CN110114050A - 口腔护理产品及其使用和制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种双相漱口水，其包含亲水相、疏水相和水溶助长剂，其中亲水相包含有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂、及CPC和一价酸，并还涉及使用和制备这样的组合物的方法。

Description

口腔护理产品及其使用和制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于双相漱口水组合物的防腐剂体系，其包含(i)亲水相、(ii)疏水相、(iii)选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂、(iv)十六烷基氯化吡啶鎓(CPC)和(v)一价酸(例如，磷酸和/或HCl)，以及涉及使用和制备这些组合物的方法。
背景技术
由于含水量高，故漱口水的防腐具有挑战性。先前的专利或专利申请已提出用CPC和氟化钠(NaF)制备的双相漱口水的亲水相通过苯甲酸钠、山梨酸钾和/或甲基异噻唑啉酮(MIT)的存在来防腐。本发明发现，从漱口水去除氟化物源和MIT二者将极大地削弱其防腐，并且防腐取决于许多因素，包括：1)CPC的存在，2)苄醇的存在，3)漱口水中使用的调味剂的性质，4)用以调节漱口水的pH的酸的类型，其中一价酸(例如，磷酸和/或HCl)比多价酸(例如，柠檬酸)优选，和5)防腐剂与CPC之间的相互作用。
发明内容
现已惊奇地发现，包含(i)包含水溶助长剂的亲水相、(ii)疏水相、(iii)选自苯甲酸钠、山梨酸钾、苄醇及其组合的防腐剂、(iv)CPC和(v)一价酸(例如，磷酸)的双相漱口水是稳定且有效的。
现还已惊奇地发现，双相漱口水的防腐取决于许多因素，包括：1)CPC的存在，2)苄醇的存在，3)漱口水中使用的调味剂的性质，4)用以调节漱口水的pH的酸的类型，其中一价酸(例如，磷酸和/或HCl)比多价酸(例如，柠檬酸)优选，和5)防腐剂与CPC之间的相互作用。
本发明因此涵盖口腔护理组合物及其使用方法，所述口腔护理组合物及其使用方法将有效于抑制或减少牙菌斑的累积、减少产酸(致龋)细菌的水平、使牙齿再矿化和抑制或减少齿龈炎。本发明还涵盖清洁口腔的组合物和方法并提供了促进口腔健康和/或全身健康(包括心血管健康)的改进方法，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。
本发明因此提供了一种漱口水组合物(本发明的组合物)，其包含(i)包含水溶助长剂的亲水相、(ii)疏水相、(iii)选自苯甲酸钠、山梨酸钾、苄醇及其组合的防腐剂、(iv)CPC和(v)一价酸(例如，磷酸和/或HCl)。
本发明的组合物可包含附加成分，例如选自以下的一种或多种：水、表面活性剂、溶剂、维生素、矿物质、聚合物、酶、湿润剂、增稠剂、附加的抗微生物剂、附加的防腐剂、调味剂、着色剂和/或它们的组合。在特定的实施方案中，本发明可包含抗牙结石剂，和/或可包含合成的阴离子聚合聚羧酸酯。
本发明的组合物中防腐剂单独或组合的有效量为例如如下：基于重量计，苯甲酸钠不到1％，例如约0.01-约0.5％或约0.08-约0.3％，例如约0.1％；山梨酸钾不到1％，例如约0.01-约0.5％或约0.07-约0.3％，例如约0.1％；苄醇不到1％，例如约0.01-约1％或约0.08-约0.8％，例如约0.5％或约0.3％。
本发明还涵盖包括施用组合物的方法，其在施用到口腔例如冲洗口腔、任选地与刷相结合时有效于：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iii)降低牙齿的超敏性，(iv)减少或抑制齿龈炎，(v)促进口中溃疡或切口的愈合，(vi)降低产酸细菌的水平，(vii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(viii)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(ix)在糖挑战之后将牙菌斑pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，(x)减少牙菌斑的累积，(xii)治疗、减轻或减少口干症，(xii)清洁牙齿和口腔，(xiii)减少侵蚀，(xiv)增白牙齿，(xv)使牙齿对致龋细菌具有免疫力；和/或(xvi)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。
具体实施方式
优选实施例的以下描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。
通篇使用的范围是用作描述在所述范围内的每个值的简写。范围内的任何值都可以被选为范围终点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。如果本公开中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突，则以本公开为准。
除非另外指明，否则此处和说明书中别处表达的所有百分比和量应理解为指代重量百分比。给定的量基于材料的有效重量。
本发明因此在第一个实施方案中提供了一种双相漱口水(组合物1.0)，其包含：亲水相；水溶助长剂；疏水相；和有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂；CPC；和一价酸。
例如，下述组合物中的任一种：
1.0.1.组合物1.0，其中疏水相和亲水相在相的混合之后自发地分离。
1.0.2.前述组合物中的任一种，其中一价酸为磷酸和/或HCl。
1.0.3.前述组合物中的任一种，其中一价酸为磷酸。
