CH629957A5 - Mittel zur abgabe eines wirkstoffes durch osmose. - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Abgabe eines Wirkstoffes durch Osmose zur Anwendung in einer Flüssigkeit enthaltenden Umgebung; das Mittel hat eine verbesserte Beständigkeit gegen Abbau durch den Wirkstoff.

Das Mittel umfasst a) eine Wand, die eine Kammer umschliesst und aus einem wandbildenden Material besteht, das für die Flüssigkeit durchlässig ist,

b) eine Wirkstoffzubereitung in der Kammer, die in be-zug auf die Flüssigkeit osmotisch wirksam ist und für die die Wand im wesentlichen undurchlässig ist, und c) eine Austrittsöffnung in der Wand, durch die die Zubereitung abgegeben werden kann.

Das Mittel ist dadurch gekennzeichnet, dass die Wand besteht aus einem Gemisch, das das wandbildende Material und einen Stabilisator, der die Wand im wesentlichen inert in bezug auf die Flüssigkeit und die Wirkstoffzubereitung macht, enthält. Gegebenenfalls kann das Gemisch auch einen Weichmacher, ein Mittel zur Verbesserung der Durchflusseigenschaften, das die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit erhöht, und/oder ein Dispergiermittel enthalten.

Vorrichtungen zur Abgabe eines Wirkstoffs durch Osmose an eine flüssigkeitshaltige Umgebung sind in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben. Die in diesen Druckschriften angegebenen Vorrichtungen bestehen aus einer Wand, die aus einem Material gebildet worden ist, das für die Flüssigkeit der Umgebung durchlässig und für das Mittel im wesentlichen undurchlässig ist. Die Wand begrenzt eine Kammer, die das Mittel enthält, und es ist ein Durchgang durch die Wand zur Abgabe des Mittels vorgesehen.

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Diese Vorrichtungen sind wirksam zur Abgabe eines Mittels, das in der Flüssigkeit löslich ist, und einen Gradienten des osmotischen Drucks an der Wand in bezug auf die Flüssigkeit hervorruft, oder zur Abgabe eines Mittels, das eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit hat und das mit einer osmotisch wirksamen Verbindung vermischt ist, die in der Flüssigkeit löslich ist und einen Gradienten des osmotischen Drucks an der Wand in bezug auf Flüssigkeit hervorruft. Die Vorrichtungen geben das Mittel ab, indem Flüssigkeit kontinuierlich durch die Wand in die Kammer gesaugt wird mit einer Geschwindigkeit, die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit bzw. Permeabilität der Wand und den osmotischen Druckgradienten an der Wand, wodurch eine Lösung des löslichen Wirkstoffs oder eine Lösung des die lösliche Verbindung enthaltenden Wirkstoffs entsteht, die in jedem Falle über die Auslassöffnung aus der Vorrichtung herausgepumpt wird als Reaktion auf den hydraulischen Druck, der innerhalb der Kammer durch die eingesaugte Flüssigkeit entsteht. Damit derartige Vorrichtungen über längere Zeiträume wirksam sein können, darf die Wand durch das Mittel und/oder die anderen in der Kammer vorhandenen Verbindungen nicht nachteilig beeinflusst werden. Eine Zerstörung der Wand durch das Mittel und/oder solche Verbindungen stellte bei der Entwicklung derartiger Vorrichtungen bisher ein Problem dar und führte zu unerwünschten oder unvorhersehbaren Abgabemustern für den Wirkstoff. Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, diese Probleme zu lösen.

Die flüssigkeitshaltige Umgebung ist vorzugsweise eine Körperflüssigkeit. Das wandbildende Material entspricht vorzugsweise der Formel

CK2OR3

worin Rj, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel:

O

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r4-c-

bedeuten, unter der Voraussetzung, dass mindestens einer der Reste Rl5 R2 und R3 eine derartige Acylgruppe ist, R4 Wassserstoff, eine unverzweigte oder verzweigte Alkyl-

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grappe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkenylgruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine ganze Zahl von so mehr als 5 bedeutet. Die Wirkstoffzubereitung ist vorzugsweise ein Arzneimittel, das gegenüber den Körperflüssigkeiten osmotisch wirksam ist und für das die Wand im wesentlichen undurchlässig ist. Der Stabilisator ist vorzugsweise Hydroxybutyl-methylcellulose oder entspricht der 55 Formel:

0.

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n

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wobei die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und jeweils Hydroxyl, Alkoxy, eine halogen-, alkoxy-oder cyanosubstituierte Alkoxygruppe, Alkylcarbonat, Al-kylcarbamat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat, Oxalkylenoxy-carboalkyl, Acyloxy einschliesslich Alkanoyloxy, Alkenoyl-oxy oder Aroyloxy, eine halogen-, alkoxy-, carboalkyl-, carboalkyloxy- der cyanoalkoxysubstituierte Alkanoyloxy-gruppe, eine halogen-, carboxy-, carboalkyl- oder cyanosubstituierte Aroyloxygruppe oder Furoyloxy bedeute und n eine ganze Zahl von mehr als 5, üblicherweise 10 bis 3 x 10®, bedeutet. Durch diesen Stabilisator wird die Wand in bezug auf Körperflüssigkeiten und das Arzneimittel im wesentlichen inert.

In den Zeichnungen zeigen:

Fig. 1A ein Mittel zur oralen Verabreichung eines Arzneimittels durch Osmose,

Fig. 1B einen teilweisen Schnitt durch ein Mittel entsprechend Fig. 1A,

Fig. 2 eine Ausführungsform eines erfindungsgemässen Mittels zur topischen Verabreichung eines Arzneimittels,

Fig. 3 eine perspektivische Ansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemässen Mittels zur analen Verabreichung eines Arzneimittels,

Fig. 4 einen teilweisen Schnitt durch ein Mittel zur vaginalen Verabreichung eines Arzneimittels,

Fig. 5 eine vergrösserte auseinandergezogene Ansicht eines menschlichen Auges, in das ein erfindungsgemässes Mittel zur Verabreichung eines Arzneimittels an das Auge in den Tränensack des Auges eingesetzt ist,

Fig. 6 eine perspektivische Ansicht eines Mittels zur intravenösen Verabreichung eines Arzneimittels,

Fig. 7 Kurven, die den relativen Abbau eines Wand, die einen Stabilisator enthält, und einer Wand, die keinen Stabilisator enthält, zeigen, ausgedrückt als Änderung des Gewichts der Wand im Verlauf der Zeit,

Fig. 8 ähnliche Kurven wie Fig. 7, wobei der Abbau als Änderung des Flüssigkeitsdurchflusses gegen die Zeit aufgetragen ist,

Fig. 9 Kurven, die die Zunahme der Flüssigkeitsdurchlässigkeit einer Wand anzeigen, die durch ein Mittel verursacht wird, das den Durchfluss durch das Wandmaterial erhöht,

Fig. 10 Kurven, die die Flüssigkeitspermeabilitäten der Wände entsprechend den Beispielen 1 bis 3 zeigen,

Fig. 11 Kurven, die die Stabilitäten der Wände der Beispiele 1 bis 3 zeigen,

Fig. 12 Kurven, die die Flüssigkeitspermeabilität von Filmen entsprechend Beispiel 6 zeigen, und

Fig. 13 Kurven, die die Flüssigkeitspermeabilitäten von Filmen entsprechend Beispiel 7 zeigen.

In den Zeichnungen und der Beschreibung sind entsprechende Teile in den Figuren mit gleichen Nummern bezeichnet.

Ein Beispiel für ein erfindungsgemässes Abgabemittel (im folgenden als Vorrichtung bezeichnet) ist in den Fig. 1A und 1B durch die Zahl 10 angegeben. Die Vorrichtung 10 besteht aus einem Körper 11 mit einer Wand 12, die eine innere Kammer 13 umschliesst. Ein Teil der Wand 12 ist an der Stelle 14 entfernt. Eine Auslassöffnung 15 in der Wand 12 steht mit der Kammer 13 und der Umgebung der Vorrichtung 10 in Verbindung. Die Kammer 13 enthält ein wirk-stoffhaltiges Mittel 16, das in bezug auf die Flüssigkeit in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, osmotisch wirksam ist, d.h. dass es, wenn es in der Flüssigkeit gelöst ist, einen Gradienten des osmotischen Drucks an der Wand 12 in bezug auf die Flüssigkeit bildet. Dabei kann das Mittel 16 aus dem reinen Wirkstoff bestehen, der einen solchen Druckgradienten erzeugt, aus einem Gemisch von

Mitteln, von denen zumindest eines einen solchen Gradienten bildet, oder aus einem Gemisch eines oder mehrerer Wirkstoffe, die keinen derartigen Druckgradienten erzeugen, und einer Verbindung, die zur Bildung eines derartigen Gradienten führt. Das Mittel 16 kann auch andere Verbindungen enthalten, wie oberflächenaktive oder Netzmittel und nichttoxische Farbstoffe, entweder zur Identifizierung des Wirkstoffs oder um die Freisetzung des Wirkstoffs sichtbar zu machen.

Die Wand 12 der Vorrichtung 10 besteht ganz oder teilweise aus einem Gemisch aus einem die Wand bildenden Material und einem stabilisierenden Material zur Herstellung einer Wand, die (a) für den Durchgang der Flüssigkeit aus der Umgebung permeabel, (b) für den Durchgang des Mittels 16 im wesentlichen impermeabel, (c) in bezug auf das Mittel 16 und die Flüssigkeit der Umgebung im wesentlichen inert ist und (d) ihre physikalische und chemische Unversehrtheit in der Umgebung während der Abgabe des Wirkstoffes beibehält. Wenn die Wand 12 teilweise aus einem se-mipermeablen Gemisch besteht, wird der Rest der Wand 12 aus einem Material hergestellt, das im wesentlichen für die Flüssigkeit und das Mittel 16 undurchlässig ist.

