BR112019012551A2

BR112019012551A2 - produto para higiene bucal e métodos de uso e fabricação do mesmo

Info

Publication number: BR112019012551A2
Application number: BR112019012551-5A
Authority: BR
Inventors: Pepperney Adam; Cheng Chi-Yuan; Wu Donghui; Shen Hongwei; Miller Jeffrey; Porter Maloney Venda; Patel Vyoma
Original assignee: Colgate Palmolive Co
Priority date: 2016-12-27
Filing date: 2017-12-20
Publication date: 2019-11-12
Also published as: EP3544570A1; US10588835B2; WO2018125691A1; US20180177695A1; MX2019007626A; EP3544570B1; AU2017387933A1; AU2017387933B2; CN110114050A; RU2726640C1; CN110114050B; CA3046655A1; BR112019012551B1

Abstract

esta invenção se refere a um enxaguante bucal bifásico compreendendo uma fase hidrofílica, uma fase hidrofóbica, e um hidrotrópico, em que a fase hidrofílica compreende uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos, e cpc e um ácido monovalente, bem como métodos para usar e fazer tais composições.

Description

Relatório descritivo da patente de invenção para “PRODUTO PARA HIGIENE BUCAL E MÉTODOS DE USO E FABRICAÇÃO DO MESMO”

CAMPO DA INVENÇÃO [0001] Esta invenção se refere a um sistema conservante para uma composição de enxaguante bucal bifásico compreendendo (i) uma fase hidrofílica, (ii) uma fase hidrofóbico, (iii) um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e combinações dos mesmos, (iv) cloreto de cetilpiridínio (CPC), e (v) um ácido monovalente (por exemplo, ácido fosfórico e/ou HCI), bem como métodos para usar e fazer estas composições.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0002] Por causa de seu alto teor de água, enxaguantes bucais são difíceis de conservar. Patentes ou pedidos de patente anteriores postularam que as fases hidrofílicas fases dos enxaguantes bucais bifásicos preparados com CPC e fluoreto de sódio (NaF) são conservados pela presença de benzoato de sódio, sorbato de potássio e/ou metilisotiazolinona (MIT). Esta invenção constata que a remoção tanto de uma fonte de fluoreto e de MIT de um enxaguante bucal compromete enormemente sua preservação, e que a preservação depende de uma série de fatores, incluindo: 1) a presença de CPC, 2) a presença de álcool benzílico, 3) a natureza de um aromatizante usado no enxaguante bucal, 4) o tipo de ácido usado para ajustar o pH do enxaguante bucal, com um ácido monovalente (por exemplo, ácido fosfórico e/ou HCI) sendo preferível a um ácido multivalente (por exemplo, ácido cítrico), e 5) a interação entre conservantes e CPC.

SUMÁRIO BREVE DA INVENÇÃO [0003] Agora foi surpreendentemente descoberto que os enxaguantes bucais bifásicos compreendendo (i) uma fase hidrofílica incluindo um hidrotrópico, (ii) uma fase hidrofóbica, (iii) um conservante selecionado dentre benzoato de sódio, sorbato de potássio, álcool

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2/34 benzílico, e uma combinação dos mesmos, (iv) CPC e (v) um ácido monovalente (por exemplo, ácido fosfórico), são estáveis e eficazes.

[0004] Agora também foi surpreendentemente descoberto que a preservação de um enxaguante bucal bifásico depende de uma série de fatores, incluindo: 1) a presença de CPC, 2) a presença de álcool benzílico, 3) a natureza de um aromatizante usado no enxaguante bucal, 4) o tipo de ácido usado para ajustar o pH do enxaguante bucal, com um ácido monovalente (por exemplo, ácido fosfórico e/ou HCI) sendo preferível a um ácido multivalente (por exemplo, ácido cítrico), e 5) a interação entre conservantes e CPC.

[0005] A invenção, portanto, engloba composições para higiene bucal e métodos para usar as mesmas que são eficazes na inibição ou redução do acúmulo de placa bacteriana, reduzindo os níveis de bactérias produtoras de ácido (bactérias cariogênicas), remineralizando os dentes, e inibindo ou reduzindo a gengivite. A invenção também engloba composições e métodos para limpar a cavidade oral e fornece métodos melhorados para promover a saúde bucal e/ou a saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, reduzindo potencial para infecção sistêmica através dos tecidos orais.

[0006] A invenção fornece, portanto, uma composição de enxaguante bucal (uma Composição da Invenção), compreendendo (i) uma fase hidrofílica incluindo um hidrotrópico, (ii) uma fase hidrofóbica, (iii) um conservante selecionado dentre benzoato de sódio, sorbato de potássio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos, (iv) CPC, e (v) um ácido monovalente (por exemplo, ácido fosfórico e/ou HCI).

[0007] As Composições da Invenção podem compreender ingredientes adicionais, por exemplo, selecionados dentre um ou mais dentre água, surfactantes, solventes, vitaminas, minerais, polímeros, enzimas, umectantes, espessantes, agentes antimicrobianos adicionais, conservantes adicionais, aromatizantes, colorações e/ou de combinações

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3/34 dos mesmos. Em modalidades particulares, a invenção pode compreender um agente anticálculo, e/ou pode compreender um policarboxilato polimérico aniônico sintético.

[0008] Quantidades eficazes para os conservantes nas Composições da Invenção, separadamente ou em combinação, são, por exemplo, as seguintes, em peso: benzoato de sódio menos de 1%, por exemplo, cerca de 0,01 - cerca de 0,5% ou cerca de 0,08- cerca de 0,3%, por exemplo, cerca de 0,1%; sorbato de potássio menos de 1%, por exemplo, cerca de 0,01 - cerca de 0,5% ou cerca de 0,07 - cerca de 0,3%, por exemplo, cerca de 0,1%; álcool benzílico menos de 1%, por exemplo, cerca de 0,01- cerca de 1% ou cerca de 0,08- cerca de 0,8%, por exemplo, cerca de 0,5% ou cerca de 0,3%.

[0009] A invenção engloba ainda métodos compreendendo aplicar composições eficazes mediante aplicação à cavidade oral, por exemplo, enxaguando a cavidade oral, opcionalmente em conjunto com escovação para (i) reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, (ii) reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, (iii) reduzir a hipersensibilidade dos dentes, (iv) reduzir ou inibir a gengivite, (v) promover a cicatrização de cortes ou inchaços na boca, (vi) reduzir os níveis de bactérias produtoras de ácido (vii) aumentar os níveis relativos de bactérias arginolíticas, (viii) inibir a formação de biofilme microbiano na cavidade oral, (ix) aumentar e/ou manter o pH da placa bacteriana em níveis de pelo menos pH 5,5 após exposição ao açúcar, (x) reduzir acúmulo de placa bacteriana, (xi) tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, (xii) limpar os dentes e a cavidade oral, (xiii) reduzir a erosão, (xiv) clarear os dentes, (xv) imunizar os dentes contra bactérias; e/ou (xvi) promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular, por exemplo, por meio de redução de potencial para infecção sistêmica através dos tecidos orais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [0010] A descrição a seguir das modalidades preferenciais é

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4/34 meramente exemplificativa por natureza e não se destina de maneira alguma a limitar a invenção, sua aplicação ou usos.

[0011] Conforme usado ao longo de todo o documento, os intervalos são usados como abreviação para descrever todo e cada valor que esteja dentro do intervalo. Qualquer valor dentro do intervalo pode ser selecionado como o término do intervalo. Além disso, todas as referências citadas neste documento estão incorporadas neste documento por referência em sua totalidade. No caso de um conflito em uma definição na presente divulgação e naquela citada como referência, a definição da presente divulgação prevalecerá.

[0012] A menos que especificado de outra forma, todas as porcentagens e quantidades expressas neste documento e em outros lugares no relatório descritivo deverão ser entendidas como se referindo às porcentagens em peso. As quantidades fornecidas são baseadas no peso ativo do material.

[0013] A invenção fornece, portanto, em uma primeira modalidade, um enxaguante bucal bifásico (Composição 1.0), compreendendo uma fase hidrofílica; um hidrotrópico; uma fase hidrofóbica; e uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos; CPC; e um ácido monovalente.

Por exemplo, algumas das seguintes composições:

1.0.1. Composição 1.0, em que as fases hidrofóbica e hidrofílica se separam espontaneamente após a mistura das fases.

1.0.2. Algumas das composições anteriores em que o ácido monovalente é ácido fosfórico e/ou HCI.

1.0.3. Algumas das composições anteriores em que o ácido monovalente é ácido fosfórico.

1.0.4. Algumas das composições anteriores em que o componente hidrotrópico da fase hidrofílica compreende um poliglicol, um álcool

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5/34 polihídrico ou uma mistura dos mesmos.