1.0.4.前述组合物中的任一种，其中亲水相的水溶助长剂组分包含聚二醇、多元醇或它们的混合物。
1.0.5.前述组合物中的任一种，其中水溶助长剂组分包含乙二醇、丙二醇、甘油、二乙二醇、二丙二醇、三丙二醇、二甲苯二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、1，2，6-己三醇、山梨糖醇、木糖醇或它们的组合。
1.0.6.前述组合物中的任一种，其中水溶助长剂组分包含甘油、丙二醇和/或1，3-丙二醇。
1.0.7.前述组合物中的任一种，其中水溶助长剂组分包含甘油。
1.0.8.前述组合物中的任一种，其中水溶助长剂组分包含量为组合物的重量的约1至约40％、例如约5至约25％、例如约10％或约15％或约20％的甘油。
1.0.9.前述组合物中的任一种，其中疏水相包含选自肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、食用油及其组合的油。
1.0.10.前述组合物中的任一种，其包含1体积％至90体积％的亲水相。
1.0.11.前述组合物中的任一种，其具有约13∶87的疏水对亲水重量比。
1.0.12.前述组合物中的任一种，其中亲水相包含水溶助长剂组分。
1.0.13.前述组合物中的任一种，其中防腐剂单独或组合地以如下量存在：基于组合物的重量计，苯甲酸钠不到1％，例如约0.01-约0.5％或约0.08-约0.3％，例如约0.1％；山梨酸钾不到1％，例如约0.01-约0.5％或约0.07-约0.3％，例如约0.1％；苄醇不到1％，例如约0.01-约1％或约0.08-约0.8％，例如约0.5％或约0.3％或约0.1％。
1.0.14.前述组合物中的任一种，其中防腐剂单独或组合地以如下量存在：基于组合物的重量计，山梨酸钾0.01-0.5％；苯甲酸钠0.01-0.5％；苄醇0.01-1％。
1.0.15.前述组合物中的任一种，其中防腐剂单独或组合地以如下量存在：基于组合物的重量计，(i)约0.08％-约0.3％的苯甲酸钠，(ii)约0.07％-约0.3％的山梨酸钾和/或约0.08％-约0.8％的苄醇。
1.0.16.前述组合物中的任一种，其中亲水相还包含CPC，例如以组合物的重量的约0.001-1％或约0.01-约0.1％、例如约0.075％的量。
1.0.17.前述组合物中的任一种，其中亲水相还以组合物的重量的约0.01至约5％或约0.05至约2％、例如0.08％的浓度包含磷酸。
1.0.18.前述组合物中的任一种，其包含一种或多种选自以下的调味剂：荷兰薄荷、胡椒薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚、橙、薄荷醇、香芹酮、茴香脑、optacool及它们的组合。
1.0.19.前述组合物中的任一种，其包含一种或多种选自以下的调味剂：荷兰薄荷、胡椒薄荷、冬青、薄荷醇、optacool及它们的组合。
1.0.20.前述组合物中的任一种，其包含量为组合物的重量的约0.01-约2％的一种或多种调味剂。
1.0.21.前述组合物中的任一种，其还包含抗牙结石剂例如多磷酸盐，例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐或六偏磷酸盐，例如以盐的形式，例如钠盐或钾盐形式，例如以0.1-3％的量。
1.0.22.前述组合物，其中抗牙结石剂为选自焦磷酸四钠和焦磷酸四钾及其混合物的焦磷酸盐。
1.0.23.前述组合物，其包含0.1至1％的焦磷酸四钠和1-2％的焦磷酸四钾，例如0.25-0.75％的焦磷酸四钠和1.0-1.5％的焦磷酸四钾。
1.0.24.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自以下的聚合物：聚乙二醇；合成的阴离子聚合聚羧酸酯，如聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物；多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)；以及它们的组合。
1.0.25.前述组合物中的任一种，其包含合成的阴离子聚合聚羧酸酯，例如以1-10％、例如2.5-7.5％的量。
1.0.26.前述组合物，其中合成的阴离子聚合聚羧酸酯为马来酸酐或酸与另一可聚合烯键式不饱和单体的1∶4至4∶1共聚物，例如分子量(M.W.)为30,000至5,000,000道尔顿、例如1000kD-3000kD的甲基乙烯基醚/马来酸酐。
1.0.27.前述组合物，其例如以1-10重量％、例如5重量％的量包含具有一般结构的甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物，该共聚物在25℃下的CP粘度为1-3kCP，例如1.7×103CP，标称分子量为1000kD-3000kD，例如1.98×106。
1.0.28.前述组合物中的任一种，其是无乙醇的。
1.0.29.前述组合物中的任一种，其还包含游离或盐形式的碱性氨基酸，例如精氨酸，例如以0.1-3％、例如0.8％的量。
1.0.30.前述组合物中的任一种，其还包含可溶性钙盐，例如选自甘油磷酸钙和可溶性羧酸的盐以及它们的混合物，例如其中所述钙盐选自柠檬酸钙、苹果酸钙、乳酸钙、甲酸钙、富马酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸葡萄糖酸钙、天冬氨酸钙和丙酸钙以及它们的混合物。
1.0.31.前述组合物中的任一种，其中pH在4至6.5之间，例如4.5。
1.0.32.前述组合物中的任一种，其还包含磨料或微粒。
1.0.33.前述组合物中的任一种，其包含非离子型表面活性剂，例如以0.5-5％、例如1-2％的量选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚烃氧基氢化蓖麻油(例如，聚烃氧基40氢化蓖麻油)以及它们的混合物。
