BR112013011852B1 - Two-phase mouthwash and its use in the preparation of a medicament for treating diseases and disorders in oral health - Google Patents

Description

"ENXAGUATÓRIO BUCAL DE DUAS FASES E SEU USO NA PREPARAÇÃO DE MEDICAMENTO PARA TRATAR DOENÇAS E DESORDENS NA SAÚDE ORAL" CAMPOS DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um sistema de conservante para composição enxaguatório bucal de duas fases compreendendo (i) uma fase hidrofilica incluindo um hidrótropo, (ii) uma fase hidrofóbica e (iii) um conservante selecionado dentre metilisotiazolinona, benzoato de sódio e sorbato de potássio e combinações dos mesmos, assim como aos métodos de uso e de fabricação destas composições.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Devido ao seu elevado teor de água, enxaguatórios bucais apresentam desafios particulares na prevenção contra a contaminação microbiana. Enxaguatórios bucais de duas fases apresentam desafios particulares em que as fases hidrofilicas e hidrofóbicas devem permanecer separadas e formar uma emulsão temporária quando misturadas. A emulsão espontaneamente reverte para as duas fases originais após o descanso, sem a formação de uma emulsão. Vide, por exemplo, Publicação de Patente U.S. 20090311200, cujos conteúdos são aqui incorporados por referência. A seleção de um conservante, que é eficaz e que não prejudique as propriedades físicas da formulação de duas fases não é trivial. Além disso, alguns conservantes afetam negativamente o sabor ou estética do produto. Finalmente, os agentes convencionais, tais como etanol e conservantes parabenos podem ser indesejáveis para certas indicações ou em mercados específicos.

Por conseguinte, existe uma necessidade de identificar agentes conservantes melhorados para uso em enxaguatórios bucais de duas fases.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Verificou-se agora surpreendentemente que enxaguatórios bucais de duas fases compreendendo (i) uma fase hidrofilica, incluindo um hidrótropo, (ii) uma fase hidrófoba e (iii) um conservante selecionado a partir de uma combinação de (a) benzoato de sódio e (b) metilisotiazolinona, e/ou sorbato de potássio e combinações destes, são estáveis e eficazes. A invenção engloba, assim, composições para cuidados orais e métodos de uso das mesmas, que são eficazes na inibição ou redução do acúmulo de placa, na redução dos niveis de bactérias produtoras de ácido (cariogênicas), na remineralização dos dentes e na inibição ou redução da gengivite. A invenção também engloba composições e métodos para limpeza da cavidade oral e proporciona métodos melhorados de promoção da saúde bucal e/ou da saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, pela redução do potencial para a infecção sistêmica através dos tecidos orais.

Assim, a invenção proporciona uma composição de enxaguatório bucal (uma Composição da Invenção), compreendendo (i) uma fase hidrofilica, incluindo um hidrótropo, (ii) uma fase hidrófoba e (iii) um conservante onde o conservante compreende (a) benzoato de sódio e (b) metilisotiazolinona, e/ou sorbato de potássio.

As Composições da Invenção podem compreender ingredientes adicionais, por exemplo, selecionados a partir de um ou mais de água, tensoativos, solventes, vitaminas, minerais, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos adicionais, conservantes adicionais, aromatizantes, corantes e/ou combinações destes. Em modalidades particulares, a invenção pode compreender um agente anticálculo, por exemplo, polifosfato, por exemplo, pirofosfato, tripolifosfato ou hexametafosfato, por exemplo, em álcali, por exemplo, de sódio ou de potássio na forma de sal e/ou pode compreender um policarboxilato polimérico aniônico sintético, tal como copolímeros de anidrido ou ácido maleico de 1:4 a 4:1 com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado, por exemplo, um copolímero de éter vinil metílico/anidrido maleico.

Aqui são descritas as quantidades eficazes para os conservantes nas Composições da Invenção, separadamente ou em combinação, são, por exemplo, como segue, em peso: MIT: menos que 0,1 %, por exemplo, 0,0005 - 0, 1 %, por exemplo, 0,001 %, 0,01 % ou 0,05 %; benzoato de sódio menos que 1 %, por exemplo, 0,1 - 0,5 %, por exemplo, 0,11 % ou 0,44 %; sorbato de potássio menos que 1 %, por exemplo, 0,05 % - 0,5 %, por exemplo, 0,1 %. A invenção abrange ainda métodos compreendendo aplicação de composições eficazes mediante aplicação à cavidade oral, por exemplo, lavagem da cavidade oral, opcionalmente, em conjunto com a escovação, para (i) redução ou inibição da formação de cáries dentárias, (ii) redução ou inibição da desmineralização e promoção da remineralização dos dentes, (iii) redução da hipersensibilidade dos dentes, (iv) redução ou inibição da gengivite, (v) promoção da cicatrização de feridas ou cortes na boca, (vi) redução dos níveis de bactérias produtoras de ácido, (vii) aumento dos níveis relativos de bactérias arginolíticas, (viii) inibição da formação de biofilmes microbianos na cavidade oral, (ix) aumento e/ou manutenção do pH da placa em níveis de, pelo menos, pH de 5,5 após estimulação com açúcar, (x) redução do acúmulo de placa, (xii) tratamento, alívio ou redução da boca seca, (xii) limpeza dos dentes e cavidade oral (xiii) redução da erosão, (xiv) branqueamento dos dentes, (xv) imunização dos dentes contra bactérias cariogênicas; e/ou (xvi) promoção da saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, pela redução do potencial para a infecção sistêmica através dos tecidos orais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção provê assim, em uma primeira modalidade, um enxaguatório bucal de duas fases (Composição 1.0), compreendendo: uma fase hidrofílica, incluindo um hidrótropo, uma fase hidrófoba, e um conservante onde o conservante compreende (i) benzoato de sódio e (ii) sorbato de potássio e/ou metilisotiazolinona, e onde o enxaguatório bucal compreende (a) 0,05 % a 0,5 % de benzoato de sódio e (b) 0,05 a 0,2 % de sorbato de potássio e/ou 0,0005 a 0,01 % de MIT.