1.0.5. Algumas das composições anteriores em que o componente hidrotrópico compreende etileno glicol, propileno glicol, glicerina, dietileno glicol, di-propileno glicol, tripropileno glicol, xileno glicol, 1,3-butileno glicol, 1,4-butileno glicol, 1,2,6-hexanetriol, sorbitol, xilitol, ou uma combinação dos mesmos.

1.0.6. Algumas das composições anteriores em que o componente hidrotrópico compreende glicerina, propilenoglicol, e/ou 1,3 propanodiol.

1.0.7. Algumas das composições anteriores em que o componente hidrotrópico compreende glicerina.

1.0.8. Algumas das composições anteriores em que o componente hidrotrópico compreende glicerina numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 40%, por exemplo, de cerca de 5 a cerca de 25%, por exemplo, de cerca de 10% ou cerca de 15% ou cerca de 20%, em peso da composição.

1.0.9. Algumas das composições anteriores em que a fase hidrofóbica compreende um óleo selecionado dentre miristato de isopropila, óleo mineral, um óleo comestível, e combinações dos mesmos.

1.0.10. Algumas das composições anteriores compreendendo de 1 % a 90% em volume da fase hidrofílica.

1.0.11. Algumas das composições anteriores com uma razão de peso de cerca de 13:87 de fase hidrofóbica para hidrofílica.

1.0.12. Algumas das composições anteriores em que a fase hidrofílica compreende o componente hidrotrópico.

1.0.13. Algumas das composições anteriores em que estão presentes conservantes, separadamente ou em combinação, em quantidades em peso da composição: benzoato de sódio menos de 1%, por exemplo, cerca de 0,01 - cerca de 0,5% ou cerca de 0,08- cerca de 0,3%, por exemplo, cerca de 0,1%; sorbato de potássio menos de 1%, por exemplo, cerca de 0,01 - cerca de 0,5% ou cerca de 0,07 - cerca de 0,3%, por exemplo, cerca de 0,1%; álcool benzílico menos de 1%, por exemplo,

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6/34 cerca de 0,01- cerca de 1% ou cerca de 0,08- cerca de 0,8%, por exemplo, cerca de 0,5% ou cerca de 0,3% ou cerca de 0,1%.

1.0.14. Algumas das composições anteriores em que estão presentes conservantes, separadamente ou em combinação, em quantidades em peso da composição: sorbato de potássio 0,01 - 0,5%; benzoato de sódio 0,01 - 0,5%; álcool benzílico 0,01 - 1%.

1.0.15. Algumas das composições anteriores em que estão presentes conservantes, separadamente ou em combinação, em quantidades em peso da composição: (i) cerca de 0,08% - cerca de 0,3% benzoato de sódio, (ii) cerca de 0,07% - cerca de 0,3% sorbato de potássio e/ou cerca de 0,08 % - cerca de 0,8% de álcool benzílico.

1.0.16. Algumas das composições anteriores em que a fase hidrofílica compreende ainda CPC, por exemplo, numa quantidade de cerca de 0,001 -1% ou de cerca de 0,01 - cerca de 0,1%, por exemplo, cerca de 0,075% em peso da composição.

1.0.17. Algumas das composições anteriores em que a fase hidrofílica compreende ainda ácido fosfórico numa concentração de cerca de 0,01 a cerca de 5% ou de cerca de 0,05 a cerca de 2%, por exemplo, 0,08%, em peso da composição.

1.0.18. Algumas das composições anteriores compreendendo um ou mais aromatizantes selecionado dentre hortelã-comum, hortelã-pimenta, gualtéria, sassafrás, cravo-da-índia, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, cal, toranja, laranja, mentol, carvona, anetol, optacool, e uma combinação dos mesmos.

1.0.19. Algumas das composições anteriores compreendendo um ou mais aromatizantes selecionados dentre hortelã-comum, hortelã-pimenta, gualtéria, mentol, optacool e uma combinação dos mesmos.

1.0.20. Algumas das composições anteriores compreendendo um ou mais aromatizantes numa quantidade de cerca de 0,01 - cerca de 2% em peso da composição.

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7/34

1.0.21. Algumas das composições anteriores em que o polifosfato é pirofosfato, tripolifosfato ou hexametafosfato, por exemplo, em forma de sal, por exemplo, forma de sal de sódio ou potássio, por exemplo, numa quantidade de 0,1 - 3%.

1.0.22. A composição anterior em que o agente anticálculo é um pirofosfato selecionado dentre pirofosfato tetrassódico e pirofosfato tetrapotássico e misturas dos mesmos.

1.0.23. A composição anterior compreendendo 0,1 a 1% de pirofosfato tetrassódico e 1 - 2% de pirofosfato tetrapotássico, por exemplo, 0,25 - 0,75% de pirofosfato tetrassódico e 1.0 - 1,5% de pirofosfato tetrapotássico.

1.0.24. Algumas das composições anteriores compreendendo pelo menos um polímero selecionado dentre polietilenoglicóis; policarboxilato polimérico aniônico sintético, tal como copolímeros de ácido maleico com éter polivinilmetílico; polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose ou gomas polissacarídicas, por exemplo, goma xantana ou goma carragenina); e combinações dos mesmos.

1.0.25. Algumas das composições anteriores compreendendo um policarboxilato polimérico aniônico sintético, por exemplo, numa quantidade de 1 - 10%, por exemplo, 2,5 - 7,5%.

1.0.26. A composição anterior em que o policarboxilato polimérico aniônico sintético é um copolímero com de 1:4 a 4:1 de anidrido ou ácido maleico com outro monômero etilenicamente insaturado polimerizável, preferencialmente éter metil vinílico/anidrido ou ácido maleico com um peso molecular (M.W.) de 30.000 a 5.000.000, por exemplo, 1000kD - 3000kD.

1.0.27. A composição anterior compreendendo um copolímero de éter metil vinílico/anidrido maleico com a estrutura geral [-CH2-CH(OCH3)CH(COOH)-CH(COOH)-] n , viscosidade de CP a 25 ^QC de 1-3kCP, por exemplo, 1,7x103 CP, e peso molecular nominal de 1000kD - 3000kD, por exemplo, 1,98x106, por exemplo numa quantidade em peso de 1-10%, por

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8/34 exemplo, 5%

1.0.28. Algumas das composições anteriores que sejam livres de etanol.

1.0.29. Algumas das composições anteriores compreendendo ainda um aminoácido básico em forma livre ou de sal, por exemplo, arginina, por exemplo, numa quantidade de 0,1 - 3%, por exemplo, 0,8%,

1.0.30. Algumas das composições anteriores compreendendo ainda um sal de cálcio solúvel, por exemplo, selecionado dentre glicerofosfato de cálcio e sais de ácidos carboxílicos solúveis, e misturas dos mesmos, por exemplo, em que o sal de cálcio é selecionado dentre citrato de cálcio, malato de cálcio, lactato de cálcio, formiato de cálcio, fumarato de cálcio, gluconato de cálcio, gluconato lactato de cálcio, aspartato de cálcio, e propionato de cálcio, e misturas dos mesmos.

1.0.31. Algumas das composições anteriores em que o pH é de entre 4 e 6,5, por exemplo, 4,5.

1.0.32. Algumas das composições anteriores compreendendo ainda um abrasivo ou particulado.

1.0.33. Algumas das composições anteriores compreendendo um surfactante não iônico, por exemplo, numa quantidade de 0,5 -5%, por exemplo, 1-2%, selecionado dentre poloxâmeros (por exemplo, poloxâmero 407), polissorbatos (por exemplo, polissorbato 20), óleo de rícino polioxilhidrogenado (por exemplo, óleo de rícino polioxil 40 hidrogenado), e misturas dos mesmos.

1.0.34. Algumas das composições anteriores compreendendo pelo menos um umectante.

1.0.35. Algumas das composições anteriores compreendendo pelo menos um umectante selecionado dentre glicerina, sorbitol, propilenoglicol, e combinações dos mesmos, por exemplo, numa quantidade total de cerca de 5- cerca de 40%, por exemplo, cerca de 10 - cerca de 25%, por exemplo, cerca de 20%, cerca de 15, ou cerca de 10%.

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9/34

1.0.36. Algumas das composições anteriores 1.0.34 e 1.0.35 em que pelo menos um umectante é sorbitol.

1.0.37. A composição anterior em que o sorbitol está presente numa quantidade de: cerca de 1 a cerca de 30%, por exemplo, cerca de 3 a cerca de 15%, por exemplo, cerca de 5% ou cerca de 10%, em peso da composição.