1.0.34.前述组合物中的任一种，其还包含至少一种湿润剂。
1.0.35.前述组合物中的任一种，其包含至少一种选自甘油、山梨糖醇、丙二醇及其组合的湿润剂，例如以约5-约40％、例如约10-约25％、例如约20％、约15或约10％的总量。
1.0.36.前述组合物1.0.34和1.0.35中的任一种，其中所述至少一种湿润剂为山梨糖醇。
1.0.37.前述组合物中的任一种，其中山梨糖醇以组合物的重量的约1至约30％、例如约3至约15％、例如约5％或约10％的量存在。
1.0.38.前述组合物中的任一种，其包含聚合物膜。
1.0.39.前述组合物中的任一种，其包含芳香剂和/或着色剂。
1.0.40.前述组合物中的任一种，其包含至少50％的水。
1.0.41.前述组合物中的任一项，其包含选自以下的抗菌剂：卤代二苯醚(例如，三氯生)、草本提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉油醇、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、桧木醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍类防腐剂(例如，氯己定、阿立西定或奥替尼啶)、季铵化合物(例如，CPC、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶鎓(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奥替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、其他金属离子(例如锌盐如柠檬酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧合剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、抗坏血酸硬脂酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度米芬、地莫匹醇、辛哌乙醇和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；以及前述中任何成分的混合物。
1.0.42.前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如选自辅酶Q-10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、茴香脑-二硫代硫酮以及它们的混合物。
1.0.43.前述组合物中的任一种，其包含增白剂。
1.0.44.前述组合物中的任一种，其包含选自增白活性剂的增白剂，所述增白活性剂选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。
1.0.45.前述组合物中的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如，如过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物如过氧化氢-聚乙烯吡咯烷酮聚合物络合物。
1.0.46.前述组合物中的任一种，其还包含干扰或防止细菌附着的药剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯(solbrol)或壳聚糖。
1.0.47.前述组合物中的任一种，其还以有效于降低牙本质敏感性的量包含生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾或氯化钾。
1.0.48.前述组合物中的任一种，其包含0.01％至1％的生理学上可接受的钾盐，例如硝酸钾和/或氯化钾。
1.0.49.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含亲水相、水溶助长剂、疏水性并且其中所述组合物还包含：
i.)组合物的重量的约0.1％的山梨酸钾，
ii.)组合物的重量的约0.1％的苯甲酸钠，
iii.)组合物的重量的约0.5％的苄醇，
iv.)CPC，和
v.)磷酸。
1.0.50.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含亲水相、水溶助长剂、疏水性并且其中所述组合物还包含：
i.)组合物的重量的约0.1％的山梨酸钾，
ii.)组合物的重量的约0.1％的苯甲酸钠，
iii.)组合物的重量的约0.5％的苄醇，和
iv.)组合物的重量的约0.075％的CPC，和
v.)磷酸。
1.0.51.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含亲水相、水溶助长剂、疏水性并且其中所述组合物还包含：
i.)组合物的重量的约0.1％的山梨酸钾，
ii.)组合物的重量的约0.1％的苯甲酸钠，
iii.)组合物的重量的约0.5％的苄醇，
iv.)组合物的重量的约0.075％的CPC，和
v.)组合物的重量的约0.08％的磷酸。
1.0.52.前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含亲水相、水溶助长剂、疏水性并且其中所述组合物还包含：
i.)组合物的重量的约0.1％的山梨酸钾，
ii.)组合物的重量的约0.1％的苯甲酸钠，
iii.)组合物的重量的约0.5％的苄醇，
iv.)组合物的重量的约0.075％的CPC，
v.)组合物的重量的约0.08％的磷酸，和