Bei der Anwendung wird das Mittel 16 aus der Vorrichtung 10 freigesetzt, indem Flüssigkeit aus der Umgebung in die Kammer 13 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit, die geregelt wird durch die Permeabilität der Wand 12 für die Flüssigkeit und den Gradienten des osmotischen Drucks an der Wand 12, wodurch kontinuierlich Mittel 15 gelöst oder dispergiert wird. Das Mittel 16 wird durch Osmosewirkung in Lösung oder Dispersion aus der Vorrichtung 10 durch die Austrittsöffnung 15 mit geregelter kontinuierlicher Geschwindigkeit über eine längere Zeit hin abgegeben (herausgedrückt). Die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und 1B kann hergestellt werden, um ein Arzneimittel an den menschlichen Körper abzugeben, wie zur Freisetzimg eines lokal oder systemisch wirksamen therapeutischen Mittels im Gastrointestinaltrakt über längere Zeit. Für diesen Zweck kann die Vorrichtung 10 verschiedene übliche Formen und Grössen besitzen, z.B. rund oder oval sein.

Fig. 2 zeigt eine andere erfmdungsgemässe Vorrichtung, die bestimmt ist zur topischen Verabreichung von Arzneimitteln. Die Vorrichtung 10 besteht aus einer semipermeablen zusammengesetzten Wand, die eine nichtgezeigte Kammer umschliesst, in der ein Wirkstoff, z. B. ein Arzneimittel, oder ein Gemisch aus dem Wirkstoff und einer osmotisch wirksamen Verbindung enthalten ist. Die Vorrichtung 10 hat zwei Ausgangsöffnungen 15 zur Freisetzung des Arzneimittels. Die Öffnungen 15 können die gleiche oder verschiedene Grössen besitzen, solange ihre Gesamtgrösse es erlaubt, dass die Vorrichtung 10 in der angegebenen Weise durch Osmose arbeitet. Die Vorrichtung 10 hat ein Paar von Streifen 18, die mit einem Klebstoff überzogen sind und integrierender Bestandteil der Vorrichtung sind, um diese an einem Tier (nicht gezeigt) zu befestigen, oder die Streifen 18 können an den Enden Streifen vom Velcro-Typ besitzen, um die Vorrichtung 10 um einen Körperfortsatz herum zu befestigen, um ein Arzneimittel dort abzugeben. Die Vorrichtung 10 gibt das Arzneimittel 16 auf die gleiche Weise ab wie die Vorrichtung nach den Fig. 1A und IB.

Die Fig. 3 zeigt eine andere Ausführungsform einer erfindungsgemässen osmotisch wirksamen Abgabevorrichtung 10, die geeignet ist, um ein Arzneimittel anal zu verabreichen. Die Vorrichtung 10 ist röhrenförmig und besitzt ein Führungsende 19, ein davon abgewandtes hinteres Ende 22 und eine Vielzahl von Rippen 23, die parallel zu der Längsachse an der Oberseite angeordnet sind. Die Rippen 23 münden an dem Ende 22 in eine nach unten gerichtete Schul-

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ter 20, die gebildet wird mit einem ringförmigen abnehmbaren Verschluss 21 zum Füllen der Vorrichtung 10. Die Rippen 23 dienen dazu, einen festen Kontakt mit der Wand des Analkanals herzustellen und die freiliegende Oberfläche der Vorrichtung 10 zu vergrössern. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 besteht aus einem semipermeablen zusammengesetzten Material und umschliesst eine nichtgezeigte Kammer, die das Arzneimittel enthält. Eine Ausgangsöffnung 15 an dem Ende 19 erstreckt sich durch die Wand 12 zur Abgabe des Arzneimittels aus der Kammer an den Analkanal. Die Vorrichtung 10 der Fig. 3 ist geeignet, um ein lokal oder systemisch wirksames Arzneimittel auf die gleiche Weise abzugeben wie die Vorrichtung 10 der Fig. 1A und IB.

Die Fig. 4 zeigt eine weitere Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung 10 in einem Tampon 24, der in die Scheide eingeführt wird. Der Tampon 24 besitzt eine längliche, zylindrische Form, ist vorgepresst und formstabil und hat ein rundes Führungsende 25 und ein leicht abgerundetes hinteres Ende 26. Der Tampon 24 besteht aus Watte 28 und weist einen Faden 27 zur leichten Entfernung aus der Scheide auf. Der Tampon 24 dient als Träger für die osmotisch wirksame Vorrichtung 10. Die Vorrichtung 10 der Fig. 4 wirkt wie die Vorrichtungen der Fig. 1 bis 3. Die Vorrichtung 10 der Fig. 4 kann bei einer Ausführungsform ein Arzneimittel enthalten, das von der Scheidenschleimhaut absorbiert wird, um eine lokale oder systemische Wirkung herbeizuführen. Bei einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung 10 ein Deodorans enthalten, das ein der Geruchsbildung entgegenwirkendes Mittel oder einen Duftstoff an die Scheide abgibt.

In Fig. 5 ist eine andere Ausfuhrungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung 10 gezeigt, die am bzw. im Auge 28 angewandt werden kann, um dort ein Arzneimittel zu verabreichen. Das Auge 28 besteht aus einem oberen Lid 29 mit Wimpern 30, einem unteren Lid 31 mit Wimpern 32 und dem Augapfel 33, der zum grössten Teil mit der Sclera 34 überzogen ist und in dem mittleren Bereich von der Cornea (Hornhaut) 35. Die Augenlider 29 und 31 sind ausgekleidet mit einer Epithelmembran oder Bindehaut (conjunc-tiva tarsi), und die Sclera 34 ist überzogen mit einer Bindehaut (conjunctiva bulbi). Die Hornhaut 35 ist von einer transparenten Epithelmembran bedeckt. Der Teil der conjunctiva tarsi, der das obere Augenlid 30 überzieht, und der darunter liegende Teil der conjunctiva bulbi bilden den oberen Augensack, während der Teil der conjunctiva tarsi, der das untere Augenlid 31 überzieht, und der darunter liegende Teil der conjunctiva bulbi den unteren Tränensack bilden. Die Vorrichtung 10 ist so gestaltet, dass sie in den oberen oder unteren Augensack eingeführt werden kann. In der Fig. 5 ist die Vorrichtung in dem unteren Tränensack gezeigt, wo sie durch den natürlichen Druck des unteren Augenlides 31 festgehalten wird. Die Vorrichtung 10 enthält ein Arzneimittel für das Auge und kann irgend eine geometrische Form besitzen, die sie zum Einbringen und Festhalten im Tränensack geeignet macht. Ihre Dimensionen können weitgehend veriieren, wobei die untere Grenze bestimmt wird durch die an das Auge zu verabreichende Arzneimittelmenge sowie die kleinste Grösse, in der eine Vorrichtung in dem Tränensack festgehalten werden kann. Die obere Grenze der Grösse wird bestimmt durch den begrenzten Raum in dem Auge und dadurch, dass die Vorrichtung dort bequem festgehalten werden soll.

In Fig. 6 ist eine Abgabevorrichtung 10 gezeigt, die an dem Arm 35 eines Menschen befestigt ist zur Verabreichung eines Arzneimittels. Die Vorrichtung 10 ist über die Austrittsöffnung mit einem Ende einer flexiblen Leitung 36 verbunden, die an dem anderen Ende in eine Nadel 37 mün629 957

det, um das Arzneimittel an einer Stelle 38 an die Vene zu verabreichen.

Die in den Fig. 1 bis 6 gezeigten erfindungsgemässen Abgabevorrichtungen sind jedoch nur beispielhaft, und die Vorrichtungen können auch verschiedene andere Formen und Grössen annehmen und den Wirkstoff an verschiedene andere Umgebungen abgeben.

Die Wand 12 der oben beschriebenen Abgabevorrichtungen besteht aus einem Gemisch, das (1) ein die Wand bildendes Material, das für die Flûssigkèit der Umgebung durchlässig und für die wirkstoffhaltige Zubereitung 16 im wesentlichen undurchlässig ist, und (2) einen Stabilisator, der der Wand 12 eine physikalische und chemische Unangreifbarkeit (Integrität) verleiht und sie in bezug auf die Zubereitung 16 und die Flüssigkeit der Umgebung inert macht, enthält. Gegebenenfalls kann das Gemisch auch (3) ein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses, das die Permeabilität der Wand 12 gegenüber der Flüssigkeit erhöht; (4) einen Weichmacher, der der Wand 12 Flexibilität verleiht, und/oder (5) ein Dispergiermittel, das das Vermischen der verschiedenen Bestandteile der Wand 12 zu einem einheitlichen Gemisch erleichtert, enthalten. Die Unverletzlichkeit oder Inertheit der Wand in bezug auf das Mittel und die umgebenden Flüssigkeiten (und anderen Verbindungen in der Umgebung) kann genau gesteuert werden durch entsprechende Auswahl der Bestandteile, aus denen die Wand 12 hergestellt wird. Die Flüssigkeitsdurchlässigkeit der Wand kann auf ähnliche Weise gesteuert werden. Der Ausdruck «zusammengesetzt», wie er in Zusammenhang mit der Wand verwendet wird, bedeutet, dass das Material der Wand aus einem Gemisch von Materialien besteht, die zusammenwirken unter Bildung einer wirksamen integralen Wand.

Typische Beispiele von Materialien zur Herstellung von Wänden in Abgabevorrichtungen zur Abgabe von Arzneimitteln sind solche Substanzen, wie sie üblicherweise angewandt werden, um Membranen für die Osmose oder umgekehrte Osmose herzustellen. Diese Materialien umfassen Polysaccharide, wie Celluloseester, mit einem Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis einschliesslich 3. Unter «Substitutitionsgrad», wie der Ausdruck hier verwendet wird, ist die mittlere Anzahl an Hydroxylgruppen in der Anhydroglucoseeinheit zu verstehen, die durch eine Acylgruppe ersetzt ist. Beispiele für derartige Celluloseester sind Polymere der Formel (1). Typische Acyl-gruppen der Formel R4-CO- sind Alkynoyl- und Alke-noylgruppen, wie Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl-, Undecanoyl-, Lauroyl-, Palmitoyl-, Stearoyl-, Oleoylgruppen und deren isomere Formen.