1.0.38. Algumas das composições anteriores, compreendendo películas poliméricas.

1.0.39. Algumas das composições anteriores, compreendendo fragrância e/ou coloração.

1.0.40. Algumas das composições anteriores compreendendo pelo menos 50% de água.

1.0.41. Algumas das composições anteriores compreendendo um agente antibacteriano selecionado dentre éter difenílico halogenado (por exemplo, triclosan), extratos de ervas e óleos essenciais (por exemplo, extrato de alecrim, extrato de chá, extrato de magnolia, timol, mentol, eucaliptol, geraniol, carvacrol, citral, hinoquitol, catecol, salicilato de metila, epigalocatequina gaiato, epigalocatequina, ácido gálico, extrato de miswak, extrato de Espinheiro-Marítimo), antissépticos de bisguanida (por exemplo, clorexidina, alexidina ou octenidina), compostos de amônio quaternário (por exemplo, cloreto de cetilpiridínio (CPC), cloreto de benzalcônio, cloreto de tetradecilpiridínio (TPC), cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio (TDEPC)), antissépticos fenólicos, hexatidina, octenidina, sanguinarina, iodopovidona, delmopinol, saliflúor, outros íons metálicos (por exemplo, sais de zinco, por exemplo, citrato de zinco, sais estanosos, sais de cobre, sais de ferro), sanguinarina, própolis e agentes de oxigenação (por exemplo, peróxido de hidrogênio, peroxiborato ou peroxicarbonato de sódio tamponado), ácido ftálico e seus sais, ácido monopertálico e seus sais e ésteres, estearato de ascorbil, oleoil sarcosina, alquil sulfato, dioctil sulfossuccinato, salicilanilida, brometo de domifeno, delmopinol, octapinol e outros derivados de

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10/34 piperidino, preparações de nicina, sais de cloreto; e misturas de qualquer um dos anteriores.

1.0.42. Algumas das composições anteriores, compreendendo um antioxidante, por exemplo, selecionado do grupo que consiste em Coenzima Q10, PQQ, Vitamina C, Vitamina E, Vitamina A, BHT, anetolditiotiona, e misturas dos mesmos.

1.0.43. Algumas das composições anteriores, compreendendo um agente clareador.

1.0.44. Algumas das composições anteriores, compreendendo um agente clareador selecionado do grupo consistido em peróxidos, cloretos de metal, perboratos, percarbonatos, peroxiácidos, hipocloritos, e combinações dos mesmos.

1.0.45. Algumas das composições anteriores compreendendo ainda peróxido de hidrogênio ou uma fonte de peróxido de hidrogênio, por exemplo, peróxido de ureia ou um sal ou complexo de peróxido (por exemplo, tal como peroxifosfato, peroxicarbonato, perborato, peroxissilicato, ou sais de persulfato; por exemplo, peroxifosfato de cálcio, perborato de sódio, peróxido de carbonato de sódio, peroxifosfato de sódio, e persulfato de potássio) ou complexos poliméricos de peróxido de hidrogênio, tais como complexos poliméricos de pirrolidona de polivinil de peróxido de hidrogênio.

1.0.46. Algumas das composições anteriores compreendendo ainda um agente que interfere com ou impede a fixação bacteriana, por exemplo, solbrol ou quitosana.

1.0.47. Algumas das composições anteriores compreendendo ainda um sal de potássio fisiologicamente aceitável, por exemplo, nitrato de potássio ou cloreto de potássio, numa quantidade eficaz para reduzir a sensibilidade da dentina;

1.0.48. Algumas das composições anteriores compreendendo de 0,01% a 1% de um sal de potássio fisiologicamente aceitável, por exemplo,

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11/34 nitrato de potássio e/ou cloreto de potássio.

1.0.49. Algumas das composições anteriores, em que a composição compreende uma fase hidrofílica, um hidrotrópico, uma fase hidrofóbica, e em que a composição compreende ainda:

i. ) cerca de 0,1% de sorbato de potássio em peso da composição, ii. ) cerca de 0,1% de benzoato de sódio em peso da composição, iii. ) cerca de 0,5% de álcool benzílico em peso da composição, iv. ) CPC, e

v. ) ácido fosfórico

1.0.50. Algumas das composições anteriores, em que a composição compreende uma fase hidrofílica, um hidrotrópico, uma fase hidrofóbica, e em que a composição compreende ainda:

i. ) cerca de 0,1% de sorbato de potássio em peso da composição, ii. ) cerca de 0,1% de benzoato de sódio em peso da composição, iii. ) cerca de 0,5% de álcool benzílico em peso da composição, e iv. ) cerca de 0,075% de CPC em peso da composição, e

v. ) ácido fosfórico

1.0.51. Algumas das composições anteriores, em que a composição compreende uma fase hidrofílica, um hidrotrópico, uma fase hidrofóbica, e em que a composição compreende ainda:

i. ) cerca de 0,1% de sorbato de potássio em peso da composição, ii. ) cerca de 0,1% de benzoato de sódio em peso da composição, iii. ) cerca de 0,5% de álcool benzílico em peso da composição, iv. ) cerca de 0,075% de CPC em peso da composição, e

v. ) cerca de 0,08% de ácido fosfórico em peso da composição.

1.0.52. Algumas das composições anteriores, em que a composição compreende uma fase hidrofílica, um hidrotrópico, uma fase hidrofóbica, e em que a composição compreende ainda:

i. ) cerca de 0,1% de sorbato de potássio em peso da composição, ii. ) cerca de 0,1% de benzoato de sódio em peso da composição,

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12/34 iii. ) cerca de 0,5% de álcool benzílico em peso da composição, iv. ) cerca de 0,075% de CPC em peso da composição,

v. ) cerca de 0,08% de ácido fosfórico em peso da composição, e vi. ) cerca de 0,01-2% de um ou mais aromatizantes em peso da composição.

1.0.53. Algumas das composições anteriores são eficazes mediante aplicação à cavidade oral, por exemplo, enxaguando, opcionalmente em conjunto com escovação para (i) reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, (ii) reduzir, reparar ou inibir lesões pré-cariais no esmalte, por exemplo, como detectado pela fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição elétrica de cáries (ECM), (iii) reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, (iv) reduzir a hipersensibilidade dos dentes, (v) reduzir ou inibir a gengivite, (vi) promover a cicatrização de cortes ou inchaços na boca, (v) reduzir os níveis de bactérias produtoras de ácido (viii) aumentar os níveis relativos de bactérias arginolíticas, (ix) inibir a formação de biofilme microbiano na cavidade oral, (x) aumentar e/ou manter o pH da placa bacteriana em níveis de pelo menos pH 5,5 após exposição ao açúcar, (xi) reduzir acúmulo de placa bacteriana, (xii) tratar, aliviar ou reduzir a boca seca, (xiii) limpar os dentes e a cavidade oral, (xiv) reduzir a erosão, (xv) prevenir manchas e/ou clarear os dentes, (xvi) imunizar os dentes contra bactérias cariogênicas; e/ou (xvii) promover a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular, por exemplo, por meio de redução de potencial para infecção sistêmica através dos tecidos orais.

1.0.54. Algumas das composições anteriores são livres de fluoreto de sódio.

1.0.55. Algumas das composições anteriores são livres de metilisotiazolinona.

1.0.56. Algumas das composições anteriores compreendendo ainda uma fonte de fluoreto além de fluoreto de sódio, por exemplo, um sal de

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13/34 fluoreto, por exemplo, fluoreto estanoso, fluoreto de amina, ou em que o fluoreto é ligado covalentemente a outro átomo, por exemplo, um monofluorofosfato, por exemplo, monofluorofosfato de sódio, um fluorosilicato, por exemplo, fluorosilicato de sódio ou fluorosilicato de amônio, ou um fluorosulfato, por exemplo, hexafluorosulfato, fluoreto de amina e combinações dos mesmos.

1.0.57. Uma composição obtida ou obtenível combinando os ingredientes conforme definidos em algumas das composições anteriores.

[0014] Os níveis de ingredientes ativos irão variar com base na natureza do sistema de liberação e do princípio ativo específico. Por exemplo, o sal de zinco pode estar presente em níveis a partir, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 2% em peso, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1% em peso. Os níveis do antibacteriano adicional variarão similarmente, dependendo do agente usado. Por exemplo, um antisséptico bucal com triclosan pode conter, por exemplo, cerca de 0,03% em peso de triclosan.

[0015] Em outra modalidade, a invenção engloba um método para melhorar a saúde bucal compreendendo aplicar uma quantidade eficaz da composição bucal de qualquer uma das modalidades estabelecidas acima à cavidade oral de um sujeito em necessidade da mesma, por exemplo, um método para

i. ) reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias, ii. ) reduzir, reparar ou inibir lesões precoces no esmalte, por exemplo, conforme detectadas pela fluorescência induzida por luz quantitativa (QLF) ou medição elétrica de cáries (ECM), iii. ) reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, iv. ) reduzir a hipersensibilidade dos dentes,

v. ) reduzir ou inibir a gengivite, vi. ) promover a cicatrização de feridas ou cortes na boca,

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14/34 vii. ) inibição da formação de biofilme microbiano na cavidade oral, viii. ) aumentar e/ou manter o pH da placa bacteriana em níveis de pelo menos pH 5,5 após exposição ao açúcar, ix. ) reduzir o acúmulo de placa bacteriana,

x. ) tratar a boca seca, xi. ) melhora da saúde sistêmica, incluindo saúde cardiovascular, por exemplo, através da redução de potencial para infecção sistêmica através de tecidos orais, xii. ) clarear os dentes, xiii. ) reduzir a erosão dos dentes, xiv. ) imunizar (ou proteger) os dentes contra bactérias cariogênicas e seus efeitos, e/ou xv. ) limpar os dentes e a cavidade oral.