vi.)组合物的重量的约0.01-2％的一种或多种调味剂。
1.0.53.前述组合物中的任一种，其在例如通过冲洗口腔、任选地与刷相结合而施用到口腔时有效于：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制齿龈炎，(vi)促进口中溃疡或切口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高精氨酸分解细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜的形成，(x)在糖挑战之后将牙菌斑pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，(xi)减少牙菌斑的累积，(xii)治疗、减轻或减少口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)防止牙渍和/或增白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌具有免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。
1.0.54.前述组合物中的任一种，其不含氟化钠。
1.0.55.前述组合物中的任一种，其不含甲基异噻唑啉酮。
1.0.56.前述组合物中的任一种，其还包含非氟化钠的氟化物源，例如氟化物盐，例如氟化亚锡、氟化胺或其中氟化物与另一原子共价键合，例如单氟磷酸盐，例如单氟磷酸钠；氟硅酸盐，例如氟硅酸钠或氟硅酸铵；或氟代硫酸盐，例如六氟硫酸盐；氟化胺以及它们的组合。
1.0.57.一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。
活性成分的水平将基于递送体系和特定活性剂的性质而变化。例如，锌盐可以例如约0.05至约2重量％、例如约0.1至约1重量％的水平存在。附加的抗菌剂的水平将类似地变化，具体取决于所用的作用剂。例如，三氯生漱口水可含例如约0.03重量％的三氯生。
在另一个实施方案中，本发明涵盖改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的上述实施方案中任一个的口腔组合物，例如，用于以下方面的方法：
i.减少或抑制龋齿的形成，
ii.减少、修复或抑制早期釉质损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，
iii.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，
iv.降低牙齿的超敏性，
v.减少或抑制齿龈炎，
vi.促进口中溃疡或切口的愈合，
vii.抑制口腔中微生物生物膜的形成，
viii.在糖挑战之后将牙菌斑pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，
ix.减少牙菌斑的累积，
x.治疗口干症，
xi.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性，
xii.增白牙齿，
xiii.减少牙齿侵蚀，
xiv.使牙齿对致龋细菌及其作用具有免疫力(或保护牙齿)，和/或
xv.清洁牙齿和口腔。
本发明还包括苯甲酸钠、山梨酸钾、苄醇及其组合中的任何一种在例如用于上述方法中所述的任何适应症的本发明组合物的制备中的用途。
本发明的组合物包含亲水相和疏水相以及水溶助长剂组分，当混合形成临时性的水包油乳液时，其将在混合后5秒至一小时内分解并分离回疏水相和亲水相。不受理论束缚，但据信疏水相的高HLB将允许两相的完全分离。
本发明的组合物的疏水相可以含有任何口腔可接受的疏水液体，例如通常认为是安全的疏水液体。此类材料是本领域已知的，并可包括肉豆蔻酸异丙酯、液体石蜡(矿物油)、食用油如橄榄油、玉米油、椰子油、大豆油以及它们的组合。一种优选的疏水相包含液体石蜡、肉豆蔻酸异丙酯。优选地，疏水相具有7至12，例如10的HLB。
本发明的组合物的亲水相是水基的，例如具有40重量％至95重量％的水。其他可用的材料还可包括口腔可接受的醇、湿润剂、缓冲剂或聚合物。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占漱口水组合物的重量的约5％至约50％或在另一个实施方案中占约10％至约25％。亲水相可以任选地包含一种或多种聚合物，例如在亲水相中，诸如聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。本发明的组合物可含有口腔可接受的聚乙烯基甲基醚/马来酸酐(PVME/MA)共聚物。PVME/MA共聚物存在0.1重量％至20重量％，例如0.5重量％至10重量％。一般来讲，共聚物中甲基乙烯醚与马来酸酐比为1∶4至4∶1，并且共聚物具有30,000至1,000,000，例如30,000至500,000的平均分子量。优选的PVME/MA共聚物包括根据GANTREZ商标得自ISP(Wayne，N.J.)的那些。PVME/MA共聚物还可充当抗菌增强剂，如果以抗菌增强有效量存在的话。
优选地，组合物还包含水性缓冲体系。缓冲体系可包含有机酸或其碱金属盐中的至少之一。缓冲体系可包含柠檬酸。优选地，缓冲体系可包含以组合物的重量的约0.01至约5％或约0.05至约2％的浓度存在的磷酸。在一些实施方案中，磷酸以组合物的重量的约0.08％的浓度存在。
