BR112018017265B1 - Compostos antiparasíticos de isoxazolina, formulações injetáveis de ação prolongada que os compreendem, métodos e utilizações dos mesmos - Google Patents

Compostos antiparasíticos de isoxazolina, formulações injetáveis de ação prolongada que os compreendem, métodos e utilizações dos mesmos Download PDF

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Charles Q. Meng
Susan Mancini Cady
Peter Cheifetz
Izabela Galeska
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Abstract

Esta invenção se refere a composições injetáveis de ação prolongada para combater parasitas em animais, compreendendo pelo menos um agente ativo de isoxazolina, um PEG líquido e / ou um óleo neutro, opcionalmente um co- solvente e opcionalmente um aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Esta invenção também fornece novos agentes ativos de isoxazolina com eficácia duradoura contra ectoparasitas. A invenção também proporciona métodos melhorados para erradicar, controlar e prevenir infecções e infestações parasitas num animal, compreendendo a administração dos novos compostos de isoxazolina e composições injetáveis de ação prolongada da invenção ao animal que dele necessitar.

Description

CAMPO DE INVENÇÃO
[001] A presente invenção proporciona compostos de isoxazolina pesticidas e antiparasitas, e as composições injetáveis de ação prolongada compreendendo pelo menos um agente ativo isoxazolina, um polietilenoglicol líquido (PEG) e, opcionalmente, um co-solvente. A invenção também proporciona a utilização desses compostos e composições contra pragas e parasitas (incluindo ectoparasitas (por exemplo, pulgas ou carrapatos) e / ou endoparasitas), e métodos para o controle de pragas e a prevenção ou tratamento de infecções e infestações parasitárias em animais. REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[002] Este pedido reivindica o benefício da prioridade ao Pedido Provisório Norte-Americano Nos. US 62/299.,333, depositado em 24 de fevereiro de 2016, e US 62 /379,348, depositado em 25 de agosto de 2016, ambos os quais são aqui incorporados por referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] Os animais, tais como aves e mamíferos são muitas vezes sensíveis a infestações / infecções por parasita. Estes parasitas podem ser ectoparasitas, tais como pulgas, carrapatos e moscas parasitárias, e endoparasitas, tais como nemátodos e outros vermes. Os animais domesticados, como cães e gatos, são muitas vezes infestados com um ou mais dos seguintes ectoparasitas:
[004] - pulgas (por exemplo, Ctenocephalides spp., tais como, Ctenocephalides felis e semelhantes);
[005] - os carrapatos (por exemplo, Rhipicephalus spp, Ixodes spp, Dermacentor spp, Amblyomma spp, e semelhantes);
[006] - ácaros (por exemplo, Demodex spp, Sarcoptes spp, Otodectes spp, e semelhantes);
[007] - piolhos (por exemplo, Trichodectes spp, Cheyletiella spp, Linognathus spp e semelhantes);
[008] - mosquitos (Aedes spp, Culex spp, Anopheles spp e outros semelhantes); e
[009] - moscas (Haematobia spp, Musca spp, Stomoxys spp, Dermatobia spp, Cochliomyia spp e outros).
[0010] As pulgas são um problema particular, não só porque eles afetam negativamente a saúde do animal ou ser humano, mas também causar uma grande dose de estresse psicológico. Além disso, as pulgas podem também transmitir agentes patogênicos para animais e seres humanos, tais como ténia (Dipylidium caniem um).
[0011] Da mesma forma, os carrapatos também são prejudiciais para a saúde física e psicológica do animal ou humana. No entanto, o problema mais sério associado com carrapatos é que eles são vectores de agentes patogénicos em seres humanos e animais. doenças principais que podem ser transmitidos por carrapatos incluem borreliose (doença de Lyme causada por Borrelia burgdorferi), babesiose (ou piroplasmosis causada pela Babesia spp.) e rickettsioses (por exemplo, febre maculosa das Montanhas Rochosas). Carrapatos também liberam toxinas que causam inflamação ou paralisia no hospedeiro. Ocasionalmente, estas toxinas são fatais para o anfitrião.
[0012] Da mesma forma, animais de fazenda, também são susceptíveis à infestação do parasita. Por exemplo, o gado e outros bovinos são afetados por um grande número de parasitas. Um parasita que é prevalente entre gado em algumas regiões são carrapatos do gênero Rhipicephalus, especialmente aqueles da espécie microplus (carrapato do gado), decoloratus e annulatus. Carrapatos, tais como Rhipicephalus microplus (anteriormente Boophilus microplus) são difíceis de controlar porque eles põem ovos no pasto, onde animais de fazenda pastar. Esta espécie de carrapatos é considerada um carrapato de um hospedeiro e passa estágios imaturos e adultos no mesmo animal antes os engorges femininos e cai fora do hospedeiro a pôr ovos no ambiente. O ciclo de vida do carrapato é cerca de três a quatro semanas. Além de gado, Rhipicephalus microplus podem infestar búfalos, cavalos, burros, cabras, ovelhas, veados, porcos e cães. Uma carga tick pesado em animais podem diminuir a produção e danos esconde bem como doenças de transmissão, como a babesiose (“febre do gado”) e anaplasmose.
[0013] Animais e seres humanos também sofrem de infecções por endoparasitas incluindo, por exemplo, helmintíase, que é causada por vermes parasitas de categorizados como cestóides (tênia), nematóides (lombriga) e trematodes (flatworm ou solhas). Estes parasitas afetar adversamente a nutrição do animal e causar graves perdas económicas em porcos, ovelhas, cavalos e gado, bem como afetam animais de companhia e aves. Outros parasitas que ocorrem no tracto gastrointestinal de animais e seres humanos incluem os do gênero Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichuris, Enterobius e parasitas que são encontrados no sangue ou outros tecidos e órgãos tais como vermes filariais e as fases extra intestinais de Strongyloides, Toxocara e Trichinella.
[0014] Recentemente, os compostos de isoxazol e contendo isoxazolina demonstraram ser eficazes contra os parasitas que prejudicam os animais. Por exemplo, US 7,964,204 (a DuPont, aqui incorporada por referência na sua totalidade), descreve compostos de isoxazolina de acordo com a fórmula (I) abaixo, que são ativas contra ecotoparasita e / ou endoparasitas.
Figure img0001
[0015] Além disso, a publicação dos pedidos de patente US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US7951828 e US7662972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 e WO 2007/075459 A2 e Patente dos EUA Nos 7,951,828 e 7,662,972 descrevem vários outros compostos de isoxazolina parasiticidas. Outros pedidos de patente publicados que descrevem diversos outros compostos de isoxazolina parasiticida e composições compreendendo o mesmo incluir documento WO 2007/079162 A1, WO 2008/154528 A1, WO 2009/002809 A2, WO 2011/149749 A1, WO 2014/439475 A1, US 8466115, WO 2012/120399, WO 2014/039484, WO 2014/189837, (Zoetis) e WO2012 120135A1 (Novartis) WO 2012/089623 descreve tópica localizada de isoxazolina composições compreendendo glicofurol. O documento WO 2013/039948 A1 fornece composições veterinárias tópicas que compreendem pelo menos um agente ativo isoxazolina e WO 2013/119442 A1 fornece composições veterinárias orais, tais como uma mastigação macia, que compreende pelo menos um agente ativo isoxazolina.
[0016] Em adicional para formas de dosagem tópicas e orais, é por vezes possível formular agentes ativos como de longa ação composições, dependendo de, por exemplo, as propriedades físico-químicas do agente ativo individual; estas propriedades incluem, por exemplo, solubilidade, biodisponibilidade, etc. Por exemplo, US 6,733,767 e US 8,362,086 para proporcionar composições de longa atuação injetáveis compreendendo uma substância bioativa, tal como, por exemplo, uma avermectina ou uma milbemicina e um polímero biológico aceitável.
[0017] Não obstante, os agentes ativos de isoxazolina altamente ativos e composições que compreendem agentes ativos de isoxazolina sozinho ou em combinação com outros agentes ativos descritos nos documentos acima, existe uma necessidade para compostos mais eficazes de isoxazolina e composições e métodos com eficácia melhorada, biodisponibilidade veterinários, e espectro de cobertura para proteger os animais contra endoparasitas e / ou ectoparasitas. Mais especificamente, existe uma necessidade de desenvolver uma composição injetável de ação prolongada compreendendo um composto de isoxazolina, que tem uma boa biodisponibilidade e apresenta uma irritação reduzida no local da injecção enquanto continua a ser eficaz contra parasitas (por exemplo, pulgas e carrapatos) para uma ação prolongada (por exemplo, a partir de três (3) a seis (6) meses.
INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
[0018] Quaisquer pedidos anteriores, e todos os documentos aqui citados ou durante a sua repressão (“aplicação citados documentos”) e todos os documentos citados ou referenciados no pedido de documentos citados, e todos os documentos citados ou referidos no presente texto (“aqui citados documentos”), e todos os documentos citado ou referenciado em documentos aqui citados, em conjunto com instruções de qualquer fabricante, as descrições, as especificações do produto, e folhas de produto de todos os produtos aqui ou em qualquer documento aqui incorporado por referência, são aqui incorporadas por referência mencionados, e pode ser empregue na prática da invenção.
[0019] A citação ou identificação de qualquer documento neste pedido de patente não é uma admissão de que tal documento está disponível como técnica anterior à presente invenção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0020] Em um primeiro aspecto, a presente invenção proporciona composições injetáveis de ação prolongada novas e inventivas para o tratamento ou prevenção de infecções ou infestações por parasitas em um animal que compreende uma quantidade eficaz antiparasítico de pelo menos um composto de isoxazolina, um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável, opcionalmente, um co-solvente e opcionalmente um aditivo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0021] De acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, foi descoberto que as composições de ação prolongada da invenção geralmente mostram biodisponibilidade e duração de eficácia desejável, ao mesmo tempo causando irritação mínimo no local da injecção. As composições também proporcionar perfis de segurança desejáveis em relação aos receptores de animais de sangue quente e de aves. Além disso, descobriu-se que uma única administração de tais composições geralmente proporciona uma potente atividade contra um ou mais parasitas (por exemplo, ectoparasitas), ao mesmo tempo, tendendo a proporcionar aparecimento rápido de atividade, de ação prolongada de atividade, e / ou perfis de segurança desejáveis.
[0022] A invenção engloba utilizações ou utilizações veterinárias dos compostos de isoxazolina e composições aqui descritas para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, sendo o objectivo de libertar estes hospedeiros de parasitas mais comuns encontrados por esses animais.
[0023] Além disso, os compostos de fórmula (Id) aqui descritos são úteis para proteger as culturas, plantas, material de propagação de plantas, ou contendo madeira ou material de derivado de madeira, de parasitas nocivos.
[0024] A invenção também proporciona métodos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de composições injetáveis de ação prolongada compreendendo uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um composto de isoxazolina em conjunto com pelo menos um PEG Líquido e / ou um óleo farmaceuticamente aceitável neutro e, opcionalmente, um co-solvente, um aditivo farmaceuticamente aceitável e / ou excipiente, em que a composição não contém um polímero biodegradável farmaceuticamente aceitável, como aqui definido. Surpreendentemente, verificou-se que as composições contendo isoxazolina inventivas aqui descritas apresentam uma eficácia superior de largo espectro contra parasitas prejudiciais (por exemplo, ectoparasitas, tais como pulgas e carrapatos) mais rapidamente, e ao longo de um longo período em comparação com outras composições injetáveis que contêm isoxazolina agentes ativos conhecidos na técnica embora exiba mínima irritação no local da injecção.
[0025] Esta invenção também fornece para a utilização de uma isoxazolina na preparação de uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento ou prevenção de um animal contra parasitas.
[0026] Em uma concretização, a invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada compreendendo quantidades eficazes anti-parasitárias de, pelo menos, um de isoxazolina de fórmula (I) abaixo, em combinação e um veículo farmaceuticamente ou veterinário aceitável líquido, onde as variáveis A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R4, R5, W e n são aqui definidas.
Figure img0002
[0027] Em outra concretização, a invenção fornece composições de ação prolongada injetáveis composto de isoxazolina de fórmula (Ic):
Figure img0003
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; em que X1, X2 and X3 são cada um independentemente H, halogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil. Composições de ação prolongada que compreendem um composto de fórmula (Ic) em que, X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3 foram mostrados para ter eficácia surpreendentemente de ação prolongada e excelente contra Rhipicephalus com um início rápido e um período de tempo muito longo.
[0028] Em outra concretização, as composições e métodos injetáveis de ação prolongada compreende 4-[5-[3- cloro-5-(triflúormetil)fenil]-4,5-di-hidro-5- (triflúormetil)-3-isoxazolil]-N-[2-oxo-2-[(2,2,2- triflúoretil)amino]etil]-1-naftalenocarboxamida como o agente ativo.
[0029] Em outras concretizações, as composições injetáveis de ação prolongada podem ainda compreender um ou mais agentes ativos adicionais que são sistemicamente ativas. Sistemicamente-acting agentes ativos podem incluir, mas não estão limitados a, agentes ativos de isoxazolina de estrutura diferente, um agente ativo neonicotinde sistemicamente- actuação, uma sistemicamente-acting agente ativo 1-N- arilpirazol, lactonas macrocíclicas, tais como os compostos de avermectina e milbemicina, um depsipeptido cíclico tal como emodepsida ou PF1022A ou seus análogos, benzimidazoles, imidazotiazoles, um agente ativo de tetra-hidropirimidina, um organofosfato agente ativo, levamisol, um agente ativo paraherquamide e / ou um agente ativo marcfortina, praziquantel, closantel, clorsulon, morantel, pirantel, uma espinosina ou agente ativo spinosoid, um agente ativo de amino acetonitrilo, um agente ativo aryloazol-2-il cianoetil, um regulador de crescimento de insectos sistemicamente de ação. Em uma concretização, as composições injetáveis de ação prolongada compreendem pelo menos um agente ativo lactona macrocíclica, incluindo, mas não se limitando a, avermectinas ou milbemicinas. Em algumas concretizações, o agente ativo de avermectina ou milbemicina é eprinomectina, ivermectina, selamectina, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, ou moxidectina.
[0030] Em outras concretizações, as composições e os métodos compreendem, pelo menos, um de tiabendazol, oxibendazol, mebendazol, fenbendazol, oxfendazol, albendazol, triclabendazol, febantel, levamisol, pirantel, morantel, praziquantel, closantel, clorsulon, um agente ativo de amino acetonitrilo, ou um agente ativo arilazol-2-il cianoetilamino.
[0031] Em um segundo aspecto, a invenção proporciona novos e inventivos pesticida e compostos de isoxazolina parasiticidas de fórmula (Id) mostrados:
Figure img0004
em que X1 é bromo, cloro, iodo ou flúor; e X2 é cloro, flúor or CF3; Y é um grupo Y-1, Y-2, Y-3, Y-4 onde Z é N ou CH, Y-5 ou Y-6
Figure img0005
e Q é OH, -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 or (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3.
[0032] Os compostos de fórmula (Id) são altamente ativos contra pragas de artrópodes e parasitas e útil para a protecção de animais, incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, galinhas, ovelhas, cabras, porcos, perus e gado, de parasitas que infestam ou infectar estes animais. A invenção também proporciona compostos de isoxazolina pesticidas de fórmula (Id), para as culturas, plantas, protegendo o material de propagação da planta, ou ao material contendo madeira ou derivados de madeira, a partir de pragas nocivas.
[0033] É um objetivo da invenção consiste em não incluir no âmbito do invenção qualquer produto previamente conhecido, processo de fabricação do produto, ou método de utilização do produto, de tal modo que os requerentes reservam-se o direito e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto, processo, ou método previamente conhecido. É ainda de notar que a invenção não tem a intenção de incluir no âmbito da invenção de qualquer produto, o processo, ou a tomada do produto ou método de utilização do produto, que não satisfaz as exigências de descrição e de capacitação escritas do USPTO (35 USC §112, primeiro parágrafo) ou EPO (artigo 83 do EPC), tal que os requerentes reservam-se o direito e por este meio divulgar um aviso de qualquer produto anteriormente descrito, processo de fabricação do produto ou método de utilização do produto.
[0034] Estas e outras concretizações são reveladas ou são óbvias a partir de e abrangidas pela seguinte descrição detalhada.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Composições injetáveis de ação prolongada
[0035] Em um primeiro aspecto, o presente invenção proporciona composições injetáveis de ação prolongada novos e inventivos para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em um animal que compreendem uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um composto de isoxazolina, um PEG líquido e / ou um óleo farmaceuticamente aceitável neutro, e, opcionalmente, um co-solvente, um aditivo farmaceuticamente aceitável e / ou excipiente, em que não há outros polímeros farmaceuticamente aceitáveis, como aqui definido estão presentes.
[0036] Também são fornecidos métodos e usos para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende a administração a um animal em necessidade do mesmo de uma composição de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um composto de isoxazolina, um líquido PEG e / ou um óleo farmaceuticamente aceitável neutro, e, opcionalmente, um co-solvente, um aditivo e / ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0037] Em outra concretização, a presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, compreendendo uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um composto de isoxazolina e uma quantidade eficaz de pelo menos um adicional agente ativo, um PEG e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um co-solvente, um aditivo e / ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0038] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, o qual é: i) um composto de isoxazolina de fórmula I:
Figure img0006
em que:
[0039] A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são selecionados independentemente de entre o grupo que consiste em CR 3 e N, desde que no máximo 3 de A1, A2, A3, A4, A5 e A6 são N;
[0040] B1, B2 and B3 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CR2 e N;
[0041] W é O ou S;
[0042] R1 representa C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente selecionados de R6;
[0043] cada R2 representa, independentemente, H, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamina, C2-C4 alcoxicarbonil, -CN ou-NO2;
[0044] cada R3 independentemente H, halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halogenocicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN ou-NO2;
[0045] R4 é H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2-C7 alquilcarbonil ou C2-C7-carbonil;
[0046] R5 é H, OR10, NR11R12 ou Q1; ou C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou
[0047] R4 e R5 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1-C2 alquil, halogênio, -CN, -NO2 e C1-C2 alcoxi; cada R6 independentemente halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, -CN ou-NO2;
[0048] cada R7 representa, independentemente, halogêneo; C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1C6 alquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1C6 alquilamino, C2-C8 dialquilamino, C3-C6 cicloalquilamino, C2-C7alquilcarbonil, C2-C7alcoxi, C2-C7alquilaminocarbonil, C3-C9 dialquilaminocarbonil, C2-C7haloalquilcarbonil, C2- C7haloalcoxicarbonil, C2-C7haloalquilaminocarbonyl, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonyl, hidroxi, -NH2, -CN ou-NO2; ou Q2;
[0049] cada R8 é, independentemente, halogênio, C1-C6 alcoxi, C1-C6 halogenoalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1-C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamina, C2-C4 alcoxicarbonil, -CN ou- NO2;
[0050] cada R9 é, independentemente halogênio, C1-C6 alquil, C1-C6 halogenoalquil, C3-C6 cicloalquil, C3-C6 halogenocicloalquil, C1-C6 alcoxi, C1-C6 haloalcoxi, C1-C6 alquiltio, C1-C6 halogenoalquiltio, C1-C6 alquilsulfinil, C1C6 haloalquilsulfinil, C1-C6 alquilsulfonil, C1-C6 haloalquilsulfonil, C1-C6 alquilamino, C2-C6 dialquilamino, - CN, -NO2, fenil ou piridinil;
[0051] R 10 seja H; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um de mais halogêneo;
[0052] R11 é H, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil, C4-C7 cicloalquilalquil, C2-C7 alquilcarbonil ou C2-C7-carbonil;
[0053] R12 é H; Q3; ou C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C4-C7 alquilcicloalquil ou C4-C7 cicloalquilalquil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente a partir de R7; ou
[0054] R11 e R12 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual eles estão ligados para formar um anel contendo 2 a 6 átomos de carbono e opcionalmente um omo adicional seleccionado a partir do grupo que consiste em N, S e O, o referido anel opcionalmente substituído com 1 a 4 substituintes selecionados de forma independente a partir do grupo que consiste em C1-C2 alquil, halogênio, -CN, -NO2 e C1-C2 alcoxi;
[0055] Q1 é um anel fenil, um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, ou um sistema de anel bicíclico fundido de 8-, 9- ou de 10-membros contendo opcionalmente um a três heteroátomos selecionados a partir de até 1 de O, até 1 S até 3 N, cada anel ou sistema de anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R8;
[0056] cada Q2 representa, independentemente, um anel fenil ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R9;
[0057] Q3 representa um anel fenil ou um anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, cada anel opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de R9; e
[0058] n é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou ii) um composto de isoxazolina de fórmula II:
Figure img0007
em que:
[0059] R 1 representa um grupo alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais de halogêneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil , cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)- , R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2;
[0060] X representa um grupo aril ou heteroaril, que pode ser não substituído ou substituído por um ou mais de halogêneo, hidroxi, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)- , R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2;;
[0061] A1 é oxigénio; e
[0062] A2 é oxigénio, NR2 ou CR7R8;
[0063] G é G-1 ou G-2;
Figure img0008
[0064] B1, B2, B3, B4 e B5 são independentemente N ou CR9;
[0065] Y é hidrogênio, halogêneo, -CN; ou Y representa um grupo alquil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, alquilcicloalquil, cicloalquilalquil, aril, ou heterociclilo ou heteroaril, cada um dos quais é não substituído ou substituído com um ou mais de halogêneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di ( alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN or -NO2; or Y is Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 ou Y-13;
Figure img0009
[0066] R2, R3 são independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)- R10OC(O)-;
[0067] R4, R5 e R6 são independentemente hidrogio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, aril ou heteroaril;
[0068] R7 e R8 são independentemente hidrogio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil ou haloalquinil;
[0069] R9 é hidrogênio, halogêneo, -CN, ou alquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, cicloalquil, halocicloalquil, alquilcicloalquil ou cicloalquilalquil, cada um deles estando insubstituído ou substituído com um ou mais de halogêneo, hidroxilo, amino, alquil- ou di (alquil) amino, alquil, cicloalquil, haloalquil, alquenil, haloalquenil, alquinil, haloalquinil, alcoxi, haloalcoxi, alquiltio, haloalquiltio, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN ou -NO2;
[0070] R10, R11, R12 e R1 3 são cada um independentemente hidrogênio, alquil, haloalquil, tioalquil, alquiltioalquil, hidroxialquil, alcoxialquil, alquenil, haloalquenil, alquinil ou haloalquinil; ou
[0071] R10 juntamente com R11 formam =O, =S ou =NR2; ou
[0072] R12 juntamente com R13 formam =O, =S ou =NR2;
[0073] W é O, S ou NR2;
[0074] n é 1-4; e
[0075] m é 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou iii) um composto isoxazolina de fórmula (III)
Figure img0010
[0076] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou iv) um composto de isoxazolina de fórmula (IV)
Figure img0011
[0077] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e / ou v) um composto de isoxazolina de fórmula (V):
Figure img0012
[0078] em que R1, R2 e R3 são independentemente H, Cl, F ou CF3;
[0079] Y é o grupo diradical
Figure img0013
[0080] T é um grupo C1-C6 grupo alquil que é não substituído ou substituído por halogêneo, ciano, nitro, amino, hidroxilo, C1-C6 -alcoxi, C1-C6 -halogenoalcoxi, C1-C6 -alquiltio, C1-C6 alquiltio, carboxi, carbamoílo ou C2-C6 grupo alcanoílo que pode ser não substituído ou substituído na porção alquil por halogêneo ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou vi) um composto de isoxazolina de fórmula (VI):
Figure img0014
[0081] em que Y é hidrogênio, flúor, cloro ou bromo;
[0082] R1 representa um grupo fenil substituído com 2-4 substituintes selecionados a partir de halogénio, metil, diflúormetil, triflúormetil, metoxi, triflúormetoxi ou triflúoretoxi;
[0083] R2 representa um grupo metil, flúormetil, triflúormetil ou perflúoretil;
[0084] R3a e R3b são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, metil, etil ou flúormetil; ou R3a e R3b em conjunto combinam-se com o carbono ao qual eles estão ligados para formar um anel ciclopentil ou um anel ciclo- hexil; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[0085] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[0086] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[0087] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[0088] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente, farmaceuticamente ou suas misturas;
[0089] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis presentes.