Por exemplo, qualquer uma das seguintes composições: 1.0.1. Composição 1.0 em que as fases hidrofóbicas e hidrofílicas espontaneamente se separam após mistura das fases e são substancialmente não emulsionadas em temperatura ambiente uma hora após a mistura. 1.0. 2. Qualquer uma das composições anteriores em que o componente de hidrótropo da fase hidrófila compreende um poliglicol, um álcool poli-hidrico ou uma mistura destes. 1.0. 3. Qualquer uma das composições anteriores em que o componente de hidrótropo compreende etileno glicol, propileno glicol, glicerina, dietilenoglicol, dipropileno glicol, tripropileno glicol, xileno glicol, 1,3-butileno glicol, 1,4-butileno glicol, 1,2,6-hexanotriol, sorbitol, xilitol ou uma combinação destes. 1.0. 4. Qualquer uma das composições anteriores em que o componente de hidrótropo compreende glicerina e/ou propileno glicol. 1.0. 5. Qualquer uma das composições anteriores em que o componente de hidrótropo compreende sorbitol. 1.0. 6. Qualquer uma das composições anteriores em que a fase hidrófoba compreende um óleo selecionado a partir do miristato de isopropila, óleo mineral, um óleo comestível e combinações destes. 1.0. 7. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo de 1 % a 90 % em volume da fase hidrófila. 1.0. 8. Qualquer uma das composições anteriores tendo uma razão de peso hidrofóbico para hidrofilico de 15:85. 1.0. 9. Qualquer uma das composições anteriores em que a fase hidrófila compreende o componente de hidrótropo. 1.0. 10. Qualquer uma das composições anteriores que é substancialmente livre de um tensoativo catiônico. 1.0. 11. Também são descritas aqui composições em que os conservantes estão presentes, separadamente ou em combinação, em quantidades em peso: MIT: menos que 0,1 %, por exemplo, 0,0005 - 0,1 %, por exemplo, 0,001 %, 0,01 % ou 0,05 %; benzoato de sódio menos que 1 %, por exemplo, 0,1 - 0,5 %, por exemplo, 0,11 % ou 0,44 %; sorbato de potássio menos que 1 %, por exemplo, 0,05 % - 0,5 %, por exemplo, 0,1 %. 1.0. 12. A composição anterior em que o conservante compreende benzoato de sódio. 1.0. 13. A composição anterior em que o conservante compreende benzoato de sódio e sorbato de potássio. 1.0. 14. A composição anterior compreendendo (i) 0,05 % - 0,5 % de benzoato de sódio e (ii) 0,05 % - 0,2 % de sorbato de potássio e/ou 0,0005 % - 0,01 % de MIT. 1.0. 15. Qualquer uma das composições anteriores em que a fase hidrófila ainda compreende cloreto de cetilpiridinio, por exemplo, em uma quantidade de desde 0,01 - 0,1 %, por exemplo, 0,05 %. 1.0. 16. Qualquer uma das composições anteriores em que a fase hidrófila ainda compreende um ácido, por exemplo, um ácido orgânico, por exemplo, ácido cítrico. 1.0. 17. Qualquer uma das composições anteriores ainda compreendendo um agente anticálculo, por exemplo, polifosfato, por exemplo, pirofosfato, tripolifosfato ou hexametafosfato, por exemplo, em forma de sal, por exemplo, forma de sal de sódio ou de potássio, por exemplo, em uma quantidade de desde 0,1 - 3 %. 1.0. 18. A composição anterior em que o agente anticálculo é um pirofosfato selecionado a partir de tetrassódio pirofosfato e tetrapotássio pirofosfato e misturas destes. 1.0. 19. A composição anterior compreendendo 0,1 a 1 % de tetrassódio pirofosfato e 1 - 2 % de tetrapotássio pirofosfato, por exemplo, 0,25 - 0,75 % de tetrassódio pirofosfato e 1,0 - 1,5 % de tetrapotássio pirofosfato. 1.0. 20. Qualquer das composições anteriores compreendendo pelo menos um polímero selecionado a partir de polietilenoglicóis; policarboxilato de polimérico aniônico sintético, tais como copolímeros de ácido éter maleico polivinilmetiléter; polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose ou gomas de polissacarídeos, por exemplo, goma xantana ou goma carragena) e combinações destes. 1.0. 21. Qualquer uma das composições anteriores compreendendo um policarboxilato polimérico aniônico sintético, por exemplo, em uma quantidade de 1 - 10 %, por exemplo, 2,5 - 7,5 %. 1.0. 22. A composição anterior em que o policarboxilato polimérico aniônico sintético é um copolímero de anidrido maleico ou ácido com outro monômero polimerizável etilenicamente insaturado de 1:4 a 4:1, por exemplo, éter metil vinil/anidrido maleico tendo um peso molecular (M.W.) de 30.000 a 5.000.000 Dalton, por exemplo, 1.000 kD - 3.000 kD. 1.0. 23. A composição anterior compreendendo um copolímero de éter metil vinil/anidrido maleico tendo a estrutura geral - [-CH2-CH (OCH3) -CH (COOH) -CH (COOH)-] n- , viscosidade de CP a 25 °C de 1 - 3 kCP, por exemplo, 1,7 x 103 CP, e peso molecular nominal de 1.000 kD - 3.000 kD, por exemplo, 1,98 x 106, por exemplo, em uma quantidade em peso de 1 - 10 %, por exemplo, 5 %. 1.0. 24. Qualquer uma das composições anteriores que é livre de etanol. 1.0. 25. Qualquer uma das composições anteriores ainda compreendendo um aminoácido básico na livre ou sal para, por exemplo, arginina, por exemplo, em uma quantidade de 0,1 - 3 %, por exemplo, 0,8 %, 1.0. 26. Qualquer uma das composições anteriores ainda compreendendo um sal de cálcio solúvel, por exemplo, selecionado a partir de glicerofosfato de cálcio e sais de ácidos carboxilicos solúveis e misturas destes, por exemplo, em que o sal de cálcio é selecionado a partir de citrato de cálcio, malato de cálcio, lactato de cálcio, formato de cálcio, fumarato de cálcio, gluconato de cálcio, gluconato de lactato de cálcio, aspartato de cálcio e propionato de cálcio e misturas destes. 1.0. 27. Qualquer das composições anteriores ainda compreendendo uma fonte de fluoreto, por exemplo, um sal de fluoreto, por exemplo, fluoreto de sódio ou em que o fluoreto é ligado covalentemente a outro átomo, por exemplo, um monofluorfosfato, por exemplo, monofluorfosfato de sódio, um fluorossilicato, por exemplo, fluorossilicato de sódio ou fluorossilicato de amônio, ou um fluorossulfato, por exemplo, hexafluorossulfato, fluoreto de amina e combinações destes. 1.0. 