚醋酸酯、dl-α-生育酚烟酸酯。而且,VE或其衍生物可以混合单独1种或2种以上的组合。
作为VE或其衍生物,可以使用符合日本旧化妆品原料标准(妆原标)或日本准药物原料标准2006等,通常使用与化妆品或口腔用组合物的物质。作为VE或其衍生物,可以使用DSM Nutrition Japan公司、Eisai Food Chemical公司(エ一ザイフ一ド·ケミカル社)、BASF Japan公司等销售的市售商品。
VE或其衍生物的混合量,从牙周病预防效果和长期保存的稳定性的观点考虑,优选为组合物总量的0.05~0.5%,特别优选为0.05~0.3%。混合量如果不足0.05%,不能获得足够的牙周病预防和改善效果,如果超过0.5%,难以使其可溶于制剂中,经过长时间会出现离析或变色,会变得油腻,口味变坏。
(C)成分为从EO平均加成摩尔数为5~8摩尔且烷基的碳原子数为14~18的POE烷基醚、EO平均加成摩尔数为10~60摩尔的POE氢化蓖麻油及烷基的碳原子数为10~14的烷基糖苷中选出的1种或2种以上的非离子性表面活性剂。
作为POE烷基醚,优选为具有碳原子数14~18,优选为碳原子数16~18的烷基。如果烷基的碳原子数不足14,因为亲油性低,所以油溶性成分不能充分溶解,且不能获得足够的起泡性,如果碳原子数超过18,因为形成的胶束的大小太小,所以油溶性成分不能充分溶解,且使用制剂的过程中产生独特的异味和油腻感。具体来说,POE烷基醚例如可以是POE十六烷基醚、POE十四烷基醚、POE十八烷基醚等,特别优选为POE十八烷基醚。
此外,POE烷基醚的EO平均加成摩尔数在5~8摩尔的范围内。如果EO平均加成摩尔数比5摩尔低,因为溶解能力不足,制剂中的油溶性液体成分发生离析,如果超过8摩尔,则会产生独特的油腻感和香味表达的劣化,使用感变坏。
这样的POE烷基醚可以使用日本Emulsion公司(日本エマルジヨン(株))的EMALEX 105、107、605、608等市售商品。
POE氢化蓖麻油,可以使用EO平均加成摩尔数为10~60的物质。例如用于牙膏的情况下特别优选为EO平均加成摩尔数为10~30,用于漱口水的情况下特别优选为EO平均加成摩尔数为40~60。如果EO平均加成摩尔数不到10摩尔,则油溶性成分不能充分的溶解,且特别是配制牙膏时在低温下会产生粗糙,外观会变差。如果超过60摩尔,则维生素E或其衍生物和杀菌剂、进而油溶性有效成分、香料成分等油溶性成分的溶解能力变差,油溶性成分会离析。
这样的POE氢化蓖麻油,可以使用日光化学品公司(日光ケミカルズ(株))的NIKKOL HCO-10、HCO-20、HCO-30、HCO-40、HCO-50、HCO-60等市售商品。
烷基糖苷使用烷基碳原子数10~14,优选为10~12的物质。如果碳原子数不到10,则不能获得足够的起泡性,如果超过14则使用中产生独特的异味和油腻感。
这样的烷基糖苷可以使用Cognis公司(コグニス社)的PLANTACARE 1200UP、PLANTACARE 2000UP等的市售商品。
作为(C)成分,可以混合上述POE烷基醚、POE氢化蓖麻油或烷基糖苷,或者也可以组合从POE烷基醚、POE氢化蓖麻油及烷基糖苷中选出的2种以上进行混合。配合使用2种以上的情况下,优选配合使用POE烷基醚和POE氢化蓖麻油。如果是牙膏等洁齿剂,特别优选使用质量比为3∶7~7∶3的烷基的碳原子数为16~18且EO平均加成摩尔数为5~8摩尔的POE烷基醚和EO平均加成摩尔数为10~30的POE氢化蓖麻油。特别是使用烷基的碳原子数为16~18且EO平均加成摩尔数为6以下的POE烷基醚的情况下,配合使用EO平均加成摩尔数为20~40的POE氢化蓖麻油,和使用EO平均加成摩尔数不足20的POE氢化蓖麻油的情况下,配合使用烷基的碳原子数为16~18且EO平均加成摩尔数为7~8的POE烷基醚,从(B)成分的稳定性和抑制离析的观点考虑是最优选的。
(C)成分的非离子性表面活性剂的总混合量,从油溶性成分的溶解能力、油溶性成分的效果表现、使用性的观点考虑,优选为组合物总量的0.5~5%,特别优选为0.5~3%。如果混合量不到0.5%,则不能获得足够的油溶性成分溶解能力,由于VE或其衍生物和非离子性杀菌剂不能充分溶解,保存稳定性变得不足。如果超过5%,因为(C)成分形成的胶束过于刚性,进入胶束的油溶性有效成分不能在口腔内释放,所以不能获得充分的牙周病和口臭的预防和改善效果,且产生苦味和刺激性,制剂不能在口腔内长期适用。特别是牙膏的情况下,因为多混合了香料等油溶性成分,所以混合量最优选为1~3%。