[0016] A invenção compreende ainda o uso de qualquer um dentre benzoato de sódio, sorbato de potássio, álcool benzílico e combinações dos mesmos na fabricação de uma Composição da Invenção, por exemplo, para uso em qualquer uma das indicações estabelecidas no método acima.

[0017] As composições da invenção atual compreendem uma fase hidrofílica e hidrofóbica, e o componente hidrotrópico que, quando misturado, forma uma emulsão água-e-óleo provisória, que se quebra espontaneamente e se separa de volta em fases hidrofóbica e hidrofílica dentro de 5 segundos a uma hora após a mistura. Sem querer estar vinculado a qualquer teoria, acredita-se que o alto HLB da fase hidrofóbica permite a separação completa das duas fases.

[0018] A fase hidrofóbica da composição da invenção presente pode conter qualquer líquido hidrofóbico oralmente aceitável, por exemplo, conhecido geralmente como seguro. Tais materiais são conhecidos na técnica, e podem incluir miristato de isopropila, parafina líquida (óleo mineral), óleos comestíveis como o azeite, óleo de milho, óleo de coco, óleo de soja, e combinações dos mesmos. Uma fase hidrofóbica preferida

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15/34 compreende parafina líquida, miristato de isopropila. Preferivelmente, a fase hidrofóbica tem um HLB de 7 a 12, por exemplo, 10.

[0019] A fase hidrofílica das composições da invenção atual é de base aquosa, por exemplo, tendo de 40% a 95% de água por peso. Outros materiais úteis podem também incluir álcoois, umectantes, agentes de tamponamento ou polímeros aceitáveis por via oral. Um umectante, em uma base pura de umectante, geralmente inclui de cerca de 5% a cerca de 50% em uma modalidade ou cerca de 10% a cerca de 25% em outra modalidade em peso da composição de enxaguante bucal. A fase hidrofílica pode incluir opcionalmente um ou mais polímeros, por exemplo, na fase hidrofílica como copolímeros de éter polivinilmetílico de ácido maleico, polissacarídeos (por exemplo, derivados de celulose, por exemplo, carboximetilcelulose, ou gomas de polissacarídeo, por exemplo, goma de xantana ou goma carragenina). As composições da invenção atual podem conter um copolímero de polivinilmetil éter / anidrido maleico (PVM / MA) oralmente aceitável. O copolímero de PVME/MA está presente em 0,1% a 20%, por exemplo, 0,5% a 10% por peso. Geralmente a razão entre éter metil de vinil e anidrido maleico no copolímero é de 1:4 a 4:1, e o copolímero tem um peso molecular médio de 30.000 a 1.000.000, por exemplo, de 30.000 a 500.000. Os copolímeros preferidos de PVME/MA incluem aqueles do tipo da marca GANTREZ de ISP (Wayne, New Jersey). O copolímero de PVME/MA pode também agir como um agente de realce antibacteriano se presente em uma quantidade eficaz de realce antibacteriano.

[0020] Preferencialmente, a composição compreende ainda um sistema tampão aquoso. O sistema tampão pode compreender pelo menos um dentre um ácido orgânico ou um sal de metal alcalino do mesmo. O sistema tampão pode compreender ácido cítrico. Preferencialmente, o sistema tampão pode compreender ácido fosfórico presente numa concentração de cerca de 0,01 a cerca de 5% ou de cerca de 0,05 a cerca

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16/34 de 2%, em peso da composição. Em algumas modalidades, ácido fosfórico está presente numa concentração de cerca de 0,08%, em peso da composição.

[0021] O enxaguante bucal pode compreender um agente antibacteriano. Um agente antibacteriano adequado inclui compostos fenólicos, sujeitos à determinação de aceitabilidade por via oral, aqueles identificados como tendo atividade anti-inflamatória por Dewhirst (1980), Prostaglandins 20(2), 209-222, mas não estão limitados a isso. Exemplos de compostos fenólicos antibacterianos incluem 4-alilcatecol, ésteres de ácido p-hidroxibenzoico incluindo benzilparabeno, butilparabeno, etilparabeno, metilparabeno e propilparabeno, 2-benzilfenol, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, capsaicina, carvacrol, creosol, eugenol, guaiacol, bisfenólicos halogenados incluindo hexaclorofeno e bromoclorofeno, 4-hexilresorcinol, 8-hidroxiquinolina e sais dos mesmos, ésteres de ácido salicílico incluindo salicilato de mentil, salicilato de metila e salicilato de fenila, fenol, pirocatecol, salicilanilida, e timol. Ilustrativamente, a concentração total do pelo menos um composto fenólico em um enxaguante bucal da presente invenção pode ser de cerca de 0,01% a cerca de 5%, por exemplo de cerca de 0,1 % a cerca de 2%, de cerca de 0,2% a cerca de 1 % ou de cerca de 0,25% a cerca de 0,5%.

[0022] Outros agentes antibacterianos adequados incluem, sem limitação, compostos de cobre (II) tais como cloreto, sulfato e hidróxido de cobre (II), fontes de íon de zinco como acetato de zinco, citrato de zinco, gluconato de zinco, glicinato de zinco, óxido de zinco, sulfato de zinco e citrato de zinco e sódio, ácido ftálico e sais dos mesmos tais como ftalato monopotássico de magnésio, hexetidina, octenidina, sanguinarina, cloreto de benzalcônio, brometo de domifeno, cloretos de alquilpiridínio tais como CPC (incluindo combinações de CPC com zinco e/ou enzimas), cloreto de tetradecilpiridínio e cloreto de N-tetradecil-4-etilpiridínio, iodo, sulfonamidas, bisbiguanidas tais como alexidina, clorexidina e digliconato de clorexidina,

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17/34 derivados de piperidino tais como delmopinol e octapinol, extrato de magnolia, extrato de semente de uva, mentol, geraniol, citral, eucaliptol, antibióticos tais como augmentin, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, minociclina, metronidazol, neomicina, canamicina e clindamicina, e similares. Uma lista ilustrativa adicional de agentes antibacterianos úteis é fornecida na Patente U.S. N^Q 5.776.435 para Gaffar et al., incorporada neste documento por referência. Se presente, estes agentes antimicrobianos estão presentes numa quantidade total antimicrobiana eficaz, normalmente de cerca de 0,001% a cerca de 10%, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 3%, em peso da composição.

[0023] Em algumas modalidades, a composição oral compreende CPC, em quantidades de cerca de 0,001 - 1%, por exemplo, cerca de 0,01 - cerca de 0,5%, ou cerca de 0,01- cerca de 0,1%, por exemplo, cerca de 0,075%, em peso da composição.

[0024] A composição da invenção pode também incluir um agente aromatizante. Os agentes aromatizantes que são utilizados na prática da presente invenção incluem, mas não se limitam a, óleos essenciais e vários aldeídos aromatizantes, ésteres, álcoois, e materiais similares, bem como adoçantes tais como sacarina sódica. Exemplos dos óleos essenciais incluem óleos de hortelã-comum, hortelã-pimenta, gualtéria, sassafrás, trevo, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, lima, toronja e laranja. Também são úteis produtos químicos como mentol, carvona e anetol. Certas modalidades empregam os óleos de hortelã-pimenta, hortelãcomum, mentol, optacool e/ou gualtéria.

[0025] O aromatizante está incorporado na composição oral a uma concentração de cerca de 0,01 a cerca de 2% ou de cerca de 0,05 a cerca de 1,5%, por exemplo, de cerca de 0,1%, cerca de 0,6%, cerca de 0,025%, ou cerca de 0,02%, em peso da composição.