Typische Beispiele für celluloseartige Substanzen der Formel (1) sind polymere Celluloseester und copolymere Celluloseester, wie Mono-, Di- und Tricelluloseacylate. Derartige Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem Substitutionsgrad bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21%, Cellulosediacetat mit einem Substitutionsgrad von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35%, Cellulosetriacetat mit einem Substitutionsgrad von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8%, Cellulosepropionat mit einem Substitutionsgrad von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5%, Celluloseacetopropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7% und einem Propionylgehalt von 39 bis 42%, Celluloseacetopropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3, einem mittleren Gesamtpropionylgehalt von 39,2 bis 45% und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4%, Celluloseaceto-butyratmit einem Substitutionsgrad von 1,8, einem Acetylgehalt von 13 bis 15% und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39%, Celluloseacetobutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5%, einem Butyrylgehalt von 17 bis 53% und einem

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Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4,7%, Cellulosetriacylate mit einem Substitutionsgrad von 2,9 bis 3, wie Cellulosetrivalerat, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat, Cellulosetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Cellulosetri-propionat; Cellulosediester mit einem niederen Substitutionsgrad, die hergestellt worden sind durch Hydrolyse der entsprechenden Triester unter Bildung von Cellulosediacyla-ten mit einem Substitutionsgrad von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedi-octanoat und Cellulosedicaprylat, und Ester, die hergestellt worden sind aus Acylanhydriden oder Acylsäuren in einer Veresterungsreaktion unter Bildung von Estern, wie Celluloseacetovalerat, Celluloseacetosuccinat, Cellulose-valeropalmitat, Celluloseacetopalmitat und Gemische solcher Substanzen. Im allgemeinen besitzen die Substanzen, die geeignet sind zur Herstellung von Wänden der Vorrichtungen, die zur Verabreichung von Arzneimitteln angewandt werden, eine Wasserpermeabilität von 10~5 bis 10"' (ml.mil/ cm2 • h • atm), ausgedrückt pro Atmosphäre (atm) hydrostatischer oder osmotischer Druckdifferenz über die Membran bei physiologischer Temperatur.

Der Stabilisator, der mit dem wandbildenden Material vermischt wird, ist chemisch von dem die Wand bildenden Material verschieden, aber kann aus der gleichen Gruppe von Materialien ausgewählt werden wie das die Wand bildende Material. Zum Beispiel kann das die Wand bildende Material Celluloseacetat mit einem bestimmten Acetylgehalt und der Stabilisator Celluloseacetat mit einem anderen Acetylgehalt sein. Eine Gruppe von Stabilisatoren entspricht der Formel (2).

Bei den durch R5 angegebenen Gruppen können die Al-kylreste unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, wie Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sek.-Butyl-, Pentyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, Iso-hexyl-, Heptyl-, 4,4,-Dimethylpentyl-, 2,2,4-Trimethylpen-tyl- und Nonylgruppen. Die Alkenylreste können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, wie 1-Propenyl-, 2-Propenyl- oder Allyl-,

1-Butenyl-, 2-Butenyl-, 1-Pentenylgruppen und die entsprechenden Stellungsisomere, wie 1-Isobutenyl-, 2-Isobutenyl-,

2-sek.-Butenyl-, 2-Methyl-l-butenyl-, 2-Methyl-2-pentenyl-und 2,3-Dimethyl-3-hexenylgruppen, und die Alkoxy-gruppen können unverzweigte oder verzweigte Reste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen sein, z.B. Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Butoxy-, n-Pentoxy-, n-Hexoxy-, Isopropoxy-, 2-Butoxy-, Isobutoxy-, 3-Pentoxy- und n-Octoxygruppen. Beispiele für Halogenatome sind Fluor-, Chlor- und Bromatome. Die Arylgruppe kann eine Phenyl- oder Naphthyl-gruppe sein, die Alkylengruppe kann ein Rest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen sein, z.B. eine 1,2-Äthylen-, 1,3-Propy-len-, 1,2-Propylen-, 1,4-Butylen-, 1,5-Pentylen, 1,6-Hexylen, 1,7-Heptylen oder 1,10-Decylengruppe. Beispiele für Alka-noyloxy-, Alkenoyloxy- und Aroyloxygruppen sind die Formyloxy-, Acetyloxy-, Propionyloxy-, Valeryloxy-, Heptanoyloxy-, Octanoyloxy-, Undecanoyloxy-, Lauroyl-oxy-,Palmitoyloxy-, Stearoyloxy-,01eoyloxy-, Acryloyloxy-, Methacryloyloxy-, Crotonoyloxy-, 3-Butanoyloxy-, Benzoyloxy-, Phenylacetyloxy-, Cinnamoyloxy-, Naphthoyl-oxy, p-Äthoxybenzoyloxy-, Alloxyphenylacetyloxy-, Furoyl-oxy-, p-Nitrobenzoyloxy- und Chlorphenoxyacetyloxy-gruppe.

Die Stabilisatoren der Formel (2) sind in der Regel Polysaccharide mit einem Substitutionsgrad an der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 und bis zu einschliesslich 3. Diese Materialien können polymere Celluloseester und polymère Celluloseäther sein. Die wiederkehrende monomere Einheit kann durch gleiche Estergruppen, durch unterschiedliche Estergruppen, durch gleiche Äthergruppen,

durch unterschiedliche Äthergruppen oder durch unterschiedliche Ester- und Äthergruppen substituiert sein. Typische Materialien der Formel (2) umfassen: Cellulose-acetat-acetoacetat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulose-acetat-furoat, Dimethoxy-äthyl-cellulose-acetat, Cellulose-acetat-carboxymethoxy-propionat, Cellulose-acetat-phthalat, Cel-lulose-butyrat-naphthylat, Cellulose-acetat-benzoat, Methylcelluloseacetat, Methylcyanoäthyl-cellulose, Cellulo-se-acetat-methoxy-acetat, Cellulose-acetat, Celluose-acetat-äthoxyacetat, Cellulose-acetat-dimethylsulfamat, Äthyl-cel-lulose-dimethylsulfamat, Cellulose-acetat-p-toluol-sulfonat, Cellulose-acetat-methylsulfonat, Cellulose-acetat-dipropyl-sulfamat, Cellulose-acetat-butylsulfonat, Cellulose-acetat-dimethylaminoacetat, Cellulose-triacetat, Cellulose-acetat-äthyloxalat, gemischtes Cellulose-acetat-laurat, Cellulose-butyrat-furoat, Cellulose-stearat, Cellulose-resinat, Cellu-lose-acetat-methylcarbonat, Cellulose-acetat-äthylcarbonat, Cellulose-acetat-methylcarbamat und Cellulose-acetat-äthyl-carbamat.

Geeignete Stabilisatoren sind auch Celluloseäther, wie Alkylcellulosen, z.B. Methylcellulose, Äthylcellulose, Äthyl-methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose, Hydroxypropyl-cellulose, Hydroxyäthylmethylcellulose, Hydroxypropyl-methylcellulose, Cyanoäthylcellulose, Benzylcellulose, Äthylhydroxyäthylcellulose, Hydroxybutylmethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylhy-droxyäthylcellulose, Carbamoyläthylcellulose, Carboxy-äthylcellulose, Phenylcellulose, Tritylcellulose, Hexylpropyl-cellulose, Carboxybenzylcellulose und 2-Carboxylbenzoyl-oxypropylcellulose.

Andere Substanzen, die als Stabilisatoren geeignet sind, sind acylierte Polysaccharide und acylierte Stärken, wie Agar-Agar-Acetat, acylierte Alginate, Amylosetriacetat, ß-Glucänacetat, ß-Glucantriacetat, Acetylalginat, Triacetat von Johannisbrotgummi, Alkanoylcarrageenin, acylierter Traganth, veresterter indischer Traganth (Gummi Karaya), Cellulosederivate, die substituiert sind durch anorganische Gruppen, wie Nitrogruppen, hydroxyliertes Äthylenvinyl-acetat, aromatische stickstoffhaltige Polymere, die eine Durchlässigkeit für wässrige Flüssigkeiten und im wesentlichen keine Durchlässigkeit für gelöste Stoffe zeigen, semipermeable Membranen, die hergestellt worden sind aus polyme-ren Epoxiden, Copolymeren von Alkylenoxiden und Alkyl-glycidyläthern, Polyvinylacetat, vernetztes Polyvinylacetat, Polyurethane, vernetzte Derivate von Polyvinylalkohol, Polyvinylbutyrat, Gemische von Polyvinylacetat und Celluloseestern, ionisch gebundene Polyelektrolyte, die gebildet worden sind durch gemeinsame Ausfällung eines Poly-kations und eines Polyanions, Polystyrolderivate, wie Poly-(natriumstyrolsulfonat) und Poly-(vinylbenzyltrimethyl-ammoniumchlorid), Polyester, Polyamide und Polyacrylate.