本发明的组合物进一步混合作为杀菌剂的(D)非离子性杀菌剂或(E)阳离子性杀菌剂。
(D)非离子性杀菌剂例如可以是异丙基甲基苯酚、三氯生(トリクロサン)、桧木醇、苯酚等,虽然可以使用这些的1种或2种以上,但是特别从杀菌力和口味等的观点考虑,优选为异丙基甲基苯酚、三氯生。非离子性杀菌剂可以使用市售商品,异丙基甲基苯酚可以从大阪化成公司(商品名:异丙基甲基苯酚)、三氯生可以从Ciba Specialty公司(チバ·スペシヤルテイ·ケミカルズ社)(商品名:IRGASAN DP-300)等买入。
非离子性杀菌剂的混合量,从牙周病预防效果和使用感的观点考虑,优选为组合物总量的0.01~0.3%,特别优选为0.02~0.1%。如果混合量不足0.01%,则杀菌效果不佳,不能充分获得基于杀菌的牙周病和口臭的改善效果,如果混合超过0.3%的量,因为不能溶解,经过长时间发生离析和变色,产生苦味,使用感变差。
(E)阳离子性杀菌剂例如可以是氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、苯扎氯铵、地喹氯铵(塩化デカリニウム)等季胺类,葡萄糖酸氯乙定、盐酸氯己定等双胍类,盐酸烷基二氨基乙基甘氨酸等,虽然可以使用这些的1种或2种以上,但特别从杀菌力和口味的方面考虑,优选为季胺类、双胍类,其中最优选为氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、苯扎氯铵、葡萄糖酸氯乙定、盐酸氯己定。
阳离子杀菌剂可以使用市售商品,氯化十六烷基吡啶可以从和光纯药工业公司(商品名:氯化十六烷基吡啶),苄索氯铵可以从LONZA Japan公司(ロンザジヤパン社)(商品名:HYAMINE 1622),苯扎氯铵可以从甘糟化学产业公司(商品名:10%苯扎氯铵溶液),葡萄糖酸氯乙定可以从大日本住友制药公司(商品名:葡萄糖酸洗必泰溶液(ヒビテン·グルコネ一ト液)),盐酸氯己定可以从大日本住友制药公司(商品名:5%洗必泰溶液(5%ヒビテン液))等买入。
阳离子杀菌剂的混合量,从牙周病预防效果和使用感的观点考虑,优选为组合物总量的0.001~0.1%,特别优选为0.01~0.05%。如果混合量不足0.001%则杀菌效果差,不能获得足够的基于杀菌的牙周病和口臭的改善效果,如果超过0.1%,则产生苦味等,使用感变差,还会发生变色。
本发明中,(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、(B)维生素E或其衍生物及(D)非离子性杀菌剂的总混合量,从牙周病预防效果及外观稳定性的观点考虑,优选为组合物总量的0.2~1.5%,特别优选为0.2~1.0%。如果总混合量不足0.2%,则牙周病预防效果不能充分发挥,如果超过1.5%,则(A)、(B)或(D)成分经过长时间会发生离析和变色。
进一步,(C)、(B)及(D)成分的混合比例,从牙周病预防效果及(B)成分的稳定性、抑制离析的观点考虑,优选为(C)/((B)+(D))的质量比为8~20,特别优选为8~15。如果混合比例不足8,则因为(B)成分和(D)成分不能溶解,保存稳定性不足,制剂中发生离析,如果超过20,则因为(C)成分形成的胶束过于刚性,进入胶束的(B)成分和(D)成分不能在口腔内释放,所以不能充分发挥牙周病预防效果。
本发明中,(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、(B)维生素E或其衍生物及(E)阳离子性杀菌剂的总混合量,从牙周病预防效果及外观稳定性的观点考虑,优选为组合物总量的0.2~1.3%,特别优选为0.2~1.0%。如果总混合量不足0.2%,则牙周病预防效果不能充分发挥,如果超过1.3%,则(A)、(B)或(E)成分经过长时间会发生离析和变色。
进一步,(C)、(B)及(E)成分的混合比例,从牙周病预防效果及(B)成分的稳定性、抑制离析的观点考虑,优选为(C)/((B)+(E))的质量比为8~18,特别优选为8~15的范围。如果混合比例不足8,则因为(B)成分不能溶解,保存稳定性不足,制剂中发生离析,如果超过18,则因为(C)成分形成的胶束过于刚性,进入胶束的(B)成分和(E)成分不能在口腔内释放,所以不能充分发挥来自这些成分的效果。