28. A composição anterior em que o sal de fluoreto está presente em uma quantidade para prover de 100 a 250 ppm de fluoreto disponível. 1.0. 29. Qualquer das composições anteriores compreendendo fluoreto de sódio em uma quantidade de 0,01 -0,1 %, por exemplo, 0,05 %. 1.0. 30. Qualquer das composições anteriores em que o pH está entre 5 e 6,5, por exemplo, 5,5. 1.0. 31. Qualquer das composições anteriores ainda compreendendo um abrasivo ou partículas. 1.0. 32. Qualquer das composições anteriores compreendendo um tensoativo não iônico, por exemplo, em uma quantidade de desde 0,5 - 5 %, por exemplo, 1 - 2 %, selecionado a partir de poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20), óleo de rícino hidrogenado de polietileno glicol (por exemplo, polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado) e misturas destes. 1.0. 33. Qualquer das composições anteriores compreendendo pelo menos um umectante. 1.0. 34. Qualquer das composições anteriores compreendendo pelo menos um umectante selecionado a partir de glicerina, sorbitol, propileno glicol e combinações destes, por exemplo, em uma quantidade total de 10 - 40 %. 1.0. 35. Qualquer das composições anteriores compreendendo filmes de polímero. 1.0. 36. Qualquer das composições anteriores compreendendo aroma, fragrância e/ou corante. 1.0. 37. Qualquer das composições anteriores compreendendo pelo menos 50 % de água. 1.0. 38. Qualquer das anteriores composições compreendendo um agente antibacteriano selecionado a partir de éter difenil halogenado (por exemplo, triclosano), extratos de ervas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnólia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinokitol, catecol, salicilato de metila, epigalocatequina gaiato, epigalocatequina, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de argousier), antissépticos bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridinio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetradecil-piridinio (TPC), N-tetradecil-4-cloreto de etilpiridinio (TDEPC)), antissépticos fenólicos, hexetidina, octenidina, sanguinarina, iodopovidona, delmopinol, saliflúor, outros ions metálicos (por exemplo, sais de zinco, por exemplo, citrato de zinco, sais de estanho, sais de cobre, sais de ferro), sanguinarina, própolis e agentes de oxigenação (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato de sódio tamponado ou peroxicarbonato), ácido ftálico e os seus sais, ácido monopertálico e seus sais e seus ésteres, estearato de ascorbila, oleoil sarcosina, sulfato de alquila, sulfossuccinato de dioctila, salicilanilida, brometo de domifeno, delmopinol, octapinol e outros piperidinos derivados, preparações de nicina, sais de clorito e misturas de qualquer um dos anteriores. 1.0. 39. Qualquer das composições anteriores compreendendo um antioxidante, por exemplo, selecionado a partir do grupo que consiste em Coenzima Q10, PQQ, Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, anetol ditiotiona e misturas destes. 1.0. 40. Qualquer das composições anteriores compreendendo um agente de branqueamento. 1.0. 41. Qualquer das composições anteriores compreendendo um agente de branqueamento selecionado a partir de um ativo branqueamento selecionado a partir do grupo que consiste em peróxidos, cloritos de metais, perboratos, percarbonatos, perácidos, hipocloritos e combinações destes. 1.0. 42. Qualquer das composições anteriores ainda compreendendo peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal ou complexo de peróxido (por exemplo, tais como sais de peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxidossilicato ou persulfato; por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, peróxido de carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio e persulfato de potássio) ou complexos de polímero de peróxido de hidrogênio tal como complexos de polímero de peróxido de hidrogênio-polivinil pirrolidona. 1.0. 43. Qualquer das composições anteriores ainda compreendendo um agente que interfira com ou impeça a fixação bacteriana, por exemplo, solbrol ou quitosana. 1.0. 44. Qualquer das composições anteriores ainda compreendendo um sal de potássio fisiologicamente aceitável, por exemplo, nitrato de potássio ou cloreto de potássio, em uma quantidade eficaz para redução da sensibilidade dentinária. 1.0. 45. Qualquer das composições anteriores compreendendo de 0,01 % a 1 % de um sal de potássio fisiologicamente aceitável, por exemplo, nitrato de potássio e/ou cloreto de potássio. 1.0. 46. Qualquer das composições anteriores eficaz mediante aplicação à cavidade oral, por exemplo, por lavagem, opcionalmente, em conjunto com a escovação, para (i) redução ou inibição da formação de cáries dentárias, (ii) redução, reparo ou inibição de lesões pré-cariosas do esmalte, por exemplo, como detectado por fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição elétrica da cárie (ECM), (iii) redução ou inibição da desmineralização e promoção da remineralização dos dentes, (iv) redução da hipersensibilidade dos dentes, (v) redução ou inibição da gengivite, (vi) promoção da cicatrização de feridas ou cortes na boca, (vii) redução dos níveis de bactérias produtoras de ácido, (viii) aumento dos níveis relativos de bactérias arginolíticas, (ix) inibição da formação de biofilmes microbianos na cavidade oral, (x) aumento e/ou manutenção do pH da placa em níveis de, pelo menos, pH de 5,5 após a estimulação com o açúcar, (xi) redução do acúmulo de placa, (xii) tratamento, alívio ou redução da boca seca, (xiii) limpeza dos dentes e cavidade oral (xiv) redução da erosão, (xv) prevenção de manchas e/ou branqueamento dos dentes, (xvi) imunização dos dentes contra bactérias cariogênicas; e/ou (xvii) promoção da saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, pela redução do potencial para a infecção sistêmica através dos tecidos orais. 1.0.47. Uma composição obtida ou obtenível por combinação dos ingredientes, tal como estabelecidos em qualquer das composições anteriores.