[0090] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, o qual é: i) um composto de isoxazolina de fórmula (I) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou ii) um composto de isoxazolina de fórmula (II) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou iii) um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou iv) um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou v) um composto de isoxazolina de fórmula (V) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou vi) um composto de isoxazolina de fórmula (VI) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[0091] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[0092] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água;
[0093] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[0094] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[0095] em que nenhum outro polímero farmaceuticamente aceitáveis estejam presentes.
[0096] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, o qual é: i) um composto de isoxazolina de fórmula (I) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou ii) um composto de isoxazolina de fórmula (II) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou iii) um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou iv) um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou v) um composto de isoxazolina de fórmula (V) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; e / ou vi) um composto de isoxazolina de fórmula (VI) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[0097] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[0098] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[0099] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00100] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00101] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis presentes.
[00102] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (I) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00103] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis presentes.
[00104] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (I) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00105] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis presentes.
[00106] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um agente ativo de isoxazolina de fórmula (I) descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00107] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis presentes.
[00108] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ia):
Figure img0015
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00109] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00110] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00111] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00112] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00113] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00114] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00115] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00116] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00117] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00118] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, éter dipropileno-glicol-monometílico, éter propileno-glicol-monometílico, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2- pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00119] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00120] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, um tensioativo, e opcionalmente pelo menos um outro aditivo aceitável, excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;
[00121] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00122] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00123] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00124] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; g) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00125] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00126] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00127] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00128] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ia) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00129] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00130] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um antiparasitário ound com isoxazolina de fórmula (Ib):
Figure img0016
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00131] em que
[00132] R2, independentemente, é halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil
[00133] R4 é H ou C1-C6 alquil;
[00134] R5 representa C1-C4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais grupos R7; e
[00135] R7 representa C2-C7alquilcarbonil, C2- C7alcoxi, C2-C7alquilaminocarbonil, C3-C9 dialquilaminocarbonil, C2-C7haloalquilcarbonil, C2- C7haloalcoxicarbonil, C2-C7-haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil (por exemplo, - CH2C(O)NHCH2CF3); e
[00136] n é 0, 1 ou 2;
[00137] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00138] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00139] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00140] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00141] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00142] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00143] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00144] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00145] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00146] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00147] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00148] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00149] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00150] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00151] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00152] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00153] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00154] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00155] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00156] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ib) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00157] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00158] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (II) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00159] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00160] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (II) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00161] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00162] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (II) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00163] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00164] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmulas II-1.001 to II-1.025 or II-2.00-II-2.018:
Figure img0017
Figure img0018
Figure img0019
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00165] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00166] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00167] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00168] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas.
[00169] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmulas II-a II-1,0011,025 ou II-2,00-II-2,018, tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00170] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00171] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmulas II-a II-1,001 1,025 ou II-2,00-II-2,018, tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00172] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00173] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (III)
Figure img0020
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00174] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00175] c) opcionalmente pelo menos um co-solvente;
[00176] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00177] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00178] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00179] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00180] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00181] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00182] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00183] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00184] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00185] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00186] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00187] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00188] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00189] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00190] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00191] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00192] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00193] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (III) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00194] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00195] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende:
[00196] iv) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00197] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00198] c) opcionalmente pelo menos um co-solvente;
[00199] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00200] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00201] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00202] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00203] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00204] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00205] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00206] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00207] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00208] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00209] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00210] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00211] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00212] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00213] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00214] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00215] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00216] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (IV) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00217] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00218] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (V) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00219] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00220] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (V) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00221] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00222] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (V) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; j) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; k) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; l) opcionalmente, um antioxidante; e m) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00223] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00224] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, compreendendo a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Va):
Figure img0021
b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00225] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00226] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00227] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00228] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00229] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00230] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; g) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00231] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00232] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00233] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00234] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00235] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00236] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00237] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00238] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00239] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00240] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Va) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00241] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00242] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, compreendendo a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de fórmula (VI) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00243] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00244] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (VI) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00245] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00246] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (VI) como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00247] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00248] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de fórmula (Via):
Figure img0022
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00249] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00250] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00251] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00252] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00253] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00254] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00255] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00256] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00257] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00258] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00259] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00260] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00261] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00262] Em ainda outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00263] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00264] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00265] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00266] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00267] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00268] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Via), tal como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; f) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos; g) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; h) opcionalmente, um antioxidante; e i) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00269] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00270] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um de isoxazolina de fórmula (Ib), que tem a fórmula:
Figure img0023
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que
[00271] R2, independentemente, é halogênio, C1-C6 alquil ou C1-C6 haloalquil
[00272] R4 é H ou C1-C6 alquil;
[00273] R5 representa C1-C4 alquil opcionalmente substituído com um ou mais grupos R7; e R7 representa C2- C7alquilcarbonil, C2-C7alcoxi, C2-C7alquilaminocarbonil, C3C9 dialquilaminocarbonil, C2-C7-haloalquilcarbonil, C2-C7- haloalcoxicarbonil, C2-C7-haloalquilaminocarbonil, C3-C9 dihaloalquilaminocarbonil (por exemplo, -CH2C(O)NHCH2CF3); e
[00274] n é 0, 1 ou 2.
[00275] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic):
Figure img0024
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00276] em que
[00277] X1, X2 and X3 são cada um independentemente H, halogênio, C1-C3 alquil ou C1-C3 haloalquil;
[00278] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00279] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00280] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00281] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00282] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00283] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00284] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00285] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00286] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00287] Em uma concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um composto de fórmula (Ic) em que X1 e X3 são independentemente halogênio e X2 representa hidrogio.
[00288] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um composto de fórmula (Ic), em que X1, X2 e X3 são cada um independentemente halogênio.
[00289] Em uma outra concretização da invenção, as composições injetáveis de ação prolongada compreendem um composto de fórmula (Ic), em que X1 e X3 são cada um independentemente halogênio e X2 representa C1-C3 haloalquil.
[00290] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada que compreende um composto de fórmula (Ic), em que X1 e X2 são independentemente halogêneo e X3 representa C1-C3 haloalquil.
[00291] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada que compreende um composto de fórmula (Ic), em que X1 e X2 são independentemente halogêneo e X3 representa CF3.
[00292] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada que compreende um composto de fórmula (Ic), em que X1 e X3 são cloro e X2 hidrogênio.
[00293] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada que compreende um composto de fórmula (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3.
[00294] Em outra concretização, a invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada que compreende um composto de fórmula (Ic), em que X1 e X3 são cloro e X2 é flúor.
[00295] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz antiparasitico de 4- [5- [3-cloro-5- (triflúormetil) fenil] -4,5-di-hidro-5- (triflúormetil) -3 isoxazolilo] -N- [2-oxo-2 - [(2,2,2- triflúoretil) amino] etil] -1-naphthalanecarboxamide (Composto de fórmula Ia).
[00296] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um anti arasitic ound com isoxazolina de fórmula (Ic):
Figure img0025
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00297] em que
[00298] X1 e X3 são cada um independentemente halogênio ou C1-C3 haloalquil; e
[00299] X2 é halogêneo ou hidrogênio;
[00300] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00301] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00302] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00303] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00304] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00305] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um antiparasitário composto de isoxazolina de fórmula (Ic) acima indicada, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que;
[00306] X1 e X3 são cada um independentemente halogênio ou C1-C3 haloalquil; e
[00307] X2 é halogêneo ou hidrogênio;
[00308] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00309] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água;
[00310] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00311] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00312] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00313] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; em que:
[00314] X1 e X3 são cada um independentemente halogênio ou C1-C3 haloalquil; e
[00315] X2 é halogêneo ou hidrogênio;
[00316] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00317] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[00318] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00319] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00320] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00321] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima,
[00322] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00323] em que
[00324] X1 e X2 são cada um independentemente cloro ou flúor; e
[00325] X3 é cloro ou CF3;
[00326] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00327] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00328] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00329] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00330] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00331] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00332] em que
[00333] X1 e X2 são cada um independentemente cloro ou flúor; e
[00334] X3 é cloro ou CF3;
[00335] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00336] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água;
[00337] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00338] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00339] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00340] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00341] em que
[00342] X1 e X2 são cada um independentemente cloro ou flúor; e
[00343] X3 é cloro ou CF3;
[00344] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00345] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[00346] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00347] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00348] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00349] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00350] em que
[00351] X1 e X2 são cada um independentemente cloro ou flúor; e
[00352] X3 é cloro ou CF3;
[00353] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00354] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, éter dipropileno-glicol-monometílico, éter propileno-glicol-monometílico, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2- pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos;
[00355] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00356] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00357] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00358] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00359] em que
[00360] X1 e X2 são cada um independentemente cloro ou flúor; e
[00361] X3 é cloro ou CF3;
[00362] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00363] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos;
[00364] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00365] e) opcionalmente, pelo menos um agente tensioativo e / ou pelo menos um aditivo adicional aceitável, excipiente farmaceuticamente ou suas misturas;
[00366] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00367] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: b) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00368] em que
[00369] X1 e X2 são cada um independentemente cloro ou flúor; e
[00370] X3 é cloro ou CF3;
[00371] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00372] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00373] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00374] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00375] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00376] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: c) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00377] em que
[00378] X1 e X2 são cada um independentemente cloro ou flúor; e
[00379] X3 é cloro ou CF3;
[00380] b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos;
[00381] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00382] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00383] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00384] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00385] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um antiparasitário composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00386] em que
[00387] X1 e X3 são cada um cloro; e
[00388] X2 é flúor ou hidrogênio;
[00389] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00390] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00391] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00392] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00393] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00394] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que;
[00395] X1 e X3 são cada um cloro; e
[00396] X2 é flúor ou hidrogênio;
[00397] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00398] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água;
[00399] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00400] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00401] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00402] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: d) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00403] em que
[00404] X1 e X3 são cada um cloro; e
[00405] X2 é flúor ou hidrogênio;
[00406] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00407] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[00408] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00409] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00410] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00411] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima,
[00412] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00413] em que
[00414] X1 é cloro;
[00415] X2 é flúor; e
[00416] X3 representa CF3;
[00417] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00418] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00419] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00420] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00421] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00422] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00423] em que
[00424] X1 é cloro;
[00425] X2 é fluor; e
[00426] X3 representa CF3;
[00427] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00428] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água;
[00429] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00430] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00431] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00432] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00433] em que
[00434] X1 é cloro;
[00435] X2 é fluor; e
[00436] X3 representa CF3;
[00437] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00438] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[00439] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00440] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00441] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00442] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00443] em que
[00444] X1 é cloro;
[00445] X2 é flúor; e
[00446] X3 representa CF3;
[00447] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00448] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos;
[00449] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00450] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00451] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00452] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00453] em que
[00454] X1 é cloro;
[00455] X2 seja flúor; e
[00456] X3 representa CF3;
[00457] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00458] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos;
[00459] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00460] e) opcionalmente, pelo menos um surfactante e, opcionalmente, pelo menos, uma adicional
[00461] aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou as suas misturas;
[00462] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00463] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00464] em que
[00465] X1 é cloro;
[00466] X2 é flúor; e
[00467] X3 representa CF3;
[00468] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00469] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00470] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00471] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00472] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00473] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00474] em que
[00475] X1 é cloro;
[00476] X2 é flúor; e
[00477] X3 representa CF3;
[00478] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00479] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00480] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00481] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00482] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00483] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00484] em que
[00485] X1 é cloro;
[00486] X2 seja flúor; e
[00487] X3 representa CF3;
[00488] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00489] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00490] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00491] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00492] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00493] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00494] em que
[00495] X1 é cloro;
[00496] X2 é fluor; e
[00497] X3 representa CF3;
[00498] b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos;
[00499] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00500] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00501] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00502] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00503] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00504] em que
[00505] X1 e X3 são cloro; e
[00506] X2 é flúor;
[00507] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00508] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00509] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00510] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00511] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00512] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00513] em que
[00514] X1 e X3 são cloro; e
[00515] X2 é flúor;
[00516] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00517] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água;
[00518] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00519] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00520] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00521] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00522] em que
[00523] X1 e X3 são cloro; e
[00524] X2 é fluor;
[00525] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00526] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[00527] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00528] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00529] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00530] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00531] em que
[00532] X1 e X3 são cloro; e
[00533] X2 é flúor;
[00534] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00535] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida,
[00536] dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos;
[00537] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00538] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00539] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00540] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00541] em que
[00542] X1 e X3 são cloro; e
[00543] X2 é flúor;
[00544] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00545] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos;
[00546] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00547] e) opcionalmente, pelo menos um surfactante, e, opcionalmente, pelo menos, uma adicional
[00548] aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou as suas misturas;
[00549] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00550] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que;
[00551] X1 e X3 são cloro; e
[00552] X2 é flúor;
[00553] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00554] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10 triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00555] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00556] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00557] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00558] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00559] em que
[00560] X1 e X3 são cloro; e
[00561] X2 é flúor;
[00562] b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos;
[00563] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00564] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00565] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00566] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00567] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima,
[00568] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00569] em que
[00570] X1, X2 e X3 são cada um cloro;
[00571] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00572] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00573] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00574] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00575] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00576] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00577] em que
[00578] X1, X2 e X3 são cada um cloro;
[00579] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00580] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água;
[00581] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00582] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00583] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00584] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00585] em que
[00586] X1, X2 e X3 são cada um cloro;
[00587] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00588] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[00589] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00590] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00591] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00592] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00593] em que
[00594] X1, X2 e X3 são cada um cloro;
[00595] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00596] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butílico, etilenoglicol éter monoetílico, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida,
[00597] dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos;
[00598] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00599] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00600] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00601] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00602] em que
[00603] X1, X2 e X3 são cada um cloro;
[00604] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido;
[00605] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos;
[00606] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00607] e) opcionalmente, pelo menos um surfactante, e, opcionalmente, pelo menos, uma adicional
[00608] aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou as suas misturas;
[00609] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00610] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00611] em que
[00612] X1, X2 e X3 são cada um cloro;
[00613] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro;
[00614] c) opcionalmente, um co-solvente, em que o co- solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00615] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00616] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00617] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00618] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como mostrado acima,
[00619] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00620] em que
[00621] X1, X2 e X3 são cada um independentemente cloro ou flúor;
[00622] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00623] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente;
[00624] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00625] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00626] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00627] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00628] em que
[00629] X1, X2 e X3 são cada um independentemente cloro ou flúor;
[00630] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00631] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água;
[00632] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00633] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00634] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00635] Em outra concretização, a presente invenção proporciona uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção (profilaxia) de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) uma quantidade eficaz de um composto antiparasítico isoxazolina de fórmula (Ic), como descrito acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
[00636] em que
[00637] X1, X2 e X3 são cada um independentemente cloro ou flúor;
[00638] b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00639] c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente não é miscível com a água ou apenas parcialmente solúvel em água;
[00640] d) opcionalmente, um antioxidante; e
[00641] e) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas;
[00642] em que não há outra polímeros farmaceuticamente aceitáveis estão presentes.
[00643] Os compostos de fórmula (I) através de fórmula (VIa) podem existir como estereoisômeros, e cada estereoisômero individuais presentes são englobados pelas fórmulas estruturais aqui representadas. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereómeros e isômeros em cima. Para evitar dúvidas, quando um composto de isoxazolina (por exemplo qualquer dos agentes de isoxazolina ativos tal como aqui descritos) inclui dois ou mais estereoiseros (por exemplo, uma forma (S) - e (R) - enantiômeros), as fórmulas aqui mencionados que não inclui explicitamente as configurações estereoquímicas abrange cada um dos estereoisômeros possíveis. Um técnico versado no assunto compreenderá que um estereoisômero de um composto de isoxazolina ativo pode ser mais ativo e / ou pode exibir propriedades benéficas relativamente ao outro enantiômero. Além disso, o perito na técnica sabe como separar, enriquecer e / ou preparar selectivamente um estereoisômero dos compostos de isoxazolina aqui descritos. Os compostos de isoxazolina aqui descritos contêm um átomo de carbono quaternário quiral no anel de cinco membros isoxazolina (mostrado pelo asterisco (*) nas estruturas abaixo); portanto, os compostos irão conter, pelo menos, dois estereoisômeros possíveis. Como exemplo para os compostos de fórmula (Ia), os dois estereoiseros posseis resultantes a partir do carbono quaternário são (S)-Ia e (R)-Ia:
Figure img0026
[00644] O composto de fórmula (S)-Ia acima tem a configuração (S) no átomo de carbono quiral e o composto de fórmula (R)-Ia tem a configuração (R). As representações moleculares desenhadas aqui seguem as convenções padrão para que seja descrito estereoquímica. Para indicar a configuração estéreo, ligações subindo a partir do plano do desenho e na direcção do observador são denotados por cunhas a cheio, em que a extremidade larga da cunha está ligado ao átomo de crescente a partir do plano do desenho na direcção do observador. Ligaes indo abaixo do plano do desenho e longe do espectador são denotados por cunhas a tracejado, em que a extremidade mais estreita da cunha está ligado ao átomo mais distante do observador. Constantes diferentes larguras de linhas indicam ligações com um sentido oposto em relação ou neutro para ligações mostradas com cunhas a cheio ou a tracejado; constantes diferentes larguras de linhas também representam ligações em moléculas ou partes de moléculas em que não configuração estéreo em particular destina-se a ser especificado.
[00645] Em uma concretização da invenção, acredita-se que o enantiômero mais biologicamente ativo a ser representado pela fórmula (S)-Ia. Da mesma forma, os enantiômeros biologicamente mais ativo dos compostos de isoxazolina de fórmula (Ib), (Ic) e (II) a (VI-A) acredita-se que têm a configuração (S) no carbono quiral do anel de isoxazolina. Em certas concretizações, um composto de isoxazolina da invenção, ou composições que compreendem o composto, é enriquecida em um enantiômero que exibe significativa in vitro e a atividade in vivo (o eutómero) com um perfil de toxicidade favorável em relação a um composto ou uma composio enriquecida com o outro enantiômero correspondente que mostra significativamente menos in vitro e a atividade in vivo (o distômero).
[00646] Quando enantiomericamente enriquecido, um enantiômero está presente em quantidades maiores do que o outro, e o grau de enriquecimento podem ser definidas por uma expressão de excesso enantiomérico ("ee"), que é definida como (2x-l) • 100%, onde x é a fração molar do enantiômero predominante na mistura (por exemplo, um ee de 20% corresponde a uma proporção de enantiômeros de 60:40). Em algumas concretizações, as composições da invenção compreendem compostos que têm pelo menos um excesso enantiomérico de 50%. Em outras concretizações, as composições da invenção compreendem compostos que têm pelo menos um excesso enantiomérico de 75%, pelo menos um excesso enantiomérico de 90%, ou pelo menos um excesso enantiomérico de 94% do isômero mais ativo. De particular interesse são enantiomericamente puros de concretizações o isômero mais ativo (o eutómero).
[00647] Os compostos desta invenção também podem existir como um ou mais isômeros conformacionais devido à rotação restrita em torno da ligação amida ligada ao anel aril ou heteroaril (por exemplo, a amida ligado ao grupo naftilo na fórmula (I)). Esta invenção compreende misturas de isômeros conformacionais. Além disso, esta invenção inclui compostos que são enriquecidos em um confórmero relativa aos outros.
[00648] Será apreciado que, em adição aos compostos de fórmula (Ia), os outros compostos de isoxazolina de fórmula (I), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II- 1,1001) a fórmula ( II-1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) e de fórmula (VIa) também irá tem, pelo menos, dois enantiômeros possíveis, como resultado do átomo de carbono quaternário do anel isoxazolina. Além disso, certos compostos podem incluir outros centros quirais em uma ou mais substituintes.
[00649] A presente invenção compreende misturas racémicas, por exemplo, quantidades iguais dos enantiômeros de fórmulas (I) a (VI). O invenção também inclui compostos de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II-2,001 ) a fórmula (fórmula II-018), (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (VIa), que está enriquecida em um enantiômero em relação à mistura racémica . Também estão incluídos os enantiômeros essencialmente puros dos compostos da fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II- 2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (Via).
[00650] Assim, em uma concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz antiparasítica de, pelo menos, um de isoxazolina de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II) , fórmula (II- 1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (VIa), que está substancialmente enriquecido em um enantiômero, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo “substancialmente enriquecido” significa que o composto é enriquecido em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 1,5 ou superior a favor do enantiômero desejado. Em outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção compreendem pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) a fórmula (II-1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou fmula (VIa) que são enriquecidas em um enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos 2: 1, pelo menos 5:1 ou pelo menos 10:1. Em outra concretização, as composies compreendem pelo menos um composto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II- 1,025) , fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (Via), que é enriquecido em um enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, 15:1 ou, pelo menos, 20: 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em uma concretização, os compostos de isoxazolina de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II - 2,001) de fórmula (fórmula II-018), (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (VI-a) presentes nas composições da invenção são essencialmente enantiômeros puros.
[00651] Em uma outra concretização da invenção, as composições compreendem um composto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II- 1,1001) com a fórmula (II-1,025 ), fórmula (II-2,001) com a fórmula (fórmula II-018), (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (Via), que é enriquecido em o (S) -enantiômero em uma razão peso:peso é pelo menos aproximadamente 1,5:1 ou 2:1. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II- 1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (fórmula II-018), (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (Via), que é enriquecido no (S) -enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1 ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II- 1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (fórmula II-018), (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (Via), que é enriquecido no (S) -enantiômero em uma razão peso: peso de, pelo menos, aproximadamente 10: 1, 20: 1, ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), fórmula (Ia), fórmula (Ib), fórmula (Ic), fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II- 1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (fórmula II-018), (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (Via), que é essencialmente o enantiômero (S) - enantiômero.