Geeignete, die Wand bildende Materialien zur Herstellung einer osmotisch wirksamen Vorrichtung können aus den oben angegebenen Materialien, entsprechend den in der DE-OS 2 328 409 angegebenen Kriterien ausgewählt werden. Diese Kriterien bestehen darin, dass man zunächst für eine bestimmte ausgewählte Membran die Permeabilität k für die Flüssigkeit berechnet, die erforderlich ist, um eine Wirkstoffmenge Qp in mg in der Zeit t in Stunden von einer Abgabevorrichtung mit einer Gesamtmembranfläche A in cm2 mit einer Membrandicke h in mil (0,025 mm), abzugeben, wobei die Zubereitung in der Flüssigkeit eine Löslichkeit S in mg/ml (Lösung) besitzt und in der Vorrichtung einen osmotischen Druck rt in atm ausübt. Die Permeabilität k wird angegeben in Einheiten von cm^ . mil p

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und kann berechnet werden nach der Gleichung (1):

k - ^ ^ CD

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Nachdem die gewünschte Membranpermeabilität k entsprechend der Gleichung 1 berechnet worden ist, werden Labormessungen durchgeführt, um ein die Wand bildendes Material zu finden (zu identifizieren), das imstande ist, eine Membran mit der Permeabilität ko zu bilden, die im wesentlichen der berechneten Permeabilität k entspricht. Die Messungen werden durchgeführt mit Hilfe von Standardosmosezellen durch Messung der Geschwindigkeit, mit der die Flüssigkeit durch eine Membran aus dem die Wand bildenden Material mit einer bekannten Zusammensetzung und Dicke hindurchgeht. Die Fliessgeschwindigkeit wird bestimmt durch Messung des Flüssigkeitstransports von einer ersten Kammer, enthaltend die Flüssigkeit ohne die Zubereitung, durche eine Membran, die diese Flüssigkeit von der zweiten Kammer trennt, die eine Lösung enthält, enthaltend eine bekannte Konzentration einer Zubereitung, die einen Gradienten des osmotischen Drucks über die Membran erzeugt. Manchmal enthält die Kammer eine osmotisch wirksame Verbindung, die als osmotisches «Treibmittel» wirkt. Die Messung des Durchflusses wird durchgeführt, indem man in die erste Kammer die Flüssigkeit und dann in die zweite Kammer, die mit einem Rührer versehen ist, die gleiche Flüssigkeit, die jedoch die Zubereitung und gegebenenfalls die weiteren osmotischen Mittel enthält, einbringt. Die erste Kammer wird über eine Leitung mit einem Reservoir verbunden, das einen Flüssigkeitsvorrat enthält, und die zweite Kammer wird mit einem vertikal angebrachten Rohr mit bekanntem Durchmesser verbunden, das Markierungen besitzt und so geeicht ist, dass die Flüssigkeitsmenge in dem Rohr abgelesen werden kann. Bei der Anwendung der Versuchsanordnung fliesst Flüssigkeit aus der ersten Kammer durch die Membran in die zweite Kammer aufgrund der Osmose, wodurch die Lösung in dem Rohr mit der Zeit t steigt und innerhalb eines Zeitintervalls At zu einer Volumenverdrängung AV führt. Das Volumen AV wird an dem in cm3 geeichten Rohr abgelesen, und das Zeitintervall At wird mit einer Stoppuhr gemessen. Der Wert k0rc in cm3 • mil/cm2 • h für die Membran mit der Permeabilität kD für die Lösung des Mittels mit einem osmotischen Druck jr wird aus der Gleichung (2) berechnet, in der A0 die Membranfläche in der Diffusionszelle und h„ die Dicke dieser Membran angibt:

Wenn der gemessene Wert k07t dem berechneten Wert k % ähnlich ist, kann die Membran angewandt werden zur Herstellung der durch Osmose arbeitenden Vorrichtung.

Geeignete Stabilisatoren, die mit den die Wand bildenden Materialien vermischt werden können, können ausgewählt werden durch Bestimmung des Gewichtsverlustes der Membran und mittels der osmotischen Verfahren, wie unten beschrieben. Bei den Verfahren werden Membranen angewandt, die mit und ohne Stabilisatoren hergestellt worden sind. Der Gewichtsverlust der Membran wird bestimmt mit Membranen, die aus Lösung gegossen oder gegebenenfalls in geschmolzenem Zustand gepresst worden sind. Die Membranen werden mit Hilfe einer Gardner-Rakel auf eine saubere Glasplatte bei Raumtemperatur gegossen, und die Lösung wird im Ofen bei erhöhten Temperaturen abgedampft, bis die Membranen trocken sind. Anschliessend werden die Membranen von dem Glas entfernt und in Streifen von 1 bis

10 cm Länge, 1 bis 10 cm Breite und 0,025 bis 0,25 mm (1 bis 10 mils) Dicke geschnitten. Dann werden die Streifen, nachdem alle so geschnitten worden sind, dass sie die gleiche Oberfläche und das gleiche Gewicht besitzen, in Glasbehälter gegeben, die mit einer Lösung mit einer bekannten Konzentration einer Zubereitung in der Flüssigkeit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, gefüllt sind. Die Temperatur des Behälters wird so eingestellt, dass sie der Temperatur der Umgebung entspricht, in der die osmotische Abgabevorrichtung, die mit Hilfe der Membranen hergestellt worden ist, angewandt wird zur Freisetzung der Zubereitung. In gleichmässigen Zeitintervallen werden Streifen aus der Lösung entnommen, mit destilliertem Wasser gespült, im Ofen üblicherweise 24 h bei 50 °C getrocknet und gewogen. Das Gewicht eines einzelnen Streifens, der wiederholt in die Lösung getaucht worden ist, oder das Gewicht verschiedener Streifen, die nacheinander zu unterschiedlichen Zeiten entfernt worden sind, wird auf der Ordinate aufgetragen als Funktion der Zeit, die auf der Abszisse aufgetragen ist, z.B. zu Zeiten tl512, t3 usw., wie in Fig. 7 angegeben. In Fig. 7 zeigt die Kurve 1 die Ergebnisse, die erhalten werden mit einer Membran, die ihre physikalische und chemische Unversehrtheit behält, wenn sie der Lösung des Wirkstoffs ausgesetzt ist, d.h. die Membran verliert im Verlauf der Zeit nicht an Gewicht und ist in Gegenwart der Wirkstofflösung inert. In der gleichen Figur zeigt die Kurve 2 das Verhalten einer Membran, die, wenn sie einer Lösung der Zubereitung ausgesetzt wird, einen Gewichtsverlust erleidet und nicht geeignet ist zur Herstellung einer durch Osmose wirkenden Vorrichtung. Ein Stabilisator kann mit dieser Membran vermischt werden, um ihr inertes Verhalten zu verbessern und einen Gewichtsverlust im wesentlichen zu vermeiden, wodurch die Membran zur Herstellung einer Abgabevorrichtung geeignet wird.

Bei dem Osmoseverfahren wird die Geschwindigkeit des Flüssigkeitsdurchflusses durch eine Membran mit Hilfe einer Osmosezelle gemessen. Der Zweck dieses Verfahrens ist (1) zu bestimmen, ob eine gegebene Membran ihre Unversehrtheit in Gegenwart von Flüssigkeit und dem Mittel beibehält, und (2) ob ein zu der Membran zugesetzter Stabilisator die physikalische und chemische Unversehrtheit, wie sie sich aus Durchflussmessungen ergibt, erhöht. Das Verfahren wird durchgeführt mit Hilfe einer Osmosezelle nach dem oben beschriebenen Verfahren zur Messung der Permeabilität, wobei das Volumen der Lösung AV, das in dem mit der zweiten Kammer verbundenen Rohr ansteigt, aufgetragen wird als Funktion der Zeit t. Die für zwei unterschiedliche Membranen erhaltenen Werte sind in Fig.8 angegeben. In Fig. 8 zeigt die Kurve 1 das Verhalten einer Membran, die ihre Unversehrtheit in Gegenwart von Flüssigkeit und Mittel beibehält, d.h. da die Geschwindigkeit des Durchflusses im wesentlichen konstant ist, erleidet die Membran keine wesentliche Änderung während der Zeit t. Die Kurve 2 zeigt den Flüssigkeitsdurchfluss AV/At durch eine Membran, wobei die Geschwindigkeit kontinuierlich mit der Zeit zunimmt. Diese Änderung zeigt, dass die Membran ihre Unversehrtheit in Gegenwart von Flüssigkeit und Mittel nicht beibehält. Für solche Anwendungsgebiete, bei denen eine Änderung des Durchflusses unerwünscht ist, kann ein Stabilisator zu dem Membranmaterial zugesetzt werden, um das inerte Verhalten zu verbessern. Der Durchfluss durch Membranen, die einen Stabilisator enthalten, wird wie eben geschrieben gemessen.

Mit Hilfe der oben angegebenen Verfahren können die Bestimmung des Gewichtsverlusts und das Osmoseverfahren angewandt werden, um zu bestimmen, ob die Flüssigkeit und die Zubereitung die Membran nachteilig beeinflussen, sowie um festzustellen, ob ein mit dem Membranmaterial

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vermischter Stabilisator diese nachteilige Wirkung verhindert. Der Stabilisator kann in unterschiedlichen Mengen zugegeben werden, um eine entsprechende Steigung der in den Fig. 7 und 8 angegebenen Kurven zu erzielen, wobei mit Zugabe des Stabilisators die Steigung geringer wird (nicht gezeigt), was eine Verringerung der Wechselwirkung zwischen Membran und Mittel bzw. Lösung anzeigt.

Der Ausdruck «den Durchfluss verbesserndes Mittel», wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Verbindung, die, wenn sie zu einem Material zur Herstellung einer semipermeablen Membran zugegeben wird, dazu beiträgt, die Flüssigkeitsdurchlässigkeit durch die Wand zu regeln. Das Mittel kann so ausgewählt werden, dass es den Flüssigkeits-durchfluss durch die Wand erhöht oder verrringert. Mittel, die zu einer deutlichen Erhöhung der Permeabilität (Durchdringungsfähigkeit) für Flüssigkeiten, wie Wasser, führen sind häufig im wesentlichen hydrophil, während solche, die zu einer deutlichen Verringerung für Flüssigkeiten, wie Wasser, führen, im wesentlichen hydrophob sind. Das Mittel zur Verbesserung des Durchflusses kann bei einigen Ausführungsformen auch die Flexibilität der Wand erhöhen. Die Durchflussverbesserer können bei einer Ausführungsform mehrwertige Alkohole und Derivate davon sein, wie Poly-alkylenglykole der Formel H-(0-Alkylen)-n0H, wobei der Alkylenrest unverzweigt oder verzweigt sein kann und 1 bis 10 Kohlenstoffatome enthält und n 1 bis 500 ist. Typische Glykole sind Polyäthylenglykole der Formel H-(OCH2CH2-nOH, wobei n 5 bis 200 bedeutet. Andere Polyglykole sind die niedermolekularen Glykole, wie Poly-propylenglykol, Polybutylenglykol und Polyamylenglykol.