Os níveis de ingredientes ativos vão variar dependendo da natureza do sistema de distribuição e do ativo particular. Por exemplo, o sal de zinco pode estar presente em níveis de, por exemplo, 0,05 a 2 % em peso, por exemplo, 0,1 a 1 % em peso. Fluoreto pode estar presente em níveis de, por exemplo, 25 a 250 ppm, ou até lOx mais elevado para um produto de tratamento profissional ou prescrição. Níveis de antibacteriano adicional variarão de forma semelhante, dependendo do agente usado. Por exemplo, um enxaguatório bucal triclosano pode conter, por exemplo, 0,03 % em peso de triclosano.

Em outra modalidade, a invenção abrange um método para melhora da saúde bucal compreendendo aplicação de uma quantidade eficaz da composição oral de qualquer das modalidades descritas acima para a cavidade oral de um paciente que dele necessite de, por exemplo, um método para: i. redução ou inibição da formação de cáries dentárias, ii. redução, reparo ou inibição de lesões iniciais de esmalte, por exemplo, como detectado por fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição elétrica da cárie (ECM), iii. redução ou inibição da desmineralização e promoção da remineralização dos dentes, iv. redução da hipersensibilidade dos dentes, v. redução ou inibição da gengivite, vi. promoção da cicatrização de feridas ou cortes na boca, vii. inibição da formação de biofilmes microbianos na cavidade oral, viii. aumento e/ou manutenção do pH da placa em níveis de, pelo menos, pH de 5,5 após a estimulação com o açúcar, ix. redução do acúmulo de placa, x. tratamento da boca seca, xi. melhora da saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, pela redução do potencial para a infecção sistêmica através dos tecidos orais, xii. branqueamento dos dentes, xiii. redução da erosão dos dentes, xiv. imunização (ou proteção) dos dentes contra bactérias cariogênicas e seus efeitos e/ou xv. limpeza dos dentes e cavidade oral. A invenção ainda compreende o uso de qualquer dos metilisotiazolinona, benzoato de sódio, sorbato de potássio e combinações destes na fabricação de uma composição da invenção, por exemplo, para uso em qualquer das indicações estabelecidas no método anterior.