[0026] Foi surpreendentemente descoberto que a preservação da composição de enxaguante bucal bifásico depende de uma série de

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18/34 fatores, incluindo: 1) a presença de CPC, 2) a presença de álcool benzílico, 3) a natureza de um aromatizante usado na composição, 4) o tipo de ácido usado para ajustar o pH da composição, com um ácido monovalente (por exemplo, ácido fosfórico e /ou HCI) sendo preferível a um ácido multivalente (por exemplo, ácido cítrico), e 5) a interação entre conservantes e CPC. Assim, em uma modalidade, a composição compreende uma fase hidrofílica incluindo um hidrotrópico; uma fase hidrofóbica; uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos; CPC; e um ácido monovalente (por exemplo, ácido fosfórico e/ou HCI). Em outra modalidade, a composição compreende uma fase hidrofílica incluindo um hidrotrópico; uma fase hidrofóbica; uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos; CPC; e ácido fosfórico. Também em outra modalidade, a composição inclui um hidrotrópico; uma fase hidrofóbica; uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos; CPC; e ácido fosfórico, e em que a composição é livre de uma fonte de fluoreto e MIT. Ainda em outra modalidade, a composição compreende uma fase hidrofílica incluindo uma hidrotrópico; uma fase hidrofóbica; uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos; CPC; um aromatizante; e ácido fosfórico. Em outra modalidade, a composição compreende uma fase hidrofílica incluindo uma hidrotrópico; uma fase hidrofóbica; uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dentre sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos; CPC; um aromatizante; e ácido fosfórico, e em que a composição é livre de uma fonte de fluoreto e MIT. Em uma modalidade particular, a composição compreende uma fase hidrofílica, uma fase hidrofóbica, um hidrotrópico,

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19/34 cerca de 0,1% de sorbate de potássio, cerca de 0,1% de benzoate de sódio, e cerca de 0,5% de álcool benzílico, cerca de 0,075% CPC, um ou mais aromatizantes, e cerca de 0,08% de ácido fosfórico.

[0027] Os hidrotrópicos são conhecidos na técnica, e incluem os compostos que solubilizam os compostos hidrofóbicos em soluções aquosas. Os hidrotrópicos são os compostos anfifilicos de peso molecular que se assemelham aos surfactantes visto que têm grupos hidrofílicos, e, em termos de surfactante, o que pode ser descrito como sendo um hidrófobo de baixo peso molecular. O grupo hidrofílico pode ser unido a uma fração orgânica que seja de um grupo demasiado curto para conferir verdadeiras propriedades ativas de superfície. Os hidrotrópicos úteis na presente invenção podem incluir sulfonatos aromáticos, esteres de fosfato aromáticos, di e policarboxilatos, poliglicóis, e álcoois, incluindo álcoois polihídricos. Os hidrotrópicos úteis na invenção atual tem um valor de HLB de 7 a 18. Embora qualquer hidrotrópico possa ser útil na presente invenção (preferencialmente GRAS), o hidrotrópico pode ter um valor de HLB similar àquele da fase hidrofóbica, e assim, o hidrotrópico exato útil nas composições dependerá da composição da fase hidrofóbica. Preferivelmente, o HLB do sistema do acoplamento é mais grande do que o HLB da fase hidrofóbica, por exemplo, 10%, 15%, 20%, ou 30% mais grande do que o HLB da fase hidrofóbica. Os métodos de determinar HLB são bons - sabido àqueles versados na técnica. O componente hidrotrópico na invenção atual compreende um ou mais poliglicóis e/ou álcoois polihídricos, preferivelmente um diol e/ou um triol. Preferivelmente, o sistema de acoplamento compreende glicerina e propilenoglicol. A razão exata de glicerina e propilenoglicol no sistema de acoplamento dependerá do HLB desejado do componente hidrotrópico da presente invenção. Uma vez que o hidrotrópico não possui propriedades de surfactante, a dispersão da fase oleosa em água não é termodinamicamente estável, e uma emulsão formada misturando as duas fases reverte de volta para as fases

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20/34 separadas e distintas imediatamente depois de misturar. A glicerina é usada em certas modalidades como o componente hidrotrópico das composições neste documento. Em algumas modalidades, a glicerina é usada como o componente hidrotrópico das composições neste documento, numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 40%, por exemplo, cerca de 5 a cerca de 25%, por exemplo, cerca de 10% ou cerca de 15% ou cerca de 20%, em peso da composição.

[0028] As composições da presente invenção incorporam um ou mais surfactantes conhecidos na técnica. Os surfactantes adequados são aqueles que se mantêm razoavelmente estáveis ao longo de uma ampla faixa de pH, por exemplo, surfactantes aniônicos, catiônicos, não-iônicos ou zwiteriônicos. Os surfactantes preferíveis são surfactantes não-iônicos. Preferencialmente, a quantidade de surfactante nas composições da presente invenção é reduzida para minimizar a dispersão da fase hidrofóbica na fase hidrofílica durante a criação de emulsões que não se separam dentro de 2 minutos ao misturar as fases. Constatou-se que minimizar o teor de surfactante e a presença de hidrótrópicos permite separação eficiente das duas fases. Em uma modalidade da presente invenção, as composições orais são livres, ou substancialmente livres de surfactantes, especialmente dos surfactantes aniônicos, catiônicos e zwitteriônicos. Surfactantes não-iônicos podem ser usados em quantidades limitadas na presente invenção. Tais surfactantes não-iônicos podem ser definidos como compostos produzidos pela condensação de grupos de óxido de alquileno (de natureza hidrofílica) com um composto hidrofóbico orgânico que pode ser de natureza alifática ou alquil-aromática. Exemplos de surfactantes não iônicos adequados incluem, mas não se limitam a, Pluronics, condensados de óxido de polietileno de alquil fenóis, produtos derivados da condensação de óxido de etileno com o produto de reação de óxido de propileno e etilenodiamina, condensados de óxido de etileno de álcoois alifáticos, óxidos de amina terciária de cadeia longa, óxidos de

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21/34 fosfina terciária de cadeia longa, sulfóxidos de dialquil de cadeia longa e misturas destes materiais. As composições da presente invenção podem conter de 0,0001% a 0,01% em peso de um surfactante.

[0029] As composições da invenção são destinadas para uso tópico na boca assim como os sais para uso na presente invenção devem ser seguros para tal uso, nas quantidades e concentrações fornecidas. Sais adequados incluem sais conhecidos na técnica como sendo sais farmaceuticamente aceitáveis são geralmente considerados como fisiologicamente aceitáveis nas quantidades e concentrações fornecidas. Sais fisiologicamente aceitáveis incluem aqueles derivados de ácidos ou bases orgânicos ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, sais de adição ácidos formados por ácidos que formam um ânion fisiologicamente aceitável, por exemplo, sal de cloridrato ou brometo e sais de adição básicos formados por bases que formam um cátion fisiologicamente aceitável, por exemplo, aqueles derivados de metais alcalinos como potássio e sódio ou metais terrosos alcalinos como cálcio e magnésio. Sais fisiologicamente aceitáveis podem ser obtidos com o uso de procedimentos padrão conhecidos na técnica, por exemplo, pela reação de um composto suficientemente básico como uma amina com um ácido adequado, gerando um ânion fisiologicamente aceitável.

Agentes anticálculos e quelantes [0030] As composições para higiene bucal da invenção também podem incluir opcionalmente um ou mais agentes quelantes capazes de complexar o cálcio encontrado nas paredes celulares das bactérias. A ligação deste cálcio enfraquece a parede da célula bacteriana e aumenta a lise bacteriana.

[0031] Um grupo de agentes adequados para uso como agentes quelantes ou antiplaca na presente invenção são os pirofosfatos solúveis. Os sais de pirofosfato utilizados nas presentes composições podem ser qualquer um dos sais de pirofosfato de metal alcalino. Em certas

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22/34 modalidades, os sais incluem pirofosfato de metal tetra alcalino, pirofosfato diácido de metal di-alcalino, pirofosfato monoácido de metal tri-alcalino e misturas dos mesmos, em que os metais alcalinos são sódio ou potássio. Os sais são úteis em suas formas tanto hidratadas como não-hid ratadas. Uma quantidade eficaz de sal de pirofosfato útil na composição presente é geralmente suficiente para fornecer pelo menos 0,5 em peso. % íons de pirofosfato, 0,9 - 3% em peso.

[0032] Estes compostos também contribuem para a preservação das composições diminuindo a atividade em água.

Enzimas [0033] As composições para higiene bucal da invenção podem também opcionalmente incluir uma ou mais enzimas. As enzimas úteis incluem qualquer uma das proteases disponíveis, glucano hidrolases, endoglicosidases, amilases, mutanases, lipases e mucinases ou misturas compatíveis das mesmas. Em certas modalidades, a enzima é uma protease, dextranase, endoglicosidase e mutanase. Em uma outra modalidade, a enzima é papaína, endoglicosidase ou uma mistura de dextranase e mutanase. Enzimas adicionais adequadas para uso na presente invenção são divulgadas em Pat. U.S. No. 5,000,939 para Dring et al., U.S. Pat. No. 4,992,420; U.S. Pat. No. 4,355,022; U.S. Pat. No. 4,154,815; U.S. Pat. No. 4,058,595; U.S. Pat. No. 3,991,177; e U.S. Pat. No. 3,696,191, todas incorporadas neste documento a título de referência. Uma enzima de uma mistura de várias enzimas compatíveis na presente invenção constitui de 0,002% a 2,0% em uma modalidade, ou de 0,05% a 1,5% em uma outra modalidade ou em ainda outra modalidade, de 0,1% a 0,5%.