Die Mittel zur Verbesserung des Durchflusses umfassen bei einer anderen Ausführungsform (Poly-(a,co)-alkylen-diole, bei denen die Alkylengruppe unverzweigt oder verzweigt ist und 2 bis 10 Kohlenstoffatome enthält, wie Poly-(l,3)-propandioI, Poly-(l,4)-butandiol, Poly-(l,5)-pentan-diol und Poly-(l,6)-hexandiol. Die Diole umfassen auch ali-. phatische Diole der Formel CnH2n(OH)2, wobei n 2 bis 10 bedeutet und die Hydroxylgruppen gegebenenfalls an ein nichtendständiges Kohlenstoffatom gebunden sind, wie 1,3-Butylenglykol, 1,4-Pentamethylenglykol, 1,5-Hexame-thylenglykol und 1,8-Decamethylenglykol, und Alkylentri-ole mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Glycerin, 1,2,3-Butantriol, 1,2,3-Pentantriol, 1,2,4-Hexantriolund 1,3,5-Hexantriol.

Andere Mittel zur Verbesserung des Durchflusses sind Ester und Polyester von Alkylenglykolen der Formel H0-(Alkylen-0)-nH, wobei der zweiwertige Alkylenrest unverzweigte Gruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und die isomeren Formen davon umfasst und n 1 bis 14 ist. Die Ester und Polyester werden gebildet durch Umsetzung des Glykols mit einer ein- oder zweibasischen Säure. Beispiele für Mittel zur Verbesserung des Durchflusses dieser Gruppe sind: Äthylenglykoldipropionat, Äthylenglykolbutyrat, Äthylenglykoldiacetat, Triäthylenglykoldiacetat, Butylen-glykoldipropionat, Polyester von Äthylenglykol mit Bernsteinsäure, Polyester von Diäthylenglykol mit Maleinsäure und Polyester von Triäthylenglykol mit Adipinsäure. Auch bestimmte Stabilisatoren können als Mittel zur Verbesserung des Durchflusses dienen, besonders wenn sie einen niedrigen Substitutionsgrad aufweisen.

Geeignete Mittel zur Verbesserung des Durchflusses können ausgewählt werden, indem man bekannte Mengen eines solchen Mittels mit dem die Wand bildenden Material vermischt, die Gemische zu dünnen Filmen giesst und dann die Zunahme der Permeabilität gegenüber der Flüssigkeit in der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt werden soll, misst. Zum Beispiel wurden zu zwei getrennten Mengen von die Wand bildendem Celluloseacetat mit Acetylgehalten von

32 bzw. 39,8% 1,2 und 3 g Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 gegeben und die Gemische in einer Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften in Gegenwart von 120 ml Dimethylformamid vermischt, wobei man sechs Gemische erhielt. Anschliessend wurden diese Gemische mit Lösungsmitteln mit Hilfe einer Gardner-Rakel zu Folien gegossen und 7 Tage bei 50 °C in einem Ofen getrocknet. Die Wasserdurchlässigkeiten der sechs Folien wurden in der oben beschriebenen Osmosezelle gemessen. Die Ergebnisse sind in Fig. 9 angegeben. In Fig. 9 bezeichnen die Dreiecke Celluloseacetat mit 32% und die Kreise Celluloseacetat mit 39,8% Acetyl. Auf der Ordinate ist k„ die Wasserdurchlässigkeit durch Celluloseacetat mit 32%, das kein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses enthält, und Celluloseacetat mit 39,8%, das ebenfalls kein Mittel zur Verbesserung des Durchflusses enthält, und k bedeutet die Wasserdurchlässigkeit durch Celluloseacetat 32% und Celluloseacetat 39,8%, die jeweils das Mittel zur Verbesserung des Durchflusses enthalten. Die positiven ganzen Zahlen 10,20, 30 und 40, die auf der Abszisse angegeben sind, zeigen den Prozentgehalt an Mittel zur Verbesserung des Durchflusses in der Folie. Mit Hilfe des oben beschriebenen Verfahrens können spezielle Mittel zur Verbesserung des Durchflusses ausgewählt werden, die mit speziellen Materialien vermischt werden, um die Permeabilität zu regulieren, zur Herstellung der erwünschten Vorrichtungen, die den Wirkstoff durch Osmose abgeben. Die Menge an Mittel zur Verbesserung des Durchflusses, die 2x1 einem Material zugegeben wird, ist üblicherweise ausreichend, um die gewünschte Permeabilität zu erzielen, und variiert je nach dem die Wand bildenden Material und dem ausgewählten Mittel zur Regelung der Permeabilität. Üblicherweise werden 0,001 bis 50 Teile Mittel zur Verbesserung des Durchflusses auf 100 Teile die Wand bildendes Material angewandt, um die gewünschten Ergebnisse zu erreichen, wobei Mengen von 0,1 bis 30 Teilen des Mittels oder Gemisches von Mitteln auf 100 Teile wandbildendes Material bevorzugt sind.

Beispiele für Weichmacher, die angewandt werden können, sind solche, die die Temperatur des Phasenübergangs zweiter Ordnung der Wand oder deren Elastizitätsmodul verändern und auch die Verarbeitbarkeit der Wand, die Flexibilität und Permeabilität für Flüssigkeit erhöhen. Solche Weichmacher sind Dialkylphthalate, Dicycloalkylphthalate, Diarylphthalate und gemischte Alkyl-arylphthalate, wie z.B. Dimethylphthalat, Dipropylphthalat, Di-(2-äthylhexyl)-phthalat, Diisopropylphthalat, Diamylphthalat und Di-caprylphthalat, Aryl- und Alkylphosphate, wie Tributyl-phosphat, Trioctylphosphat, Tricresylphosphat und Tri-phenylphosphat; Alkylcitrate und Zitronensäureester, wie Tributylcitrat, Triäthylcitrat und Acetyltriäthylcitrat, Alkyl-adipate, wie Dioctyladipat, Diäthyladipat und Di-(2-meth-oxyäthyl)-adipat; Dialkyltartrate, wie Diäthyltartrat und Di-butyltartrat; Alkylsebacate, wie Diäthylsebacat, Dipropyl-sebacat und Dinonylsebacat; Alkylsuccinate, wie Diäthyl-succinat und Dibutylsuccinat; Alkylglykolate, Alkyl-glycerolate, Glykolester und Glycerinester, wie Glycerindi-acetat, Glycerintriacetat, Glycerinmonolactatdiacetat, Me-thylphthalyläthylglykolat, Butylphthalylbutylglykolat, Äthylenglykoldiacetat, Äthylenglykoldibutyrat, Triäthylenglykoldiacetat, Triäthylenglykoldibutyrat und Triäthylen-glykoldipropionat. Andere geeignete Weichmacher sind Kampfer, N-Äthyl-(o- und p-toluol)-sulfonamid, chloriertes Biphenyl, Benzophenon, N-Cyclohexyl-p-toluolsulfonamid und substituierte Epoxide.

Die Weichmacher sollten einen hohen Grad an Lösungsvermögen für die die Wand bildenden Materialien besitzen, mit den Materialien sowohl bei der Verarbeitung als auch bei den bei der Anwendung auftretenden Temperaturen ver8

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träglich sein, beständig sein, wie aus der starken Neigung, in der Wand zu verbleiben, hervorgeht, dem Material Flexibilität verleihen und nicht toxisch sein. Die zugesetzte Weichmachermenge ist im allgemeinen ausreichend, um die gewünschte Flexibilität zu erzeugen, und variiert je nach dem Weichmacher und den anderen Materialien. Üblicherweise werden ungefähr 0,001 bis 50 Teile Weichmacher auf 100 Teile der die Wand bildenden Materialien angewandt, wobei 0,1 bis 20 Teile Weichmacher oder Gemische von Weichmachern auf 100 Teile wandbildendes Material bevorzugt sind.

Dispergiermittel, die mit Vorteil angewandt werden können, sind solche, die die Herstellung eines integralen Gemisches erleichtern. Die Dispergiermittel wirken, indem sie die Oberflächenenergie der die Wand bildenden Substanzen regulieren und dadurch ihr Beimischen zu der Masse erleichtern. Im allgemeinen sind die Dispergiermittel amphipati-sche Moleküle, die aus einem hydrophoben und einem hydrophilen Teil bestehen. Die Dispergiermittel können anionaktiv, kationaktiv, nichtionogen oder amphoter sein. Beispiele hierfür sind anionaktive Substanzen, wie sulfatierte Ester, Amide, Alkohole, Äther und Carbonsäuren, sul-fonierte aromatische Kohlenwasserstoffe, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ester und Äther, acylierte Aminosäuren und Peptide und Metallalkylphosphate, kationaktive Dispergiermittel, wie primäre, sekundäre und quateraäre Alkylammoniumsalze, acylierte Polyamine und Salze von heterocyclischen Aminen, Arylammoniumdispergiermittel, wie Ester von mehrwertigen Alkoholen, alkoxylierte Amine, Polyoxyalkylen, Ester und Äther von Polyoxyalkylen-glykolen, Alkanolamin-Fettsäure-Kondensate, tert.-Acetyl-aminglykole und Dialkylpolyoxyalkylenphosphate, und Ampholyten, wie Betaine und Aminosäuren.

Geeignete Dispergiermittel können ausgewählt werden mit Hilfe des HLB-Wertes des Dispergiermittels. Dieser Wert gibt das Verhältnis zwischen den Gew.-% hydrophilen und lipophilen Gruppen in einem Dispergiermittel an. Dieser Wert zeigt das Verhalten des Dispergiermittels bei der Anwendung, d.h. je höher der Wert ist, um so stärker hydrophil ist das Dispergiermittel, und je niedriger der Wert ist, um so stärker lipophil ist es. Der erforderliche HLB-Wert zum Vermischen der Wandbestandteile kann bestimmt werden durch Auswahl eines Dispergiermittels mit einer bekannten HLB-Zahl und Vermischen dieses Dispergiermittels mit den Bestandteilen und Beobachtung der Ergebnisse. Ein homogenes Gemisch wird gebildet, wenn das Dispergiermittel den richtigen HLB-Wert aufweist, während ein heterogenes Gemisch anzeigt, dass ein anderer HLB-Wert erforderlich ist. Dieser neue Wert kann ausgewählt werden, indem man den Wert des zuerst angewandten Mittels als Leitlinie nimmt. Der HLB-Wert für viele Dispergiermittel ist bekannt und kann experimentell bestimmt werden nach dem Verfahren, das angegeben ist in J. Soc. Cosmetic Chem., Bd. 1, S. 311 bis 326,1949 oder in J. Soc. Cosmetic Chem., Bd 5, S. 249 bis 256,1954. Die erforderliche Menge an Dispergiermittel ist derart, dass es, wenn es mit den Bestandteilen zur Herstellung der Wand vermischt wird, das gewünschte Gemisch ergibt. Sie hängt von dem speziell angewandten Dispergiermittel und den zu vermischenden Bestandteilen zur Bildung der Wand ab. Im allgemeinen beträgt die Menge an Dispergiermittel ungefähr 0,001 bis 40 Teile oder mehr auf 100 Teile die Wand bildendes Material, wobei 0,1 bis 15 Teile Dispergiermittel oder Gemische von Dispergiermitteln auf 100 Teile die Wand bildendes Material bevorzugt wird.