[00652] Em uma concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que está substancialmente enriquecido em um enantiômero. Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é substancialmente enriquecida no enantiômero (S). Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é substancialmente enriquecida no enantiômero (R).
[00653] Em uma outra concretização da invenção, as composições compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é enriquecido no enantiômero (S) em uma razão peso: peso é pelo menos aproximadamente 1,5:1 ou 2:1 ou superior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é enriquecido no enantiômero (S) em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 5: 1 ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é enriquecido no enantiômero (S) em uma razão peso: peso de, pelo menos, aproximadamente 10:1, 20:1, ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), que é, essencialmente, o enantiômero (S)-enantiômero.
[00654] Em uma outra concretização da invenção, as composições compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é enriquecido no enantiômero (R) em uma razão peso: peso é pelo menos aproximadamente 2: 1 ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é enriquecido no enantiômero (R) em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 5: 1 ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic) que é enriquecido no enantiômero (R) em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, 20: 1, ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (I), (Ia), (Ib) ou (Ic), que é, essencialmente, o enantiômero (R) puro.
[00655] Em uma outra concretização da invenção, as composições compreendem um composto de fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III) , fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (VIa), que está enriquecido no enantiômero (R) em uma razão peso: peso é pelo menos aproximadamente 2: 1 ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III ), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (VIa), que está enriquecido no enantiômero (R) em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1 ou melhor. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (II), fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III ), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (VIa), que está enriquecido no enantiômero (R) em uma razão peso: peso de, pelo menos, aproximadamente 10: 1 , 20: 1, ou maior. Em ainda outra concretização, as composições da invenção compreendem um composto de fórmula (II),
[00656] fórmula (II-1,1001) com a fórmula (II-1,025), fórmula (II-2,001) com a fórmula (II-018), fórmula (III), fórmula (IV), fórmula (V), fórmula (Va), fmula (VI) ou de fórmula (Via), que é, essencialmente, o enantiômero (R) puro.
[00657] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, uma isoxazolina divulgado no documento WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 WO 2008/122375, WO 2014/439475 A1 e WO2012 120135A1, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[00658] Em ainda outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, um composto de isoxazolina descrito no documento WO 2009 / 02451A2 e WO 2011 / 075591A1, ambas aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[00659] Em ainda outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de antiparasitas, pelo menos, uma isoxazolina, que é composto 01/11 descrito no documento WO 2009 / 02451A2 que tem a estrutura:
Figure img0027
[00660] Em uma concretização, as composições da invenção pode compreender cerca de 0,5 a cerca de 50% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) ou (Via), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, quer como uma mistura racica ou enriquecida em um enantiômero, tal como descrito acima. Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 1 a cerca de 40% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) ou (Via), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra concretização, as composições da invenção pode compreender cerca de 1 a cerca de 30% (p / v), cerca de 1 a cerca de 20% (p / v) ou cerca de 1 a cerca de 15% (p / v) de um agente ativo isoxazolina de qualquer das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) ou (VIa), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, as composições da invenção pode compreender cerca de 0,5 a cerca de 10% (p / v) ou cerca de 0,5% a cerca de 5% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de qualquer uma das fórmulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) ou (Via), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00661] Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 5 a cerca de 40% (p / v) ou cerca de 5 a cerca de 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em outra concretização, as composições podem compreender cerca de 10% a cerca de 40% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 15% a cerca de 40% (p / v), cerca de 15% a cerca de 35% (p / v) ou cerca de 15% a cerca de 30% (p / v) de um composto de isoxazolina, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
[00662] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer de fórmula I para a Via descrito acima), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00663] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co-solvente;
[00664] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00665] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00666] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido, e, em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00667] Em outra concretização da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer de fórmula I para a Via descrito acima) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00668] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00669] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 5 a 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer de fórmula I para a Via descrito acima) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00670] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00671] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer de fórmula I para a Via descrito acima) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00672] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co-solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água;
[00673] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00674] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00675] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00676] Em outra concretização da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer de fórmula I para a Via descrito acima) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00677] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido, e, em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00678] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 5 a 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer de fórmula I para a Via descrito acima) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o referido co-solvente é um solvente polar que seja miscível com água; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00679] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido, e, em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00680] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (por exemplo, um composto de fórmulas I-VIa), tal como, um composto de fórmula:
Figure img0028
Figure img0029
em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3;
Figure img0030
em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, fluor ou CF3;
Figure img0031
em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, fluor ou CF3;
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00681] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00682] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico , diglicol de butilo, dipropileno glicol éter n-butílico, éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, propileno carbonato), 2- pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos;
[00683] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00684] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00685] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00686] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (R) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R)-Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (VIa) ou (S)-Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitados a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, dipropileno glicol éter n-butílico, éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno ), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00687] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00688] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (R) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R)-Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (Va) ou (S)-Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitados a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, dipropileno glicol éter n-butílico, éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno ), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00689] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00690] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R) -Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S)-III, (IV), (S) -IV, (Va), (S)-Va, (Va) ou (S)-Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, um éter de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitados a, éter dietilenoglicol-monoetílico, butildiglicol, dipropileno glicol éter n-butílico, éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, dipropileno glicol monometil éter, propileno glicol monometil éter, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes), glicerol, propileno glicol, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de propileno ), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido ou glicerol formal, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00691] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00692] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (R) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) - Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R)-Ic, em que X 1 , X 2 e X 3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (Va) ou (S)-Via como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de um co- solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10, os triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), diéster de propileno glicol de C8-C10 ácidos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00693] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00694] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R) -Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (Va) ou (S) -Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, de cerca de 5% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), diéster de propileno glicol de C8-C10 gordo ácidos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00695] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00696] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (R) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) - Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R) -Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (Va) ou (S) -Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), propileno glicol
[00697] diéster de C8-C10, idos graxos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos;
[00698] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00699] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00700] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00701] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R) -Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (VIa) ou (S) -Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, C8-C10 triglicerídeos (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 818), C8-C10 triglicerídeos combinados com ácido succínico (por exemplo, MIGLYOL ® 829), diéster de propileno glicol de C8-C10 gordo ácidos (por exemplo, MIGLYOL ® 840), o óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00702] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição. Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, compreendendo: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina do fórmula (Ia), (S) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) ou (S)-Via como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00703] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00704] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de um co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00705] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00706] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00707] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00708] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) ou (S)-Via como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00709] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00710] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) ou (S)-Via como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00711] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00712] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00713] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00714] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00715] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00716] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00717] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) ou (S)-Via como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00718] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00719] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00720] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é um C1-C6 álcool, álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00721] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00722] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00723] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00724] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de um co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00725] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00726] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de um co- solvente, em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00727] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00728] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de um co- solvente, em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00729] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00730] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00731] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00732] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00733] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00734] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido;
[00735] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00736] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00737] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00738] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00739] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00740] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00741] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido;
[00742] c) opcionalmente, cerca de 1% a 40% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00743] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00744] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00745] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00746] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro; c) opcionalmente, cerca de 1% a 20% (p / v) de um co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00747] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00748] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro; c) opcionalmente, cerca de 1% a 20% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00749] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00750] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00751] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00752] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro;
[00753] c) opcionalmente, cerca de 1% a 20% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00754] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00755] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00756] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00757] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00758] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00759] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro;
[00760] c) opcionalmente, cerca de 1% a 20% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00761] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00762] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00763] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00764] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00765] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00766] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido;
[00767] c) opcionalmente, cerca de 1% a 20% (p / v) de um co-solvente em que o referido co-solvente é um C8-C10, de triglicerídeos, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00768] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00769] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de aditivo, excipiente ou misturas de pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável;
[00770] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00771] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00772] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00773] b) pelo menos, um óleo neutro, em que o referido óleo neutro é um C8-C10 triglicerídeos;
[00774] c) opcionalmente, cerca de 1% a 20% (p / v) pelo menos um co-solvente, em que o referido co-solvente é o etanol, o isopropanol, o álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00775] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00776] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de aditivo, excipiente ou misturas de pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável;
[00777] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00778] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 2% a 15% (p / v) de um co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00779] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00780] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 2% a 15% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00781] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00782] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S)-Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S)-Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00783] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00784] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido;
[00785] c) opcionalmente, cerca de 2% a 15% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00786] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00787] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00788] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00789] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (Ia), (S) -Ia, (Ic), em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3; ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, conforme mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00790] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00791] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido;
[00792] c) opcionalmente, cerca de 2% a 15% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00793] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00794] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00795] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00796] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (S)-Ia ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, quanto mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 2% a 15% (p / v) de um co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00797] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00798] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 5 a 20% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (S)-Ia ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 é CF3; como mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável; b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, cerca de 2% a 15% (p / v) de co- solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00799] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00800] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 5 a 15% (p / v) de um agente ativo de isoxazolina de fórmula (S)-Ia ou (S) -Ic, em que X1 representa cloro, X2 é flúor e X3 representa CF3, quanto mostrado acima, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável;
[00801] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável,
[00802] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido;
[00803] c) opcionalmente, cerca de 2% a 10% (p / v) de co-solvente, em que o co-solvente é o etanol, isopropanol ou álcool benzílico, ou uma combinação dos mesmos;
[00804] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00805] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00806] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00807] Em certas concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 0,5 a 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer das fórmulas I a VI acima descritos) , tal como, um composto da fórmula (Ia), (S) -Ia, (R) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S)-Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R)-Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) - III, (IV), (S)-IV, (Va), (S) -Va, (VIa) ou (S)-Via como mostrado acima;
[00808] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
[00809] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável;
[00810] c) opcionalmente, de cerca de 5% a 40% (p / v) de co-solvente seleccionado a partir do grupo que consiste em etanol e isopropanol;
[00811] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00812] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00813] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00814] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 30% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de qualquer das fórmulas I a VI acima descritos) , tal como, um composto da fórmula (Ia), (S) -Ia, (R) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) -Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R)-Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) - III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (VIa) ou (S) -Via como mostrado acima;
[00815] ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
[00816] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro;
[00817] c) opcionalmente, de cerca de 5% a 40% (p / v) de co-solvente seleccionado a partir do grupo que consiste em etanol e isopropanol;
[00818] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00819] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00820] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou o óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00821] Em ainda outras concretizações da presente invenção fornecem para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 1 a 20% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de fórmulas I-VI-A), tais como, um composto da
[00822] fórmula (Ia), (S)-Ia, (R) -Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S) - Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R) -Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (VIa) ou (S) -Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável:
[00823] b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG líquido e / ou um óleo neutro;
[00824] c) opcionalmente, de cerca de 5% a 40% (p / v) de co-solvente seleccionado a partir do grupo que consiste em etanol e isopropanol;
[00825] d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e
[00826] e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00827] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido e / ou o óleo neutro está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00828] Em outras concretizações da presente invenção fornece para composições injetáveis de ação prolongada para o tratamento e / ou profilaxia de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, que compreende: a) cerca de 5 a 20% (p / v) ou cerca de 5 a cerca de 15% (p / v) de um agente ativo isoxazolina, tais como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima referidas (por exemplo, um composto de fórmulas gerais I-VI-a), tal como, um composto da fórmula (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic), em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (S)-Ic, em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (R) -Ic em que X1, X2 e X3 são independentemente cloro, flúor ou CF3; (III), (S) -III, (IV), (S) -IV, (Va), (S) -Va, (VIa) ou (S) -Via como mostrado acima; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ,: b) polímero farmaceuticamente aceitável, que é um PEG Líquido; c) opcionalmente, de cerca de 5% a 40% (p / v) de co- solvente seleccionado a partir do grupo que consiste em etanol e isopropanol; d) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 2,0% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, cerca de 0,01% a cerca de 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou misturas farmaceuticamente aceitável do mesmo;
[00829] em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido e em que o PEG líquido está presente na composição global, em uma proporção que representa o complemento para 100% da composição.
[00830] Outra concretização da presente invenção é uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais, consistindo essencialmente de: f) uma quantidade eficaz antiparasitico de, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, tal como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de fórmulas I- VI-A), e opcionalmente pelo menos um ativo suplementar agente como identificado no presente pedido; g) um PEG Líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; h) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível com água; i) opcionalmente, um antioxidante; e j) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas.
[00831] Outra concretização da presente invenção é uma composição injetável de ação prolongada para o tratamento e / ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais que consistem em: k) uma quantidade eficaz antiparasitico de, pelo menos, um agente ativo isoxazolina, tal como, por exemplo, qualquer um dos compostos de isoxazolina previstas nas concretizações acima (por exemplo, um composto de fórmulas I- VI-A), e opcionalmente pelo menos um ativo suplementar agente como identificado no presente pedido; l) um PEG Líquido e / ou um óleo neutro farmaceuticamente aceitável; m) pelo menos um co-solvente em que o referido co- solvente não é miscível com água; n) opcionalmente, um antioxidante; e o) opcionalmente, pelo menos um veículo, aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável ou suas misturas.
[00832] Na presente memória descritiva e nas reivindicações, termos tais como “compreende”, “compreendendo”, “contendo” e “tendo” e semelhantes, podem ter o significado que lhes é atribuído na lei de Patentes dos EUA e pode significar “inclui”, “incluindo, ”e semelhantes;‘consistindo essencialmente em’ou‘consiste essencialmente’também tem o significado atribuído na lei de Patentes dos EUA e o termo é aberta, permitindo a presença de mais do que aquilo que é recitado tão longo como características básicas ou novos de que é recitado não é alterada pela presença de mais do que aquilo que é recitado, mas exclui concretizaes da arte anterior. O termo “consistindo em” exclui qualquer elemento, passo ou ingrediente não especificado nas reivindicações. Definições
[00833] Os termos aqui usados irão ter o seu significado habitual no estado da técnica, a menos que especificado de outra forma. As porções orgânicas mencionados nas definições das variáveis de fórmula (I) são -como os termos colectivos halogênio prazo para listagens individuais dos membros individuais do grupo. O prefixo C n -C m indica em cada caso, o número possível de átomos de carbono no grupo.
[00834] O termo “animal” é aqui utilizado para incluir todos os mamíferos, aves e peixes e também incluir todos os animais vertebrados. Animais incluem, mas não estão limitados a, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, veados, cabras, cavalos, lhamas, porcos, ovelhas e iaques. Ele também inclui um animal individual em todos os estágios de desenvolvimento, incluindo estágios embrionários e fetais. Em algumas concretizações, o animal será um animal não-humano.
[00835] O termo “essencialmente puro” é aqui utilizado para indicar que um composto ou um seu enantiômero é de pelo menos cerca de 90% pura, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 98% puro, ou superior.
[00836] O termo “alquil” refere-se a ramificados primários, os hidrocarbonetos saturados de cadeia linear, secundário ou terciário, incluindo aqueles que têm 1 a 20 átomos. Em algumas concretizações, os grupos alquil incluem C1-C12 , C1-C10 , C1-C8 , C1-C6 ou C1-C4 grupos alquil. Exemplos de C1-C10 alquil incluem, mas não estão limitados a, metil, etil, propilo, 1-metiletil, butilo, 1-metilpropilo, 2- metilpropilo, 1,1-dimetiletil, pentil, 1-metilbutilo, 2- metilbutilo, 3-metilbutilo, 2,2-dimetilpropilo, 1- etilpropilo, hexilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 1-metilpentil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 4-metilpentil, 1,1- dimetilbutilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1- etilbutilo, 2-etilbutilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1, 2,2- trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2- metilpropilo, heptilo, octilo, 2-etilhexilo, nonil e decilo e os seus isômeros. C1-C4 alquil significa, por exemplo metil, etil, propilo, 1-metiletil, butilo, 1-metilpropilo, 2- metilpropilo ou 1,1-dimetiletil.
[00837] Grupos alquil cíclicos ou “cicloalquil” incluem aqueles com 3 a 10 átomos de carbono e que possuem anéis condensados únicas ou múltiplas. Em algumas concretizações, grupos cicloalquil incluem C4-C7 ou C 3 -C 4 grupos alquil cíclicos. Exemplos não limitativos de grupos cicloalquil incluem adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentil, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo e semelhantes.
[00838] Os grupos alquil aqui descritos podem ser não substituídos ou substituídos com um ou mais radicais selecionados a partir do grupo que consiste em alquil, halo, haloalquil, hidroxilo, carboxilo, acilo, aciloxi, amino, alquil- ou dialquilamino, amido, arilamino, alcoxi, arilxi, nitro, ciano, azido, tiol, imino, ácido sulfónico, sulfato, sulfonil, sulfanil, sulfinil, sulfamoilo, éster, fosfonil, fosfinil, fosforilo, fosfina, tioter, tioer, haleto de ido, anidrido, oxima, hidrazina, carbamato, ido fosfico , fosfato, fosfonato, ou qualquer outro grupo funcional viável que não inibe a atividade biológica dos compostos da invenção, quer desprotegido ou protegido conforme necessário, como conhecido pelos peritos na arte, por exemplo, como ensinado em Greene, et al., Protective Grupos in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Terceira Edição, 1999, aqui incorporada por referência.
[00839] Termos, incluindo o termo “alquil” tal como “alquilcicloalquil”, “cicloalquilalquil”, “alquilamino” ou “dialquilamino” será entendido como incluindo um grupo alquil como definido acima, ligado ao outro grupo funcional, onde o grupo é ligado ao composto através do último grupo listado, como entendido pelos peritos na arte.
[00840] O termo “alquenil” refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm ligação dupla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em algumas concretizações, os grupos alquenil podem incluir C 2 -C 20 alquenil grupos. Em outras concretizações, inclui alquenil C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 ou C2-C4 alquenil. Em uma concretização de alquenil, o número de ligações duplas é 1-3, em outra concretização de alquenil, o número de ligações duplas é um ou dois. Outras gamas de ligações duplas carbono- carbono e números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção alquenil sobre a molécula. “C 2 -C 10, grupos alquenil” pode incluir mais do que uma ligação dupla na cadeia. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-metil- etenil, 1-butenil, 2-butenil, 3-butenil, 1-metil-1-propenil, 2-metil-1 -propenil, 1-metil-2-propenil, 2-metil-2-propenil; 1-pentenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 4-pentenil, 1-metil-1- butenil, 2-metil-1-butenil, 3-metil-1-butenil, 1-metil-2- butenil, 2- metil-2-butenil, 3-metil-2-butenil, 1-metil-3- butenil, 2-metil-3-butenil, 3-metil-3-butenil, 1,1-dimetil-2- propenil, 1, 2-dimetil-1-propenil, 1,2-dimetil-2-propenil, 1- etil-1-propenil, 1-etil-2-propenil, 1-hexenil, 2-hexenil, 3- hexenil, 4-hexenil, 5-hexenil, 1-metil-1-pentenil, 2-metil-1- pentenil, 3-metil-1-pentenil, 4-metil-1-pentenil, 1-metil-2- pentenil, 2-metil-2- pentenil, 3-metil-2-pentenil, 4-metil-2- pentenil, 1-metil-3-pentenil, 2-metil-3-pentenil, 3-metil-3- pentenil, 4-metil-3-pentenil, 1-metil-4-pentenil, 2-metil-4- pentenil, 3-metil-4-pentenil, 4-metil-4-pentenil, 1,1- dimetil-2-butenil, 1,1-dimetil-3- butenil, 1,2-dimetil-1- butenil, 1,2-dimetil-2-butenil, 1,2-dimetil-3-butenil, 1,3- dimetil-1-butenil, 1,3-dimetil-2- butenil, 1,3-dimetil-3- butenil, 2,2-dimetil-3-butenil, 2,3-dimetil-1-butenil, 2,3- dimetil-2-butenil, 2, 3-dimetil-3-butenil, 3,3-dimetil-1- butenil, 3,3-dimetil-2-butenil, 1-etil-1-butenil, 1-etil-2- butenil, 1-etil-3- butenil, 2-etil-1-butenil, 2-etil-2- butenil, 2-etil-3-butenil, 1,1,2-trimetil-2-propenil, 1-etil- 1-metil-2-propenil, 1-etil-2-metil-1-propenil e 1-etil-2- metil-2-propenil.
[00841] “Alquinil” refere-se a cadeias de carbono lineares e ramificadas que têm ligação tripla, pelo menos, uma ligação carbono-carbono. Em uma concretização de alquinil, o número de ligações triplas é 1-3; em outra concretização de alquinil, o número de ligações triplas é um ou dois. Em algumas concretizações, grupos alquinil incluem a partir de C2-C20 alquinil. Em outras concretizações, os grupos alquinil podem incluir C2-C12, C2-C10 , C2-C8 , C2-C6 ou C2-C4 alquinil. Outras gamas de ligações carbono-carbono triplas e números de carbono estão também contemplados, dependendo da localização da porção alquenil sobre a molécula. Por exemplo, o termo ”C2-C10 alquinil”, tal como aqui utilizado refere-se a uma cadeia linear ou grupo hidrocarboneto insaturado tendo 2 a 10 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla, como etinil, prop-1- ramificada in-1-ilo, prop-2-in-1-ilo, n-but-1-in-1-ilo, n- but-1-in-3-ilo, n-but-1-in-4- ilo, n-but-2-in-1-ilo, n-pent- 1-in-1-ilo, n-pent-1-in-3-ilo, n-pent-1-in-4-ilo, n-pent-1- in-5-ilo, n-pent-2-in-1-ilo, n-pent-2-in-4-ilo, n-pent-2-in- 5-ilo, 3- metilbut-1-in-3-ilo, 3-metilbut-1-in-4-ilo, n-hex- 1-in-1-ilo, n-hex-1-in-3-ilo, n-hex 1-in-4-ilo, n-hex-1-in-5- ilo, n-hex-1-in-6-ilo, n-hex-2-in-1-ilo, n-hex-2- in-4-ilo, n-hex-2-in-5-ilo, n-hex-2-in-6-ilo, n-hex-3-in-1-ilo, n-hex- 3-yn- 2-ilo, 3-metilpent-1-in-1-ilo, 3-metilpent-1-in-3-ilo, 3-metilpent-1-in-4-ilo, 3-metilpent-1-in-5- ilo, 4-metilpent- 1-in-1-ilo, 4-metilpent-2-in-4-ilo ou 4-metilpent-2-in-5-ilo e semelhantes.
[00842] O termo “haloalquil” refere-se a um grupo alquil, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogêneo. Por exemplo, C1-C4 haloalquil inclui, mas não está limitado a, clorometil, bromometil, diclorometil, triclorometil, flúormetil, diflúormetil, triflúormetil, cloroflúormetil, dicloroflúormetil, clorodiflúormetil, 1-cloroetil, 1-bromoetil, 1-flúoretil, 2 - flúorethyl, 2,2-diflúoretil, 2,2,2-triflúoretil, 2-cloro-2- flúoretil, 2-cloro-2,2-diflúoretil, 2,2-dicloro-2-flúoretil, 2,2,2 -tricloroethyl, pentaflúoretil e afins.