漱口水可包含抗菌剂。合适的抗菌剂包括根据Dewhirst(1980)，Prostaglandins20(2)，209-222经受口腔可接受性测定并鉴定为具有抗炎活性的酚类化合物，但不限于此。抗菌酚类化合物的实例包括：4-烯丙基儿茶酚；对羟基苯甲酸酯，包括对羟基苯甲酸苄酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯；2-苄基苯酚；丁基羟基茴香醚；丁基化羟基甲苯；辣椒素；香芹酚；甲氧甲酚；丁子香酚；愈创木酚；卤代双酚，包括六氯酚和溴氯酚；4-己基间苯二酚；8-羟基喹啉及其盐；水杨酸酯，包括水杨酸薄荷酯、水杨酸甲酯和水杨酸苯酯；苯酚；焦儿茶酚；水杨酰苯胺和百里酚。示意性地，本发明的漱口水中所述至少一种酚类化合物的总浓度可为约0.01％至约5％，例如约0.1％至约2％、约0.2％至约1％或约0.25％至约0.5％。
其他合适的抗菌剂包括但不限于：铜(II)化合物如氯化铜(II)、硫酸盐和氢氧化物；锌离子源如乙酸锌、柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、甘氨酸锌、氧化锌、硫酸锌和柠檬酸锌钠；邻苯二甲酸及其盐如邻苯二甲酸镁一钾；海克替啶；奥替尼啶；血根碱；苯扎氯铵；溴化度米芬；氯化烷基吡啶鎓如CPC(包括CPC与锌和/或酶的组合)、十四烷基氯化吡啶鎓及N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶鎓和碘化吡啶鎓；磺酰胺；双胍如阿立西定、氯己定和二葡萄糖酸氯己定；哌啶基衍生物如地莫匹醇和辛哌醇；木兰提取物；葡萄籽提取物；薄荷醇；香叶醇；柠檬醛；桉油醇；抗生素如奥格门汀、阿莫西林、四环素、多西环素、米诺环素、甲硝唑、新霉素、卡那霉素和克林霉素等。授予Gaffar等人的美国专利号5,776,435中提供了可用的抗菌剂的进一步示意性列表，其以引用方式并入本文。如果存在，这些抗微生物剂以抗微生物有效的总量存在，通常为组合物的重量的约0.001％至约10％，例如约0.1％至约3％。
在一些实施方案中，口腔组合物以组合物的重量的约0.001-1％、例如约0.01-约0.5％，或约0.01-约0.1％，例如约0.075％的量包含CPC。
本发明的组合物还可包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种调味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂，诸如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。如薄荷醇、香芹胴和大茴香脑等化学物质也是适用的。某些实施方案采用胡椒薄荷油、荷兰薄荷油、薄荷脑油、optacool油和/或冬青油。
调味剂以组合物的重量的约0.01至约2％或约0.05至约1.5％、例如约0.1％、约0.6％、0.025％或约0.02％的浓度引入口腔组合物中。
惊奇地发现，双相漱口水组合物的防腐取决于许多因素，包括：1)CPC的存在，2)苄醇的存在，3)组合物中使用的调味剂的性质，4)用以调节组合物的pH的酸的类型，其中一价酸(例如，磷酸和/或HCl)比多价酸(例如，柠檬酸)优选，和5)防腐剂与CPC之间的相互作用。因此，在一个实施方案中，组合物包含亲水相，所述亲水相包含水溶助长剂；疏水相；有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂；CPC；和一价酸(例如，磷酸和/或HCl)。在另一个实施方案中，组合物包含亲水相，所述亲水相包含水溶助长剂；疏水相；有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂；CPC；和磷酸。还在另一个实施方案中，组合物包含水溶助长剂；疏水相；有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂；CPC；和磷酸，并且其中所述组合物不含氟化物源和MIT。仍在另一个实施方案中，组合物包含亲水相，所述亲水相包含水溶助长剂；疏水相；有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂；CPC；调味剂；和磷酸。在另一个实施方案中，组合物包含亲水相，所述亲水相包含水溶助长剂；疏水相；有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂；CPC；调味剂；和磷酸，并且其中所述组合物不含氟化物源和MIT。在一个特定的实施方案中，组合物包含亲水相、疏水相、水溶助长剂、约0.1％的山梨酸钾、约0.1％的苯甲酸钠和0.5％的苄醇、约0.075％的CPC、一种或多种调味剂和约0.08％的磷酸。
水溶助长剂是本领域已知的，并包括使疏水化合物在水性溶液中增溶的化合物。水溶助长剂为低分子量两亲化合物，其在亲水基团的多少上类似于表面活性剂，并且从表面活性剂方面说来，其可被描述为低分子量疏水物。亲水基团可以连接至很短的有机部分，所述有机部分为赋予真正的表面活性的基团。可用于本发明中的水溶助长剂可包括芳族磺酸盐、芳族磷酸酯、二羧酸盐和多羧酸盐、聚二醇和醇，包括多元醇。可用于本发明中的水溶助长剂具有7至18的HLB值。虽然任何水溶助长剂都可用于本发明(优选GRAS)，但水溶助长剂可具有与疏水相的HLB值相似的HLB值，并因此，组合物中可用的确切的水溶助长剂将取决于疏水相的组成。优选地，偶联体系的HLB大于疏水相的HLB，例如比疏水相的HLB大10％、15％、20％或30％。确定HLB的方法是本领域的技术人员众所周知的。本发明中的水溶助长剂组分包括一种或多种聚乙二醇和/或多羟基醇，优选二醇和/或三醇。优选地，偶联体系包含甘油和丙二醇。偶联体系中甘油和丙二醇的确切比率取决于本发明的水溶助长剂组分的所需HLB。因为水溶助长剂缺乏表面活性剂特性，所以油相在水中的分散是热力学不稳定的，并且通过混合两相形成的乳液在混合之后不久就恢复为分离且不同的相。在某些实施方案中使用甘油作为本文组合物的水溶助长剂组分。在一些实施方案中，以组合物的重量的约1至约40％、例如约5至约25％、例如约10％或约15％或约20％的量使用甘油作为本文组合物的水溶助长剂组分。