特别是本发明中,(A)成分、(B)成分、和(D)成分或(E)成分的总混合量为0.2~1.0%,且如果按质量比计算的(C)/((B)+((D)或(E)))为8~15,则更加提高牙周病的预防或改善效果,且长期保存的稳定性也优良,是最有效的。
本发明的口腔用组合物中,优选进一步混合(F)从甘草次酸、ε-氨基己酸、甘草酸盐、氨甲环酸、黄柏提取物、尿囊素类中选出的1种或2种以上有效成分。通过混合(F)成分,能够更加提高了牙周病预防和改善的效果,结果就能更显著的抑制患牙周病伴随的GCF的渗出。进一步,尿囊素类中包含尿囊素、氯羟化尿囊素铝、二羟基尿囊素铝(别名:尿囊素铝,aldioxa)。
(F)成分可以是天然品或合成品,可以使用市售的商品。具体举例有,甘草次酸可以从丸善制药公司(商品名:甘草次酸)买入,ε-氨基己酸可以从第一化学药品公司(商品名:ε-氨基己酸)或味之素公司(商品名:ε-氨基己酸)买入,甘草酸盐,例如甘草酸二钾可以从丸善制药公司(商品名:甘草酸K2)或阿尔卑斯药品工业公司(アルフス薬品工業社)(商品名:甘草酸2K)买入,氨甲环酸可以从第一制药科技公司(第一フアルマテツク社)(商品名:氨甲环酸)买入,黄柏提取物可以从小城制药公司(商品名:黄柏提取物)或岩瀬コスフア社(商品名:黄柏液E)买入,尿囊素可以从DSMNutritionJapan公司(商品名:尿囊素)买入,氯羟化尿囊素铝可以从默克公司(メルク社)(商品名:RonaCare Allantoin(注册商标))买入,二羟基尿囊素铝可以从川研精细化学品公司(川研フアインケミカル社)(商品名:ALDA)等买入。
混合(F)成分的情况下,从牙周病预防效果和使用感的观点考虑,其混合量优选为组合物总量的0.01~0.5%,特别优选为0.01~0.3%。如果混合量不足0.01%,则不能充分展现对GCF量增加的抑制效果,不能充分提高牙周病预防效果,如果混合超过0.5%,则可能产生苦味。
本发明的口腔用组合物中可以进一步混合葡聚糖酶(デキストラナ一ゼ)。通过混合葡聚糖酶,易于分解除去作为牙周病原因之一的牙垢,能够进一步提高牙周病的预防和改善效果。
葡聚糖酶是毛壳属、青霉属、曲霉属,穗霉属,乳杆菌属,纤维弧菌属等产生的酶,具有分解牙垢的作用。葡聚糖酶可以从第一三共プロフア一マ社(商品名:葡聚糖酶)等买入。
混合葡聚糖酶的情况下,从牙垢分解效果和制剂稳定性的观点考虑,其混合量优选为2~200单位/g,特别优选为10~50单位/g。所谓1单位葡聚糖酶是指,以葡聚糖为底物进行反应时,每1分钟能够生成相当于1μmol葡萄糖的游离还原糖的葡聚糖酶的量。例如,使用13000单位/g的葡聚糖酶产品时,其混合量优选为组合物总量的0.016~1.5%,特别优选为0.08~0.38%。如果混合量不足2单位/g,则不能达到其混合效果,例如充分的牙菌斑去除效果,如果超过200单位/g,则可能发生制剂的变色。
本发明的口腔用组合物中可以进一步混合氟离子供给源。通过混合氟离子供给源,可以强化因牙周病引起的牙龈萎缩而露出的牙根部分的牙齿基质,预防或抑制根面龋的显现或发展。因为牙根部分有易溶于酸的性质,故容易产生龋齿,如果牙龈健康,因为牙根部分在牙龈的内侧,不会与酸接触,所以不会产生龋齿。但是,如果患牙周病牙龈萎缩,则牙根部分露出,与酸接触并溶解,形成龋齿。这就是“根面龋”。本发明通过混合氟离子供给源,使牙根部分的牙齿基质被强化而不易溶于酸,能够预防或抑制根面龋的显现或发展。
氟离子供给源例如可以是氟化钠、氟化钾、氟化铵、氟化亚锡、胺氟化物、单氟磷酸钠、单氟磷酸钾、氟硅酸钠、氟硅酸钙等。可以使用这些之中的1种或2种以上,特别从口味方面考虑,优选为氟化钠、单氟磷酸钠。又及,氟离子供给源可以使用市售的商品,例如氟化钠可以使用从Stella Chemifa公司(ステラケミフア社),单氟磷酸钠可以使用Albright&Wilson公司(オルブライト&ウイルソン社)等买入的。
混合氟离子供给源的情况下,从根面龋预防效果和溶解性的观点考虑,其混合量优选为0.02~10.0%,特别优选为0.05~1.5%。例如,氟化钠优选为0.02~3.0%,特别优选为0.05~1.5%,单氟磷酸钠优选为0.05~10.0%,特别优选为0.1~5.0%,氟化亚锡优选为0.01~1.6%,特别优选为0.03~0.8%。如果氟离子供给源的混合量不足0.02%,则不能达到满意的混合效果,如果超过10.0%,则难以溶解在制剂中。