Água [0034] A água está presente nas composições bucais da invenção. A água, empregada na preparação de composições bucais comerciais, deverá ser deionizada e sem impurezas orgânicas. A água geralmente

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23/34 compõe o equilíbrio das composições e inclui de 10% a 90%, por exemplo, de 40% a 70% em peso das composições bucais. Essa quantidade de água inclui a água livre que é adicionada mais aquela quantidade que é introduzida com outros materiais, tal como com sorbitol ou quaisquer componentes da invenção.

Umectantes [0035] Dentro de certas modalidades das composições bucais, é também desejável para incorporar um umectante para reduzir a evaporação e também contribuir para a preservação de atividade com água. Certos umectantes também podem conferir doçura ou sabor desejável às composições. O umectante, em uma base de umectante puro, geralmente inclui de cerca de 5% a cerca de 70%, ou de cerca de 10% a cerca de 65%, ou de cerca de 10% a cerca de 40%, ou de cerca de 15% a cerca de 40%, ou de cerca de 30% a cerca de 65% em peso da composição, por exemplo, cerca de 10%, cerca de 15% ou cerca de 20%.

[0036] Os umectantes apropriados incluem álcoois poli-hídricos comestíveis tais como glicerina, sorbitol, xilitol, propileno glicol assim como outros polióis e misturas destes umectantes. As misturas de glicerina e sorbitol podem ser utilizadas em certas modalidades como o componente umectante das composições neste documento. Em uma modalidade, sorbitol é usado como o componente umectante das composições neste documento, numa quantidade de cerca de 1 a cerca de 30%, por exemplo, de cerca de 3 a cerca de 15%, por exemplo, cerca de 3%, cerca de 5%, cerca de 6,5% ou cerca de 10%, em peso da composição.

Fonte de íons Fluoreto [0037] As composições para a higiene bucal podem ainda incluir uma ou mais fontes de íon fluoreto além de fluoreto de sódio, por exemplo, sais de fluoreto solúvel. Uma ampla variedade de materiais geradores de íon fluoreto pode ser empregada como fontes de fluoreto solúvel nas presentes composições. Exemplos de materiais geradores de íon fluoreto adequados

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24/34 são encontrados na Pat. U.S. n^Q 3.535.421, de Briner et al.; Pat. U.S. n^Q4.885.155, de Parran, Jr. et al. e Pat. U.S. n^Q 3.678.154, de Widder et al., incorporados aqui por referência. As fontes de íon fluoreto representativas incluem, mas não se limitam a, fluoreto estanoso, fluoreto de sódio, fluoreto de potássio, monofluorofosfato de sódio, fluorossilicato de sódio, fluorossilicato de amônio, fluoreto de amina, fluoreto de amônio, e combinações dos mesmos. Em certas modalidades, a fonte de íon fluoreto inclui fluoreto estanoso, monofluorofosfato de sódio, assim como misturas dos mesmos. Onde a formulação pode compreender sais de cálcio, os sais de fluoreto são preferencialmente sais em que o fluoreto é ligado de forma covalente a outro átomo, por exemplo, como no monofluorofosfato de sódio, em vez de ligado de forma iônica, por exemplo, como no fluoreto de sódio.

[0038] A presente invenção em seu aspecto de método envolve aplicar à cavidade bucal uma quantidade segura e eficaz das composições descritas neste documento.

[0039] As composições e métodos de acordo com a invenção são úteis para um método para proteger os dentes pela facilitação do reparo e remineralização, em particular, para reduzir ou inibir a formação de cárie dental, reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes, reduzir a hipersensibilidade dos dentes, e reduzir, reparar ou inibir as lesões precoces do esmalte, por exemplo, conforme detectado por fluorescência fotoinduzida quantitativa (QLF) ou monitor de cáries eletrônico (ECM).

[0040] A melhora da saúde bucal também fornece benefícios na saúde sistêmica, bem como tecidos orais podem ser portas de entrada para infecções sistêmicas. A boa saúde bucal está associada com a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular. As composições e métodos da invenção são, portanto, úteis para melhorar a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular.

EXEMPLOS

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25/34 [0041] Os exemplos a seguir descrevem e demonstram mais detalhadamente as modalidades ilustrativas que estão no âmbito da presente invenção. Os exemplos são fornecidos somente para fins ilustrativos e não devem ser considerados como limitações desta invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis, sem que se desvie do caráter e âmbito da invenção. Várias modificações da invenção em adição àquelas aqui mostradas e descritas devem ser evidentes aos versados na técnica e são destinadas a se enquadrar nas reivindicações em anexo.

[0042] Para otimizar o sistema conservante, a dependência da preservação do enxaguante bucal bifásico numa série de fatores é estudada. Esses fatores incluem 1) a presença de CPC, 2) a presença de álcool benzílico, 3) a natureza do aromatizante, 4) o tipo de ácido usado para ajustar o pH do enxaguante bucal, com ácido fosfórico sendo preferível a ácido cítrico, e 5) a interação entre os conservantes e CPC.

[0043] Um teste de eficácia antimicrobiana (AET) é usado para determinar a eficácia de preservação antimicrobiana das formulações do produto à base d'água. Dois tipos de testes AET são usados para avaliar a eficácia de preservação, ambos os quais são executados por 28 dias, e uma fórmula precisa passar neles para ser considerada conservada.

[0044] O primeiro teste (AET1) é um teste de exposição a inóculo duplo contra um organismo do gênero Burkholderia, que é conhecido por tornar difícil conservar formulações de enxaguante bucal. Este AET é usado como uma ferramenta de triagem para avaliar a eficácia relativa de várias fórmulas e é executado em amostras recentes. Os critérios de aceitação são mais rigorosos do que critérios USP 39 <51 > para preparações orais.

[0045] O segundo (AET2) é um teste de exposição a inóculo duplo de bactérias, levedura, e mofo incluindo aqueles prescritos por USP 39 <51 > e usando metodologia semelhante e critérios de aceitação mais rigorosos que USP 39 <51 >. Este teste é executado contra amostras

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26/34 envelhecidas por 13 semanas a 40°C/75% RH.

EXEMPLO 1 - Fatores Impactando a Preservação de Composições Orais [0046] AET 1 usando Burkholderia é utilizado para testar o impacto de MIT, NaF, um conservante e um aromatizante sobre a preservação das composições para higiene bucal. Os resultados dos testes comparativos nas Fórmulas 1-6 são mostrados na Tabela 1. Os resultados dos testes comparativos nas Fórmulas 1-5 demonstram que simplesmente removendo MIT e NaF das fórmulas pode reduzir a preservação, enquanto os resultados dos testes na Fórmula 6 demonstram que a preservação da composição oral depende do aromatizante, e as quantidades aumentadas de sorbato de potássio e benzoato de sódio na presença de CPC pode compensar eficácia conservante reduzida causada pela remoção de MIT e NaF.

Tabela 1

Fórmula n°	CPC (%)	NaF (%)	MIT (ppm)	Sorbato de Potássio/Benzoato de Sódio/Álcool Benzílico	Aromatizante	Ácido	pH	Atende critérios de aceitação/Não atende critérios de aceitação
Fórmula 1	0,05	0,05	50	0,05/0/0	Hortelã- Pimenta	Cítrico	5,0	Atende
Fórmula 1	0,05	0,05	50	0,05/0/0	HortelãComum	Cítrico	5,0	Atende
Fórmula 2	0,075	0,05	0	0,1/0/0	Hortelã- Pimenta	Cítrico	4,7	Atende
Fórmula 3	0,075	0	50	0,05/0/0	Hortelã- Pimenta	Cítrico	5,0	Atende
Fórmula 3	0,075	0	50	0,05/0/0	Hortelã- Comum	Cítrico	5,0	Atende
Fórmula 4	0,075	0	0	0,1/0/0	Hortelã- Pimenta	Cítrico	4,7	Não atende
Fórmula 4	0,075	0	0	0,1/0/0	HortelãComum	Cítrico	4,7	Não atende
Fórmula 5	0,075	0	0	0,1/0/0	Gualtéria	Cítrico	4,2	Não atende
Fórmula 6	0,075	0	0	0,1/0,1/0	Hortelã- Pimenta	Cítrico	4,5	Atende
Fórmula 6	0,075	0	0	0,1/0,1/0	HortelãComum	Cítrico	4,5	Não atende

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27/34

Fórmula 6

0,075

0

0,1/0,1/0

Gualtéria

Cítrico

4,5

Não atende

[0047] As Formulas 1 -6 são preparadas com os seguintes ingredientes, percentagens em peso fornecidas em relação à formulação bifásica final:

Tabela 2

Ingredientes	Fórmula 1	Fórmula 2	Fórmula 3	Fórmula 4
Hortelã- Pimenta	Hortelã- Comum	Hortelã- Pimenta	Hortelã- Pimenta	Hortelã- Comum	Hortelã- Pimenta
Água	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio
Óleo Mineral - Pesado	12,00	12,00	11,80	12,00	12,00	11,80
Glicerina	7,50	7,50	7,50	7,50	7,50	7,50
Sorbitol			5,50			5,50
Aromatizante de HortelãPimenta	1,10		1,20	1,10		1,20
Aromatizante de HortelãComum		0,75			0,75
Aromatizante de Gualtéria
Sacarina Sódica	0,08	0,12	0,12	0,08	0,12	0,12
Sucralose			0,02		0,02	0,02
Fluoreto de Sódio	0,05	0,05	0,05
CPC	0,05	0,05	0,075	0,075	0,075	0,075
Metilisotiazolinona	0,05	0,05		0,05	0,05
Sorbato de Potássio	0,05	0,05	0,10	0,05	0,05	0,10
Di-hidrogenofosfato de Sódio Monoidratado	0,025	0,025		0,025	0,025
Polissorbato 20	0,020	0,02		0,02	0,02
Sucralose		0,02
Ácido Cítrico	0,010	0,01	0,05	0,01	0,01	0,05
Antiespumante de Silicone			0,005			0,005
Agentes de Coloração	0,0005	0,0012	0,0008	0,0005	0,0012	0,0008
Total	100	100	100	100	100	100

Tabela 3

Ingredientes	Fórmula 4	Fórmula 5	Fórmula 6
Hortelã- Comum	Gualtéria	Hortelã- Pimenta	Hortelã- Comum	Gualtéria
Água	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio
Óleo Mineral - Pesado	12,17	12,25	12,20	12,50	12,50
Glicerina	7,50	7,50	10,00	10,00	10,00
Sorbitol	5,50	5,50	10,00	10,00	10,00
Aromatizante de Hortelã-Pimenta			0,80

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28/34

Aromatizante de Hortelã-Comum	0,83			0,50
Aromatizante de Gualtéria		0,75			0,50
Sacarina Sódica	0,12	0,12	0,12	0,12	0,12
Sucralose	0,02	0,02	0,02	0,02	0,02
CPC	0,075	0,075	0,075	0,075	0,075
Sorbato de Potássio	0,10	0,10	0,10	0,10	0,10
Benzoato de Sódio			0,1000	0,10	0,10
Ácido Cítrico	0,05	0,075	0,085	0,085	0,085
Antiespumante de Silicone	0,005	0,005	0,005	0,005	0,005
Agentes de Coloração	0,0013	0,0006	0,0012	0,013	0,0006
Semente de Óleo de Helianthus annuus (girassol)			0,0001
Total	100	100	100	100	100

EXEMPLO 2 - A Adição de Álcool Benzílico e Ácido Fosfórico

Promove Preservação [0048] Os resultados dos testes comparativos nas Fórmulas 4-7 são mostrados na Tabela 2, sugerindo que a adição de 0,1% de álcool benzílico e, nesse meio-tempo, a substituição de ácido cítrico por ácido fosfórico fornece uma pontuação de aprovação nos AETs 1 usando Burkholderia na presença de três aromatizantes diferentes individualmente, hortelã-pimenta, hortelã-comum ou gualtéria.

Tabela 4

Fórmula n°	CPC (%)	NaF (%)	MIT (ppm)	Sorbato de Potássio/Benzoato de Sódio/Álcool Benzílico (%)	Aromatizantes	Ácidos	pH	Atende critérios de aceitação/Não atende critérios de aceitação
Fórmula 4	0,075	0	0	0,1/0/0	Hortelã- Pimenta	Cítrico	4,7	Não atende
Fórmula 4	0,075	0	0	0,1/0/0	Hortelã-Comum	Cítrico	4,7	Não atende
Fórmula 5	0,075	0	0	0,1/0/0	Gualtéria	Cítrico	4,2	Não atende
Fórmula 6	0,075	0	0	0,1/0,1/0	Hortelã- Pimenta	Cítrico	4,5	Não atende
Fórmula 6	0,075	0	0	0,1/0,1/0	Hortelã-Comum	Cítrico	4,5	Não atende
Fórmula 6	0,075	0	0	0,1/0,1/0	Gualtéria	Cítrico	4,5	Não atende
Fórmula 7	0,075	0	0	0,1/0,1/0,1	Hortelã- Pimenta	Fosfórico	4,5	Atende

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29/34

Fórmula 7	0,075	0	0	0,1/0,1/0,1	Hortelã-Comum	Fosfórico	4,5	Atende
Fórmula 7	0,075	0	0	0,1/0,1/0,1	Gualtéria	Fosfórico	4,5	Atende

[0049] As Formulas 7 são preparadas com os seguintes ingredientes, com as percentagens em peso fornecidas em relação à formulação bifásica final:

Tabela 5

Ingredientes	Fórmula 7	Fórmula 7	Fórmula 7
Hortelã-Pimenta	Hortelã-Comum	Gualtéria
Água	Equilíbrio	Equilíbrio	Equilíbrio
Óleo Mineral - Pesado	12,46	12,45	12,35
Glicerina	10,00	10,00	10,00
Sorbitol	10,00	10,00	10,00
Aromatizante de Hortelã-Pimenta	0,54
Aromatizante de Hortelã-Comum		0,54
Aromatizante de Gualtéria			0,64
Sacarina Sódica	0,050	0,05	0,05
Sucralose	0,01	0,01	0,01
CPC	0,075	0,075	0,075
Sorbato de Potássio	0,10	0,10	0,10
Benzoato de Sódio	0,10	0,10	0,10
Álcool Benzílico	0,10	0,10	0,10
Ácido Fosfórico (85%)	0,08	0,08	0,08
Antiespumante de Silicone	0,005	0,005	0,005
Agentes de Coloração	0,0006	0,0006	0,0006
Total	100	100	100

EXEMPLO 3 - Impacto dos Ânions Multivalentes sobre a Disponibilidade de Monômeros de CPC [0050] O CPC está presente na fase aquosa tanto como micelas quanto como monômeros de CPC. É no estado monomérico que o CPC é mais eficaz como conservante. Os tamanhos dos ânions multivalentes impactam a formação de micelas de CPC e monômeros de CPC. Ânions multivalentes maiores, como citrato, podem converter mais CPC em formas micelares e, portanto, fixar CPC em conformações rígidas em formas micelares. Ânions monovalentes menores, por exemplo, H2PO4· ou CL,

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30/34 favorecem micelas de CPC mais dinâmicas e flexíveis, soluções de CPC com ânions monovalentes também têm percentagem molar relativamente mais elevada de CPC em formas monoméricas.

[0051] O impacto acima é substanciado por medições de tensão superficial. Concentrações diretas de monômeros de CPC tanto num tampão cítrico quanto num tampão fosfórico são determinadas por uma medição de tensão de superfície ao longo de uma faixa de concentrações de CPC. É bem estabelecido que a tensão superficial diminui conforme aumentam as concentrações de monômeros de CPC até as micelas de CPC começarem a formar-se. Uma concentração crítica de micelas (CMC) é determinado a partir de tais medições, e uma CMC mais baixa significa menos monômeros existentes numa solução. A CMC de CPC num tampão cítrico é de 30 ppm enquanto a CMC num tampão fosfórico é de 40 ppm, determinada a partir de medições de tensão superficial.

[0052] NMR de difusão e dispersão de luz dinâmica (DLS) foram usados para caracterizar a concentração de monômeros de CPC em soluções de CPC, tamponadas com ácido cítrico, ácido fosfórico, e HCI, em condição semelhante a um enxaguante bucal (pH = 4,5 e concentração a 0,075% em peso). O coeficiente de difusão observado de CPC (Dnmr) é a média ponderada entre o coeficiente de difusão de monômeros de CPC (Dmonômero(NMR)) e micelas de CPC (Dmiceia(DLS)). A concentração de monômeros de CPC Xmonômero pode ser calculada a partir da equação I:

DnMR = Xmonômero Dmonômero(NMR) + (1 ^— Xmonômero) Dmicela(DLS) (I)

O coeficiente de difusão de monômeros de CPC (Dmonômero(NMR) = 3,96 x 10’ ¹⁰ m²/s) foi medido usando uma amostra cuja concentração de CPC é de 0,0015% em peso, que está abaixo da concentração crítica de micelas de CPC (~0,004% em peso).

[0053] A Tabela 6 mostra que os tamanhos reais das micelas não variam significativamente com diferentes sistemas tampão, representados por seus coeficientes de difusão medidos por Dispersão de Luz Dinâmica

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31/34 (DLS). Entretanto, o coeficiente de difusão de CPC com citrato medido pelo método NMR é entre 25-35% mais lento do que sistemas com íons monovalentes, tais como H2PO4· e Cl·, devido a diferentes percentagens de monômeros nas soluções. As percentagens de monômeros de CPC podem ser calculadas usando a equação acima, H2PO4· resulta em 14 molar% de monômeros de CPC, enquanto uma solução de CPC com Cl· tem um nível de monômeros de 16,3 molar%. Com ions de citrato, a concentração de monômeros CPC cai para 7,2 mol%.