本发明的组合物包含本领域已知的一种或多种表面活性剂。合适的表面活性剂包括在整个宽的pH范围内都相当稳定的那些，例如阴离子型、阳离子型、非离子型或两性离子型表面活性剂。优选的表面活性剂为非离子型表面活性剂。优选地，减少本发明的组合物中表面活性剂的量以使疏水相在亲水相中的分散最小化，以免产生在混合各相后不在2分钟内分离的乳液。已发现，最小化表面活性剂含量和水溶助长剂的存在允许两相的有效分离。在本发明的一个实施方案中，口腔组合物不含或基本上不含表面活性剂，尤其是阴离子型、阳离子型和两性离子型表面活性剂。非离子型表面活性剂可以有限的量用于本发明中。这样的非离子型表面活性剂可定义为通过环氧烷基团(性质上亲水)与性质上可能是脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合产生的化合物。适合的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂肪族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这类物质的混合物。本发明的组合物可含有0.0001重量％至0.01重量％的表面活性剂。
本发明的组合物旨在供局部用于口腔中，并因此用于本发明的盐在所提供的量和浓度下对于此类用途来说应当是安全的。合适的盐包括所属领域中已知的盐，其是医药学上可接受的盐，通常认为在所提供的量和浓度下是生理学上可接受的。生理学上可接受的盐包括来源于医药学上可接受的无机或有机酸或碱的盐，例如由形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，和由形成生理学上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属(如钾和钠)或碱土金属(如钙和镁)的碱加成盐。生理学上可接受的盐可以使用所属领域中已知的标准程序获得，例如通过使具有足够碱性的化合物(如胺)与提供生理学上可接受的阴离子的合适的酸反应。
螯合剂和防牙结石剂
本发明的口腔护理组合物还可任选地包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。
另一组适于用作本发明中的螯合剂或抗牙菌斑剂的作用剂为可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施例中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明的组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.5重量％的焦磷酸根离子，例如0.9-3重量％。
这些化合物还通过降低水的活性而有助于组合物的防腐。
酶
本发明的口腔护理组合物还可以任选地包含一种或多种酶。可用的酶包括可得到的蛋白酶、葡聚糖水解酶、内切糖苷酶、淀粉酶、变聚糖酶、脂肪酶和粘蛋白酶或它们的相容混合物中的任何酶。在某些实施方案中，酶为蛋白酶、葡聚糖酶、内切糖苷酶和变聚糖酶。在另一个实施方案中，酶为木瓜蛋白酶、内切糖苷酶，或葡聚糖酶与变聚糖酶的混合物。适用于本发明的另外的酶在全文以引用方式并入本文的美国专利No.5,000,939(授予Dring等人)、美国专利No.4,992,420、美国专利No.4,355,022、美国专利No.4,154,815、美国专利No.4,058,595、美国专利No.3,991,177和美国专利No.3,696,191中有所公开。在本发明的若干相容酶的混合物中的一种酶在一个实施方案中占0.002％至2.0％，或在另一个实施方案中占0.05％至1.5％或在又另一个实施方案中占0.1％至0.5％。
水
水存在于本发明的口腔组合物中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物余量并且占口腔组合物的10重量％至90重量％，例如40重量％至70重量％。该量的水包括所添加的游离水加上与如山梨糖醇或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。
保湿剂
在口腔组合物的某些实施方案内，还希望掺入湿润剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于防腐。某些湿润剂也可将合乎需要的甜味或风味赋予组合物。以纯的湿润剂计，湿润剂通常占组合物的重量的约5％至约70％或约10％至约65％或约10％至约40％或约15％至约40％或约30％至约65％，例如约10％、约15％或约20％。
适合的湿润剂包括可食用的多羟基醇，诸如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的湿润剂组分。在一个实施方案中，以组合物的重量的约1至约30％、例如约3至约15％、例如约3％、约5％、约6.5％或约10％的量使用山梨糖醇作为本文组合物的湿润剂组分。
氟离子源：
口腔护理组合物可还包含一种或多种非氟化钠的氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可以使用多种产生氟离子的物质作为本发明的组合物中可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的物质的实例见于颁予Briner等人的美国专利案第3,535,421号；颁予Parran，Jr.等人的美国专利案第4,885,155号，和颁予Widder等人的美国专利案第3,678,154号中，其以引用的方式并入本文中。代表性氟离子源包括(但不限于)氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、单氟磷酸钠以及它们的混合物。在制剂可包含钙盐的情况下，氟化物盐优选其中氟化物与另一原子共价键合的盐，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子键合，例如，如在氟化钠中。