[00843] O termo “halogenoalquenil” refere-se a um grupo alquenil, tal como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogêneo.
[00844] O termo “halogenoalquinil” refere-se a um grupo alquinil, como aqui definido, que está substituído por um ou mais átomos de halogêneo.
[00845] “Alcoxi” refere-se a alquil-O-, em que alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos
[00846] “Alquenilxi,” alquinilxi ““haloalcoxi”,” “haloalquenilxi,” “haloalquinilxi”, “cicloalcoxi”, “cicloalquenilxi”, “halocicloalcoxi,” e “halocycloalkenyloxy” referem-se aos grupos alquenil-O-, alcinil-O-, haloalquil-O-, halogenoalquenil-O-, haloalquinil-O-, cicloalquil-O-, cicloalquenil-O-, halogenocicloalquil-O-, e halocycloalkenyl- O-, respectivamente, em que o alquenil, alquinil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, cicloalquil , cicloalquenil, halocicloalquil, e halocycloalkenyl são como definidos acima. Exemplos de C1-C6 alcoxi incluem, mas não estão limitados a, metoxi, etoxi, C2H5 -CH2O-, (CH3)2CHO, n-butoxi, C 2 H 5 -CH (CH3) O-, (CH3)2CH-CH2-O-, (CH3)3-CO-, n-pentoxi, 1- metilbutoxi, 2-metilbutoxi, 3-metilbutoxi, 1,1- dimetilpropoxi, 1, 2-dimetilpropoxi, 2,2-dimetilpropoxi, 1- etilpropoxi, n-hexoxi, 1-metilpentoxi, 2-metilpentoxi, 3- metilpentoxi, 4-metilpentoxi, 1,1-dimetilbutoxi, 1,2- dimetilbutoxi, 1, 3-dimetilbutoxi, 2,2-dimetilbutoxi, 2,3- dimetilbutoxi, 3,3-dimetilbutoxi, 1-etilbutoxi, 2-etilbutoxi, 1,1,2-trimetilpropoxi, 1,2,2-trimetilpropoxi, 1-etil- 1- metilpropoxi, 1-etil-2-metilpropoxi e semelhantes.
[00847] O termo “alquiltio” refere-se a alquil-S-, onde alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos “haloalquiltio”, “cicloalquiltio,” e semelhantes, referem-se halogenoalquil-S- e cicloalquil-S-, onde haloalquil e cicloalquil são como definidos acima.
[00848] O termo “alquilsulfinil” refere-se a alquil-S (O) -, em que alquil é como definido acima. Da mesma forma, o termo “haloalquilsulfinil” refere-se halogenoalquil-S (O) - em que haloalquil é definido como acima.
[00849] O termo “alquilsulfonil” refere-se a alquil-S (O) 2 -, em que alquil é como definido acima. Da mesma forma, o termo “haloalquilsulfonil” refere-se halogenoalquil-S (O) 2 - onde haloalquil é tal como definido acima.
[00850] O termo alquilamino e dialquilamino referem-se a alquil-NH- e (alquil) 2 N-, onde alquil é como definido acima. Da mesma forma, os termos “haloalquilamino” refere-se a haloalquil-NH- em que haloalquil é definido como acima.
[00851] Os termos “alquilcarbonil”, “alcoxicarbonil”, “alquilaminocarbonil” e “dialquilaminocarbonil” refere-se a alquil-C(O)-, alcoxi-C (O) -, alquil-C (O) - e dialquilamino- C (O) - em que alquil, alcoxilo, alquilamino e dialquilamino são como definidos acima. Da mesma forma, os termos “haloalquilcarbonil”, “haloalcoxicarbonil,” “haloalquilaminocarbonil,” e “dihaloalquilaminocarbonyl” referem-se aos grupos haloalquil-C (O) -, haloalcoxi-C (O) -, haloalquilamino-C (O) - e dihaloalquilamino- C (O) - onde haloalquil, haloalcoxi, haloalquilamino e dihaloalquilamino são como definidos acima.
[00852] “Aril” refere-se a um grupo carboclico aromico monovalente de desde 6 a 14 átomos de carbono possuindo um único anel ou múltiplos anéis condensados. Em algumas concretizações, os grupos aril incluem C 6 -C 10 aril. Os grupos aril incluem, mas não estão limitados a, fenil, bifenil, naftilo, tetrahidronaftilo, indanil e fenilciclopropil. Os grupos aril podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais selecionados a partir de halogénio, ciano, nitro, hidroxi, mercapto, amino, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, haloalquil, haloalquenil, haloalquinil, halocicloalquil, halocycloalkenyl, alcoxi, alquenilxi, alquinilxi, haloalcoxi, haloalquenilxi, haloalquinilxi, cicloalcoxi, cicloalquenilxi, halocicloalcoxi, halocycloalqueniloxi, alquiltio, haloalquiltio, cicloalquiltio, halocycloalquilthio, alquilsulfinil, alcenilsulfinil, alcinil- sulfinil, haloalquilsulfinil, haloalkenylsulfinyl, haloalquinilsulfinyl, alquilsulfonil, alcenilsulfonil, alcinilsulfonil, halogenoalquil-sulfonil, haloalkenylsulfonyl, haloalquinilsulfonyl, alquilamino, alcenilamino, alcinilamino, di (alquil) amino, di (alcenil) - amino, di (alcinil) amino, ou trialquilsililo.
[00853] Os termos “aralquil” ou “arilalquil” refere-se a um grupo aril que está ligado ao composto parental através de uma ponte de alquileno di-radical, (-CH2-)n, onde n é 1-12 e em que “aril” é como acima definido.
[00854] “Heteroaril” refere-se a um grupo aromico monovalente de desde 1 a 15 átomos de carbono, de preferência de 1 a 10 átomos de carbono, tendo um ou mais oxigénio, nitrogênio, e heteroátomos de enxofre dentro do anel, de preferência 1 a 4 heteroátomos, ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados. Tais grupos heteroaril podem ter um ico anel (por exemplo, piridilo ou furilo) ou mtiplos ans condensados, desde que o ponto de ligação é através de um átomo de anel de heteroaril. Os heteroarils preferidos incluem piridilo, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, pirrolilo, indolilo, quinolinil, isoquinolinil, quinazolinil, quinoxalinnyl, furanil, tiofenil, furilo, pirrolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo benzofuranil e benzotiofenil. Os anéis heteroaril podem ser não substituídos ou substituídos por um ou mais radicais tal como descrito para aril acima.
[00855] “Heterociclil”, “heterocíclico” ou “heterociclo” referem-se a completamente saturado ou insaturado, os grupos cíclicos, por exemplo, 3 a 7 membros monociclico ou de 4 a 7 membros monoclico; 7 a 11 membros biclico, ou de sistemas de anel de 10 a 15 membros tricíclicos, os quais têm um ou mais átomos de oxigénio, enxofre ou nitrogênio no anel, de preferência 1 a 4 ou 1 a 3 heteroátomos. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados e os heteroátomos de nitrogênio podem opcionalmente ser quaternizados. O grupo heterocíclico pode estar ligado a qualquer heteroomo ou omo de carbono do anel ou sistema de anel e pode ser insubstituído ou substituído por um ou mais radicais tal como descrito para os grupos aril acima.
[00856] Os grupos heterocíclicos monoclicos ilustrativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolidinil, pirrolilo, pirazolilo, oxetanil, pirazolinil, imidazolilo, imidazolinil, imidazolidinil, oxazolilo, oxazolidinil, isoxazolinil, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinil, isotiazolilo, isotiazolidinil, furilo, tetra-hidrofurilo, tienil, oxadiazolilo, piperidinil, piperazinil, 2-oxopiperazinil, 2-oxopiperidinil, 2- oxopirrolodinil, 2-oxoazepinil, azepinil, 4-piperidonil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, tetra- hidropiranil, morfolinil, tiamorfolinil, tiamorfolinil sulfóxido, tiamorfolinil-sulfona, 1,3-dioxolano e tetra- hidro-1,1-dioxotienil, triazolilo, triazinil, e outros semelhantes.
[00857] Os grupos heterocíclicos biclicos exemplares incluem, mas não estão limitados a, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzodioxolilo, benzotienil, quinuclidinil, quinolinil, tetra-hydroisoquinolinyl, isoquinolinil, benzimidazolilo, benzopiranil, indolizinil, benzofurilo, cromonil, cumarinil, benzopiranil, cinolinil, quinoxalinil, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinil (tal como furo [2,3-c] piridinil, furo [3,2-b] piridinil] ou furo [2,3-b] piridinil), di-hidroisoindolilo, di-hidroquinazolinil (tal como 3,4- di-hidro-4-oxo-quinazolinil), tetra-hidroquinolinil e semelhantes.
[00858] Os grupos heterocíclicos tricíclicos exemplares incluem carbazolilo, benzidolilo, fenantrolinil, acridinil, fenantridinil, xantenil, e semelhantes.
[00859] Halogênio significa os átomos de flúor, cloro, bromo e iodo. A designação de “halo” (por exemplo tal como ilustrado no termo haloalquil) refere-se a todos os graus de substituição de uma única substituição de uma substituição, per-halo (por exemplo, tal como ilustrado com metil como clorometil (CH2Cl), diclorometil (CHCl2), triclorometil (- CCl3)).
[00860] Pelo termo “enriquecido” significa-se quando a razão peso:peso é pelo menos aproximadamente 1,05 ou superior, em favor do enantiômero que exibe significativa in vitro e a atividade in vivo (o eutômero). Estereoisômeros e formas polimórficas
[00861] Como referido acima, será apreciado por aqueles técnicos versados no assunto que certos compostos no escopo das composições da presente invenção podem existir e ser isolado na forma oticamente ativa e formas racêmicas. Os compostos que possuem um ou mais centros quirais, incluindo em um átomo de enxofre, pode estar presente como enantiômeros ou diastereeros individuais, ou como misturas de enantiômeros e / ou diastereisômeros. Por exemplo, é bem conhecido na arte que sulfóxido compostos podem ser opticamente ativos e podem existir como enantiômeros individuais, quer misturas racêmicas. Além disso, os compostos dentro das composições da invenção podem incluir um ou mais centros quirais, o que resulta em um número teórico de isômeros opticamente ativos. Quando os compostos dentro das composições da presente invenção incluem n centros quirais, os compostos podem compreender até 2 n isômeros óticos. A presente invenção abrange composições que compreendem os enantiômeros ou diastereômeros específicos de cada composto, bem como misturas de diferentes enantiômeros e / ou diastereómeros dos compostos da invenção que possuem as propriedades eis aqui descritas. Além disso, a invenção abrange composições que compreendem um ou mais isômeros conformacionais (por exemplo, rotâmeros), bem como misturas de isômeros conformacionais. Isômeros conformacionais dos compostos de isoxazolina possa ser produzida por uma restrição de rotação em torno da ligação amida ligada ao anel aril ou heteroaril (por exemplo, a amida ligado ao grupo naftilo na fórmula (I)). As formas opticamente ativas podem ser preparadas, por exemplo, a resolução das formas racémicas por técnicas de cristalização selectiva, por síntese a partir de precursores opticamente ativos, por síntese quiral, por separação cromatográfica usando uma fase estacionária quiral ou por resolução enzimática.
[00862] Além disso, os compostos dentro das composições da presente invenção podem existir na forma de hidratos ou solvatos, em que uma certa quantidade estequiométrica de água ou um solvente está associada com a molécula na forma cristalina. As composições da invenção podem incluir hidratos e solvatos dos agentes ativos. Em algumas concretizações, as composições da invenção podem incluir até 15% (p / p), até 20% (p / p), ou até 30% (p / p) de uma forma sólida em particular. Sais
[00863] Também contemplado dentro do escopo da invenção são os sais de ácidos ou de bases, se for caso disso, dos compostos da invenção aqui previsto.
[00864] O termo "sal de ácido" contempla sais dos compostos com todos os ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos inorgânicos incluem ácidos minerais tais como ácidos halídricos, tais como ácido bromídrico e ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido nítrico. Os ácidos orgânicos incluem todos alifático farmaceuticamente aceitável, alicíclico e ácidos carboxílicos aromáticos, ácidos dicarboxílicos, ácidos tricarboxílicos e ácidos graxos. Em uma concretização dos ácidos, os ácidos são de cadeia linear ou ramificada, saturado ou insaturado, ácidos carboxílicos alifáticos C1C20, os quais são opcionalmente substituídos por halogénio ou por grupos hidroxilo, ou ácidos carboxílicos aromáticos C6C12. Exemplos de tais ácidos são o ácido carbônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido isopropionic, ácido valérico, hidroxiácidos, tais como ácido glicólico e ácido láctico, ácido cloroacético, ácido benzóico, ácido metano sulfónico e ácido salicílico. Exemplos de ácidos dicarboxílicos incluem ácido oxálico, ácido málico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido fumárico, e ácido maleico. Um exemplo de um ácido tricarboxílico é ácido cítrico. Os ácidos graxos incluem todos os ácidos farmaceuticamente alifáticos ou aromáticos saturados ou insaturados, aceitáveis carboxílicos com 4 a 24 átomos de carbono. Exemplos incluem ácido butírico, ácido isobutírico, ácido sec-butírico, ácido láurico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, e ácido phenylsteric. Outros ácidos incluem ácido glucónico, ácido glycoheptonic e ido lactobiico.
[00865] O termo “sal de base” contempla sais dos compostos com todas as bases inorgânicas ou orgânicas farmaceuticamente aceitáveis, incluindo hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos de metais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos. Os sais formados com tais bases incluem, por exemplo, os sais de metais alcalinos e de metais alcalino-terrosos, incluindo, mas não limitados a, como os sais de lítio, sódio, potássio, magnésio ou cálcio. Os sais formados com bases orgânicas incluem o hidrocarboneto comum e sais de aminas heterocíclicas, que incluem, por exemplo, sais de amónio (NH4+), sais de alquil- e dialquilamónio, e sais de aminas cíclicas, tais como os sais de morfolina e piperidina.
[00866] Em outra concretização, as composições de ação prolongada injetáveis da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um isoxazolina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação, pelo menos, um outro agente ativo. Em uma concretização, as composições injetáveis de ação prolongada compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (I) a (VI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com pelo menos um outro agente ativo que é sistemicamente-ativo.
[00867] Os ingredientes ativos veterinários/ farmacêuticos adicionais podem ser utilizados com as composições da invenção. Em algumas concretizações, os agentes ativos adicionais podem incluir, mas não estão limitados a, acaricidas, anti-helmínticos, anti-parasitários e insecticidas. Os agentes anti-parasitários podem incluir agentes ambos ectoparasiticidas e / ou endoparasiticidal.
[00868] Os agentes farmacêuticos veterinários que possam ser incluídos nas composições da invenção são bem conhecidos na arte (ver por exemplo a prumo' Veterinária Drug Handbook, 5 th Edition, Ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) ou O Merck Veterinary Manual, 9 th Edition, (Janeiro 2005)) e incluem, mas não estão limitados a acarbose, maleato de acepromazina, acetaminofeno, acetazolamida, acetazolamida de sódio, ácido acético, ácido aceto-hidroxâmico, acetilcisteína, acitretina, aciclovir, albendazole, sulfato de albuterol, alfentanil, alopurinol, alprazolam, altrenogest, amantadina, sulfato de amicacina, o ácido aminocapróico , sulfato de hidrogênio aminopentamide, aminofilina / teofilina, amiodarona, amitriptilina, amlodipina besilato, cloreto de amónio, molibdato de amónio, amoxicilina, clavulanato de potássio, a anfotericina B com desoxicolato, com base em lidos anfotericina B, ampicilina, amprólio, anti-ácidos (por via oral), antiveneno, apomorphione, sulfato de apramicina, ácido ascórbico, asparaginase, aspirante, atenolol, atipamezol, besilato de atracúrio, sulfato de atropina, aurnofin, aurotioglucose, azaperona, azathiopr ine, azitromicina, baclofeno, barbituatos, benazepril, betametasona, cloreto de betanecol, bisacodil, subsalicilato de bismuto, sulfato de bleomicina, undecilenato boldenona, brometos, mesilato de bromocriptina, budenoside, buprenorfina, buspirona, busulfano, tartarato de butorfanol, cabergolina, calcitonina de salmão, calcitrol, cálcio sais, captopril, sódio indanil de carbenicilina, carbimazole, carboplatina, carnitina, carprofeno, carvedilol, cefadroxil, cefazolina de sódio, cefixime, clorsulon, cefoperazona de sódio, cefotaxima de sio, dissódicos cefotetano, cefoxitina sódio, cefpodoxima proxetil, ceftazidima, de ceftiofur de sódio, ceftiofur, ceftiaxone de sódio, cefalexina, cef alosporinas, cefapirina, carvão vegetal (ativado), clorambucil, cloranfenicol, clordiazepido, brometo de clidínio +/- clordiazepóxido, clorotiazida, maleato de clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clortetraciclina, gonadotropina coriónica (hCG), crómio, cimetidina, ciprofloxacina, cisapride , cisplatina, sais de citrato, claritro micina, fumarato de clemastina, clenbuterol, clindamicina, clofazimina, clomipramina, claonazepam, clonidina, cloprostenol de sódio, clorazepato dipotássico, clorsulon, cloxacilina, fosfato de codea, colchicina, corticotropina (ACTH), cosintropina, ciclofosfamida, ciclosporina, ciproheptadina, citarabina, dacarbazina, dactinomicina / actinomicina D, dalteparina de sio, danazol, dantroleno de sódio, dapsona, decoquinato, mesilato de deferoxamina, deracoxib, acetato de deslorelina, acetato de desmopressina, pivalato de desoxicorticosterona, detomidina, dexametasona, dexpantenol, dexraazoxane, dextrano, diazepam, diazóxido (oral), diclorfenamida, diclofenac de sódio, dicloxacilina, citrato de dietilcarbamazina, dietilestilbestrol (DES), difloxacina, digoxina, dihidrotaquisterol (DHT), o diltiazem, dimenidrinato, dimercaprol / BAL, dimetil sulfóxido, dinoprosttrometamina, difenil-hidramina, fosfato de disopiramida, dobutamina, docusato / DSS, dolasetron mesilato, domperidona, dopamina, doramectina, doxapram, doxepina, doxorubicina, doxiciclina, disodium.calcium edetato de cálcio de EDTA, cloreto de edrofónio, enalapril / enalaprilato, enoxaparina de sio, enrofloxacina, sulfato de efedrina, epinefrina, epoetina / eritropoietina, eprinomectina, epsiprantel, eritromicina, esmolol, cipionato de estradiol, etacrínico ácido / etacrinato de sódio, etanol (álcool), etidronato de sódio, etodolac, etomidato, agentes de eutanásia w / pentobarbital, famotidina, ácidos graxos (essencial / ómega), felbamato, fentanil, sulfato ferroso, filgrastim, finasterida, fipronil, florfenicol, fluconazol, flucitosina, acetato de fludrocortisona, flumazenil, flumetasona, flunixina meglumina, flúoruracilo (5-FU), fluoxetina, propionato de fluticasona, maleato de fluvoxamina, fomepizol ( 4-MP), furazolidona, furosemida, gabapentina, gemcitabina, sulfato de gentamicina, glimepirida, glipizida, glucagon, gluc agentes ocorticoid, glucosamina / sulfato de condroitina, glutamina, gliburida, glicerina (oral), glicopirrolato, gonadorelina, grisseofulvin, guaifenesina, halotano, hemoglobina glutamer- 200 (OXYGLOBIN®), heparina, hidroxietilamido, hialuronato de sódio, hydrazaline, hidroclorotiazida, bitartarato de hidrocodona, hidrocortisona, hidromorfona, hidroxiureia, hidroxizina, ifosfamida, imidacloprid, dipropinate imidocarb, sódio, imipramina, lactato inamrinone, insulina, interferão alfa-2a (recombinante humana), iodeto de (sódio / potássio), ipecacuanha (xarope) impenem-cilastatina, ipodato de sio , dextrano de ferro, isoflurano, isoproterenol, isotretinoina, isoxsuprina, itraconazol, ivermectina, caulino / pectina, a cetamina, cetoconazol, cetoprofeno, trometamina de cetorolac, lactulose, de leuprolide, levamisol, levetiracetam, levotiroxina de sio, lidocaa, lincomicina, liotironina de sio, lisinopril, lomustina (CCNU), lufenurão, lisina, magnio, manitol, marbofloxacina, mecloretamina, meclizina, ácido meclofenâmico, medetomidina, triglicerídeos de cadeia média, o acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, melarsomine, melatonina, meloxican, melfalano, meperidina, mercaptopurina, meropenem, metformina, metadona, metazolamida, metenamina mandelato / hipurato, metimazole, metionina, metocarbamol, meto-hexital de sódio, metotrexato, metoxiflurano, azul de metileno , metilfenidato, metilprednisolona, metoclopramida, metoprolol, metronidaxole, mexiletina, mibolerlone, oxima midazolam milbemicina, óleo mineral, a minociclina, o misoprostol, mitotano, mitoxantrona, sulfato de morfina, moxidectina, naloxona, decanoato de mandrolone, naproxeno, narcótico (opiáceos) analgésicos agonistas, neomicina sulfato, neostigmina, a niacinamida, a nitazoxanida, nitenpiram, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprussiato de sódio, nizatidina, novobiocina de sio, nistatina, acetato de octreotida, olsalazina de sódio, omeprozol, ondansetrona, anti-diarreicos de opiáceos, orbifloxacina, oxacilina de sódio, oxazepam, oxibutynin cloreto, oximorfona, oxytretracycline , oxitocina, o pamidronato dissódico, pancreplipase, brometo de pancurónio, sulfato de paromomicina, parozetine, penicilamina, penicilinas de informação geral, penicilina G, penicilina V de potássio, pentazocina, pentobarbital de sódio, o pentosano polissulfato de sio, pentoxifilina, mesilato de pergolida, fenobarbital, fenoxibenzamina, pheylbutazone, fenilefrina, phenypropanolamine, fenitoína de sódio, feromonas, fosfato parentérica, fitonadiona / vitamina K-1, pimobendano, piperazina, pirlimicina, piroxicam, glicosaminoglicanos polissulfatados, Ponazurilo, cloreto de potássio, cloreto de pralidoxima, prazosina, prednisolona / prednisona, primidona, procainamida, procarbazina, proclorperazina, brometo de propantelina , Propionibacterium acnes injecção, o propofol, propanolol, sulfato de protamina, pseudoefedrina, psyllium mucilóide hidrófilo, brometo de piridostigmina, maleato de pirilamina, pirimetamina, quinacrina, quinidina, ranitidina, rifampicina, s-adenosil- metionina (SAMe), solução salina / laxante hiperosmótico, selamectina, selegilina / L- deprenil, sertralina, sevelamer, sevoflurano, cardo silimarina / leite, bicarbonato de sódio, sulfonato de poliestireno de sódio, estibogluconato de sódio, sulfato de sódio, tiossulfato de sodum, somatotropina, sotalol, espectinomicina, espironolactona, estanozolol, estreptoquinase, estreptozocina, succimer, cloreto de succinilcolina, sucralfato, citrato de sufentanil, sulfachlorpyridazine de sódio, sulfadiazina / trimetoprima, trimetoprim / sulfametoxazole, sulfadimentoxine, sulfadimetoxina / ormetoprim, sulfasalazina, taurina, tepoxaline, terbinafline, sulfato de terbutalina, testosterona, tetraciclina, thiacetarsamide de sódio, tiamina, tioguanina, tiopental de sódio, tiotepa, tirotropina, tiamulina , ticarcilina dissódico, tiletamina / zolazepam, tilmocsin, tiopronin, sulfato de tobramicina, tocainida, tolazolina, ácido telfenamic, topiramato, tramadol, trimcinolone acetonido, trientina, trilostano, trimepraxine tartarato w / prednisolona, tripelenamina, tilosina, urdosiol, ácido valpróico, vanádio, vancomicina, vasopressina, vecuroni hum brometo, verapamil, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, vitamina E / selénio, warfarina de sio, xilazina, ioimbina, zafirlucaste, zidovudina (AZT), acetato de zinco / sulfato de zinco, a zonisamida e suas misturas.