本发明的口腔用组合物可配制成普通牙膏、湿润型牙膏、泡状牙膏、液状牙膏、液体牙膏等牙膏,漱口水、口腔清凉剂、口腔用软膏、漱口用片剂、口香糖等各种形态,特别适合配制牙膏和漱口水。
这时,口腔用组合物,根据剂型需要,除了上述成分,在不损害本发明效果的范围内还可混合其它公知成分,可按一般方法配制。作为可以混合的任意成分,可混合各种研磨剂、湿润剂、粘结剂、溶剂、上述(C)成分以外的表面活性剂,以及根据需要可混合甜味剂、防腐剂、各种有效成分、pH调节剂、着色剂、香料等,可以混合这些成分来制造。
作为研磨剂可列举:硅胶、沉淀性二氧化硅、铝硅酸盐、锆硅酸盐、无定形硅酸酐等硅类研磨剂,磷酸一氢钙·2水合物、无水磷酸一氢钙(第2リン酸カルシウム無水物)、磷酸钙(第3リン酸カルシウム)、磷酸四钙(第4磷酸钙)(第4リン酸カルシウム)、磷酸八钙(第8磷酸钙)(第8リン酸カルシウム)、焦磷酸钙、氢氧化铝、氧化铝、氧化钛、不溶性偏磷酸钙、轻质碳酸钙、重质碳酸钙、碳酸镁、磷酸镁、沸石、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙粉、丝粉、纤维素粉、葡甘露聚糖等。
研磨剂的混合量一般为0~50%,在牙膏组合物中特别优选为2~40%。
作为湿润剂,可列举如:山梨糖醇、甘油、丙二醇、平均分子量200~6000的聚乙二醇、1,3-丁二醇、木糖醇、赤藓糖醇、乳糖醇、帕拉金糖、帕拉金糖醇、海藻糖等糖醇、多元醇。(配合量通常为0~50%,特别的5~45%)。
作为粘结剂可列举:黄原胶、聚丙烯酸钠、卡拉胶、海藻酸钠、海藻酸丙二醇、羧基乙烯基聚合物、黄蓍胶、瓜尔豆胶、羟丙基瓜尔豆胶、塔拉胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、榅桲籽胶、罗望子胶、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、结冷胶、明胶、可得然胶、阿拉伯胶、琼脂、果胶、酪蛋白钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、普鲁兰、增厚二氧化硅、蜂胶、蒙脱石、锂皂石、蒙脱土、膨润土(混合量通常为0~5%,特别的0.1~5%)。
溶剂一般可以使用水。含水的情况下混合量通常为1~99%,在牙膏组合物中通常混合1~50%。作为溶剂也可以混合乙醇等低级醇,低级醇的混合量优选为0.1~30%。溶剂的总混合量通常为0~99%。
作为表面活性剂,除(C)成分的表面活性剂外,可配合其他非离子性表面活性剂、阴离子性表面活性剂、阳离子性表面活性剂、两性表面活性剂等。举例如:POE环氧丙烷共聚物、蔗糖脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、POE脱水山梨糖醇脂肪酸酯、POE山梨糖醇脂肪酸酯、POE甘油脂肪酸酯、POE丙二醇脂肪酸酯、POE烷基醚磷酸酯及其盐、POE烷基醚硫酸盐、POE植物甾醇酯和植物甾烷醇酯、POE烷基苯基醚磷酸酯及其盐、POE羊毛脂及羊毛脂醇、POE烷基胺及脂肪酸酰胺、POE烷基苯甲醛缩合物、POE聚氧丙烯烷基醚、POE烷基苯基醚和脂肪酸乙醇酰胺、聚乙二醇脂肪酸酯等非离子性表面活性剂,硫酸辛酯、硫酸癸酯、十二烷基硫酸酯、十四烷基硫酸酯、十六烷基硫酸酯、硬脂醇硫酸酯及它们的碱金属盐(钠、钾,锂等碱金属盐)等烷基硫酸酯及其盐),N-月桂酰肌氨酸钠、N-肉豆蔻酰肌氨酸钠等酰基肌氨酸钠,十二烷基苯磺酸钠、氢化椰子脂肪酸单甘油酯单硫酸钠、十二烷基磺化乙酸钠,N-棕榈酰谷氨酸钠等N-酰基谷氨酸盐,N-甲基-N-酰基牛黄酸钠、N-甲基-N-酰基丙氨酸钠、α-烯烃磺酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠等阴离子性表面活性剂,烷基铵、烷基苯甲基铵盐等阳离子性表面活性剂,醋酸甜菜碱、咪唑啉甜菜碱、脂肪酰胺丙基甜菜碱等两性表面活性剂,这些表面活性剂的混合量通常为0~5%。特别的,也可以不混合(C)成分以外的非离子性表面活性剂,可以是0%。
上述任意成分的表面活性剂的混合量,与(C)成分的表面活性剂的总混合量优选为在0.5~6%范围内。