As composições da presente invenção compreendem uma fase hidrofílica e uma hidrófoba e um componente de hidrótropo que, quando misturadas formam um emulsão de óleo-em-água temporária, que se decompõem e separam de volta para as fases hidrofóbicas e hidrofílicas dentro de 5 segundos a uma hora após a mistura. Foi surpreendentemente determinado que a separação das fases hidrofilicas e hidrofóbicas está completa, por exemplo, sem emulsão existente entre as duas fases. Sem pretender ser limitado pela teoria, acredita-se que o HLB elevado da fase hidrófoba permite a separação completa das duas fases. A fase hidrófoba da composição da presente invenção pode conter qualquer liquido hidrofóbico aceitável oralmente, por exemplo, geralmente reconhecido como seguro. Tais materiais são conhecidos na técnica, e podem incluir miristato de isopropila, parafina liquida (óleo mineral), óleos comestíveis tal como óleo de oliva, óleo de milho, óleo de coco, óleo de soja e combinações destes. Uma fase hidrófoba preferida compreende parafina líquida, miristato de isopropila. Preferencialmente, a fase hidrófoba tem um HLB de 7 a 12, por exemplo, 10. A fase hidrófila das composições da presente invenção é baseada aquosa, por exemplo, tendo de 40 % a 95 % em peso água. Outros materiais úteis podem também incluir alcoóis oralmente aceitáveis, umectantes ou polímeros. Um umectante em uma base umectante pura inclui geralmente 10 % a 50 % em uma modalidade ou 15 % a 25 % em outra modalidade em peso da composição de enxaguatório bucal. A fase hidrófila pode, opcionalmente, incluir um ou mais polímeros, por exemplo, na fase hidrófila, tal como ácido éter maleico polivinilmetiléter copolímeros, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose ou gomas de polissacarídeos, por exemplo, goma xantana ou goma carragena) . As composições da presente invenção podem conter um copolímero polivinilmetiléter/anidrido maleico (PVMEZMA) oralmente aceitável. O copolímero PVMEZMA está presente de 0,1 % a 20 %, por exemplo, 0,5 % a 10 % em peso. Geralmente, o éter metil vinil para razão de anidrido maleico no copolimero é de 1:4 a 4:1, e o copolimero tem um peso molecular médio de 30.000 a 1.000.000, por exemplo, 30.000 a 500.000. Copolimeros PVMEZMA preferidos incluem aqueles sob a marca GANTREZ da ISP (Wayne, N.J.). O copolimero PVMEZMA também pode atuar como um agente melhorador antibacteriano se presente em uma quantidade eficaz de melhorador antibacteriano.

Hidrótropos são conhecidos na técnica e incluem compostos que solubilizam os compostos hidrofóbicos em soluções aquosas. Hidrótropos são compostos anfifilicos com baixo peso molecular, os quais se assemelham aos tensoativos na medida em que eles têm grupos hidrofilicos e, em termos de tensoativo, os quais podem ser descritos como um hidrófobo com baixo peso molecular. O grupo hidrofilico é talvez ligado a uma porção orgânica que é curta demais para um grupo conferir as verdadeiras propriedades tensoativas. Hidrótropos úteis na presente invenção podem incluir sulfonatos aromáticos, ésteres de fosfato aromáticos, di e policarboxilatos, poliglicóis e alcoóis, incluindo alcoóis poli-hidricos. Hidrótropos úteis na presente invenção têm um valor de HLB de 7 a 18. Embora qualquer hidrótropo possa ser útil na presente invenção (preferivelmente GRAS), o hidrótropo pode ter um valor de HLB similar àquele da fase hidrofóbica e, assim, o exato hidrótropo útil nas composições dependerá das composições da fase hidrofóbica. Preferivelmente, o HLB do sistema de acoplamento é maior do que o HLB da fase hidrofóbica, por exemplo, 10%, 15%, 20% ou 30% maior do que o HLB da fase hidrofóbica. Métodos de determinação de HLB são bem- conhecidos por aqueles versados na técnica. 0 componente hidrótropo na presente invenção compreende um ou mais poliglicóis e/ou alcoóis poli-hídricos, preferivelmente um diol e/ou um triol. Preferivelmente, o sistema de acoplamento compreende glicerina e propileno glicol. A proporção exata de glicerina e propileno glicol no sistema de acoplamento dependerá do HLB desejado do componente hidrótropo da presente invenção. Visto que o hidrótropo carece de propriedades tensoativas, a dispersão da fase de óleo na água não é termodinamicamente estável e uma emulsão formada pela mistura das duas fases reverte novamente para fases separadas e distintas imediatamente após a mistura.