[00869] Em uma concretização da invenção, os compostos arilpirazole tais como fenilpirazoles, conhecidos na arte podem ser combinados com os compostos de isoxazolina nas composições injetáveis de ação prolongada da invenção. Exemplos de tais compostos arilpirazole incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US Nos 6,001,384; 6,010,710; 6,083,519; 6,096,329; 6,174,540; 6,685,954 and 6,998,131 (todas as quais são aqui incorporadas por referência, cada um atribuído a Merial, Ltd., Duluth, GA).
[00870] Em outra concretização da invenção, uma ou mais lactonas ou lactamas macrocíclicas, que actuam como um acaricida, um agente anti-helmíntico e / ou insecticida, podem ser adicionados às composições da invenção.
[00871] As lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitados a, avermectinas tais como abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin, selamectina e ML- 1694554, e milbemicinas tais como milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os 5-oxo e 5-oxima do referido avermectinas e as milbemicinas. Exemplos de combinações de compostos arilpirazole com lactonas macrocíclicas incluem, mas não estão limitados aos descritos nas Patentes US N ° s 6.426.333.; 6.482.425; 6962713 e 6998131 (todas aqui incorporadas por referência - cada um atribuído a Merial, Ltd., Duluth, GA).
[00872] Os compostos de lactona macrocíclica são conhecidos no estado da técnica e podem ser facilmente obtidos comercialmente ou através de técnicas de síntese conhecidas no estado da técnica. É feita referência à literatura técnica e comercial amplamente disponível. Para avermectinas, ivermectina e abamectina, pode ser feita referência, por exemplo, para o trabalho “Ivermectina e Abamectina”, 1989, por H. MH Fischer e Mrozik, William C. Campbell, publicado pela Springer Verlag., Ou de Albers- Schonberg et al. (1981), “avermectinas determinação da estrutura”, J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para doramectina, “Parasitologia Veterinária”, vol. 49, N ° 1, julho de 1993, 15/05 pode ser consultado. Para milbemicinas, pode ser feita referência, entre outros, a HG Davies et al., 1986, “As avermectinas e milbemicinas”, Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Síntese de milbemicinas de avermectinas, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, Patente US No. 4,134,973 e EP 0.677.054.
[00873] As Lactonas macrocíclicas são ou produtos naturais ou são derivados semi-sintéticos destes. A estrutura das avermectinas e milbemicinas estão intimamente relacionados, por exemplo, através da partilha de um anel de lactona macrocíclico de 16 membros complexo. As avermectinas naturais produtos são descritos na Patente dos EUA No. 4.310.519 e os compostos de avermectina 22,23-di-hidro são divulgados na Patente US No.4,199,569. Refira-se ainda de Patentes US Nos. 4468390, 5824653, EP 0 007 812 A1, Especificação de Patente UK 1 390 336, EP 0 002 916, e Patente da Nova Zelândia n ° 237 086, entre outras coisas. Milbemicinas que ocorrem naturalmente encontram-se descritos na Patente US N ° 3.950.360, bem como nas várias referências citadas em “The Merck Index” 12 th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nova Jersey ( 1996). Latidectin é descrito na seção “Denominações Comuns Internacionais para as substâncias farmacêuticas (INN),” Informações de Medicamentos da OMS, vol. 17, no. 4, pp. 263286, (2003). Derivados semi-sintéticos destas classes de compostos são bem conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 5,077,308, 4,859,657, 4,963,582, 4,855,317, 4,871,719, 4,874,749, 4,427,663, 4,310,519, 4,199,569, 5,055,596, 4,973,711, 4,978,677, 4,920,148 e EP 0.667.054.
[00874] Em uma outra concretização da invenção, a invenção compreende uma composição injetável de ação prolongada compreendendo um composto de isoxazolina em combinação com compostos que actuam sistemicamente a partir de uma classe de acaricidas ou insecticidas conhecidos como reguladores de crescimento de insectos (RCI). Os compostos pertencentes a este grupo são bem conhecidos do médico e representam uma vasta gama de diferentes classes químicas. Estes compostos actuam todos por interferência com o desenvolvimento ou crescimento das pestes de insectos. reguladores do crescimento de insectos são descritos, por exemplo, nas Patentes US Nos. 3,748,356, 3,818,047, 4,225,598, 4,798,837, 4,751,225, EP 0 179 022 ou UK2 140010, bem como a Patente US Nos 6,096,329 e 6,685,954 (todas aqui incorporadas por referência).
[00875] Em uma concretização, a IGR é um composto que imita o hormônio juvenil. Exemplos de mimetizadores do hormônio juvenil incluir azadiractina, diofenolana, fenoxicarbe, hidropreno, quinopreno, metopreno, piriproxifeno, tetrahydroazadirachtin e 2-cloro-4 (2-cloro-2- metil-propil) -5- (6-iodo-3-piridilmetoxi) piridazina-3 (2H) -ona.
[00876] Em uma concretização, as composições de ação prolongada injetáveis da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um de isoxazolina de fórmula (I) a (VI), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com metopreno ou piriproxifeno.
[00877] Em outra concretização, o composto IGR é um inibidor da síntese de quitina. inibidores da síntese de quitina incluem clorof, ciromazina, diflubenzur, fluazuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumoron, lufenurão, tebufenozida, tef lubenzuron, triflumuron, novalur, 1- (2,6- diflúorbenzoil)-3-(2-flúor-4-(triflúormetil)fenilureia, 1- (2,6-diflúorbenzoil)-3-(2-flúor-4-(1,1,2,2-tetraflúoretoxi) fenilureia e 1-(2,6-diflúorbenzoil)-3-(2-flúor-4- triflúormetil) fenilureia.
[00878] Em ainda outra concretização da invenção, insecticidas e acaricidas adulticidas também podem ser adicionados às composições de ação prolongada da presente invenção. Estes incluem piretrinas Iwhich incluem cinerina I, cinerina II, jasmolina I, jasmolina II, Piretrina I, Piretrina II e suas misturas) e piretróides, e carbamatos, incluindo, mas não se limitam a, benomil, carbanolato, carbaril, carbofurano, metiocarbe, metolcarbe, promacil, propoxur, aldicarb, butocarboxim, oxamil, tiocarboxima e tiofanox. Em uma concretização, as composições podem incluir permetrina em combinação com um agente ativo isoxazolina.
[00879] Em algumas concretizações, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem incluir um ou mais Antinematóides incluindo, mas não limitados a, agentes ativos no benzimidazoles, imidazotiazoles, tetrahidropirimidinas, organofosfatos e classe de compostos. Em algumas concretizações, benzimidazoles, incluindo, mas não se limitando a, tiabendazol, cambendazole, parbendazole, oxibendazole, mebendazole, f lubendazole, fenbendazole, oxfendazole, albendazole, ciclobendazole, febantel, tiofanato e a sua junta, análogo O-dimetil podem ser incluídos nas composições.
[00880] Em outras concretizações, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem incluir uma imidazothiazole compostos incluindo, mas não limitados a, tetramisole, levamisole e butamisole. Em ainda outras concretizações, as composições de ação prolongada da presente invenção podem incluir de tetrahidropirimidina agentes ativos incluindo, mas não se limitando a, pirantel, oxantel e morantel. agentes ativos de organofosfatos apropriados incluem, mas não estão limitados a, coumafos, triclorfon, haloxon, naftalofos e diclorvos, heptenofos, mevinfos, monocrotofos, TEPP, e tetraclorvinfos.
[00881] Em outras concretizações, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção pode incluir o compostos de fenotiazina e piperazina antinematodal como o composto neutro ou em vias formas de sal, dietilcarbamazina, fenóis tais como disofenol, Arsenicais tais como arsenamide, etanolaminas tais como befénio, thenium closilato e metiluridina; corantes de cianina incluindo o cloreto de pyrvinium, pamoato pyrvinium e iodeto Ditiazanina; isotiocianatos incluindo bitoscanate, suramina de sio, phthalofyne, e vários produtos naturais incluindo, mas não se limitando a, higromicina B, α-santonina e ácido caínico.
[00882] Em outras concretizações, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção da invenção podem incluir agentes anti-trematodal. agentes anti- trematodal adequados incluem, mas não estão limitados a, os miracils, tais como miracil D e mirasan; praziquantel, clonazepam e o seu derivado 3-metil, oltipraz, lucantona, hicantona, oxamniquina, amoscanate, Niridazol, nitroxinil, vários compostos bisfenol conhecidos no estado da técnica incluindo hexaclorofeno, bitionol, sulfóxido bitionol e menichlopholan; salicilanilida vários compostos incluindo tribromsalane, Oxiclozanida, diloxanida, rafoxanida, brotianide, bromoxanide e closantel; triclabendazole, diamfenetide, clorsulon, hetolin e emetina.
[00883] Os compostos Anticestodal podem também ser vantajosamente utilizados nas composições de ação prolongada da presente invenção da presente invenção incluindo, mas não se limitando a, arecolina em várias formas de sal, bunamidine, niclosamida, nitroscanato, paromomicina e paromomicina II.
[00884] Em ainda outras concretizações, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem incluir outros agentes ativos que são eficazes contra os parasitas artrópodes. Agentes ativos adequados incluem, mas não estão limitados a, bromocyclen, clordano, DDT, endossulfano, lindano, metoxicloro, toxafeno, bromofos, bromofos-etil, Carbofenotião, clorfenvinfos, clorpirifos, crotoxyphos, citioato, diazinon, dichlorenthion, diemthoate, Dioxatião, etião , famfur, fenitrotião, fentião, fospirate, Iodofenfos, malatião, naled, fosalona, fosmete, foxim, propetanfos, Ronnel, stirofos, aletrina, cialotrina, cipermetrina, deltametrina, fenvalerato, flucitrinato, permetrina, fenotrina, piretrinas, resmetrina, benzoato de benzilo, dissulfureto de carbono, crotamiton, diflubenzuron, difenilamina, dissulfiram, isobornil tiocianato de etil, metopreno, monosulfiram, pirenonylbutoxide, rotenona, acetato de trifenil estanho, hidróxido de trifenilestanho, repelente, ftalato de dimetil, e o 1,5-compostos, 6,9,9a, 9b-hexa-hidro -4a (4H) -dibenzofurancarboxaldehyde (MGK-11), 2- (2-etil- hexil) -3a, 4,7,7a-tetra-hidro-4,7-metano-1H-isoindole-1,3 (2H) diona (MGK -264), dipropil-2,5-pyridinedicarb oxilato (MGK-326) e 2- (octiltio) etanol (MGK-874).
[00885] Um agente antiparasítico que pode ser combinado com compostos de isoxazolina nas composições de ação prolongada da presente invenção pode ser um péptido biologicamente ativo ou uma proteína incluindo, mas não se limitando aos depsipeptídeos que atuam na junção neuromuscular por estimulação dos receptores pré-sinápticos pertencentes a família do receptor de secretina, resultando na paralisia e morte dos parasitas. Em uma concretização do depsipéptido, o depsipéptido é emodepsida (ver Willson et al, Parasitology, janeiro de 2003, 126 (Pt 1): 79-86). Em outra concretização, o depsipeptídeo é PF1022A ou um seu derivado.
[00886] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem compreender um agente ativo a partir da classe de pesticidas neonicotinde. Os neonicotinóides ligar e inibir os receptores de acetilcolina nicotínicos específicas de insectos. Em uma concretização, o agente insecticida neonicotinóide que pode ser combinado com um composto de isoxazolina para formar uma composição injetável de ação prolongada da presente invenção é o imidacloprid. Imidaclopride é um agente ativo neonicotinde bem conhecido e é o ingrediente ativo essencial na tópica produtos parasiticida Advantage ®, Advantage ® II, K9 Advantix ® , e K9 Advantix ® II vendido pela Bayer Animal Health e a composição suave para mastigar bucal Advantus ™ do Piemonte Saúde animal. Agentes desta classe são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos No. 4,742,060 ou no documento EP 0.892.060.
[00887] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem compreender nitenpiram, um outro agente ativo da classe de pesticidas neonicotinda. Nitenpiram tem a seguinte estrutura química e é o ingrediente ativo em produtos para uso oral Capstar ™ Comprimidos vendido por Novarti
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[00888] Nitenpiram é ativo contra pulgas adultas, quando administrada diariamente como um comprimido oral. Nitenpiram funciona interferindo com a transmissão nervosa normal e leva à morte do inseto. Nitenpiram tem um início muito rápido de ação contra pulgas. Por exemplo, Capstar ™ comprimidos começam a actuar contra pulgas em tão cedo quanto 30 minutos após a administração e é indicado para utilização tão frequentemente quanto uma vez por dia. No entanto, nitenpiram é apenas conhecido para ser eficaz quando administrado por via oral como um parasiticida sistémica, como com Capstar ™ comprimidos.
[00889] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona as composições de ação prolongada da presente invenção compreendendo 4- [5- [3-cloro-5- (triflúormetil) fenil] -4,5-di-hidro-5- (triflúormetil) -3- isoxazolil] -N- [2-oxo-2 - [(2,2,2-triflúoretil) amino] etil] -1- naphthalanecarboxamide (Composto de fórmula Ia) em combinação com nitenpiram.
[00890] Em ainda outra concretização, a invenção proporciona as composições de ação prolongada da presente invenção compreendendo 4- [5- [3-cloro-5- (triflúormetil) fenil] -4,5-di-hidro-5- (triflúormetil) -3- isoxazolil] -N- [2-oxo-2 - [(2,2,2-triflúoretil) amino] etil] -1- naphthalanecarboxamide (Composto de fórmula Ia) em combinação com o imidacloprid.
[00891] Em certas concretizações, um agente insecticida que pode ser combinada com as composições de ação prolongada da presente invenção é uma semicarbazona, tal como metaflumizona.
[00892] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção pode, vantajosamente, incluir uma combinação de compostos de isoxazolina conhecidos na arte. Estes agentes ativos são descritos em WO 2007/079162, WO 2007/075459 e US 2009/0133319, WO 2007/070606 e US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 e US 2007/0066617 e WO 2008/122375, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade .
[00893] Em outra concretização da invenção, o ácido nodulispórico e seus derivados (uma classe de acaricida conhecido, anti-helmínticos, anti-parasitária e agentes insecticidas) pode ser adicionado às composições de ação prolongada da presente invenção. Estes compostos são usados para tratar ou prevenir infecções em humanos e animais e são descritos, por exemplo, na Patente dos Estados Unidos No. 5,399,582, 5,962,499, 6,221,894 e 6,399,786, todas as quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade. As composições podem incluir um ou mais dos derivados de ácido nodulispórico conhecidos no estado da técnica, incluindo todos os estereoiseros, tais como os descritos nas patentes citadas acima.
[00894] Em outra concretização, os compostos anti- helmínticos da classe de amino acetonitrila (AAD) de compostos, tais como monepantel (ZOLVIX), e semelhantes, podem ser adicionados à. as composições de ação prolongada da presente invenção Estes compostos são descritos, por exemplo, em WO 2004/024704 e US Patent No. 7.084.280 (incorporada por referência); Sager et al, Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54.; Kaminsky et al., Nature vol.452, 13 de março de 2008, 176-181.
[00895] As composições da invenção podem também incluir compostos cianoetilamino ariloazol-2-il, tais como os descritos na Patente US N ° 8,088,801 para Soll et ai., o qual é aqui incorporada na sua totalidade, e derivados de tioamida destes compostos, como descrito na patente US No.7,964,621, que é aqui incorporada por referência.
[00896] As composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção também podem ser combinadas com compostos paraherquamide e derivados destes compostos, incluindo derquantel (ver Ostlind et ai, Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; E Ostlind et al., Medical e Entomologia Veterinária de 1997, 11, 407-408). A família paraherquamide de compostos é conhecida uma classe de compostos que incluem um núcleo indole spirodioxepino com atividade contra determinados parasitas (ver Tet Lett.1981, 22, 135;. J. Antibiotics 1990, 43, 1380 e J. Antibiotics 1991, 44, 492). Além disso, a família marcfortina estruturalmente afins dos compostos, tais como marcfortines AC, também são conhecidos e podem ser combinados com as composições da presente invenção (veja-se J. Chem. Soc.- Chem. Comm. 1980, 601 e Tet. Lett. 1981, 22, 1977). Outras referências para os derivados paraherquamide pode ser encontrada, por exemplo, em WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, Patente US 5,703,078 e Patente US 5,750,695, todos os quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[00897] Em geral, o agente ativo adicional é incluído nas composições de ação prolongada da presente invenção em uma quantidade de entre cerca de 0,1 μg e cerca de 1000 mg. Mais tipicamente, o agente ativo adicional pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 10 μg a cerca de 500 mg, cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, cerca de 10 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg.
[00898] Em outras concretizações da invenção, o agente ativo adicional pode ser incluído na composição, para entregar uma dose de cerca de 5 μg / kg a cerca de 50 mg / kg por peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma quantidade suficiente para fornecer uma dose de cerca de 0,01 mg / kg a cerca de 30 mg / kg, cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 20 mg / kg, ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 10 mg / kg de peso do animal. Em outras concretizações, o agente ativo adicional pode estar presente em uma dose de cerca de 5 μg / kg a cerca de 200 μg / kg ou cerca de 0,1 mg / kg a cerca de 1 mg / kg de peso do animal. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo adicional é incluído em uma dose entre cerca de 0,5 mg / kg a cerca de 50 mg / kg.
[00899] As composições de ação prolongada da presente invenção, que incluem pelo menos um agente ativo isoxazolina, pelo menos um PEG líquido e / ou um óleo neutro e, opcionalmente, um co-solvente, foram surpreendentemente descobriu-se ser estável e eficaz contra um espectro amplo de ectoparasitas, endoparasitas e, possivelmente, também se outro ativo está incluído, por um período de tempo prolongado; por exemplo, um período de três (3) a seis (6) meses enquanto exibem propriedades favoráveis em relação ao local da injecção.
[00900] PEGs líquidos como aqui previstos são os polietilenoglicóis que são líquidos à temperatura ambiente (20- 30 ° C). Os polietilenoglicóis têm a seguinte fórmula estrutural: H-(O-CH2-CH2)n-OH
[00901] Exemplos não limitativos de n na fórmula acima são aqueles compostos em que n é de 1 a cerca de 10000 (por exemplo, a partir de cerca de 4 a cerca de 25). PEGs líquida incluem combinações de diferentes polietilenoglicóis. Exemplos não limitativos de PEG líquidos incluem PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600, e PEG 1000 ou suas combinações.
[00902] outros PEGs do que polímeros farmaceuticamente aceitáveis são especificamente excluídos das composições de ação prolongada da invenção. Exemplos de polímeros farmaceuticamente aceitáveis que são especificamente excluídos das composições de ação prolongada da invenção incluem polilactidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, amidas de poliéster, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, policetais, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, polihidroxibutiratos, poli-hidroxivaleratos, oxalatos polialquilenos, succinatos polialquilenos, poli (ácido málico), poli (aminoácidos), poli (éter vinil metílico), poli (anidrido maleico), quitina, quitosano e copolímeros, terpolímeros ou suas combinações ou misturas deles, incluindo os copolímeros de polilactidos, policaprolactonas, poliglicólidos (por exemplo, poli (lactido-co-glicolido).
[00903] Em algumas concretizações, poloxâmeros podem ser incluídos nas composições. Para o propósito das composições aqui descritas, poloxâmeros não são considerados polímeros farmaceuticamente aceitáveis, mas os solventes ou agentes tensioativos. Os poloxâmeros são uma família de copolímeros de bloco sinticos de ido de etileno e óxido de propileno. Os poloxâmeros podem ser líquidos, uma pasta branca leitosa ou um pó e b são representados pela seguinte estrutura:
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onde a é um inteiro entre 2 e 130 e b é um inteiro entre 15 e 67 (ver, US 3740421, aqui incorporada por referência). Poloxamer estão disponíveis a partir de fontes comerciais, como a BASF ea Croda. Um exemplo de um poloxero, que podem ser utilizados nas composições da invenção é P-124, que é um sólido à temperatura ambiente. A viscosidade das composições injetáveis de ação prolongada é um parâmetro importante no que diz respeito à capacidade de administrar facilmente a composição para animais. Tipicamente, viscosidades de cerca de menos do que 150 centipois (cPs) são aceitáveis. Assim, em uma concretização, a viscosidade das composições da invenção a 25 ° C é de cerca de menos do que 150 cPs. Em outras concretizações, a viscosidade das composições da invenção são de 25 ° C é de cerca de menos do que 140 cPs, de menos do que cerca de 130 cps ou menos do que cerca de 120 cPs. Em outras concretizações, a viscosidade das composições da invenção a 25 ° C é de cerca de menos do que 110 cPs ou inferior a cerca de 100 cPs.