作为甜味剂可列举:糖精钠、甜菊苷、甜叶菊提取物、对甲氧基肉桂醛、新橙皮苷基氧化查耳酮(ネオヘスペリジルジヒドロカルコン)、紫苏葶(ペリラルチン)、奇异果甜蛋白、三氯蔗糖、安塞蜜、阿斯巴甜等。
作为防腐剂可列举:尼泊金甲酯、尼泊金丁酯、尼泊金乙酯等尼泊金酯(パラベン)类(对羟基苯甲酸酯)、苯甲酸及其盐、水杨酸及其酯或盐等。
作为有效成分,除了上述(A)、(B)、(D)、(E)、(F)成分,以及葡聚糖酶、氟离子供给源以外,例如还可以混合抗坏血酸及其衍生物、核黄素、盐酸吡哆醇、氰钴胺、β-胡萝卜素、钙化醇、甲萘醌、泛醌等维生素类,黄连、黄芩、金缕梅、丁香、甘菊、秘鲁拉坦尼、没药、当归、迷迭香、红花等植物提取物,变聚糖酶、溶菌酶、淀粉酶、蛋白酶、分解酶、超氧化物歧化酶等酶类,氯化钠、硝酸钾、多聚磷酸钠、碳酸盐,碳酸氢盐,倍半碳酸盐等盐类,γ-谷维素、二氢胆固醇、α-红没药醇、甘菊蓝、甲氧基乙烯/马来酸酐共聚物、三氯二苯脲、丙氨酸、甘氨酸、脯氨酸、L-精氨酸、L-天门冬氨酸钠、三甲基甘氨酸、叶绿素铜钠、葡萄糖酸铜、氯化锌、柠檬酸锌、沸石、水溶性无机磷酸化合物、乳酸铝等的1种或2种以上。上述有效成分的添加量,可以在不妨碍本发明效果的范围内设定为有效量。
作为pH调节剂可列举:柠檬酸、苹果酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、乙酸、磷酸、焦磷酸、甘油磷酸,它们的钾盐、钠盐及铵盐等各种盐,氢氧化钠和盐酸等。可以混合这些之中的单独1种或2种以上的组合,使组合物的pH到5~9的范围内(混合量通常为0~2%)。
作为染色剂可列举:红色2号、红色3号、红色225号、红色226号、黄色4号、黄色5号、黄色205号、蓝色1号、蓝色2号、蓝色201号、蓝色204号、绿色3号等法定色素,红花色素、栀子色素、胭脂虫色素、红木色素、氧化铁红、钛云母、二氧化钛等。
作为香料,可以使用口腔用组合物中使用的公知的香料原料,如胡椒薄荷油、荷兰薄荷油、八角油、桉树油、冬青油、桂皮油、丁香油、百里香油、鼠尾草油、柠檬油、橙油、薄荷油、豆蔻油、芫荽油、橘子油、酸橙油、薰衣草油、迷迭香油、月桂油、春黄菊油、苋蒿子油、牛至油、月桂果油、香茅油、牛至油(Origanum)、松针油、橙花油,玫瑰油、茉莉油、鸢尾浸膏、薄荷净油、玫瑰和橙花净油等天然香料,及这些天然香料经加工处理(去前馏分、去后馏分、分馏、液液萃取、精炼、制成粉末等)的香料,以及薄荷脑、香芹酮、茴香脑、桉油醇、水杨酸甲酯、肉桂醛、丁香酚、3-薄荷氧基-1,2-丙二醇、芳樟醇、乙酸芳樟酯、柠檬烯、薄荷酮、乙酸薄荷酯、N-取代-对-薄荷烷-3-甲酰胺、蒎烯、辛醛、柠檬醛、胡薄荷酮、二乙二醇单乙醚乙酸酯、茴香醛、乙酸乙酯、丁酸乙酯、环己基丙酸烯丙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、甲基苯基去水甘油酸乙酯、香兰素、十一碳内酯、己醛、乙醇、丙醇、丁醇、异戊醇、己烯醇、二甲基硫醚、3-甲基环戊烷-1,2-二酮、糠醛、三甲基吡嗪、乳酸乙酯、硫代乙酸乙酯等单一香料,还有,草莓味香料、苹果味香料、香蕉味香料、菠萝味香料、葡萄味香料、芒果味香料、奶油味香料、牛奶味香料、混合水果味香料、热带水果味香料等复合香料,不限定为实施例中的香料原料。此外,混合量也没有特别的限定,上述香料原料优选使用制剂组成的0.000001~1%。作为使用上述香料原料的调味香料,优选使用制剂组成中的0.1~2.0%。
本发明的口腔用组合物可以通过铝层压管、玻璃沉积塑料管(ガラス蒸着プラスチツクチユ一ブ)等管道,借助机械或压差填充入分配器式容器,聚对苯二甲酸乙二醇酯或玻璃等的瓶装容器,枕状包装等的薄膜包装容器等容器中。
实施例
以下,使用实施例及比较例、处方例对本发明进行具体的说明,但是本发明并不限制在下述实施例中。又及,以下的例子中,混合量都是质量%。原料除了表1所示物质以外,都使用符合化妆品原料标准或准药物原料标准的物质。又及,香料的组成如表9~15所示。另外,环氧乙烷简称为EO,聚氧乙烯简称为POE。
[表1]
口腔用组合物的制造中使用的原料
[实施例、比较例]
如下述表2所示的通用组成,按表3~8所示的种类和混合量混合(A)~(C)成分、(D)或(E)成分,以及(F)成分的牙膏组合物,用捏合机脱气混合,按通常方法配置。牙膏组合物的加入量为5kg。将得到的牙膏组合物填充入后述材质的管A中,按下述方法评价。结果在表3~8中显示。