Die Ausdrücke «Wirkstoff», «Arzneimittel» und «Austrittsöffnung» haben die gleiche Bedeutung wie in den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 angegeben. Ebenso können die in diesen Patentschriften angegebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Abgabevorrichtungen angewandt werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Wand wurde hergestellt aus einem Gemisch von Materialien und die Permeabilität der Wand gegenüber Wasser folgendermassen gemessen. Zu einem ersten Gemisch, bestehend aus 76,6 Teilen Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in einem Lösungsmittel, bestehend aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol wurde in kleinen Anteilen unter kontinuierlichem Rühren ein zweites Gemisch zugegeben, bestehend aus 8,52 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose und 2,12 Teilen Poly-oxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 in einem Lösungsmittel, bestehend aus 80 Teilen Methylenchlorid und 20 Teilen Methanol und es wurde weiter gerührt, bis die beiden Gemische gründlich vermischt waren. Dann wurde weiteres Lösungsmittel, bestehend aus 90 Teilen Aceton und 10 Teilen Wasser zu dem Gemisch zugegeben und das gesamte Gemisch 30 min bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck gerührt, bis eine homogene Masse entstanden war.

Anschliessend wurde eine Folie mit einer Dicke von 65 (im (trocken) aus dem Gemisch mit Hilfe einer Gardner-Rakel auf eine Borsilikatglasplatte, die auf 40 °C erwärmt war, aufgebracht. Der Film wurde auf dem Substrat 120 hin einem Ofen bei 70 °C getrocknet. Dann wurde der Film von dem Substrat entfernt und es wurde beobachtet, dass er optisch klar war. Die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit des Films bzw. der Folie wurde gemessen unter Verwendung von Kaliumchlorid und Natriumacetazolamid in einer Osmosezelle bei 37 °C. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in der später diskutierten Fig. 10 angegeben.

Beispiel 2

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass der Film aus 68,10 Teilen Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 17,02 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose, 12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 Teilen Polyoxypro-pylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 bestand. Die Permeabilität der Folie gegenüber Wasser wurde wie in Beispiel 1 gemessen. Die Ergebnisse dieser Messungen sind ebenfalls in Fig. 10 angegeben.

Beispiel 3

Das Verfahren des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass der Film aus 59,60 Teilen Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 25,52 Teilen Hydroxybutylmethylcellulose, 12,76 Teilen Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12 Teilen Polyoxypro-pylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 bestand. Die Permeabilität des Films gegenüber Wasser wurde entsprechend Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind ebenfalls in Fig. 10 dargestellt.

In Fig. 10 sind die Permeabilitäten der Folien entsprechend den Beispielen 1,2 und 3 als Funktion des Hydroxy-butylmethylcellulosegehalts der Folie angegeben. Die Abszisse zeigt die Prozent an Hydroxybutylmethylcellulose in den drei Folien und die Ordinate, die Permeabilität krc (cm3 • mil/cm2 • h). Die Kurve mit den Kreisen zeigt Kaliumchlorid als osmotisches (Wasser) anziehendes Mittel und die Kurve mit den Dreiecken Natriumacetazolamid als anziehendes Mittel.

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Beispiel 4

Die Stabilitäten der Wände der Vorrichtungen entsprechend den Beispielen 1 bis 3 in Gegenwart von Natriumacetazolamid wurden bestimmt durch Messung ihrer Permeabilitäten für Wasser über eine längere Zeit. Die Ergebnisse sind in Fig. 11 angegeben. Die Abszisse zeigt die Zeit in min, die die Folie mit einer gesättigten Lösung von Natriumacetazolamid in Berührung ist und die Ordinate die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit k% (cm3 • mil/cm2 • h). Die Kurve mit den Kreisen gibt die Folie nach Beispiel 1 an, die Kurve mit den Dreiecken die Folie nach Beispiel 2 und die Kurve mit den Quadraten die Folie nach Beispiel 3

Beispiel 5

Der inerte Charakter (physikalische und chemische Stabilität) in Gegenwart eines alkalischen (caustic) osmotisch wirkenden Mittels (attractant) und die Permeabilität für ein wässriges Medium einer Reihe von zusammengesetzten Wänden als Funktion des Substitutionsgrades des die Wand bildenden Materials und der Konzentration des Stabilisators und des den Durchfluss verbessernden Mittels in der Wand wurden bestimmt durch die Herstellung und Untersuchung von Wänden nach dem Beispiel 1. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle I angegeben. In dieser Tabelle werden die folgenden Abkürzungen angewandt: Die Zahl in der Spalte mit der Überschrift «Wand» bezeichnet die Reihe von zusammengesetzten Wänden und die kleinen Buchstaben innerhalb einer Reihe zeigen die unterschiedlichen Zusammensetzungen spezieller Wände einer Reihe an. Der Ausdruck «Zusammensetzung» gibt die Substanzen und deren Prozentgehalte in den Wänden an. (Die Buchstaben in einer Reihe bezeichnen die Ausführungsformen der zusammengesetzten s Wände in einer Reihe, und wenn diese Buchstaben angewandt werden, zeigen sie einen Bestandteil, der in unterschiedlichen Mengen vorhanden ist.) In der Tabelle werden die folgenden Angaben verwendet: Bei den Wänden 1 bis 3 gibt die Zahl 85,12 die Menge an Celluloseacetat oder Ge-io misch von Celluloseacetat plus Menge an H.B.M.C. in dem Mittel an. Der Ausdruck (85,12 — x)% gibt den Prozentgehalt an Celluloseacetat an, der als Einzelbestandteil oder als Gemisch von Celluloseacetaten vorhanden ist und x den Prozentgehalt an H.B.M.C. in jeder Masse. Bei der Masse 4 i5 gibt die Zahl 72,38 die Menge an Celluloseacetat plus der Menge an P.E.G. an, die in dem Mittel vorhanden ist. Der Ausdruck (72,38 — x)% gibt den Prozentsatz an vorhandenem Celluloseacetat an und x ist der Prozentgehalt an P. E.G.; «C.A.» bedeutet Celluloseacetat; «D.S.» ist der Sub-20 stitutionsgrad; «H.B.M.C.» ist Hydroxybutylmethylcellulose; «P.E.G.» und «Polyäthylenglykol» bedeuten Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400; «Poly-oxypropylenglykol» bedeutet das Dispersionsmittel mit einem Molekulargewicht von 950; «T.M.» ist das alkalische 25 (caustic) osmotische Anziehungsmittel Theophylinmono-äthanolamin mit einem osmotischen Druck von 55 atm und «krc» bedeutet den Wasserdurchgang durch die Wand, gemessen in cm3 • mil/cm2 • h.

Tabelle I

Wand Zusammensetzung osmotisch kit wirksames Mittel

1 Celluloseacetat D.S. 175 (85,12 - x) %,

plus Polyäthylenglykol 12,76%, Polyoxypropylenglykol 2,12% und Hydroxybutyl-cellulose x%.

a) C.A. 76,60% + H.B.M.C. 8,52% K2S04 0,15

b) C.A. 68,10% + H.B.M.C. 17,02% K2S04 0,20

c) C.A. 59,60% + H.B.M.C. 25,52% K2S04 0,25

2 Celluloseacetat, bestehend aus einem Gemisch von 67,19 % Celluloseacetat mit D.S.* 2,3 (85,12 - x)%, plus Polyäthylenglykol 12,76%, Polyoxypropylenglykol 2,12%

und Hydroxybutylmethylcellulose x%.

a) C.A. 76,60% +H.B.M.C. 8,52% T.M. 0,13

b) C.A. 68,10% +H.B.M.C. 17,02% T.M. 0,18

c) C.A. 59,60% + H.B.M.C. 25,52% T.M. 0,215

3 Celluloseacetat, bestehend aus einem Gemisch von 50% Celluloseacetat mit D.S. 1,75 und 50% Celluloseacetat mit D.S. 2,3 (85,12-x)%, plus Polyäthylenglykol 12,76%, Polyoxypropylenglykol 2,12%,

Hydroxybutylmethylcellulose x%.

a) C.A. 76,60% +H.B.M.C. 8,52% T.M. 0,1

b) C.A. 68,10% + H.B.M.C. 17,02% T.M. 0,14

c) C.A. 59,60% + H.B.M.C. 25,52% T.M. 0,17

4 Celluloseacetat D.S. 1,75 (72,38 - x)%, plus Hydroxybutylmethylcellulose 25,5%, Polyoxypropylenglykol 2,12% und Polyäthylenglykol x%.

a)C.A. 66,38%+P.E.G. 6,00% K2S04 0,144

b) C.A. 59,63% +P.E.G. 12,75% K2S04 0,24

c) C.A. 56,48% +P.E.G. 15,90% K2S04 0,27

d)C.A. 46,88%+ P.E.G. 25,50% K2S04 0,31

* 1,75 und 32,81% Celluloseacetat mit D.S.