[0054] Outro indicador das propriedades das micelas é seu tempo de relaxação spin-spin T₂. O T₂ dos prótons foi calculado com base na seguinte equação II:

T₂ = 1/(πν_1/2) (II) onde v_1/2 é a largura do pico à meia altura. O valor de T₂ dos prótons aromáticos de CPC na solução tamponada por ácido cítrico é significativamente mais baixo, indicando que a estrutura micelar de CPC é mais rígida com ions multivalentes (citrato) do que seus concorrentes com íons monovalentes (H2PO4· e Cl·), portanto, resultando em biodisponibilidade mais baixa.

Tabela 6

	DLS	NMR de Difusão
	Dmicela(DLS)(m²/s)	Dnmr (m²/s)	Xmonômero (ΠΊθΙ%)	T₂ (ms)
CPC+HCI	6,62x10-¹¹	1,20x10-¹⁰	16,3	66,0
CPC+H3PO4	6,39x10-¹¹	1,11x10-¹⁰	14,0	63,3
CPC+ácido cítrico	6,38x10-¹¹	8,86x10-¹¹	7,2	47,0

EXEMPLO 4 - Enxaguantes Bucais Otimizados [0055] A otimização da fórmula é conduzida usando tanto 0 AET 1 quanto 0 AET 2 descritos acima, e a Fórmula de Controle e as Formulas 813 são testadas. A Formula de Controle contém 0,1% de sorbato, 0,1% de benzoato, 0,1% de álcool benzílico, 10% de glicerina, e 10% de sorbitol, e é preparada com os seguintes ingredientes, percentagens em peso

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32/34 fornecidas em relação à formulação bifásica final:

Tabela 7

Ingredientes da Fórmula de Controle	Quantidades
Óleo Mineral	12,35
Beta Caroteno	0,0002
Aromatizante de Gualtéria	0,64
Água Desmineralizada	Equilíbrio
Sucralose	0,010
Sacarina	0,05
Cloreto de Cetilpiridínio	0,075
Glicerina	10,00
Sorbitol	10,00
Sorbato de potássio	0,10
Benzoato de sódio	0,10
Álcool benzílico	0,10
FD&C Blue #1	0,0004
Antiespumante de Silicone	0,005
Ácido Fosfórico (85%)	0,08
Total	100,00

As Fórmulas 8-13 são preparadas seguindo os ingredientes da Fórmula de Controle, listados na Tabela 7, exceto por aquelas variações listadas na Tabela 8.

[0056] A Fórmula de Controle passa no AET1 usando uma amostra fresca, mas falha no AET2 usando uma amostra envelhecida, indicando que embora a fórmula tenha passado no teste com Burkholderia do AET 1, ela é não suficientemente robusta para passar no AET2 sem a quantia adicional de álcool benzílico.

Tabela 8

Fórmula n°

AET1

AET2

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33/34

	Variações de Ingredientes	Amostras frescas	Amostras envelhecidas
Atende critérios de aceitação/Não atende critérios de aceitação	Atende critérios de aceitação/Não atende critérios de aceitação
Controle		Atende	Não Atende
Fórmula 8	0,3% de álcool benzílico	Atende	Atende
Fórmula 9	0,5% de álcool benzílico	Atende	Atende
Fórmula 10	3,5% de 1,2propanodiol	Atende	Atende
Fórmula 11	7% de 1,2-propanodiol	Atende	Atende
Fórmula 12	3% de 1,3-propanodiol	Atende	Atende
Fórmula 13	5% de 1,3- propanodiol	Atende	Atende

[0057] De acordo com os resultados da otimização da fórmula mostrados acima, uma formulação representativa da invenção é preparada com os seguintes ingredientes, percentagens em peso fornecidas em relação à formulação bifásica final:

Tabela 9

Ingredientes da Fórmula 8 Óleo Mineral Beta Caroteno	Fase A (hidrofóbica) 12,35 0,0002	Fase B (hidrofílica)
Aromatizante de Menta de Gualtéria Doce	0,6	—
Mentol	0,02	—
Optacool	0,025	—
Sucralose		0,01
Sacarina Sódica		0,05
Ácido Fosfórico - USP EP 85%		0,08
Hidrotrópico		10
Umectante		10
FD&C Blue #1		0,0004
Sorbato de Potássio		0,1
Benzoato de Sódio		0,1
Álcool Benzílico		0,5
CPC		0,075
Agente antiespuma		0,005
Água		Equilíbrio
[0058] Embora a presente	invenção tenha sido descrita com

referência às modalidades, deverá ser entendido por aqueles versados na

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34/34 técnica que várias modificações e variações podem ser feitas na mesma sem se afastar do escopo da presente invenção, tal como definido pelas reivindicações anexas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Enxaguante bucal bifásico caracterizado pelo fato de que compreende:

uma fase hidrofílica; uma fase hidrofóbica; um hidrotrópico; uma quantidade eficaz de um conservante selecionado dente sorbato de potássio, benzoato de sódio, álcool benzílico, e uma combinação dos mesmos; CPC; e um ácido monovalente.
2. Enxaguante bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o ácido monovalente é ácido fosfórico e/ou HCI.
3. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o ácido monovalente é ácido fosfórico.
4. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o componente hidrotrópico compreende glicerina, propilenoglicol, e/ou 1,3 propanodiol.
5. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o componente hidrotrópico compreende glicerina.
6. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o componente hidrotrópico compreende 1 - 40% de glicerina em peso do enxaguante bucal.
7. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a fase hidrofóbica compreende um óleo selecionado dentre miristato de isopropila, óleo mineral, um óleo comestível, e combinações dos mesmos.
8. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que a fase hidrofílica compreende o componente hidrotrópico.

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2/4
9. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que estão presentes conservantes, separadamente ou em combinação, em quantidades em peso do enxaguante bucal: sorbato de potássio 0,01 - 0,5%; benzoato de sódio 0,01 - 0,5%; álcool benzílico 0,01 - 1%.
10. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende 0,07

- 0,3% de sorbato de potássio, 0,08 - 0,3% de benzoato de sódio, e/ou 0,08

- 0,8% de álcool benzílico, em peso do enxaguante bucal.
11. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende 0,001-1% de CPC em peso do enxaguante bucal.
12. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou mais aromatizantes selecionados dentre hortelã-comum, hortelã-pimenta, gualtéria, sassafrás, cravo-da-índia, sálvia, eucalipto, manjerona, canela, limão, cal, toranja, laranja, mentol, carvona, anetol, optacool, e uma combinação dos mesmos.
13. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou mais aromatizantes selecionados dentre hortelã-comum, hortelã-pimenta, gualtéria, mentol, optacool e uma combinação dos mesmos.
14. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende 0,01

- 2% de um ou mais de aromatizantes em peso do enxaguante bucal.
15. Enxaguante bucal, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende ainda um ou mais umectantes.
16. Enxaguante bucal, de acordo com a reivindicação 15,

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3/4 caracterizado pelo fato de que o umectante é sorbitol.
17. Enxaguante bucal, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o sorbitol está presente em uma quantidade de 1 - 30% em peso do enxaguante bucal.
18. Enxaguante bucal bifásico caracterizado pelo fato de que compreende uma fase hidrofílica, uma fase hidrofóbica, um hidrotrópico, cerca de 0,1% de sorbato de potássio em peso do enxaguante bucal, cerca de 0,1% de benzoato de sódio em peso do enxaguante bucal, e cerca de 0,5% de álcool benzílico em peso do enxaguante bucal, CPC, um ou mais aromatizantes, e ácido fosfórico.
19. Método para melhorar a saúde bucal, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar uma quantidade eficaz do enxaguante bucal de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores à cavidade oral de um sujeito em necessidade do mesmo para

a. reduzir ou inibir a formação de cáries dentárias,

b. reduzir, reparar ou inibir lesões precoces ao esmalte,

c. reduzir ou inibir a desmineralização e promover a remineralização dos dentes,

d. reduzir a hipersensibilidade dos dentes,

e. reduzir ou inibir a gengivite,

f. promover a cicatrização de feridas ou cortes na boca,

g. inibição da formação de biofilme microbiano na cavidade oral,

h. aumentar e/ou manter o pH da placa bacteriana em níveis de pelo menos pH 5,5, seguido de exposição a açúcar,

i. reduzir o acúmulo de placa bacteriana,

j. tratamento, alívio ou redução da boca seca,

k. clarear os dentes,

l. melhorar a saúde sistêmica, incluindo a saúde cardiovascular,

m. reduzir a erosão dos dentes,

n. imunização dos dentes contra bactérias cariogênicas e seus