As composições da presente invenção incorporam um ou mais tensoativos os quais são conhecidos na técnica. Os tensoativos adequados incluem aqueles que são razoavelmente estáveis através de uma ampla faixa de pH, por exemplo, tensoativos aniônicos, catiônicos, não iônicos ou zwitteriônicos. Os tensoativos preferidos são tensoativos não iônicos. Preferivelmente, a quantidade de tensoativo nas composições da presente invenção é reduzida para minimizar a dispersão da fase hidrofóbica na fase hidrofilica na criação de emulsões as quais não se separam dentro de 2 minutos da mistura das fases. Verificou-se surpreendentemente que a minimização do teor do tensoativo e a presença de hidrótropos permite a separação eficiente das duas fases. Em uma modalidade da presente invenção, as composições orais são livres ou substancialmente livres de tensoativos, especialmente tensoativos aniônicos, catiônicos e zwitteriônicos. Os tensoativos não iônicos podem ser usados em quantidades limitadas na presente invenção. Tais tensoativos não iônicos podem ser definidos como compostos produzidos pela condensação de grupos de óxido alcalino (hidrofilico em natureza) com um composto hidrofóbico orgânico o qual pode ser alifático ou alquilaromático em natureza. Exemplos de tensoativos não iônicos adequados incluem, mas não são limitados a Pluronics, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etileno diamina, condensados de óxido de etileno de alcoóis alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquila de cadeia longa e misturas de tais materiais. As composições da presente invenção podem conter de 0,0001% a 0,01% em peso de um tensoativo.

As composições da invenção são destinadas ao uso tópico na boca e assim os sais para o uso na presente invenção devem ser seguros para tal uso nas quantidades e concentrações providas. Os sais adequados incluem os sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis que são geralmente considerados fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e concentrações providas. Os sais fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição de ácido formados por ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, sal de cloridrato ou brometo e sais de adição de base formados por bases os quais formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, aqueles derivados de metais de álcali tais como potássio e sódio ou metais alcalino terrosos tais como cálcio e magnésio. Os sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos usando procedimentos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico tal como uma amina com um ácido adequado rendendo um ânion fisiologicamente aceitável.

Fonte de íon de Fluoreto: as composições para o cuidado oral podem ainda incluir uma ou mais fontes de ion de fluoreto, por exemplo, sais de fluoreto solúvel. Uma ampla variedade de materiais de rendimento de íon de fluoreto pode ser empregada como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais de rendimento de íon de fluoreto adequados são encontrados na Patente U.S. No. 3.535.421, para Briner et al.; Patente U.S. No. 4.885.155, para Parran, Jr. et al. e Patente U.S. No. 3.678.154, para Widder et al., incorporados aqui por referência. As fontes de íon de fluoreto representativas incluem, mas não são limitados a, fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a fonte de íon de fluoreto inclui fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio assim como misturas dos mesmos. Onde a formulação compreende sais de cálcio, os sais de fluoreto são preferivelmente sais em que o fluoreto é covalentemente ligado a outro átomo, por exemplo, como em monofluorofosfato de sódio, em vez de meramente ligado ionicamente, por exemplo, como no fluoreto de sódio.

Agentes Flavorizantes As composições para o cuidado oral da invenção também podem incluir um agente flavorizante. Os agentes flavorizantes os quais são usados na prática da presente invenção incluem, mas não são limitados a, óleos essenciais e vários aldeidos flavorizantes, ésteres, alcoóis e materiais similares, assim como adoçantes tais como sacarina sódica. Exemplos dos óleos essenciais incluem os óleos de hortelã, hortelã-pimenta, gaultéria, sassafrás, cravo-da-india, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, laranja lima, toranja e laranja. Também úteis são tais produtos químicos como o mentol, carvona e anetol. Certas modalidades empregam os óleos de hortelã-pimenta e hortelã. 0 agente flavorizante é incorporado nas composições orais em uma concentração de 0,01 a 1 % em peso.

Agentes de quelação e anticálculo As composições para o cuidado oral da invenção também podem incluir opcionalmente um ou mais agentes de quelação capazes de complexar o cálcio encontrado nas paredes celulares das bactérias. A ligação deste cálcio enfraquece a parede da célula bacteriana e aumenta a lise bacteriana.