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Tabelle I (Fortsetzung)

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Wand Zusammensetzung osmotisch kic wirksames Mittel

5 64% Celluloseacetat, bestehend aus einem

Gemisch von 67,19% Celluloseacetat mit D.S. 1,75 und 32,81% Celluloseacetat mit D.S. 2,3, Hydroxybutylmethylcellulose 22%,

Polyäthylenglykol 12% und Polyoxypropylenglykol 2%. T.M. 0,19

Beispiel 6 is

Es wurden Folien der folgenden Zusammensetzung hergestellt und ihre Permeabilität entsprechend Beispiel 1 gemessen:

a) eine Folie, bestehend aus 85,12% Celluloseacetat-gemisch, bestehend aus 67,19% Celluloseacetat und einem 20 Acetylgehalt von 32% und 32,81% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 12,76% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12% Polypropylen-glykol mit einem Molekulargewicht von 950;

b) eine Folie bestehend aus 76,60% Celluloseacetat- 25 gemisch entsprechend a), Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie in a) und zusätzlich 8,52% Hydroxybutylmethylcellulose;

c) eine Folie, bestehend aus 68,10% Celluloseacetat-gemisch aus a), Polyäthylenglykol und Polyoxypropylen- 30 glykol, entsprechend a) und 17,02% Hydroxybutylmethylcellulose, und d) eine Folie, bestehend aus 59,60% Cellulose-acetatgemisch entsprechend a), Polyäthylen- und Polyoxypropylenglykol wie bei a) und 25,52% Hydroxybutylmethyl- 35 cellulose.

Das Verhältnis der Permeabilität jedes Films gegenüber Wasser ist in Fig. 12 angegeben. Die Abszisse zeigt den Prozentgehalt an Hydroxybutylmethylcellulose in der Folie und die Ordinate das Permeabilitätsverhältnis k/ko. Die Werte 40 für k/k0 wurden erhalten durch Division der gemessenen Permeabilität der Folien a), b), c) und d) durch die der Folie a) [dividing the measured permeability of film a) into each of films a), b), c) and d)], wodurch man das Permeabilitätsverhältnis der Folien als Funktion ihres Hydroxybutylme- 45 thylcellulosegehaltes erhielt. In den Figuren ist k0 die Permeabilität der Folie für Wasser für eine Folie, enthaltend eine Konzentration Null an H.B.M.C.

Beispiel 7 so

Die Flüssigkeitsdurchlässigkeit von Celluloseacetatfolien als Funktion des Acetylgehaltes jeder Folie in Gegenwart zunehmender Mengen Hydroxybutylmethylcellulose wurde bestimmt durch die Herstellung einer Vielzahl von Folien und Messung ihrer Durchlässigkeit für Wasser. Die Folien wur- 55 den hergestellt und der Wasserdurchgang durch jede Folie entsprechend dem Verfahren der Beispiele 1 und 6 bestimmt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Fig. 13 angegeben. Die Abszisse zeigt den prozentualen Acetylgehalt der Folien und die Ordinate, die Flüssigkeitspermeabilität k angegeben in cm3 - mil/cm2 ■ h • atm. Die Buchstaben C0 bis C4 geben die fünf Reihen von Folien an, die aus den folgenden Materialien zusammengesetzt sind: C0 gibt eine Vielzahl von Folien an, bestehend aus 100% Celluloseacetat mit Acetylgehalten von 32 bis 45%; Q ist eine Vielzahl von Folien, bestehend aus 85,12% Celluloseacetat, 12,76% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950. C2 sind Folien, bestehend aus 76,60% Celluloseacetat, der gleichen Menge Polyäthylenglykol, Polyoxypropylenglykol wie bei Ci und 8,52% Hydroxybutylmethylcellulose. Die Folien C3 bestehen aus 68.10% Celluloseacetat, der gleichen Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie bei Cl5 17,02% Hydroxbutylmethylcellulose. C4 bezeichnet Folien, bestehend aus 59,60% Celluloseacetat, der gleichen Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie bei Cx und 25,52% Hydroxybutylmethylcellulose.

Beispiel 8

Es wurde eine Vielzahl von Folien hergestellt und ihre k-Werte entsprechend den Beispielen 1 und 6 gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle II angegeben. In der Tabelle haben die angewandten Abkürzungen die folgende Bedeutung: C.A. ist Celluloseacetat. Die Zahlen 32 bis 38,3 geben den Prozentgehalt an Acetyl in dem Cellulosepolymer an. A0 bedeutet, dass die Folie zusätzlich 12,76% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2,12% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950 enthält. Ä2 bedeutet, dass die Folie zusätzlich die gleiche Menge an Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie A0 enthält und ausserdem 8,5% Hydroxybutylmethylcellulose. Ax bedeutet, dass die Folie zusätzlich die gleiche Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol wie A0 enthält und ausserdem 17,02% Hydroxybutylmethylcellulose; A3 bezeichnet Folien, enthaltend die gleiche Menge Polyäthylenglykol und Polyoxypropylenglykol, wie A0 und ausserdem 25,52% Hydroxybutylmethylcellulose. T.M. ist Theophyllinminoäthanolamin. Der osmotische Druck ti ist in Atmosphären angegeben, krc ist das Wasservolumen, das pro Zeiteinheit durch eine Folie der Einheitsdicke pro Einheitsbereich transportiert wird, angegeben in cm3 • mil/cm2 • h; k ist die Wasserpermeabilität in cm3 • mil/ cm2 • h • 7t, die erhalten worden ist durch die Division von kTt durch 7t.

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12

Tabelle!!

Folie osmotisch wirksames Mittel osmotischer Druck 71

kit k

CA 32

k2so4

39

0,043

1,10 x

IO-3

CA 32

KCl

245

0,27

1,10 x

IO"3

CA 32

T.M.

55

0,06

1,09 x

IO-3

CA 32 + A0

k2s04

39

0,1

2,56 x

IO-3

CA 32+Ai k2so4

39

0,15

3,84 x

IO"3

CA 32+A2

k2so4

39

0,2

5,12 x

IO-3

CA 32+A3

k2so4

39

0,25

6,41 x

IO"3

CA 34,06

KCl

245

0,165

6,73 x

IO"4

CA 34,06

T.M.

55

0,037

6,72 x

IO"4

CA 34,06+ A0

T.M.

55

0,085

1,50 x

IO"3

CA 34,06+AX

T.M.

55

0,13

2,30 x

IO"3

CA 34,06+A2

T.M.

55

0,18

3,27 x

IO"3

CA 34,06+ A3

T.M.

55

0,215

3,90 x

IO"3

CA 35

T.M.

55

0,03

5,45 x

10"4

CA 35

KCl

245

0,125

5,10 x

10-^

CA 35+AQ

T.M.

55

0,07

1,27 x

10-3

CA35+A!

T.M.

55

0,1

1,80 x

10-3

CA 35+A2

T.M.

55

0,14

2,50 x

10-3

CA35+AS

T.M.

55

0,17

3,10 x

10-3

CA 38

KCl

245

0,053

2,16 x

10-4

CA 38,3+Aq

KCl

245

0,13

5,30 x

10-4.

CA 38,3 + Aj

KCl

245

0,19

7,70 x

10-4

CA 38,3+A2

KCl

245

0,26

1,06 x

10-3

CA 38,3 + A3

KCl

245

0,32

1,31 x

10-3

Beispiel 9

Ein osmotisch wirksames therapeutisches System zur geregelten und kontinuierlichen Verabreichung von Natriumacetazolamid wurde folgendermassen hergestellt: Zu 138 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% wurden 73,6 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38.8%, 18,4 g Polyäthylenglykol der Formel H-(OCH2CH2) n~OH, in der n 8,2 bis 9,1 ist, und 5520 g Lösungsmittel, bestehend aus Aceton und Wasser im Gewichtsverhältnis 88,5 : 11,5, ■ gegeben und die Materialien in einer üblichen Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften vermischt. Die Materialien wurden bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck 30 min vermischt, wobei man ein homogenes Gemisch erhielt mit einem Feststoffgehalt von 4%.

Anschliessend wurden 170 g Natriumacetazolamid und 8,5 g des Bindemittels, 5% Polyvinylpyrrolidon in Isopro-pylalkohol 45 min in einem Standard-v-Mischer (v-blender) vermischt, um ein feuchtes Granulat zu erhalten. Die Körner wurden 48 h in einem Ofen bei 50 °C getrocknet und durch ein Standardsieb mit einer lichten Maschenweite von 0,59 mm (30 mesh) gegeben. Dann wurden 1,8 g des Gleitmittels Magnesiumstearat getrennt durch das gleiche Sieb gegeben und die zuerst gebildeten Körner mit den zuletzt gebildeten ungefähr 30 min in einer Mischvorrichtung vermischt oder bis ein gleichmässiges Gemisch erhalten worden war. Das Gemisch wurde dann in einer üblichen Manesty-Tablettierungsmaschine mit Hilfe eines konkaven 0,8 cm Stempels zu Tabletten mit einer Härte von ungefähr 9 kg verpresst, wie sie bestimmt wurde durch eine Strong-Cobb-Härteprüfvorrichtung.

Anschliessend wurde das wie oben hergestellte wandbildende Gemisch und die Tabletten in eine Wurster-Luftsuspensionsvorrichtung gegeben und die Tabletten gestürzt (air tumbled), bis sie gleichmässig überzogen waren. Die Tabletten wurden eine Woche in einem Ofen bei 50 °C

getrocknet, wobei man einen Überzug mit einer Dicke von 3s 125 (im und einem Gewicht von 21 mg pro Tablette erhielt. Schliesslich wurde eine 125 |xm grosse Öffnung mechanisch durch die Wand gebohrt, um eine osmotisch wirksame Vorrichtung zu erhalten, die jeweils 170 mg Natriumacetazolamid, 8,5 mg Polyvinylpyrrolidon und 1,81 mg Magnesium-40 stearat enthielt. Die in vitro-Freisetzungsgeschwindigkeit für die Vorrichtungen wurde in einer Apparatur zur Bestimmung der Freisetzungsgeschwindigkeit gemessen, die aus einer Reihe von Reagensgläsern bestand, von denen jedes 25 ml destilliertes Wasser von 37 °C enthielt. Der Versuch 45 wurde durchgeführt, indem man die Vorrichtungen 1 h in die ersten Gläser brachte, dann 1 h in die zweiten Gläser und anschliessend entsprechend in die restlichen Gläser. Die Vorrichtungen wurden langsam während des Versuchs in den Gläsern bewegt (oscillated). Die freigesetzte Menge an so Acetazolamid wurde spektrophotometrisch bei 265 mit bei niederem pH-Wert gemessen. Die Vorrichtung besass eine geregelte kontinuierliche Freisetzungsgeschwindigkeit von ungefähr 18 mg pro h über einen Zeitraum von 6 h.