[00904] Os co-solventes usados nas composições injetáveis de ação prolongada podem ser um único ou uma mistura de co-solventes. Os co-solventes podem ser utilizados nas composições da invenção para melhorar a solubilidade do agente ativo isoxazolina e / ou para reduzir a viscosidade das composições. Em uma concretização, os co-solventes utilizados nas composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção incluem solventes polares que são miscíveis em água. Os exemplos não limitativos destes co-solventes incluem etanol, isopropanol, éteres de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitados a, éter dietilenoglicol-monoetílico (DGME, Transcutol®), diglicol de butilo, dipropileno glicol éter n-butílico, éter etilenoglicol monoetílico, etilenoglicol éter monometílico, dipropilenoglicol glicol éter monometílico, éter propileno-glicol-monometílico, éter propileno glicol monoetil e outros semelhantes), propileno glicol, glicerina, carbonatos (por exemplo, carbonato de propileno ou carbonato de etileno), 2-pirrolidona, 2- pirrolidonas substituído incluindo N-metilpirrolidona, 1- etilpirrolidona, l-octilpirrolidona, 1-dodecilpirrolidona, 1- isopropylpyrrolidone, l- (sec- ou t-butilo ou n-) pirrolidona, 1-hexilpirrolidone, 1-vinil-2-pirrolidona, 1- ciclo-hexilpirrolidona, 1- (2- hidroxietil) -pirrolidona, 1- (3-hidroxipropil) -pirrolidona, 1- (2-metoxieti1) - pirrolidona, 1- (3-metoxipropi1) pirrolidona e 1- benzilpirrolidona; dimetilisossorbido (DMI), dimetilacetamida (DMA), dimetilsulfóxido (DMSO), glicerol formal ou de uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[00905] Em uma concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção compreendem um solvente polar prótico incluindo, mas não limitado a, um álcool tal um C1-C6 álcool, incluindo, mas não se limitando a, etanol, isopropanol. Em outra concretização, o solvente polar prótico é um glicol, tais como glicerol ou propileno glicol, ou um éter de glicol, tais como éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol) ou outros éteres de glicol vulgarmente utilizados, tais como os descritos acima.
[00906] Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um solvente aprótico polar incluindo, mas não se limitando a, N-metil-pirrolidona, isosorbeto de dimetil, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetil ou carbonato de propileno.
[00907] Em ainda uma outra concretização da invenção, as composições da invenção incluem não-miscíveis com água co- solventes ou solventes com apenas a solubilidade parcial em água. Não-solventes miscíveis com água incluem os ésteres de ácidos alifáticos carboxílicos (incluindo ácidos graxos) e glicerol (glicerídeos) ou ésteres de ácidos alifáticos carboxílicos (incluindo ácidos graxos) e propileno glicol. Não-solventes miscíveis com água incluem os óleos que são aceitáveis para composições injetáveis. Os exemplos não limitativos destes co-solventes incluem álcool benzílico, benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, triglicerídeos, incluindo triglicerídeos de cadeia média, tais C8-C10, triglicerídeos tais como os triglicerídeos cáprico / caprílico, derivados de glicol de propileno (por exemplo, propileno glicol monolaurato ), caprylocaproyl polioxilo-8 glicerídeos (Labrasol) (agente tensioativo não iónico dispersível em água, miristato de isopropilo, ou uma mistura de pelo menos dois destes co-solventes.
[00908] Em uma concretização, a composição da invenção pode incluir óleos neutros farmaceuticamente aceitáveis como um componente principal da composição, ou como um co-solvente com o PEG líquido. Quando um óleo neutro nos usado em combinação com um PEG líquido, pode ser necessário utilizar um solvente de ponte ou um agente tensioativo para assegurar a miscibilidade. Alguns óleos neutros são triglicerídeos de ácidos graxos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C8 a C10, incluindo caprílico / cáprico. Dois produtos comercialmente disponíveis são conhecidos como MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812. Em uma outra concretização, o óleo neutro é um triglicerídeo de ácidos graxos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C 8 e C 10, combinado com o ácido linoleico (cerca de 4-5%). Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 818. Em ainda uma outra concretização, o óleo neutro é um éster de glicerina de ácidos graxos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C 8 e C 10, combinado com o ácido succínico. Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 829. Em uma outra concretização, o óleo neutro pode ser um diéster de propileno glicol de ácidos graxos vegetais saturados com comprimentos de cadeia de C8 e C10. Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 840 (dicaprilato de propilenoglicol / dicaprato). Em ainda outra concretização, o co-solvente pode ser uma mistura de dois ou mais óleos neutros. Outros óleos que são aceitáveis para incluir nas composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção incluem, mas não estão limitados a, óleo de rícino, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja e óleo de cártamo.
[00909] Em uma concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 0,5% a cerca de 70% (p / v) de um co-solvente. Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 0,5% a cerca de 60% (p / v) ou cerca de 1 a cerca de 50% (p / v) de um co-solvente. Em ainda outra concretização, as composições podem compreender cerca de 1% a cerca de 40% (p / v), cerca de 5% a cerca de 50% (p / v), cerca de 5% a cerca de 40% (p / v) ou cerca de 5 % a cerca de 35% (p / v) de um co-solvente. Em outras concretizações, as composições da invenção podem compreender cerca de 1% a cerca de 20% (p / v), cerca de 2% a cerca de 15% (p / v) ou cerca de 2% a cerca de 10% (p / v) de o co-solvente.
[00910] As composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção podem incluir aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis. aditivos e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, tensotivos, antioxidantes, conservantes, agentes de estabilização do pH (por exemplo, tamps), e outros excipientes não ativos. Em outra concretização, as composições da invenção podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 20% (p / v) de um aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitável. Em outras concretizações, as composições podem compreender cerca de 0,01% a cerca de 5% (p / v), cerca de 0,1% a cerca de 10% (p / v) ou cerca de 0,1% a cerca de 5% (p / v) de um veículo farmaceuticamente aceitável aditivo, excipiente ou suas misturas. Em outras concretizações, as composições podem compreender cerca de 5 a cerca de 15% (p / v) ou cerca de 5 a cerca de 10% (p / v) de um aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitável. Em ainda outra concretização, as composições podem compreender cerca de 7 a cerca de 10% de um aditivo farmaceuticamente aceitável, Excipiente ou suas misturas.
[00911] Os agentes tensioativos podem estar presentes nas composições da invenção em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 10% (p /p), cerca de 1% a cerca de 10% (p /p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p /p). Mais tipicamente, os tensioativos podem estar presentes em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 5% (p /p) ou cerca de 1 a cerca de 5% (p /p). Exemplos de surfactantes que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, mono-oleato de glicerilo, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno- sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano (Span ® 20), álcool polivinílico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, d -α-tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), lauril sulfato de sódio, co- polímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, poloxâmeros tais como LUTROL ® F87 e semelhantes), derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol, incluindo polioxil 35 óleo de ricino (Cremophor ® EL), polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH 40), polioxilo 60 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH60); monolaurato de propilenoglicol (Lauroglicol ® ); ésteres de glicerídeos, incluindo glicerol caprilato / caprato (CAPMUL ® MCM), glicerídeos poliglicolizados (GELUCIRE ® ), PEG 300 glicerídeos caprílico / cáprico (Softigen ® 767), o PEG 400 glicerídeos caprílico / cáprico (Labrasol ® ), PEG 300 glicerídeos oleicos (Labrafil H-1944CS), PEG 300 glicerídeos linoleicos (Labrafil ® M-2125CS); estearatos de polietileno- glicol e polietileno glicol estearatos hidroxi incluindo polioxil 8 estearato (PEG 400 monoestearato), estearato de polioxilo 40 (PEG 1750 monoestearato, e semelhantes). Estearatos de polietileno-glicol (macrogol sinónimos incluem estearatos, polyoxylstearates, estearatos de polioxietileno, estearatos etoxilados; CAS N ° 9004-99-3, 9005-08-7) são misturas de ésteres mono e diestearato de polioxietileno polímeros mistos. Polietileno glicol hidroxiestearato é uma mistura de mono e diésteres de ácido hidroxiesteárico com polietilenoglicóis. Uma hidroxiestearato de polietileno- glicol que podem ser utilizados nas composições é o polietileno glicol 12-hidroxiestearato. Em outra concretização, as composições da invenção podem incluir o tensioativo de polietileno-glicol 15 12-hidroxiestearato (Kolliphor ® HS 15 da BASF), uma mistura de mono e diésteres do ácido 12-hidroxiesteárico, com 15 moles de óxido de etileno. Novamente, estes compostos, assim como as suas quantidades são bem conhecidas no estado da técnica. Em outra concretização da invenção, as composições da invenção podem incluir polioxil 35 óleo de rícino (Kolliphor ® EL) como um surfactante. Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado (Kolliphor ® RH 40) ou polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado como surfactantes. As composições da invenção também podem incluir uma combinação de surfactantes.
[00912] As composições da invenção podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na arte composição. Antioxidantes como a vitamina E, alfa- tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, metabissulfito de sódio, n-propil galato, BHA (anisole hidroxi butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado), BHA e ácido cítrico, monotioglicerol, terc-butil- hidroquinona (TBHQ), e semelhantes, pode ser adicionado à presente composição. Os antioxidantes são geralmente incluídos nas composições da invenção em quantidades de cerca de 0,01% a cerca de 3%, ou de cerca de 0,01 a cerca de 2% (p / v), com base no peso total da composição (p /p). Em outra concretização, as composições contêm cerca de 0,05 a cerca de 1,0% (p /p) de um ou uma mistura de antioxidantes.
[00913] Conservantes, tais como os parabenos (metilparabeno e / ou propilparabeno) são adequadamente usados na composição em quantidades que variam de cerca de 0,01 a cerca de 2,0%, com cerca de 0,05 a cerca de 1,0% a ser especialmente preferido. Outros conservantes incluem o cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, ácido benzóico, álcool benzílico, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metilparabeno, fenol, fenoxietanol, cool feniletico, acetato fenilmercico, borato fenilmercico, nitrato fenilmercico, sorbato de potássio, benzoato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, e semelhantes. Intervalos preferidos para estes compostos incluem desde cerca de 0,01 a cerca de 5%.
[00914] Compostos que estabilizam o pH da composição está também contemplada. Mais uma vez, tais compostos são bem conhecidos para um praticante na especialidade, bem como a forma de utilizar estes compostos. Sistemas tamponantes incluem, por exemplo, sistemas selecionados a partir do grupo que consiste de ácido acético / acetato, ácido málico / malato, ido crico / citrato, ido tartico / tartarato, ácido láctico / lactato, ido fosfico / fosfato, glicina / glycimate, tris, ácido glutâmico / glutamatos e carbonato de sódio.
[00915] As formas de dosagem podem conter desde cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo ou uma combinação de agentes ativos. Mais tipicamente, a quantidade de agente ativo (s) nas composições da invenção estará entre cerca de 1 mg a cerca de 3 g. Em outra concretização, a quantidade de agente ativo (s) nas composições estará entre cerca de 20 mg a cerca de 3 g. Em outra concretização, a quantidade de agente (s) ativo presente nas composições será de cerca de 20 mg a cerca de 2 g, cerca de 20 mg a cerca de 1,5 g ou cerca de 20 mg a cerca de 1 g. Em outras concretizações, a quantidade de agente ativo (s) nas composições estará entre cerca de 20 mg a cerca de 500 mg, cerca de 30 mg a cerca de 200 mg ou cerca de 50 mg a cerca de 200 mg. Em ainda outra concretização, a quantidade de agente (s) ativo presente nas composições será de cerca de 50 mg a cerca de 2 g, cerca de 50 mg a cerca de 1 g ou cerca de 50 mg a cerca de 500 mg. Em ainda uma outra concretização da invenção, a cerca de agente (s) ativo presente estará entre cerca de 100 mg a cerca de 2 g, cerca de 100 mg a cerca de 1 g ou cerca de 100 mg a cerca de 500 mg.
[00916] Em outra concretização, a quantidade de agente (s) ativo presente nas composições da invenção é de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, cerca de 1 mg a cerca de 100 mg ou cerca de 1 mg a cerca de 25 mg. Em ainda outras concretizações, a quantidade do agente ativo presente nas composições é de cerca de 10 mg cerca de 50 mg ou cerca de 10 mg a cerca de 100 mg. Em outras concretizações, a quantidade de agente ativo presente nas composições é de cerca de 50 mg a cerca de 200 mg, cerca de 100 mg a cerca de 300 mg, cerca de 100 mg a cerca de 400 mg, cerca de 200 mg a cerca de 500 mg, cerca de 300 mg a cerca de 600 mg, cerca de 400 mg a cerca de 800 mg, ou cerca de 500 mg a cerca de 1000 mg.
[00917] As composições da presente invenção são feitas misturando a quantidade apropriada dos agentes ativos, um PEG líquido e / ou um óleo neutro, um co-solvente (se presente) e, opcionalmente, um antioxidante, aditivo farmaceuticamente aceitável e / ou excipiente para formar uma composição da invenção. Em algumas concretizações as composições da presente invenção pode ser obtido seguindo o método de fabricação destas formas descritas acima pela descrição de fazer essas formas encontradas no texto geral composição conhecido para aqueles na arte, por exemplo Remington- The Science and Practice of Pharmacy (21 st Edition) (2005), de Goodman e Gilman? s The Pharmacological Basis of Therapeutics (11 th Edition) (2005) e Pharmaceutical Dosage Forms de Ansel e Drug Delivery Systems (8 th Edition), editado por Allen et al., Lippincott Williams & amp; Wilkins, (2005). Métodos de Tratamento
[00918] Em um outro aspecto da invenção, é fornecido um método para a prevenção ou o tratamento de uma infestação parasitária / infecção em um animal, compreendendo a administração ao animal de uma composição injetável de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina, um PEG líquido e / ou um óleo neutro, opcionalmente um co-solvente, e opcionalmente, um antioxidante, aditivo farmaceuticamente aceitável e / ou excipiente. As composições da invenção têm uma eficácia de ação prolongada contra ectoparasitas (por exemplo, pulgas e carrapatos) e em certas concretizações pode também ser ativa contra endoparasitas que prejudicam animais.
[00919] Em uma concretização da invenção, métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasítica ou infecção em um animal de gado são fornecidos, os quais compreendem a administração de uma composição injetável de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo isoxazolina ao animal. Os ectoparasitas contra os quais os métodos e composições da invenção são eficazes incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. Em certas concretizações em que as composições da invenção incluem um ou mais agentes ativos adicionais que são ativos contra parasitas internos as composições e métodos da invenção podem também ser eficazes contra os endoparasitas incluindo, mas não limitados a, cestóides, nemátodos, ancilostomídeos e lombrigas do aparelho digestivo trato de animais e seres humanos.
[00920] Em uma concretização alternativa da invenção, métodos para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasítica ou infecção em um animal doméstico são fornecidos, os quais compreendem a administração de uma composição injetável de ação prolongada que compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo isoxazolina ao animal. Os ectoparasitas contra os quais os métodos e composições da invenção são eficazes incluem, mas não estão limitados a, pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas e piolhos. Em certas concretizações em que as composições da invenção incluem um ou mais agentes ativos adicionais que são ativos contra parasitas internos as composições e métodos da invenção podem também ser eficazes contra os endoparasitas incluindo, mas não limitados a, cestóides, nemátodos, ancilostomídeos e lombrigas do aparelho digestivo trato de animais e seres humanos.
[00921] Em uma concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é um ou mais de insecto ou aracnídeo, incluindo aqueles dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Boophilus, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, Otodectes, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes e Felicola.
[00922] Em outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é a partir dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes e / ou Boophilus. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas varejeiras e suas combinações. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, pulgas de gato e de cão (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. e semelhantes), carrapatos (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. e semelhantes), e ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. e semelhantes), piolhos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Linognathus sp., e similares), mosquitos (Aedes sp., sp Culex., Anopheles sp., e semelhantes) e moscas (Haematobia sp. incluindo Haematobia irritans, Musca sp., Stomoxys sp. incluindo Stomoxys calcitrans, Dermatobia sp., Cochliomyia sp., e similares).
[00923] Exemplos adicionais de ectoparasitas incluem, mas não estão limitados ao gênero carrapato Boophilus, especialmente aqueles da espécie microplus (carrapato do gado), decoloratus e annulatus; miíase, tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berna no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (greenbottle); miíase ovelhas tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como greve blowfly na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Moscas adequada, ou seja, aquelas cuja adulta constitui o parasita, tal como Haematobia irritans (mosca dos chifres) e Stomoxys calcitrans (mosca dos estábulos); piolhos, tais como Linognathus vituli, etc.; e os ácaros, tais como Sarcoptes scabiei Psoroptes ovis e. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos na arte por serem prejudiciais para seres humanos e animais. Estes incluem, por exemplo larvas dipteros migratórias.
[00924] Em algumas concretizações da invenção, a composição também pode ser utilizada para tratar contra endoparasitas, tais como aquelas helmintos selecionados a partir do grupo que consiste em Anaplocephala, Ancylostoma, Necator, Ascaris, Capillaria, Cooperia, Dipylidium, Dirofilaria, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Haemonchus, Oesophagostomum, Ostertagia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, e Trichostrongylus, entre outros.
[00925] Em uma concretização, a invenção proporciona métodos para o tratamento e prevenção de infecções e infestações parasitárias em ou sobre animais (tanto domésticos ou selvagens), incluindo animais de criação e de companhia, tais como gatos, cães, cavalos, aves, incluindo galinhas, ovelhas, cabras, porcos, veados, perus e gado, com o objectivo de libertar estes hospedeiros de parasitas mais comuns encontrados por esses animais.
[00926] Em uma concretização, a invenção proporciona métodos e composições para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em animais de gado (por exemplo, ovinos e bovinos), ou animais de companhia, incluindo mas não se limitando a, cães e gatos. Os métodos e composições são particularmente eficazes para a prevenção ou tratamento de infestações de parasitas de bovinos e ovinos com pulgas e carrapatos.
[00927] Em outra concretização, os métodos e composições da invenção são utilizados para o tratamento ou prevenção de infecções e infestações parasitárias em bovinos ou ovinos. Quando o tratamento de animais de criação tais como gado bovino ou ovino, os métodos e composições são particularmente eficazes contra Rhipicephalus (Boophilus) microplus, Haematobia irritans (mosca dos chifres), Stomoxys calcitrans (mosca dos estábulos), e miíases ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecido como greve blowfly na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul).
[00928] Os termos “tratamento” ou “tratar” ou “tratamento” pretendem significar a administração de uma composição de ação prolongada da presente invenção a um animal que tem uma infestação parasitária de erradicação do parasita ou a redução do número de os parasitas que infestam o animal submetido a tratamento. Note-se que as composições da invenção podem ser utilizadas para prevenir uma infestação parasítica tal.
[00929] Os termos “prevenir”, “prevenção” ou “profilaxia” pretendem significar a administração das composições de ação prolongada da presente invenção ao animal antes da infecção ou da infestação parasitária ocorreu, a fim de manter a referida infecção ou infestação ocorra. A administração das composições de ação prolongada, em intervalos regulares recomendadas impede eficazmente novas infestações parasitárias ou de infecções em animais, matando novos parasitas que atacam um animal antes que eles possam multiplicar para estabelecer uma infestação ou a infecção.
[00930] As composições da invenção são administradas em quantidades eficazes que são parasiticida que são adequados para controlar o parasita em questão, na medida desejada, como descrito abaixo. Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção pode ser aplicada contra uma única praga ou as suas combinações.
[00931] Por “quantidade eficaz antiparasitária” entende-se uma quantidade suficiente de uma composição da invenção para erradicar ou reduzir o número de parasitas que infestam o animal. Em algumas concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinja pelo menos 70% de eficácia contra o parasita alvo. Em outras concretizações, uma quantidade eficaz do agente ativo atinja pelo menos 80%, ou% de eficácia, pelo menos, 90 contra as pragas alvo. De um modo preferido, uma quantidade eficaz do agente ativo irá atingir pelo menos 95%, pelo menos 98% ou 100% de eficácia contra os parasitas alvo.
[00932] Geralmente, uma dose de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal, administrada como uma dose única ou em doses divididas durante um período de desde 1 até 5 dias, será satisfatória, mas, evidentemente, pode haver casos em que maior ou as faixas de dosagem mais baixas são indicadas, e tais estão dentro do escopo da presente invenção. É bem dentro da perícia de rotina do clínico para determinar um regime de dosagem particular para um hospedeiro e parasita específico.
[00933] Em algumas concretizações para animais de companhia, a dose do agente ativo isoxazolina administrada a partir das composições tópicas da invenção é entre cerca de 0,1 a cerca de 50 mg por kg de peso corporal. Mais tipicamente, a dose do agente ativo isoxazolina administrada é cerca de 0,5 a cerca de 30 mg / kg ou cerca de 0,5 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal. Em ainda outra concretização, a dose do agente ativo isoxazolina será a partir de cerca de 0,5 a cerca de 20 mg / kg, cerca de 0,5 a cerca de 10 mg / kg ou cerca de 0,5 a cerca de 5 mg / kg de peso corporal. Em outra concretização, a dose será desde cerca de 0,5 a cerca de 2,5 mg / kg de peso corporal. Em outra concretização, a dose do agente ativo administrado é de isoxazolina de cerca de 10 a cerca de 30 mg / kg, cerca de 15 a cerca de 30 mg / kg ou cerca de 20 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal.
[00934] Em outras concretizações, a dose administrada pode ser menor, dependendo do animal e a isoxazolina administrado. Por exemplo, se a composição compreende o enantiômero mais ativo da isoxazolina compostos de uma dose mais baixa pode ser administrada. Em algumas concretizações, a dose é de cerca de 0,1 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal. Em outra concretização, a dose pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 0,1 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal. Em outra concretização, será usada uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 5 mg / kg, desde cerca de 0,1 a cerca de 2,5 mg / kg de peso corporal. Em outras concretizações, a dose pode ser de cerca de 1 a cerca de 20 mg / kg de peso corporal ou cerca de 1 a cerca de 10 mg / kg. Em ainda outra concretização, a dose pode ser de cerca de 5 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 10 a cerca de 20 mg / kg de peso corporal.
[00935] O volume da dose das composições injetáveis de ação prolongada é geralmente inferior a cerca de 10 mL / 50 kg de peso corporal do animal a ser tratado. Em outras concretizações, o volume de injecção é de cerca de 7 mL / 50 kg de peso corporal. Em ainda outras concretizações, o volume de injecção é inferior a cerca de 5 mL / 50 kg, inferior a cerca de 3 ml / 50 kg de peso corporal ou menos do que cerca de 2 ml / 50 kg de peso corporal. Em ainda outras concretizações, o volume de injecção é de cerca de 0,1 a cerca de 2 mL / 50 kg de peso corporal do animal. Em outras concretizações, o volume de injecção é de cerca de 0,05 a cerca de 1 mL / 50 kg de peso corporal do animal.
[00936] Em outras concretizações para o tratamento de animais de criação tais como gado bovino ou ovino, as doses do agente ativo de isoxazolina administrada pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 40 mg / kg de peso corporal. Mais tipicamente, as doses serão administradas cerca de 1 a cerca de 30 mg / kg, cerca de 1 a cerca de 20 mg / kg ou cerca de 1 a cerca de 10 mg / kg de peso corporal. Em ainda outra concretização, a dose pode ser de cerca de 10 a cerca de 25 mg / kg, cerca de 15 a cerca de 30 mg / kg de peso corporal ou cerca de 20-30 mg / kg de peso corporal.