本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。
根据本发明的组合物和方法可用于通过促进修复和再矿化来保护牙齿，特别是例如通过定量光诱导荧光(QLF)或电子龋齿监测(ECM)所检测减少或抑制龋齿的形成、减少或抑制去矿化作用以及促进牙齿再矿化、减轻牙齿过敏以及减轻、修补或抑制早期釉质病变的方法。
增强口腔健康还为全身健康提供益处，因为口腔组织可以是造成全身感染的大门。良好的口腔健康与全身健康(包括心血管健康)相关。本发明的组合物和方法因此可用于改善全身健康，包括心血管健康。
实例
以下实施例进一步描述和证实本发明范围内的说明性实施例。实例仅仅为说明而给出，而不应被视为限制本发明，因为可以进行许多变化而不会背离其精神和范围。对本发明的除本文所显示和描述的那些之外的各种修改对所属领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在落在随附权利要求书范围内。
为了优化防腐剂体系，研究了双相漱口水的防腐对多种因素的依赖性。这些因素包括：1)CPC的存在，2)苄醇的存在，3)调味剂的性质，4)用以调节漱口水的pH的酸的类型，其中磷酸比柠檬酸优选，和5)防腐剂与CPC之间的相互作用。
使用抗微生物有效性试验(AET)来确定基于水的产品制剂的抗微生物防腐有效性。使用两种类型的AET试验来评价防腐有效性，其二者均进行28天，并且需要通过试验才认为配方是防腐的。
第一个试验(AET1)是针对来自伯克霍尔德氏菌属的生物体的双重接种物挑战性试验，该菌属已知对于漱口水制剂的防腐具有挑战性。使用此AET作为筛选工具来评价各种配方的相对有效性并在新鲜样品上进行。接受标准比USP 39＜51＞口腔制剂标准更严格。
第二个(AET2)为细菌、酵母和霉菌的双重接种物挑战，包括USP 39 ＜51＞规定的那些，并使用与USP 39＜51＞类似的方法和更严格的接受标准。该试验对在40℃/75％RH下老化13周的样品进行。
实施例1-影响口腔组合物的防腐的因素
利用使用伯克霍尔德氏菌的AET1来测试MIT、NaF、防腐剂和调味剂对口腔护理组合物的防腐的影响。表1中示出了对配方1-6的对比试验的结果。对配方1-5的对比试验的结果证实，只简单地从配方去除MIT和NaF可降低防腐功效，而对配方6的试验结果证实口腔组合物的防腐是调味剂依赖性的，并且在存在CPC的情况下增加的量的山梨酸钾和苯甲酸钠可补偿因MIT和NaF的去除所致的防腐功效的降低。
表1
用以下成分制备配方1-6，给出的重量百分数相对于的是最终的双相制剂：
表2
表3
实施例2-添加苄醇和磷酸促进防腐
对配方4-7的对比试验的结果示于表2中，其表明添加0.1％的苄醇并同时用磷酸替代柠檬酸在使用伯克霍尔德氏菌的AET 1中在单独三种不同调味剂：胡椒薄荷、荷兰薄荷或冬青的存在下都提供了通过试验的分数。
表4
用以下成分制备配方7，给出的重量百分数相对于的是最终的双相制剂：
表5
实施例3-多价阴离子对CPC单体可用性的影响
CPC以胶束和CPC单体二者存在于水相中。呈单体状态时CPC作为防腐剂更有效。多价阴离子的大小影响CPC胶束和CPC单体的形成。像柠檬酸根等较大的多价阴离子可将更多的CPC推入胶束形式并因此将CPC锁定为胶束形式的刚性构象。较小的一价阴离子，例如H2PO4 -或Cl-更有利于动态和柔性的CPC胶束，具有一价阴离子的CPC溶液也具有相对较高的单体形式CPC摩尔百分数。
通过表面张力测量核实上述影响。柠檬酸缓冲液和磷酸缓冲液二者中的直接CPC单体浓度通过对一系列CPC浓度测量表面张力来确定。已经确定的是，表面张力随着CPC单体浓度的增加而降低，直至CPC胶束开始形成。由这些测量确定临界胶束浓度(CMC)，并且较低的CMC意味着溶液中存在较少的单体。从表面张力测量确定，CPC在柠檬酸缓冲液中的CMC为30ppm，而在磷酸缓冲液中的CMC为40ppm。
使用扩散NMR和动态光散射(DLS)来表征在与漱口水相似的条件(pH＝4.5并且浓度为0.075重量％)下用柠檬酸、磷酸和HCl缓冲的CPC溶液中CPC单体的浓度。观察到的CPC扩散系数(DNMR)为CPC单体(D单体(NMR))和CPC胶束(D胶束(DLS))的扩散系数之间的加权平均值。CPC单体浓度X单体可由式I计算：
DNMR＝X单体*D单体(NMR)+(1-X单体)*D胶束(DLS) (I)
CPC单体的扩散系数(D单体(NMR)＝3.96×10-10m2/s)使用CPC浓度为0.0015重量％的样品测量，该浓度低于CPC的临界胶束浓度(～0.004重量％)。
表6显示，实际胶束尺寸不随不同的缓冲体系显著变化，这由通过动态光散射(DLS)测量的扩散系数表示。然而，由于溶液中单体的百分数不同，故通过NMR方法测得使用柠檬酸盐的情况下CPC的扩散系数比具有一价离子如H2PO4 -和Cl-的体系慢25-35％。CPC单体百分数可使用上式计算，H2PO4 -产生14摩尔％的CPC单体，而具有Cl-的CPC溶液具有16.3摩尔％的单体水平。使用柠檬酸根离子，CPC单体浓度下降至7.2摩尔％。
胶束性质的另一个指标为其自旋-自旋弛豫时间T2。质子T2基于下式II计算：
T2＝1/(πv1/2) (II)
其中v1/2为半高峰宽。由柠檬酸缓冲的溶液中CPC芳族质子的T2值显著较低，表明使用多价离子(柠檬酸根)时CPC胶束结构比其使用一价离子(H2PO4 -和Cl-)时的对应物更具刚性，因此，产生较低的生物利用度。
表6
实施例4-优化的漱口水