管A(大日本印刷(株)制):
从最外层LDPE55/PET12/LDPE20/白LDPE60/EMAA20/AL10/EMAA30/LDPE20/LLDPE30(厚257μm,直径26mm,填充量50g)
数值表示厚度(μm)。缩写表示以下内容。
LDPE:低密度聚乙烯
白LDPE:白色低密度聚乙烯
LLDPE:直链式低密度聚乙烯
AL:铝
PET:聚对苯二甲酸乙二酯
EMAA:乙烯·甲基丙烯酸共聚物树脂
牙周病抑制效果的评价:
使用毕格尔猎犬(4岁,雌,每组4只),以口臭和GCF量为指标进行评价。测试开始前进行口臭评价和GCF量的测定之后,在一个月内给药,每天2次进行口臭和GCF量的评价。待测制剂的给药,如果待测制剂为牙膏就用棉球取0.5g,如果是漱口水就用棉球取0.5mL,刷洗毕格尔猎犬的整个口腔。详细评价方法如下所示。
对来自牙周病的口臭的评价:
由5名调香师按照后述标准对测试开始时的口臭进行评价,该评分记作S1。给予待测制剂1个月后,同样由5名调香师按照后述标准对来自牙周病的口臭的水平进行评价,该评分记作S2。按照下式算出各毕格尔猎犬的来自牙周病的口臭的改善度,求出4只毕尔格猎犬的平均值。
来自牙周病的口臭的改善度=S1-S2
此平均值按照后述标准判定。对来自牙周病的口臭的改善度为◎、○的口腔用组合物被判断为具有牙周病预防和改善效果的口腔用组合物。
<口臭的评价标准>
5:有来自牙周病的极强口臭
4:有来自牙周病的强烈口臭
3:有一些来自牙周病的口臭
2:有微弱的来自牙周病的口臭
1:基本没有来自牙周病的口臭
0:完全没有来自牙周病的口臭
<口臭的判定标准>
来自牙周病的口臭的改善度
◎:3以上~5以下
○:2以上~不足3
△:1以上~不足2
×:不足1
以龈沟液(GCF)为指标的对牙周病预防效果的评价:
以毕格尔猎犬下颚的4个部位(P3、P4、M1近心、M2远心)为被测部位,在测试开始的前后进行GCF量的测定。应指出的是,GCF的采集在评价口臭之后进行。GCF量用GCF收集条(G C Fコレクシヨンストリツプス)(PERIOTRON PAPER(注册商标),吉田公司((株)ヨシダ))在测试开始时插入选定的被测部位牙周袋中采集30秒,用GCF计(G C Fメ一タ一)(PERIOTRON(注册商标),吉田公司((株)ヨシダ))测定。按照下式算出GCF变化率,按照后述标准判定4头毕格尔猎犬的4个被测部位的平均值,◎、○的口腔用组合物被判断为以龈沟液为指标具有牙周病预防效果。
GCF变化率(%)=((测试开始时的GCF量-测试结束时的GCF量)/测试开始时的GCF量)×100
<牙周病预防效果的评级>
GCF变化率
◎:70%以上
○:40%以上不足70%
△:20%以上不足40%
×:不足20%
抗坏血酸磷酸酯或其盐的长期保存稳定性的评价:
将待测样品在50℃的恒温槽中保存1个月。然后,将样品放置至常温后,用于评价抗坏血酸磷酸酯或其盐的长期保存稳定性。剩余率从制造当天的初始值算出。试剂全部使用关东化学公司的产品。
<定量法>
如果待测制剂为牙膏就称取0.1g,加入10mmol/L的磷酸缓冲液(1.5mmol/L磷酸二氢钾,23.5mmol/L磷酸氢二钾,pH 8.0),萃取出抗坏血酸磷酸酯或其盐,使用高效液相色谱(泵:日本分光PU1580,自动进样器:岛津制作所SIL-10A,紫外检测器:岛津制作所SPD-6A,记录装置:岛津制作所C-R4A,柱温箱:日本分光CO-966),用绝对校准线法进行定量检测。流动相为25mmol/L的磷酸二氢钾+5mmol/L四丁胺/乙腈=91/9混合液(体积比),柱为填充5μm液相色谱用十八烷基硅烷键合硅胶的直径约4.6mm,长度约150mm的不锈钢管(例如:TSK-gel ODS-80Ts(Tosoh公司制)),柱温约40℃,检测波长240nm,流速0.8mL/分钟。另外,如果是漱口水,用10mmol/L的磷酸缓冲液稀释,在同样的条件下进行测定。此结果按照后述标准判定,◎、○的口腔用组合物被判断为可以确保抗坏血酸磷酸酯或其盐的保存稳定性。
抗坏血酸磷酸酯或其盐的剩余率(%)=
(评价样品值(%)/初始值(%))×100
<评级>
坏血酸磷酸酯或其盐的稳定性评价,用重复3次的平均值按照以下标准判断。
抗坏血酸磷酸酯或其盐的剩余率
◎:95%以上
○:不足95%
△:不足90%