[00937] Em uma concretização do método de utilização em animais de gado (por exemplo, bovinos ou ovinos), as composições de ação prolongada da presente invenção que compreende um composto de isoxazolina tem uma eficácia contra ectoparasitas, incluindo, mas não se limitando a, pulgas, carrapatos, ácaros, e moscas parasitárias, de pelo menos cerca de 90,0% ou superior durante cerca de 3 meses, ou mais. Em outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra ectoparasitas de pelo menos 95,0% ou superior durante cerca de 3 meses ou mais.
[00938] Em outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra ectoparasitas em animais de gado (por exemplo, bovinos ou ovinos) de pelo menos cerca de 80% durante dois meses, ou mais. Em outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção eficácia contra ectoparasitas em animais de gado (por exemplo, bovinos ou ovinos) de cerca de 90%, pelo menos cerca de 2 meses. Em ainda outra concretização, as composições proporcionam uma eficácia de cerca de 95% para cerca de 2 meses ou mais. Em outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção eficácia contra ectoparasitas em animais de gado (por exemplo, bovinos ou ovinos) de cerca de 90% durante cerca de 3 meses, ou mais. Em ainda outra concretização, as composições proporcionam uma eficácia de cerca de 95% durante cerca de 3 meses ou mais.
[00939] Em outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção têm uma eficácia de pelo menos cerca de 80% contra ectoparasitas por cerca de 3 meses, ou mais. Em ainda outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra ectoparasitas por 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção da presente invenção proporcionar uma eficácia de pelo menos cerca de 95% contra ectoparasitas por 3 meses ou mais. Em ainda outra concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção proporcionam uma eficácia contra ectoparasitas em animais de gado (por exemplo, bovinos ou ovinos) de pelo menos 80% ou pelo menos 90% durante cerca de 3 meses a cerca de 6 meses ou mais.
[00940] Em outras concretizações, as composições de ação prolongada da presente invenção possuem uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra ectoparasitas, incluindo, mas não se limitando a, pulgas, carrapatos, ácaros e moscas parasitárias, de cerca de 7 meses ou mais, cerca de 8 meses ou mais ou cerca de 9 meses ou mais. Em outras concretizações, as composições de ação prolongada da presente invenção possuem uma eficácia de pelo menos cerca de 90% contra ectoparasitas, incluindo, mas não se limitando a, pulgas, carrapatos, ácaros e moscas parasitárias, de cerca de 10 meses ou mais, cerca de 118 meses ou mais tempo ou até mesmo cerca de 12 meses ou mais.
[00941] Noutro aspecto da inveno, um kit para o tratamento ou prevenção de uma infestação parasítica em um animal é fornecido, que compreende uma composição de ação prolongada da presente invenção e uma seringa. Compostos antiparasitários
[00942] Em um segundo aspecto da invenção, novos e inventivos compostos pesticidas e parasiticidas de isoxazolina de fórmula (Id) são fornecidos:
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Em que X1 é bromo, cloro, iodo ou flúor; e X2 é cloro, fluor ou CF3; Y é um grupo Y-1, Y-2, Y-3, Y-4 onde Z é N ou CH, Y-5 ou Y-6
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Q é OH, -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 ou (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3.
[00943] O segundo aspecto da presente invenção inclui pelo menos as seguintes características: (A) Em uma concretização, a invenção proporciona novos compostos de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente ou agronomicamente aceitáveis, que são ativos contra as pragas de artrópodes e de parasitas que prejudicam os animais e plantas; (B) composições veterinárias e pesticidas para combater e controlar pragas e parasitas que compreende um pesticida ou quantidade eficaz como parasiticida dos compostos de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente ou agricolamente aceitável, em combinação com um ou veículo farmaceuticamente ou diluente aceitável em agricultura; (C) material de propagação de plantas (por exemplo, sementes), que compreende pelo menos um composto de fórmula (Id), ou seus sais agricolamente aceitáveis. (D) composições veterinárias e pesticidas para combater pragas de artrópodes e parasitas que compreende um pesticida ou quantidade eficaz como parasiticida dos compostos da invenção, ou seus sais farmaceuticamente ou agricolamente aceitável, em combinação com pelo menos um agente ativo adicional, e um farmaceuticamente ou agricolamente aceitável veículo ou diluente; (E) métodos para o tratamento de uma infestação parasítica / infecção no interior ou sobre um animal são fornecidos, métodos esses que compreendem a administração de uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ao animal em necessidade do mesmo; (F) Os métodos para a prevenção de uma infestação parasítica / infecção de um animal, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ao animal em necessidade do mesmo; (G) métodos para combater ou controlar pragas que são prejudiciais para as culturas, plantas, material de propagação de plantas, ou contendo madeira, material ou derivado de madeira, compreendendo o contacto da colheita, as plantas, material de propagação vegetal, ou um material contendo madeira ou derivado de madeira, com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (Id), ou um sal agricolamente aceitável, ou uma composição que compreende os compostos; (H) métodos para combater ou controlar pestes em um local, que compreende a administração de um pesticida ou quantidade eficaz como parasiticida de um composto de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente ou agricolamente aceitável, para o locus; (I) a utilização dos compostos de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente ou agronomicamente aceitáveis, para o combate de parasitas, incluindo os parasitas, em ou sobre um animal ou sobre as culturas, plantas, material de propagação de plantas, ou contendo madeira, material ou derivada a partir de madeira; e (J) o uso dos compostos de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, no fabricação de um medicamento veterinio para o controle de pragas, incluindo parasitas.
[00944] Um aspecto importante da invenção é o de proporcionar agentes ativos de isoxazolina que apresentam eficácia surpreendente e inesperada de ação rápida e duradoura contra parasitas, em particular carrapatos, que isoxazolina compostos ativos que possuem diferentes padrões de substituição no anel fenil ligado ao carbono quaternário do anel isoxazolina. Assim, verificou-se que o composto de fórmula (Id) em que Y é Y Y-2, Q is -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, X1 é flúor e X2 é cloro, que não esteja especificamente descrito em WO 2007/079162 A1 ou WO 2009/002890 A2, foi encontrada para ter surpreendentemente melhorada duração de atividade contra o Rhipicephalus microplus (anteriormente Boophilus microplus) no gado em comparação com compostos conhecidos de isoxazolina na qual Y é Y -2 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, mas tendo diferentes padrões de substituição no anel fenil.
[00945] Além disso, o composto de fórmula (Id) em que Y é Y-2, Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, X1 é flúor e X2 é cloro, também foi encontrada para têm surpreendentemente melhorado de ação rápida eficácia contra o carrapato Rhipicephalus em gado em comparação com compostos conhecidos de isoxazolina na qual Y é Y-2 e Q é Y é Y-2, Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, mas tendo diferentes padrões de substituição no anel fenil.
[00946] Em uma concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (Id) em que o grupo Y é Y-1. Em outra concretização Y é Y-2. Em uma outra modalidade, Y é Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4. Em ainda outra modalidade, Y é Y-5. Em uma outra modalidade, Y é Y-6.
[00947] Em uma concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (Id) em que Y é Y-1, X1 é flúor, e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 é flúor, e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é flúor, e o símbolo Q representa (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada um Terminal CH2 está ligado para o carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é flúor, e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é flúor, e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em ainda outra modalidade, Y é Y-6, X1 é flúor, e Q é OH.
[00948] Em outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (Id) em que Y é Y-1, X1 é cloro, e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 é cloro, e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é cloro, e Q é (- CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada um Terminal CH2 está ligado para o carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é cloro, e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é cloro, e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em ainda outra modalidade, Y é Y-6, X1 é cloro, e Q é OH.
[00949] Em uma concretização, Y é Y-1, X1 é flúor, X2 é cloro e -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 é flúor, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00950] Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 representa cloro, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 representa cloro, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00951] Em uma concretização, Y é Y-1, X1 é bromo, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 é bromo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 é bromo, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00952] Em uma concretização, Y é Y-1, X1 é iodo, X2 é cloro e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 é iodo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 é iodo, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00953] Em uma concretização, Y é Y-2, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 é flúor, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00954] Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 representa cloro, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 representa cloro, X2 representa CF3 e Q -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00955] Em uma concretização, Y é Y-2, X1 é bromo, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 é bromo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 é bromo, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00956] Em uma concretização, Y é Y-2, X1 é iodo, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X1 é iodo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-2, X 1 é iodo, X 2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00957] Em uma concretização, Y é Y-3, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é flúor, X2 é flúor e o símbolo Q representa (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH 2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada Terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3.
[00958] Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é cloro, X2 é cloro e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é cloro, X2 é flúor e o símbolo Q representa (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH 2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é cloro, X2 representa CF3 e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada Terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3.
[00959] Em uma concretização, Y é Y-3, X1 é bromo, X2 é cloro e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é bromo, X2 é flúor e o símbolo Q representa (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X 1 é bromo, X 2 representa CF3 e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada Terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3.
[00960] Em uma concretização, Y é Y-3, X1 é iodo, X2 é cloro e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH 2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é iodo, X2 é flúor e o símbolo Q representa (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH 2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X 1 é iodo, X 2 representa CF3 e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada Terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3.
[00961] Em uma concretização, Y é Y-4, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é flúor, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00962] Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 or -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 representa cloro, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 representa cloro, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00963] Em uma concretização, Y é Y-4, X1 é bromo, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é bromo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é bromo, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00964] Em uma concretização, Y é Y-4, X1 é iodo, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é iodo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 é iodo, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00965] Em uma concretização, Y é Y-5, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é flúor, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00966] Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 representa cloro, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 representa cloro, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00967] Em uma concretização, Y é Y-5, X1 é bromo, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é bromo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é bromo, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00968] Em uma concretização, Y é Y-5, X1 é iodo, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é iodo, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é iodo, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 ou -C(O)NHCH2CH2SCH3.
[00969] Em uma concretização, Y é Y-6, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 é flúor, X2 é flúor e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é OH.
[00970] Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 representa cloro, X2 é flúor e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 representa cloro, X2 representa CF3 e Q é OH.
[00971] Em uma concretização, Y é Y-6, X1 é bromo, X2 é cloro e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 é bromo, X2 é flúor e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 é bromo, X2 representa CF3 e Q é OH.
[00972] Em uma concretização, Y é Y-6, X1 é iodo, X2 é cloro e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 é iodo, X2 é flúor e Q é OH. Em uma outra modalidade, Y é Y-6, X1 é iodo, X2 representa CF3 e Q é OH.
[00973] Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é -C (O) NHCH 2 C (O) NHCH 2 CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X 1 representa cloro, X 2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3.
[00974] Em uma concretização, Y é Y-2, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-1, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3.
[00975] Em uma concretização, Y é Y-3, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3. Em uma outra modalidade, Y é Y-3, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3, onde cada Terminal CH2 está ligado ao carbono benzílico de Y-3.
[00976] Em uma concretização, Y é Y-4, em que Z é CH, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4 em que Z é CH, X1 é flúor, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo - -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em ainda outra modalidade, Y é Y-4, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3.
[00977] Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 representa cloro, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-4, X1 representa cloro, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3.
[00978] Em uma concretização, Y é Y-5, X1 é flúor, X2 é cloro e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 é flúor, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y- 5, X1 é flúor, X2 representa CF3 e Q é -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3.
[00979] Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 representa cloro, X2 é cloro e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 representa cloro, X2 é flúor e o símbolo Q representa um grupo -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3. Em uma outra modalidade, Y é Y-5, X1 representa cloro, X2 representa CF3 e Q é C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3.
[00980] Em uma concretização preferida, a invenção proporciona um composto de fórmula (Ie), mostrado abaixo, ou um sal ou pharmaceuticall pharmaceuticall aceitável:
Figure img0040
[00981] Como notado acima, os compostos de isoxazolina de fórmula (Id) podem existir como estereoisômeros, uma vez que há um centro quiral na molécula. Os estereoisômeros individuais são englobados pelas fórmulas estruturais aqui representadas. Os vários estereoisômeros incluem enantiômeros, diastereoisômeros e atropisômeros.
[00982] Assim, em outra concretização, a invenção proporciona compostos de isoxazolina de fórmula (Id), e composições compreendendo os compostos, que são enriquecidas em um enantiômero, ou um seu sal farmacêutica ou agricolamente aceitável.
[00983] Em outra concretização, a invenção proporciona compostos de isoxazolina de fórmula (Id), e composições compreendendo os compostos, que são enriquecidas um enantiômero que exibe significativa in vitro e a atividade in vivo com um perfil de toxicidade favorável (o eutômero), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[00984] Em uma concretização da invenção, acredita-se que o enantiômero mais biologicamente ativa do composto de fórmula (Id), como sendo o composto de fórmula (S) -Id mostrado abaixo. Em conformidade, os enantiômeros biologicamente mais ativo dos compostos de isoxazolina de fórmulas (Id) em que Y é Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5 e Y-6 têm a configuração (S) no quiral de carbono do anel de isoxazolina.
[00985] Em uma concretização, os compostos de fórmula fórmulas (Id) (incluindo (Ie)), ou composies compreendendo os compostos, são enriquecidos em um enantiômero sobre o outro enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos 1,5:1. Em outra concretização, os compostos de fórmula (Id), e composições compreendendo os compostos são enriquecidas em um enantiômero em uma razão peso: peso de pelo menos 2:1, pelo menos 5:1, pelo menos, 10:1 ou, pelo menos, 20:1.
[00986] Em outra concretização, os compostos de fórmula (Id), ou composies compreendendo os compostos, são essencialmente enantiômeros puros. Em uma concretização, os compostos e a composição da invenção compreende um composto de fórmula (Id), que está substancialmente enriquecido em um enantiômero. O termo “substancialmente enriquecido” significa em que a razão peso: peso é pelo menos cerca de 1,5: 1 ou superior a favor do enantiômero desejado. Em outra concretização, os compostos e composições da invenção são substancialmente enriquecido no enantiômero (S). Em outra concretização, os compostos e composições da invenção são substancialmente enriquecido no enantiômero (R).
[00987] Em outra concretização da invenção, os compostos de fórmula (Id), ou composies compreendendo os compostos, são enriquecidas no enantiômero (S) em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 2: 1, (S) a (R), ou melhor. Em ainda outra concretização, os compostos ou composições da invenção compreendem um composto de fórmula (Id), que está enriquecido no enantiômero (S) em uma razão peso: peso de, pelo menos, cerca de 5: 1, (S) a (R), ou melhor. Em ainda outra concretização, os compostos e composições da invenção compreendem um composto de fórmula (Id), que está enriquecido no enantiômero (S) em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 10: 1, (S) para (R), ou maior. Em outra concretização, os compostos e composições da invenção compreendem um composto de fórmula (Id), que está enriquecido no enantiômero (S) em uma razão peso: peso de pelo menos cerca de 20: 1, (S) a (R), ou melhor. Em ainda outra concretização, os compostos e composições da invenção compreendem um composto de fórmula (Id), que é, essencialmente, o enantiômero (S) puro.
[00988] Em uma concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (S) -ie, ou um pharmaceuticall ou o sal de mesa aces harmaceuticall mesmos mostrado abaixo:
Figure img0041
[00989] Em outra concretização, a invenção proporciona um composto de fórmula (R)-Ie, ou um sal farmaceuticamente ou farmaceuticamente aceitável do mesmo, mostrado abaixo:
Figure img0042
[00990] Em outra concretização, a invenção proporciona composições pesticidas e parasiticidas compreendendo um composto de fórmula (S)-Ie. Em ainda outra concretização, a invenção proporciona composições pesticidas e parasiticidas compreendendo um composto de fórmula (R)-Ie. Para evitar dúvidas, as composições da invenção que compreendem um composto de fórmula (S) -ie ou (R) -ie pode ser enriquecida no enantiômero desejado nas rações discutidos acima para o composto de fórmula (Id). Processos para a Preparação dos Compostos da fórmula (Id)
[00991] Os compostos de fórmula (Id) e os intermediários utilizados nos processos para fazer os compostos podem ser preparados por processos adaptados dos descritos em US 7964204, US 8410153, US 8546.618, US 8217180, US 8546613, US 7662972, US 8466115, US 8383659, US 8853186, US 8618126, US 2014/0371464, US 2015/0291612 e WO 2014/090918, todos os quais são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[00992] Em uma concretização, os compostos da invenção podem ser preparados de acordo com o processo geral apresentado no Esquema 1 abaixo, em que Y, Q, X 1 e X 2 s como definido para a fórmula (Id) acima, W é Cl, Br ou I e R é alquil.
Figure img0043
[00993] Este processo geral é descrito, por exemplo, em US 8546618, para preparar compostos em que Y é Y-2. Usando os compostos adequadamente substituídos de fórmula Id-1 e Id- 4, uma variedade de compostos de fórmula (Id) pode ser preparados. Processos para a preparação dos intermediários de fórmula Id-1, Id-3, ID-4 e Id-5 está descrito em US 8546618 e US 8217180, ambas aqui incorporadas por referência. A formação de compostos de isoxazolina de fórmula (Id) a partir de Id-5 também está descrito no documento US 8.546.618 e US 8.217.180. Informação adicional sobre processos para a preparação de intermediários Id-1, Id-3, ID-4 e Id-5 que pode ser utilizado para a preparação de compostos de fórmula (Id) é encontrada em US 7662972, US 8466115, US 8383659, US 8853186, US 2014/0371464, US 2015/0291612 e WO 2014/090918, todas aqui incorporadas por referência na sua totalidade. APLICAÇÕES DE SAÚDE ANIMAL I. Composições veterinárias:
[00994] Os compostos de fórmula (Id), e composições compreendendo os compostos são úteis para a prevenção e tratamento de infestações de parasitas / infecções em animais. As composições da invenção compreendem uma quantidade eficaz de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (Id), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável ou diluente e opcionalmente outros excipientes não ativos. Em uma concretização preferida, as composições da invenção compreendem uma quantidade eficaz de uma isoxazolina de fórmula (Ie), ou (S)-Ie, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. As composições podem estar em uma variedade de formas sólidas e líquidas, que são adequados para várias formas de aplicação ou administração a um animal. Por exemplo, as composições veterinárias que incorporam os compostos da invenção podem ser em composições adequadas para administração oral, administração injetável, incluindo a administração subcutânea e administração parentérica, e a administração tópica (por exemplo, spot-on ou pour-on). As composições destinam-se a ser administrada a um animal, incluindo, mas não se limitando a, mamíferos, pássaros e peixes. Exemplos de mamíferos incluem, mas não estão limitados a humanos, gado, ovelhas, cabras, lhamas, alpacas, porcos, cavalos, burros, cães, gatos e outros animais ou mamíferos domésticos. Exemplos de aves incluem perus, galinhas, avestruzes e outros animais ou aves domésticas. A utilização dos compostos de fórmula (Id), para proteger os animais de companhia, tais como cães e gatos, e animais de criação, tais como bovinos e ovinos, de ectoparasitas é particularmente útil.
[00995] Como discutido acima, as composições da invenção podem estar em uma forma adequada para utilização oral (ver, por exemplo, Patente US No. 4.564.631, que é aqui incorporada por referência na sua totalidade), suplementos alimentares, trociscos, pastilhas, comprimidos mastigáveis, cápsulas duras ou moles, bolus, emulsões, suspensões aquosas ou oleosas, soluções aquosas ou oleosas, as composições das poções orais, pós dispersíveis ou grânulos, pré-misturas, xaropes ou elixires, composições entéricas ou pastas. As composições destinadas para uso oral podem ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido no estado da técnica para a fabricação de composições farmacêuticas e tais composições podem conter um ou mais agentes adoçantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, agentes corantes e agentes conservantes a fim de proporcionar farmaceuticamente elegante e preparações de sabor agradável.
[00996] Os comprimidos podem conter o ingrediente ativo em mistura com não-tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis, excipientes que são adequados para a fabricação de comprimidos. Estes excipientes podem ser, por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio a lactose; de granulação e desintegração agentes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes aglutinantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os comprimidos podem ser não revestidos ou eles podem ser revestidos por técnicas conhecidas para retardar a desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e assim proporcionar uma ação sustentada durante um período mais longo. Por exemplo, um material de retardamento no tempo tal como monoestearato de glicerilo ou diestearato de glicerilo pode ser empregue. Eles podem também ser revestidos pela técnica descrita na Patente US N ° 4.256.108.; 4.166.452; e 4265874 (todas aqui incorporadas por referência na sua totalidade) para formar comprimidos terapêuticos osmóticos para liberação controlada.
[00997] As composições orais incluem cápsulas duras de gelatina, em que o ingrediente ativo é misturado com um diluente sólido inerte, por exemplo, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulin. As cápsulas podem também ser cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente ativo é misturado com água ou solventes miscíveis tais como propileno glicol, PEGs e etanol, ou um meio oleoso, por exemplo óleo de amendoim, parafina líquida, ou azeite de oliva.
[00998] Em uma concretização, os compostos de fórmula (Id) podem ser administrados em composições de comprimidos mastigáveis ou composições mastigáveis macios, tais como os descritos em US 9233100 B2, US 9259417, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632, US 2015/0057321, US 2015/0057239 e WO 2016/073347, todas aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[00999] As composições veterinárias podem ser na forma de uma composição suave para mastigar (“mastigação macia”) que é um paladar agradável e aceitável para o animal. Em adição ao ingrediente ativo (S), os mastiga moles da invenção podem incluir um ou mais dos seguintes componentes: um solvente ou mistura de solventes, um ou mais enchimentos, um ou mais ligantes, um ou mais surfactantes, um ou mais humectantes, um ou mais lubrificantes, um ou mais desintegrantes, um ou mais corantes, um ou mais agentes antimicrobianos, um ou mais antioxidantes, um ou mais modificadores do pH e um ou mais agentes aromatizantes.
[001000] Os solventes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, vários graus de polietileno glicol líquido (PEG), incluindo o PEG 200, PEG 300, PEG 400 e PEG 540; carbonato de propileno; propileno glicol; triglicerídeos, incluindo, mas não se limitando a caprílico / cáprico, caprílico / cáprico / triglicerídeos linoleico (por exemplo, MIGLYOL ® 810 e 812, caprílico / cáprico / triglicerídeos succínico, propileno glicol dicaprilato / dicaprato, e semelhantes; água, solução de sorbitol, caprilato de glicerol / caprato e glicerídeos poliglicolizados (GELUCIRE ® ), ou uma combinação dos mesmos.
[001001] Vários agentes de enchimento conhecidos na arte podem ser utilizados nas composições mastigáveis macios da presente invenção. Os enchimentos incluem, mas não estão limitados a, amido de milho, amido de milho pré-gelatinizado, multas de proteína de soja, espiga de milho, e farinha de glúten de milho, e outros semelhantes. Em algumas concretizações, uma combinação de dois ou mais agentes de enchimento podem ser utilizados nas composições.