55 Beispiel 10

Das Verfahren des Beispiels 9 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass die Wand der Vorrichtung im wesentlichen frei war vom Stabilisator, der in Beispiel 9 verwendet wurde, um der Wand in Gegenwart von Natriumacetazolamid iner-60 ten Charakter zu verleihen. Die zur Herstellung der Wand in diesem Beispiel angewandte Masse bestand aus 218,5 g Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32% und 11,5 g Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in 5520 g des Lösungsmittelgemisches mit Methylenchlorid : 65 Methanol im Gewichtsverhältnis 80 :20. Die freigesetzte Menge an Natriumacetazolamid wurde wie oben beschrieben gemessen und die Vorrichtung besass eine steigende Abgabegeschwindigkeit von 10 bis 35 mg über 3 h und

eine abnehmende Freisetzungsgeschwindigkeit von 35 bis 8 mg innerhalb der nächsten 3 bis zu insgesamt 6 h.

Beispiel 11

Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur oralen Verabreichung von Ascorbinsäure in den gestrointestinalen Trakt wurde folgendermassen hergestellt: Zunächst wurde eine wandbildende Masse hergestellt durch 45 min langes sorgfältiges Vermischen in einer Mischvorrichtung mit hohen Scherkräften bei 22,2 °C und 1 kPa eines Ansatzes, bestehend aus 61% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 10% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in Aceton : Wasser im Gewichtsverhältnis von 90 : 1, bildete eine homogene Masse.

Anschliessend wurden 100 g Ascorbinsäure langsam zu 10 g Äthylcellulose in 100 ml Isopropylalkohol gegeben und die Substanzen 45 min unter Bildung eines nassen Granulats vermischt. Das Granulat wurde 48 h bei 50 °C getrocknet und dann durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm (20 mesh) gegeben. Dann wurde das Granulat mit 1 % Magnesiumstearat als Gleitmittel in einem Mischer vermischt und nach 30minütigem Mischen ebenfalls durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,84 mm gegeben. Die Körner wurden dann mit einer Standard-Tablettierungsmaschine mit einem Stempel von 14,8 mm 0 gepresst. Die gepresste Masse besass eine Härte von 7 kg, die mit einer Strong-Cobb-Härte-Testvorrichtung bestimmt wurde.

Anschliessend wurde die gepresste Masse mit dem die Wand bildenden Mittel in eine Wurster-Luftsuspensions-Apparatur gebracht und bis zu einer Wandstärke von 120 |xm überzogen. Eine Austrittsöffnung von 180 (im 0 wurde durch die Wand gebohrt. Jede Vorrichtung enthielt 400 mg Ascorbinsäure und besass eine kontinuierliche gleichmässige Abgabegeschwindigkeit von ungefähr 30 mg pro h über einen Zeitraum von 8 h.

Beispiele 12 und 13

Zwei osmotisch wirksame Abgabevorrichtungen zur oralen Verabreichung wurden entsprechend Beispiel 9 hergestellt. Die Wand jeder Vorrichtung bestand aus einem Mittel, enthaltend 40% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 40% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3% und 20% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400. Die Kammer jeder Vorrichtung enthielt 317 mg Aminophyllin im Gemisch (compounded) mit Äthylendiamin, entsprechend einem Äquivalent von 250 mg Theophyllin, 15,85 mg Poly(vinylpyrrolidon) und 3,17 mg Magnesiumstearat. Die Wand dieser Vorrichtung war 190 (im dick und die Vorrichtung besass eine Abgabegeschwindigkeit von ungefähr 18 mg pro h durch eine osmotische Durchtrittsöffnung mit einem 0 von 180 um. Die

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Kammer der zweiten Vorrichtung enthielt 333,3 mg Theophyllinmonoäthanolamin mit einer Äquivalenz von 250 mg Theophyillin, 16,67 mg Polyvinylpyrrolidon, 9,5 mg pharmazeutisch verträglichen roten Aluminiumfarbstoff Nr. 3 und 3,17 mg Magnesiumstearat. Die Wand dieser Vorrichtung war 190 um dick und die Vorrichtung besass eine Abgabegeschwindigkeit von 22 mg/h über eine osmotische Öffnung mit einem 0 von 180 um.

Beispiel 14

Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur Freisetzung von Theophyllinmonoäthanolamin über einen Zeitraum von 6 h wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Die Wand der Vorrichtung bestand aus einer Masse umfassend 22% Hydroxybutylmethylcellulose, 43% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32%, 21% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 12% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950. Die Wand der Vorrichtung war 145 um dick, die Austrittsöffnung besass einen 0 von 250 um und die Kammer enthielt 125 mg Theophyllin in Form des Monoäthanol-aminsalzes und die Vorrichtung besass eine Abgabegeschwindigkeit von 19 mg pro h.

Beispiel 15

Eine osmotisch wirksame Vorrichtung zur Abgabe von Kaliumchlorid über einen Zeitraum von 12 h wurde nach den oben angegebenen Verfahren hergestellt. Die Wand der Vorrichtung bestand aus einem Gemisch aus 26% Hydroxybutylmethylcellulose, 59% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3%, 13% Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 und 2% Polyoxypropylenglykol mit einem Molekulargewicht von 950. Die Wand der Vorrichtung war 150 um dick. Die Austrittsöffnung besass einen Durchmesser von 250 (im und die Kammer enthielt 750 |ig Kaliumchlorid.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit der Vorrichtung wurde in einem Bad gemessen, bestehend aus einer Reihe von 12 Reagensgläsern, jeweils enthaltend 25 mg doppelt destilliertes Wasser von 37,5 °C. Der Versuch wurde durchgeführt, indem man die Vorrichtung 1 h in das erste Glas gab und dann 1 h in das zweite und entsprechend in die restlichen Gläser. Die Vorrichtungen wurden während des Versuchs in den Reagensgläsern, die die Testlösung enthielten, langsam bewegt (oscillated). Die freigesetzte Kaliumchloridmenge wurde durch elektrische Leitfähigkeitsmessungen in jedem Glas mit Hilfe einer Leitfähigkeitsmessvorrichtung, die mit bekannten Standards geeicht war, bestimmt. Die gemessene Abgabegeschwindigkeit betrug ungefähr 55 mg Kaliumchlorid pro h über einen Zeitraum von 12 h.

13

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

S

4 Blatt Zeichnungen

Claims (6)

1. 629 957

   2

   PATENTANSPRÜCHE

   1. Mittel zur Abgabe eines Wirkstoffes durch Osmose zur Anwendung in einer flüssigkeitshaltigen Umgebung, das a) eine Wand, die eine Kammer umschliesst und aus einem wandbildenden Material besteht, das für die Flüssigkeit durchlässig ist,

   b) eine Wirkstoffzubereitung in der Kammer, die in be-zug auf die Flüssigkeit osmotisch wirksam ist und für die die Wand im wesentlichen undurchlässig ist, und c) eine Austrittsöffnung in der Wand, durch die die Zu10

   bereitung abgegeben werden kann,

   aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass die Wand besteht aus einem Gemisch, das das wandbildende Material und einen Stabilisator, der die Wand im wesentlichen inert in be-zug auf die Flüssigkeit und die Wirkstoffzubereitung macht, enthält.
2. 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Flüssigkeit eine Körperflüssigkeit ist, dass das wandbildende Material ein Material der Formel:

   (1)

   n ist, wobei Rj, R2 und R3 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff oder eine Acylgruppe der Formel

   O

   R4-C-

   bedeuten, wobei mindestens eines der Symbole R1; R2 oder gruppe mit 2 bis 20 Kohlenstoffatomen bedeutet und n eine R3 eine derartige Acylgruppe ist, R4 Wasserstoff, eine unver- ganze Zahl von mehr als 5 bedeutet, dass der Wirkstoff ein zweigte oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 20 Kohlen- 35 Arzneimittel ist und dass der Stabilisator Hydroxybutyl-me-stoffatomen oder eine unverzweigte oder verzweigte Alkenyl- thylcellulose ist oder der Formel:

   R

   H

   CH2R5

   (2)

   entspricht, wobei die Symbole R5 gleiche oder verschiedene Bedeutung haben und jeweils Hydroxyl, Alkoxy, alkoxy-, halogen- oder cyanosubstituiertes Alkoxy, Alkylcarbonat, Alkylcarbamat, Alkylsulfonat, Alkylsulfamat, Oxyalkylen-oxycarboalkyl, Acyloxy, einschliesslich Alkanoyloxy, Alke-noyloxy oder Aroyloxy, alkoxy-, halogen-, carboalkyl-, carboalkoxy- oder cyanoalkoxysubstituiertes Alkanoyloxy, halogen-, carboxyl- oder carboalkyl- oder cyanosubstituiertes Aroyloxy oder Furoyloxy bedeuten und n eine ganze Zahl von mehr als 5, üblicherweise 10 bis 3 x 10e, bedeutet.
3. 3. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Stabilisator Celluloseacetat oder Hydroxybutyl-methyl-cellulose ist.
4. 4. Mittel nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass das wandbildende Material Celluloseacetat und der Stabilisator Hydroxybutyl-methylcellulose oder Celluloseacetat mit einem anderen Acetylgehalt als das wandbildende Material ist.

   55 5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch, aus dem die Wand besteht, zusätzlich ein Dispergiermittel enthält.
5. 6. Mittel nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch, aus dem die Wand besteht, zusätzlich

   60 ein Mittel zur Verbesserung der Durchflusseigenschaften enthält, das die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit erhöht.
6. 7. Mittel nach Anspruch 1 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch, aus dem die Wand besteht, zusätzlich

   65 einen Weichmacher enthält, der der Wand Flexibilität verleiht.

   3

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