×:不足80%
维生素E或其衍生物的长期保存稳定性的评价:
将待测样品在50℃的恒温槽中保存1个月。将样品放置至常温后,如果待测制剂为牙膏或口腔用软膏就称取10g,用甲醇萃取出来后,使用液相色谱(泵:日本分光PU-980,自动进样器:日本分光AS-950,检测器:日本分光UV-970,记录装置:System Instruments公司Chromatocoder 21J,柱温箱:日本分光CO-966)进行定量检测。检测条件为,使用在直径约4.6mm,长度约15cm的不锈钢管内填充5μm液相色谱用十八烷基硅烷键合硅胶的色谱柱,使用甲醇为流动相,柱温25℃,流量1.0mL/分钟,用紫外吸收(检测波长284nm)的绝对校准线法测定。另外,如果是漱口水,用甲醇稀释,在同样的条件下进行测定。此结果按照后述标准判定,◎、○的口腔用组合物被判断为可以确保维生素E衍生物的保存稳定性。
维生素E或其衍生物的剩余率(%)=
(评价样品值(%)/初始值(%))×100
<评级>
维生素E或其衍生物的稳定性评价,用重复3次的平均值按照以下标准判断。
维生素E或其衍生物的剩余率
◎:95%以上
○:90%以上不足95%
△:80%以上不足90%
×:不足80%
杀菌力的评价:
将40μL冷冻保存的牙龈卟啉单胞菌培养液加入分别含有5mg/L氯高铁血红素(Sigma公司制)以及1mg/L维生素K(和光纯药工业公司制)的4mL Todd Hewitt Broth培养液(Becton and Dickinson公司制)(THBHM)中,经过两晚37℃无氧培养(80vol%氮气,10vol%二氧化碳,10vol%氢气)后,调整波长660nm处的浊度(OD660)=1,作为细胞悬浮液。
如果待测制剂为牙膏就在10g组合物中加入40mL人工唾液搅拌,然后离心分离(10000转/分钟,10分钟),得到的上层清液作为样品储备液。如果待测制剂为漱口水就在10g组合物中加入40mL人工唾液稀释,作为样品储备液。将2mL此样品储备液在2mL细胞悬浮液中作用30秒后,量取50μL,作为杀菌力评价样液。评价杀菌力时,将杀菌力评价样液(50μL)加入THB液体培养基(4mL)中,培养(37℃,8小时)后,以浊度(OD660)为指标测定增殖的细菌量,按照数值小的具有较高杀菌力进行评价。
又及,人工唾液使用将3.73g氯化钾、0.14g磷酸二氢钾、0.15g二水合氯化钙、0.02g六水合氯化镁溶解于净化水中,用氢氧化钾调节pH至7,定容至1000mL的溶液。
<杀菌力的判断标准>
◎:OD660不足1
○:OD660在1以上不足1.2
△:OD660在1.2以上不足2
×:OD660在2以上
经过长时间的外观稳定性(离析、变色)的评价:
将待测样品在50℃的恒温槽中保存1个月。然后,将样品放置至常温后,用于评价外观稳定性。如果待测制剂为牙膏就挤出约10cm在粗糙书写纸上,观察评价有无离析和变色。如果待测样品是漱口水,将容器静置1天后,观察评价有无离析和变色。另外,变色是以待测样品保存在5℃恒温槽中为标准进行评价的。评价标准如下。
<离析的评级>
◎:完全观察不到离析
○:基本观察不到离析
△:观察到一些离析
×:观察到显著的离析
<变色的评级>
◎:完全观察不到变色
○:基本观察不到变色
△:观察到一些变色
×:观察到显著的变色
[表2]
通用组成
成分名 | 混合量 |
A~F成分、比较品 | 表3~8中显示的量 |
十二烷基硫酸钠 | 1.5 |
沉淀型二氧化硅 | 15 |
增稠型二氧化硅 | 4 |
黄原胶 | 0.5 |
卡拉胶 | 0.5 |
聚丙烯酸钠 | 0.2 |
70%山梨醇溶液 | 45 |
丙二醇 | 3 |
氢氧化钠 | 0.4 |
糖精钠 | 0.15 |
二氧化钛 | 0.5 |
香料A | 1 |
蓝色1号 | 0.0001 |
水 | 平衡量 |
合计 | 100 |
[表3-1]
[表3-2]
[表4-1]
[表4-2]
从表3、4的结果可以判断,本发明的口腔用组合物对来自牙周病的口臭的抑制效果、以GCF为指标的牙周病预防效果、杀菌力、抗坏血酸磷酸酯或其盐和维生素E或其衍生物的长期保存稳定性,以及外观稳定性(无离析,无变色)优良,不仅发挥较高的牙周病预防或改善效果,而且长期保存稳定性优良。与此相对的,如果缺少(A)、(B)、(D)成分中任意一种,这些成分的总混合量,或(C)/((B)+(D))的比例不适当,或者表面活性剂的烷基链长或EO加成摩尔数不适当,则上述某个效果差,不能达到本发明的作用效果。比较例12重复了日本专利特开2005-187333号公报的实施例23,但是不能达到本发明的作用效果。又及,用香料B~I代替香料A,也能得到同样的结果。
