Verfahren zur Herstellung von PiperidinderivateUQ Es wurde gefunden, dass man zu bisher unbekannten Verbindungen der Formel I
EMI1.1
<tb> 0
<tb> v <SEP> /v
<tb> <SEP> N <SEP> R <SEP> =-S-Benzyl,
<tb> <SEP> -O-Phenyl <SEP> oder
<tb> <SEP> CHz/\-0-Benzyl
<tb> <SEP> u. <SEP> H2
<tb> <SEP> CH3
<tb> gelangt, indem man ein sekundäres Amin der Formel II
EMI1.2
mit 2-(N-Methyl-piperidyl-2')-1-chlor-äthan umsetzt.
Die gemäss dem vorliegenden Verfahren hergestellten Piperidinderivate besitzen bei geringer Toxizität eine starke fungizide Wirkung, wie beispielsweise auf den bekannten Hautpilz Candida albicans.
Die neuen Verbindungen wirken ferner spasmolytisch und sollen deshalb als Spasmolytika verwendet werden. Ausserdem dienen sie als Zwischenprodukte zur Herstellung von Medikamenten.
In den nachfolgenden Beispielen werden alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 N- enoxy-phenyl]-N-[2-(N'-methyl-piperidyl-2')- äthyl-l]-anilin
Man kondensiert m-Amino-diphenyl-äther vom Sdp. 190-191 bei 14 mm Hg, Smp. 37 , mit dem Kaliumsalz der o-Chlorbenzoesäure und decarboxyliert die entstandene N- (m-Phenoxy-phenyl)-anthra- nilsäure (Smp. 131-133 ) durch Erhitzen auf 250 .
Anschliessend wird das entstandene N- (m-Phenoxy phenyl)-anilin im Hochvakuum destilliert. Sdp. 165 bei 0,01 mm Hg, Smp. 77-79 .
20,0 g N- (m-Phenoxy-phenyl)-anilin werden in 100 cm3 abs. Xylol gelost, mit 3,58 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und während zwei Stunden bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb 11/Stunden 14,0 g 2- (N- Methyl-piperidyl-2')-1-chlor-äthan gelöst in 15 cm3 abs. Xylol zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer drei Stunden zum Sieden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 10 g Ammoniumchlorid zersetzt.
Die dreimal mit je 30 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird einmal mit 35 cm3, dann dreimal mit je 15 cm3 3-n. Essigsäure ausgezogen. Man schüttelt die vereinigten Essigsäure- auszüge mit 60 cm3 Äther aus und macht sie mit 20 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch.
Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in
125 cm3 Benzol wird mit 30 cm3 Wasser ausgeschüt- telt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0,003 mm Hg bei 194-196 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine N- [m Phenoxy-phenyl]-N- [2- (N'-mehtyl-piperidyl-2')-äthyl- 1]-anilin hat den Sdp. 195 bei 0,003 mm Hg.
Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man 14,22 g der Base in 60 cm3 abs. Sithanol löst und mit äthanolischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion versetzt. Das analysenreine Hydrochlorid des N- [m- Phenoxy-phenyl]-N- [2-(N'-methyl-piperidyl-2')-äthyl- 1]-anilins hat den Smp. 169-171 , nach Sintern ab
165 (aus abs. 22ithanol).
Beispiel 2 N- [m-Benzyloxy-phenyl]-N-[2- (N'-metSzyl-piperidyl
2'-äthyl-1]-anilin
Durch Einwirkung von Benzylchlorid auf das Natriumsalz des 3-Oxy-diphenylamins erhält man das N- (m-Benzyloxy-phenyl)-anilin vom Sdp. 202 bei 0,05 mm Hg, Smp. 52-54 (aus Petroläther).
25,0 g N- (m-Benzyloxy-phenyl)-anilin werden in
100 cm3 abs. Xylol gelost, mit 4,25 g feinpulverisier- tem Natriumamid versetzt und während zwei Stunden bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb 11/2 Stunden 16,5 g 2- (N-Methyl-piperidyl-2')-1-chlor-äthan, gelöst in 15 cm abs. Xylol, zutropfen und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer drei Stunden zum Sieden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 10 g Ammoniumchlorid zersetzt.
Die dreimal mit je 30 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird einmal mit 60 cm3, dann dreimal mit je 15 cm3 3-n.
Essigsäure ausgezogen. Man schüttelt die vereinigten Essigsäureauszüge mit 60 cm3 Ather und macht sie mit 25 cm3 konz. Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öligen Base in 200 cm Benzol wird mit 50 cm3 Wasser ausge- schüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und der Rückstand unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0,002 mm Hg bei 209-211 über- gehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analy- senreine N- [m-Benzyloxy-phenyl]-N-[2-(N'-methyl piperidyl-2')-äthyl-1]-anilin hat den Sdp. 210 bei 0,002 mm Hg.
Beispiel 3
N- [m-Benzylmercapto-phenyl]-N- [2- (N'-methyl- piperidyl-2')-äthyl-1]-anilin
Man kondensiert m-Benzylmercapto-anilin vom Sdp. 163 bei 0,06 mm Hg mit dem Kaliumsalz der o-Chlor-benzoesäure und decarboxyliert die entstandene N- (m-Benzylmercapto-phenyl)-anthranilsäure (Smp. 137-139 ) durch Erhitzen auf 250 . Anschlie ssend wird das entstandene N- (m-Benzylmercaptophenyl)-anilin im Hochvakuum destilliert. Sdp. 214 bei 0,02 mm Hg, Smp. 61-63 .
25,0 g N- (m-Benzylmercapto-phenyl)-anilin werden in 120 cm3 abs. Xylol gelöst, mit 4,02 g feinpulverisiertem Natriumamid versetzt und während zwei Stunden bei einer Badtemperatur von 180 zum Sieden am Rückfluss erhitzt. Darauf lässt man, ohne das Erhitzen zu unterbrechen, innerhalb von 11H2 Stunden 15,6 g 2- (N-Methyl-piperidyl-2')-1-chlor-äthan, gelöst in 16 cm3 abs. Xylol, zutropfer und erhitzt, ohne das Rühren zu unterbrechen, das Gemisch während weiterer drei Stunden zum Sieden. Alsdann wird abgekühlt und das überschüssige Natriumamid durch Zusatz von 10 g Ammoniumchlorid zersetzt.
Die dreimal mit je 50 cm3 Wasser gewaschene Xylollösung wird einmal mit 175 cm3, dann zweimal mit je 30 CM3 15prozentiger wässeriger Weinsäure ausgezogen. Man schüttelt die vereinigten Weinsäureauszüge mit 100 cmS Äther aus und macht sie mit 60 cm3 konz.
Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Die Lösung der ausgeschiedenen öiigen Base in 200 cm3 Benzol wird mit 60 cm3 Wasser ausgeschüttelt, über Pottasche getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die unter 0,005 mm Hg bei 21 i1 2160 übergehende Hauptfraktion aufgefangen wird. Das analysenreine N- [m-Benzylmercapto-phe- nyl]-N- l-N-[2-(N'-methyl-piperidyl-2')-äthyl-l]-anilin hat den Sdp. 215 bei 0,005 mm Hg.