Um grupo de agentes adequados para o uso como agentes de quelação ou antiplaca na presente invenção são os pirofosfatos solúveis. Os sais de pirofosfato usados nas presentes composições podem ser qualquer um dos sais de pirofosfato de metal alcalino. Em certas modalidades, os sais incluem o pirofosfato de metal tetra-alcalino, o pirofosfato de diácido de metal dialcalino, o pirofosfato de monoácido de metal trialcalino e misturas dos mesmos, em que os metais alcalinos são sódio ou potássio. Os sais são úteis tanto na sua forma hidratada quanto na forma não hidratada. Uma quantidade eficaz de sal de pirofosfato útil nas presentes composições é geralmente o suficiente para prover pelo menos 0,5 % em peso de ions de pirofosfato, 0,9 - 3 % em peso.

Estes compostos também contribuem para a conservação das composições pela redução da atividade de água.

Enzimas As composições para o cuidado oral da invenção também podem incluir opcionalmente uma ou mais enzimas. As enzimas úteis incluem quaisquer das proteases disponíveis, glucano-hidrolases, endoglicosidases, amilases, mutanases, lipases e mucinases ou misturas compatíveis dos mesmos. Em certas modalidades, a enzima é uma protease, dextranase, endoglicosidase e mutanase. Em outra modalidade, a enzima é a papaína, endoglicosidase ou uma mistura de dextranase e mutanase. As enzimas adicionais adequadas para o uso na presente invenção são descritas na Patente U.S. No. 5.000.939 para Dring et al, Patente U.S. No. 4.992.420; Patente U.S. No. 4.355.022; Patente U.S. No. 4.154.815; Patente U.S. No. 4.058.595; Patente U.S. No. 3.991.177; e Patente U.S. No. 3.696.191 todas incorporadas aqui por referência. Uma enzima de uma mistura de várias enzimas na presente invenção constitui 0,002% a 2,0% em uma modalidade ou 0,05% a 1,5% em outra modalidade ou ainda em outra modalidade em ainda outra modalidade 0,1% a 0,5%. Água A água está presente nas composições orais da invenção. A água, empregada na preparação de composições orais comerciais deve ser deionizada e livre de impurezas orgânicas. A água comumente constitui o equilíbrio das composições e inclui 10% a 90%, por exemplo, 40% a 70% em peso das composições orais. Esta quantidade de água inclui a água livre que é adicionada mais aquela quantidade que é introduzida com outros materiais tais como com sorbitol ou quaisquer componentes da invenção.

Umectantes Dentro de certas modalidades das composições orais, é também desejável incorporar um umectante para reduzir a evaporação e também contribuir para a conservação pela redução da atividade de água. Certos umectantes também podem conferir doçura ou sabor desejável para as composições. O umectante, em uma base de umectante pura, geralmente inclui 15% a 70% em uma modalidade ou 30% a 65% em outra modalidade em peso das composições.

Os umectantes adequados incluem os alcoóis poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol assim como outros polióis e misturas destes umectantes. Misturas de glicerina e sorbitol podem ser usadas em certas modalidades como o componente umectante das composições aqui. A presente invenção neste aspecto do método envolve a aplicação à cavidade oral de uma quantidade segura e eficaz das composições descritas aqui.

As composições e métodos de acordo com a invenção são úteis a um método para proteger os dentes ao facilitar o reparo e a remineralização, em particular para reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, reduzir a hipersensibilidade dos dentes e reduzir, reparar ou inibir lesões de esmalte recentes, por exemplo, como detectado pela fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou monitor de cáries eletrônico (ECM). 0 aumento da saúde oral também provê benefícios na saúde sistêmica, visto que os tecidos orais podem ser portas para infecções sistêmicas. A boa saúde oral é associada à saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular. As composições e métodos da invenção são assim úteis para intensificar a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular.

Como usado no presente documento, as faixas são usadas como uma abordagem para descrever cada e todo o valor que estiver dentro da faixa. Qualquer valor dentro da faixa pode ser selecionado como o término da faixa. Além disso, todas as referências citadas aqui são por meio deste incorporadas por referência em sua totalidade. No caso de um conflito em uma definição na presente descrição e aquele de uma referência citada, a presente descrição tem o controle. Entende-se que quando formulações são descritas, elas podem ser descritas em termos de seus ingredientes assim como é comum na técnica, apesar destes ingredientes poderem ser reagidos um com o outro na formulação atual como ele é feito, armazenado e usado e tais produtos são destinados a serem cobertos pelas formulações descritas.