使用上述AET 1和AET 2二者进行配方优化并对对照配方和配方8-13进行测试。对照配方含0.1％的山梨酸盐、0.1％的苯甲酸盐、0.1％的苄醇、10％的甘油和10％的山梨糖醇，并用以下成分制备，给出的重量百分数相对于的是最终的双相制剂：
表7
对照配方的成分 量
矿物油 12.35
β胡萝卜素 0.0002
冬青调味剂 0.64
去矿物质水 余量
三氯蔗糖 0.010
糖精 0.05
十六烷基氯化吡啶鎓 0.075
甘油 10.00
山梨糖醇 10.00
山梨酸钾 0.10
苯甲酸钠 0.10
苄醇 0.10
FD&C蓝#1 0.0004
有机硅消泡剂 0.005
磷酸(85％) 0.08
总计 100.00
除了表8中列出的那些变化之外，按表7中列出的对照配方的成分制备配方8-13。
对照配方通过了使用新鲜样品的AET1，但未通过使用老化样品的AET2，表明在无更多苄醇的情况下配方已通过AET 1伯克霍尔德氏菌试验，但不够稳健而未能通过AET2。
表8
根据上面示出的配方优化的结果，用以下成分制备代表性的本发明制剂，给出的重量百分数相对于的是最终的双相制剂。
表9
尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (19)

1.一种双相漱口水，所述双相漱口水包含：
亲水相；疏水相；水溶助长剂；有效量的选自山梨酸钾、苯甲酸钠、苄醇及其组合的防腐剂；CPC；和一价酸。
2.根据权利要求1所述的漱口水，其中所述一价酸为磷酸和/或HCl。
3.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，其中所述一价酸为磷酸。
4.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，其中所述水溶助长剂组分包含甘油、丙二醇和/或1，3-丙二醇。
5.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，其中所述水溶助长剂组分包含甘油。
6.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，其中所述水溶助长剂组分包含所述漱口水的重量的1-40％的甘油。
7.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，其中所述疏水相包含选自肉豆蔻酸异丙酯、矿物油、食用油及其组合的油。
8.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，其中所述亲水相包含所述水溶助长剂组分。
9.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，其中所述防腐剂单独或组合地以如下量存在：基于所述漱口水的重量计，山梨酸钾0.01-0.5％；苯甲酸钠0.01-0.5％；苄醇0.01-1％。
10.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，所述漱口水包含所述漱口水的重量的0.07-0.3％的山梨酸钾、0.08-0.3％的苯甲酸钠和/或0.08-0.8％的苄醇。
11.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，所述漱口水包含所述漱口水的重量的0.001-1％的CPC。
12.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，所述漱口水还包含一种或多种选自以下的调味剂：荷兰薄荷、胡椒薄荷、冬青、黄樟、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚、橙、薄荷醇、香芹酮、茴香脑、optacool及它们的组合。
13.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，所述漱口水还包含一种或多种选自以下的调味剂：荷兰薄荷、胡椒薄荷、冬青、薄荷醇、optacool及它们的组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，所述漱口水包含所述漱口水的重量的0.01-2％的一种或多种调味剂。
15.根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，所述漱口水还包含一种或多种湿润剂。
16.根据权利要求15所述的漱口水，其中所述湿润剂为山梨糖醇。
17.根据权利要求16所述的漱口水，其中所述山梨糖醇以所述漱口水的重量的1-30％的量存在。
18.一种双相漱口水，所述双相漱口水包含亲水相、疏水相、水溶助长剂、所述漱口水的重量的约0.1％的山梨酸钾、所述漱口水的重量的约0.1％的苯甲酸钠和所述漱口水的重量的约0.5％的苄醇、CPC、一种或多种调味剂、和磷酸。
19.一种改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的根据前述权利要求中任一项所述的漱口水，以用于以下方面：
a.减少或抑制龋齿的形成，
b.减少、修复或抑制早期釉质损伤，
c.减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，
d.降低牙齿的超敏性，
e.减少或抑制齿龈炎，
f.促进口中溃疡或切口的愈合，
g.抑制口腔中微生物生物膜的形成，
h.在糖挑战之后将牙菌斑pH升高和/或维持在至少pH5.5的水平，
i.减少牙菌斑的累积，
j.治疗、减轻或减少口干症，
k.增白牙齿，
l.增强全身健康，包括心血管健康，
m.减少牙齿侵蚀，
n.使牙齿对致龋细菌及其作用具有免疫力，和/或
o.清洁牙齿和口腔。
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