[表5-1]
[表5-2]
[表6-1]
[表6-2]
从表5、6的结果可以判断,本发明的口腔用组合物对来自牙周病的口臭的防止效果、以GCF为指标的牙周病预防效果、杀菌力、抗坏血酸磷酸酯或其盐和维生素E或其衍生物的长期保存稳定性以及外观稳定性(无离析,无变色)优良,不仅发挥较高的牙周病预防或改善效果,而且长期保存稳定性优良。与此相对的,如果缺少(A)、(B)、(E)成分中任意一种,这些成分的总混合量,或(C)/((B)+(E))的比例不适当,或者表面活性剂的烷基链长或EO加成摩尔数不适当,则上述某个效果差,不能达到本发明的作用效果。比较例25重复了日本专利特开2005-247786号公报的实施例9,但是不能达到本发明的作用效果。又及,用香料B~I代替香料A,也能得到同样的结果。
[表7]
[表8]
从表7、8的结果可知,本发明的口腔用组合物,通过进一步混合甘草次酸、ε-氨基己酸、甘草酸盐、氨甲环酸、黄柏提取物或尿囊素类,提高了以GCF为指标的牙周病预防和改善效果。又及,用香料B~I代替香料A,也能得到同样的结果。
[表9]
(数值表示质量%。)
[表10]
香料1的组成
[表11]
香料2的组成
[表12]
香料3的组成
[表13]
香料4的组成
[表14]
香料5的组成
[表15]
香料6的组成
以下显示使用本发明的处方例。
配置下述组成的口腔用组合物,与上述同样的进行评价,可知任一种口腔用组合物对来自牙周病的口臭的防止效果、以GCF为指标的牙周病预防效果、抗坏血酸磷酸酯或其盐和维生素E或其衍生物的长期保存稳定性、杀菌力,以及外观稳定性(无离析,无变色)都优良。而且,含有葡聚糖酶的组成的除牙垢效果,含有氟离子供给源的组成的根面龋的预防或改善效果也优良。
[处方例1]牙膏
[处方例2]牙膏
[处方例3]牙膏
[处方例4]牙膏
[处方例5]牙膏
[处方例6]牙膏
[处方例7]牙膏
[处方例8]漱口水
[处方例9]漱口水
Claims (6)
1.一种口腔用组合物,其特征在于,含有(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、
(B)维生素E或其衍生物、
(C)从环氧乙烷的平均加成摩尔数为10~60摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基的碳原子数为14~18且环氧乙烷的平均加成摩尔数为5~8摩尔的聚氧乙烯烷基醚及烷基的碳原子数为10~14的烷基糖苷中选出的1种以上的表面活性剂、
(D)非离子性杀菌剂,
(A)、(B)和(D)成分的总含量为0.2~1.5质量%,且按质量比计算的(C)/((B)+(D))为8~20。
2.根据权利要求1记载的口腔用组合物,其中,(D)非离子性杀菌剂为异丙基甲基苯酚或三氯生。
3.一种口腔用组合物,其特征在于,含有(A)抗坏血酸磷酸酯或其盐、
(B)维生素E或其衍生物、
(C)从环氧乙烷的平均加成摩尔数为10~60摩尔的聚氧乙烯氢化蓖麻油、烷基的碳原子数为14~18且环氧乙烷的平均加成摩尔数为5~8摩尔的聚氧乙烯烷基醚及烷基的碳原子数为10~14的烷基糖苷中选出的1种以上的表面活性剂、
(E)阳离子性杀菌剂,
(A)、(B)和(E)成分的总含量为0.2~1.3质量%,且按质量比计算的(C)/((B)+(E))为8~18。
4.根据权利要求3记载的口腔用组合物,其中,(E)阳离子杀菌剂为从氯化十六烷基吡啶、苄索氯铵、苯扎氯铵、葡糖酸氯己定、盐酸氯己定中选出的1种以上。
5.根据权利要求1至4的任一项记载的口腔用组合物,其特征在于,(A)成分、(B)成分、(D)或(E)成分的总含量为0.2~1.0质量%,且按质量比计算的(C)/[(B)+((D)或(E))]为8~15。
6.根据权利要求1至5的任一项记载的口腔用组合物,其特征在于,进一步含有(F)从甘草次酸、ε-氨基己酸、甘草酸盐、氨甲环酸、黄柏提取物及尿囊素类中选出的1种以上。
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