Os exemplos a seguir ainda descrevem e demonstram modalidades ilustrativas dentro do escopo da presente invenção. Os exemplos são dados somente para a ilustração e não devem ser construídos como limitações desta invenção visto que muitas variações são possíveis sem se afastar do espírito e escopo dos mesmos. Várias modificações da invenção além daquelas mostradas e descritas no presente documento devem ser aparentes àqueles versados na técnica e são destinados a cair dentro das reivindicações anexas. EXEMPLO 1 - Enxaguatórios bucais As formulações da invenção são preparadas com os seguintes ingredientes, porcentagens em peso com relação à formulação de duas fases final: Ingredientes Fase A Fase B (hidrofóbica) (hidrofílica) Glicerina 7,5 Óleo mineral 12 --- Fluoreto de sódio — 0,05 Sacarina de sódio — 0,08 Ácido cítrico - anidro — 0,01 Monofosfato de sódio anidro — 0,05 Tensoativo — 0,1 Sabor 1,1 --- Corante 0,00012 0,004 Sorbato de potássio — 0,1 Benzoato de sódio — 0,11 Cloreto de cetil piridínio — 0,05 Água — Equilíbrio pH N/A 5,5 Para otimizar o sistema de conservante, diferentes conservantes são substituídos por sorbato de potássio e/ou benzoato de sódio na formualçai acima e as características da formulação testada quanto à eficácia antimicrobiana da fase hidrofílica, impacto de sabor e impacto estético. 0 teste de eficácia da conservação antimicrobiana é usado para determiner a eficácia da conservação antimicrobiana de formulações de produto com base em água por meio de um teste de desafio duplo. Os produtos são desenvolvidos para suportar os estímulos microbianos introduzidos pelo uso do consumidor normal. 0 teste é realizado em uma amostra envelhecida (13 semanas, 40°C). 0 teste usa dois pools de micro-organismos: bactéria/ levedura e mofo. 0 produto é desafiado em um nível de 1 % no dia 0 e no dia 7. A redução do inóculo é monitorada durante um período de 28 dias. A seguir estão os critérios de aceitação para as fórmulas de enxaguatório bucal. - as bactérias e a levedura devem mostrar uma redução de 99,9 % (3 logs) do inoculo bacteriano como determinado pela contagem de placa no dia 7 após cada inoculação. Nenhum aumento após o dia 7 da segunda inoculação e para o restante do teste dentro da variação normal dos dados. - o mofo deve mostrar uma redução de 90,0 % (1 log) do inoculo do mofo como determinado pela contagem das placas no dia 14 após a segunda inoculação (dia 21). Nenhum aumento do dia 14 até o dia 21 da segunda inoculação do teste dentro da variação normal dos dados. O sabor é avaliado por meio de avaliação organoléptica por flavorizantes treinados. A estética é avaliada por uma comparação visual em uma amostra de controle tendo os mesmos tipos e niveis de colorante e agentes flavorizantes.

Os resultados do teste comparativo são como a seguir, onde um "V" indica que os critérios são satisfeitos e um "X" indica os critérios não são satisfeitos. O benzoato de sódio proveu controle microbiano aceitável sozinho a 0,44 %, mas este nível tinha um efeito adverso no sabor. Quando uma quantidade de benzoato de sódio era reduzida, o nível de microrrobustês foi reduzido. A formulação ideal foi uma combinação de benzoato de sódio a 0,11 I com baixos níveis de sorbato de potássio (0,1 %) ou metilisotiazolinona (MIT) (0,001 %), os quais tinham boa eficácia antimicrobiana sem efeitos prejudiciais sobre o sabor ou a aparência do produto.

REIVINDICAÇÕES

Claims (11)

1. Enxaguatório bucal de duas fases, caracterizado pelo fato de que compreende: uma fase hidrofílica, uma fase hidrofóbica, um hidrótropo e um conservante, em que o conservante compreende (i) benzoato de sódio e (ii) sorbato de potássio e/ou metilisotiazolinona, em que o enxaguatório bucal compreende (a) 0,05 % - 0,5 % de benzoato de sódio e (b) 0,05 % - 0,2 % de sorbato de potássio e/ou 0,0005 % - 0,01 % de MIT, e em que o componente hidrótropo compreende glicerina e/ou propileno glicol.

2. Enxaguatório bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fase hidrofóbica compreende um óleo selecionado dentre miristato de isopropila, óleo mineral, um óleo comestível e combinações dos mesmos.

3. Enxaguatório bucal, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a fase hidrofílica compreende o componente hidrótropo.

4. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a fase hidrofílica ainda compreende cloreto de cetilpiridínio, por exemplo, em uma quantidade de 0,01 -0,1 %, por exemplo, 0,05 %.

5. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um pirofosfato.

6. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um policarboxilato polimérico aniônico sintético.

7. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que ainda compreende uma fonte de ion fluoreto.

8. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é livre de etanol.

9. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que ainda compreende um ou mais dentre os umectantes, flavorizantes e tensoativos.

10. Enxaguatório bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a fase hidrofilica compreende uma quantidade eficaz do conservante.

11. Uso de um enxaguatório bucal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de ser para preparar um medicamento para: a. reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias b. reduzir, reparar ou inibir lesões de esmalte recentes; c. reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes; d. reduzir a hipersensibilidade dos dentes; e. reduzir ou inibir a gengivite; f. promover a cura de feridas ou cortes na boca; g. inibir a formação de biofilme microbiano na cavidade oral; h. elevar e/ou manter o pH da placa em niveis de pelo menos pH 5.5 após o desafio com o açúcar; i. reduzir o acúmulo de placa; j. tratar, aliviar ou reduzir a boca seca; k. branquear os dentes; l. intensificar a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular; m. reduzir a erosão dos dentes; n. imunizar os dentes contra as bactérias cariogênicas e seus efeitos; e/ouo. limpar os dentes e a cavidade oral.