[001002] Os ligantes que podem ser utilizados nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, polivinilpirrolidona (por exemplo, Povidona), polivinilpirrolidona reticulada (Crospovidona), polietileno glicóis de vários tipos, incluindo o PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 e até PEG 20000, e semelhantes; co-polímeros de vinilpirrolidona e acetato de vinil (Copovidona por exemplo) tal como o produto vendido pela BASF a designação comercial Kollidon ® VA 64 e semelhantes; amido, tal como amido de batata, amido de tapioca ou amido de milho; melaço, xarope de milho, mel, xarope de bordo e açúcares de vários tipos; ou uma combinação de dois ou mais aglutinantes.
[001003] Os humectantes que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a glicerina (também referida aqui como glicerina), propileno glicol, álcool cetílico e monoestearato de glicerol e semelhantes. polietileno glicóis de vários tipos podem também ser utilizadas como agentes umectantes.
[001004] Os agentes tensioativos podem estar presentes na composição para mastigar, em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 10% (p /p), cerca de 1% a cerca de 10% (p /p) ou cerca de 5% a cerca de 10% (p /p). Mais tipicamente, os tensioativos podem estar presentes em concentrações de cerca de 0,1% a cerca de 5% (p /p) ou cerca de 1 a cerca de 5% (p /p). Exemplos de surfactantes que podem ser utilizados nas composições incluem, mas não estão limitados a, mono-oleato de glicerilo, ésteres de ácidos graxos de polioxietileno- sorbitano, ésteres de sorbitano, incluindo monooleato de sorbitano (Span ® 20), álcool polivinílico, polissorbatos incluindo polissorbato 20 e polissorbato 80, d - A tocoferol polietilenoglicol 1000 (TPGS), lauril sulfato de sódio, co- polímeros de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, poloxâmeros tais como LUTROL ® F87 e semelhantes), derivados de óleo de rícino de polietilenoglicol, incluindo polioxil 35 óleo de ricino (Cremophor ® EL), polioxilo 40 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH 40), polioxilo 60 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH60); monolaurato de propilenoglicol (Lauroglicol ® ); ésteres de glicerídeos, incluindo glicerol caprilato / caprato (CAPMUL ® MCM), glicerídeos poliglicolizados (GELUCIRE ® ), PEG 300 glicerídeos caprílico / cáprico (Softigen ® 767), o PEG glicerídeos 400 caprílico / cáprico (Labrasol ® ), PEG 300 glicerídeos oleicos (Labrafil ® H-1944CS), PEG 300 glicerídeos linoleicos (Labrafil ® M-2125CS); estearatos de polietileno-glicol e polietileno glicol estearatos hidroxi incluindo polioxil 8 estearato (PEG 400 monoestearato), estearato de polioxilo 40 (PEG 1750 monoestearato, e os estearatos de polietileno-glicol, como (sinónimos incluem estearatos de macrogol, polyoxylstearates, estearatos de polioxietileno, estearatos etoxilados; CAS N °. 9004-99-3, 9005-08-7) são misturas de mono e diestearato de ésteres de polímeros de polioxietileno mistos. polietileno glicol hidroxiestearato é uma mistura de mono e diésteres de ácido hidroxiesteárico com polietilenoglicóis. um polietileno glicol hidroxiestearato que pode ser utilizado nas composições é o polietileno glicol 12-hidroxiestearato. Em uma outra concretização, as composições podem incluir o tensioativo de polietileno-glicol 15 12-hidroxiestearato (Solutol ® HS 15 da BASF), uma mistura de mono e diésteres do ácido 12-hidroxiesteárico, com 15 moles de óxido de etileno. de novo, estes compostos, assim como as suas quantidades são bem conhecidas na arte. Em uma outra concretização da invenção, as composições podem incluir polioxil 35 óleo de ricino (Cremophor ® EL) como um surfactante. Em outras concretizações, as composições mastigáveis podem incluir polioxil 40 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH 40) ou polioxil 60 óleo de rícino hidrogenado (Cremophor ® RH60) como surfactantes. As composições da invenção também podem incluir uma combinação de surfactantes.
[001005] As composições mastigáveis podem conter outros ingredientes inertes, tais como antioxidantes, conservantes ou estabilizadores de pH. Estes compostos são bem conhecidos na arte composição. Os antioxidantes podem ser adicionados às composições da invenção para inibir a degradao dos agentes ativos. Os antioxidantes adequados incluem, mas não estão limitados a, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, ácido fumárico, ácido málico, ascorbato de sódio, metabissulfato de sódio, n-propil galato, BHA (hidroxianisole butilado), BHT (hidroxi tolueno butilado), monotioglicerol e similar.
[001006] As composições mastigáveis da presente invenção podem também incluir um ou mais lubrificantes e / ou auxiliares de processamento. Em alguns casos, a ajuda lubrificante / de processamento também pode comportar-se como um solvente, e, por conseguinte, há alguns dos componentes das composições da invenção pode ter uma dupla função. Lubrificantes / auxiliares de processamento incluem, mas não estão limitados a polietileno glicóis de vários pesos moleculares variando incluindo PEG 3350 (Dow Chemical) e PEG 4000, óleo de milho, óleo mineral, óleos vegetais hidrogenados (Sterotex ou Lubritab), óleo de amendoim e / ou óleo de rícino óleo.
[001007] Muitos agentes aromatizantes podem ser utilizados nas composições da invenção para melhorar a palatabilidade das composições veterinárias orais. Os agentes aromatizantes preferidos são aqueles que não são derivados de fontes animais. Em várias concretizações, os componentes aromatizantes derivada de fruta, carne (incluindo, mas não limitados a carne de porco, carne de vaca, frango, peixe, aves e semelhantes), de vegetais, queijo, bacon, queijo-bacon e / ou aromatizantes artificiais pode ser utilizada. Um componente aromatizante é tipicamente escolhido com base em considerações relativas ao organismo que vai ser a ingestão da mastigação macia. Por exemplo, um cavalo pode preferir um componente aromatizante de maçã, enquanto um cão pode preferir um componente aromatizante de carne. Embora os componentes de aromatizantes derivados de fontes não animais são preferidos, em algumas concretizações, sabores naturais que contêm carne ou extractos de fígado, etc., podem ser utilizadas, tais como carne assada sabor artificial carne em pó, aroma de carne assada e sabor da carne enlatada, entre outros.
[001008] Em uma outra concretização da invenção, a composição ativa pode ser administrada através de uma dosagem oral. drench composições são aqueles em que as composições que contém o líquido da invenção são administradas oral ou na garganta do animal.
[001009] As composições da invenção podem também estar na forma de emulsões óleo-em-água ou água-em-óleo. A fase oleosa talvez um óleo vegetal, por exemplo, óleo de oliva ou óleo de amendoim, ou um óleo mineral, por exemplo, parafina líquida ou misturas destes. Os agentes emulsionantes adequados incluem fosfatidos que ocorrem naturalmente, por exemplo, feijão de soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo, monooleato de sorbitano, e produtos de condensação dos referidos ésteres parciais com óxido de etileno, por exemplo, mono-oleato de sorbitano de polioxietileno. As emulsões também podem conter agentes edulcorantes, agentes de amargor, agentes aromatizantes, e / ou conservantes.
[001010] Em uma concretização, a composição da invenção pode estar na forma de uma microemulsão. As microemulsões são também adequados como o veículo de suporte líquido. Microemulsões são sistemas quaternário que compreendem uma fase aquosa, uma fase oleosa, um tensioativo e um co- tensioativo. Eles são líquidos translúcidas e isotrópicas.
[001011] As microemulsões são compostas por dispersões estáveis de micro gotículas da fase aquosa na fase oleosa ou, inversamente, de micro gotículas da fase oleosa na fase aquosa. O tamanho destas micro gotículas pode ser inferior a 200 nm (1000 a 100000 nm para emulsões). A película interfacial pode ser composta por uma alternância de moléculas de superfície ativa (SA) e co-tensioativos (Co-SA), que, por abaixamento da tensão interfacial, permite que a microemulsão seja formada espontaneamente.
[001012] Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser formada a partir de óleos minerais ou vegetais, a partir de glicerídeos poliglicosilados insaturados ou de triglicerídeos, ou, alternativamente, a partir de misturas de tais compostos. Em uma concretização da fase oleosa, a fase oleosa pode ser constituída por triglicerídeos; em outra concretização da fase oleosa, os triglicerídeos são triglicerídeos de cadeia média, por exemplo, C8-C10 triglicido caprico / crico. Em uma outra concretização da fase oleosa pode representar um% v / v gama de cerca de 2 a cerca de 15%; cerca de 7 a cerca de 10%; e cerca de 8 a cerca de 9% v / v da microemulsão.
[001013] A fase aquosa pode incluir, por exemplo água ou glicol derivados, tais como propileno glicol, éteres de glicol, glicóis de polietileno ou glicerol. Em uma concretização, o glicol pode ser propileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, dipropileno glicol monoetil éter ou as suas misturas. Geralmente, a fase aquosa irá representar uma proporção de cerca de 1 a cerca de 4% v / v na microemulsão.
[001014] Surfactantes para a microemulsão pode incluem éter monoetílico de dietilenoglicol, éter monometílico de dipropileno-glicol, poliglicólido C8-C10 glicerídeos ou poligliceril-6 dioleato. Em adição a estes agentes tensioativos, os co-tensioativos podem incluir álcoois de cadeia curta, tais como etanol e propanol.
[001015] Alguns compostos são comuns para os três componentes discutidos acima, isto é, fase aquosa, tensioativo e co-tensioativo. No entanto, é bem dentro do nível da aptidão do médico utilizar compostos diferentes para cada componente com a mesma composição. Em uma concretização para a quantidade de agente tensioativo / co-tensioativo, o co-agente tensioativo a proporção de surfactante vai ser de cerca de 1/7 a cerca de 1/2. Em uma outra concretização para a quantidade de co-agente tensioativo, haverá desde cerca de 25 a cerca de 75% v / v de agente tensioativo e desde cerca de 10 a cerca de 55% v / v de co-agente tensioativo na microemulsão.
[001016] As suspensões oleosas podem ser formuladas suspendendo o ingrediente ativo em um óleo vegetal, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de oliva, óleo de sésamo ou óleo de coco, ou em óleo mineral tal como parafina líquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, por exemplo, cera de abelha, parafina dura ou álcool cetílico. agentes edulcorantes, tais como sacarose, sacarina ou aspartame, agentes de amargor, e agentes aromatizantes podem ser adicionados para proporcionar uma preparação oral palatável. Estas composições podem ser conservadas pela adição de um anti-oxidante tal como ácido ascórbico, ou outros agentes de conservação conhecidos.
[001017] As suspensões aquosas podem conter o material ativo em mistura com excipientes adequados para a fabricação de suspensões aquosas. Tais excipientes incluem agentes de suspens, por exemplo, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxi-propilmetilcelulose, alginato de sódio, polvinylpyrrolidone, goma de tragacanto e goma de acácia; agentes dispersantes ou molhantes incluem de ocorrência natural fosfatido, por exemplo lecitina, ou produtos de condensação de um óxido de alquileno com ácidos graxos, por exemplo estearato de polioxietileno, ou produtos de condensação de óxido de etileno com álcoois alifáticos de cadeia longa, por exemplo, produtos heptadecaetilenoxicetanol, ou condensação de óxido de etileno com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e um hexitol, tal como monooleato de polioxietileno sorbitol, ou produtos de condensação de óxido de etileno, com ésteres parciais derivados de ácidos graxos e anidridos de hexitol, por exemplo monooleato de polietileno sorbitano. As suspensões aquosas também podem conter um ou mais conservantes, por exemplo etil, ou n-propilo, p-hidroxibenzoato, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes, e um ou mais agentes edulcorantes e / ou agentes de amargor, tal como os apresentados anteriormente.
[001018] Os pós dispersíveis e grânulos adequados para preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água podem proporcionar o ingrediente ativo em mistura com um agente dispersante ou molhante, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Os agentes dispersantes ou agentes molhantes e de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Excipientes adicionais, por exemplo, agentes edulcorantes, amargor, aromatizantes e corantes, podem também estar presentes.
[001019] Os xaropes e elixires podem ser formulados com agentes edulcorantes, por exemplo, glicerol, propileno glicol, sorbitol ou sacarose. Tais composições podem também conter um demulcente, um conservante, agente aromatizante (S) e / ou agente de coloração (S).
[001020] Em uma outra concretização da invenção, a composição pode estar na forma de pasta. Exemplos de concretizações em forma de pasta incluem, mas não estão limitados a, os descritos na US Patente Nos. 6,787,342 e 7,001,889 (cada uma das quais está aqui incorporada por referência). Em adição aos compostos da invenção, a pasta pode conter adicionalmente sílica pirogenada; um modificador de viscosidade; um veículo; opcionalmente, um absorvente; e opcionalmente, um corante, um estabilizador, agente tensioativo, ou conservante.
[001021] Em uma concretização da composição, a composição pode ser uma pasta contendo os compostos da invenção, sílica coloidal pirogenada, um modificador de viscosidade, um absorvente, um corante; e um veículo hidrofilico que é triacetina, um monoglicerídeo, um diglicerídeo ou triglicerídeo.
[001022] A pasta pode também incluir um modificador de viscosidade. modificadores de viscosidade adequados incluem, mas não estão limitados a, polietileno glicóis (PEG), incluindo, mas não limitado a, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600; monoetanolamina, trietanolamina, glicerol, propileno glicol, polioxietileno (20) sorbitano mono-oleato (polissorbato 80 ou Tween 80), ou poloxeros (por exemplo, Pluronic L 81); um absorvente tal como carbonato de magnésio, carbonato de cálcio, amido, e celulose e seus derivados; e um corante, incluindo, mas não limitado a, óxido de ferro dióxido de titânio, ou FD & amp; C Blue # 1 Alumiem um Lake.
[001023] Em algumas concretizações, as composições podem estar na forma de uma composio injectel esterilizada. A composição injetável pode ser uma solução em solventes orgânicos ou uma suspensão aquosa ou oleaginosa. Esta suspensão pode ser formulada de acordo com a arte conhecida utilizando os agentes adequados de dispersão ou agentes molhantes e agentes que foram mencionados acima suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução estéril injetável ou suspensão em um diluente parentericamente aceitável não-tóxico ou solvente, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregues estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotónica. Também podem ser utilizados co-solventes, tais como etanol, propileno glicol, glicerol ou polietileno glicóis formais. Conservantes, tais como fenol ou álcool benzilico, pode ser usado.
[001024] Além disso, óleos estéreis, fixos, podem ser convencionalmente utilizados como um meio solvente ou de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregue incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos tais como ácido oleico encontram utilização na preparação de injetáveis.
[001025] Em outra concretização, a presente invenção proporciona composições injetáveis de ação prolongada que compreendem um composto de isoxazolina de fórmula (Id), um poloxâmero e, opcionalmente, um co-solvente. As composições de ação prolongada que compreendem um composto de isoxazolina de fórmula (Id), um poloxâmero e um co-solvente, foram surpreendentemente descobriu-se ser estável e eficaz contra um amplo espectro de ectoparasitas, e possivelmente também endoparasitas se outro ativo está incluído, por um período de tempo prolongado; por exemplo, um período de três (3) a seis (6) meses ou mais, enquanto que exibem propriedades favoráveis em relação ao local da injecção.
[001026] Os poloxâmeros são uma família de copolímeros de bloco sinticos de ido de etileno e óxido de propileno. Os poloxâmeros podem ser líquidos, uma pasta branca leitosa ou um pó e são representados pela fórmula estrutural seguinte:
Figure img0044
onde a é um inteiro entre 2 e 130 e b é um inteiro entre 15 e 67 (ver, US 3740421). Poloxamer estão disponíveis a partir de fontes comerciais, como a BASF ea Croda. Um exemplo de um poloxâmero é P-124, que é um sólido à temperatura ambiente. Em uma concretização, poloxâmero P-124 tem os valores de a = 12 e b = 20. Outras poloxâmeros incluem P-128 (a = 38 e b = 29), P-181 (a = 3 e b = 30) P-188 (a = 80 e b = 27), P-237 (a = 64 e b = 37), P338 (a = 141 b = 44 e,) e P407 (a = 101 e b = 56,).
[001027] Os co-solventes usados nas composições injetáveis de ação prolongada que compreendem um composto de fórmula (ID) e um poloxero pode ser um único ou uma mistura de co-solventes. Em uma concretização, os co-solventes utilizados nas composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção incluem solventes polares que são miscíveis em água. Os exemplos não limitativos destes co-solventes incluem etanol, isopropanol, álcool benzílico, éteres de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitados a, éter dietilenoglicol-monoetílico (DGME, Transcutol ® ), diglicol de butilo, dipropileno glicol éter n-butílico, monoetílico de etilenoglicol éter, éter monometílico de etilenoglicol, dipropileno glicol monometil éter, éter monometílico de propileno glicol, éter propileno glicol monoetil e outros semelhantes), polietilenoglicóis líquidos (PEGs) (por exemplo, PEG 400), propileno glicol, carbonatos (por exemplo, carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N-metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, glicerol formal ou de uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[001028] Em uma concretização, as composições de ação prolongada da presente invenção compreendem um solvente polar prótico incluindo, mas não limitado a um álcool, tal como etanol, isopropanol ou um glicol ou glicol éter. Em outra concretização, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreendem um solvente aprótico polar, tal como N-metil-pirrolidona, isosorbeto de dimetil, dimetilacetamida, sulfóxido de dimetil ou carbonato de propileno.
[001029] Em ainda outra concretização da invenção, as composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção incluem não-miscíveis com água co-solventes. Os exemplos não limitativos destes co-solventes incluem benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, lípidos, triglicerídeos, incluindo triglicerídeos de cadeia média, tais C8-C10, triglicerídeos tais como os triglicerídeos cáprico / caprílico, derivados de glicol de propileno (por exemplo, monolaurato de propilenoglicol), caprylocaproyl glicerídeos de polioxilo-8 (Labrasol) (não-iónico dispersível em água, miristato de isopropilo, ou uma mistura de pelo menos dois destes co-solventes. Em uma concretização, as composições incluem um solvente prótico de que não é completamente miscível com água, incluindo, mas não limitados a álcool benzílico.
[001030] Em outra concretização, a composição injetável de ação prolongada da presente invenção pode incluir os óleos neutros como um co-solvente. Óleos neutros são triglicerídeos de ácidos graxos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C8 a C10. Dois produtos comercialmente disponíveis são conhecidos como MIGLYOL ® 810 e MIGLYOL ® 812. Em uma outra concretização, o óleo neutro é um triglicerídeo de ácidos graxos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C 8 e C 10, combinado com o ácido linoleico (cerca de 4-5%). Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 818. Em ainda uma outra concretização, o óleo neutro é um éster de glicerina de ácidos graxos de plantas fraccionados com comprimentos de cadeia de C 8 e C 10, combinado com o ácido succínico. Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 829. Em uma outra concretização, o óleo neutro pode ser um diéster de propileno glicol de ácidos graxos vegetais saturados com comprimentos de cadeia de C8 e C10. Um produto disponível comercialmente é conhecido como MIGLYOL ® 840 (dicaprilato de propilenoglicol / dicaprato). Em ainda outra concretização, o co-solvente pode ser uma mistura de dois ou mais óleos neutros.
[001031] Em outra concretização, a presente invenção proporciona composições de libertação injetáveis estendidos para o tratamento ou prevenção de infecções ou infestações por parasitas em um animal que compreende uma quantidade eficaz antiparasitico de pelo menos um composto de isoxazolina de fórmula (Id), um polímero farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, um solvente ou mistura de solventes. Os polímeros farmaceuticamente aceitáveis nas composições de libertação injetáveis prolongados, incluem, mas não estão limitados a, polilactidos, poliglicólidos, policaprolactonas, polianidridos, poliamidas, poliuretanos, amidas de poliéster, poliortoésteres, polidioxanonas, poliacetais, policetais, policarbonatos, poliortocarbonatos, polifosfazenos, poli pseudo (amidas), polihidroxialcanoatos, polihidroxibutiratos, poli-hidroxivaleratos, oxalatos de polialquileno, succinatos polialquilenos, poli (ácido málico), poli (aminoácidos), poli (éter vinil metílico), poli (anidrido maleico), quitina, quitosano e copolímeros, terpolímeros ou suas combinações ou misturas deles, incluindo os copolímeros de polilactidos, policaprolactonas, poliglicólidos (por exemplo, poli (lactido-co-glicolido) e copolímeros de polietileno-glicol ou metoxi polietileno glicol com um ou mais de policaprolactona, poliltido ou qualquer um dos outros grupos de polímeros / polímeros mencionados acima. Também estão incluídos os derivados de polímeros de farmaceuticamente aceitável, tal como derivados hidroxilados incluindo dióis de policaprolactona e outros semelhantes.
[001032] Os solventes utilizados nas composições de libertação prolongadas injetáveis da invenção pode ser um único ou uma mistura de solventes. Os exemplos não limitantes destes solventes incluem álcoois, tais como etanol, 1- propanol, isopropanol, éteres de glicol (por exemplo, incluindo, mas limitado a, éter dietilenoglicol-monoetílico (DGME, Transcutol ® ), butildiglicol, éter dipropileno glicol n-butil, éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, dipropileno glicol monometil éter, éter monometílico de propileno glicol, éter propileno glicol monoetil e outros semelhantes), polietilenoglicóis líquidos (PEGs) incluindo, mas não limitado a, PEG 200, PEG 300 e PEG 400; propileno glicol, glicerol, teres de glicerol, incluindo o triacetato de glicerol (triacetina), benzoato de benzilo, acetato de etil, carbonatos cíclicos (por exemplo, carbonato de etileno e carbonato de propileno), 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, dimetil isossorbido (DMI), dimetilacetamida (DMA) , dimetil formamida (DMF), caprolactama, glicerol formal, acetona, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etil, lactato de etil, benzoato de benzilo, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[001033] Tópica, dérmica e composições subdérmicos podem incluir, a título de exemplo não limitativo, emulsões, cremes, pomadas, géis, pastas, pós, champôs, pour-on composições, composições prontas para utilização, spot-on. As soluções e suspensões, depressões e sprays. A aplicação tópica de um composto da invenção ou de uma composição incluindo pelo menos um composto da presente invenção entre agente ativo (S) no seu interior, sob a forma de um spot-on, spray-on ou pour-on composição, pode permitir para a composição da invenção para ser absorvidos através da pele para atingir os níveis sistémicos, distribuídos através das glândulas sebáceas ou sobre a superfície da pele, atingir os níveis de todo o revestimento. Quando o composto é distribuída através das glândulas sebáceas, que pode actuar como um reservatório, através do qual pode haver um efeito de ação prolongada (até vários meses) efeito. Spot-on composições são tipicamente aplicadas em uma região localizada, que se refere a uma zona que não é todo o animal. Em uma concretização, a localização pode situar-se entre os ombros. Em outra concretização pode ser uma faixa, por exemplo, uma faixa da cabeça à cauda do animal.
[001034] Composições Pour-on são descritos nas Patentes US Nos. 6,010,710 e 9,180,121, ambas aqui incorporadas por referência. Pour-on composições podem ser vantajosamente oleosa, e geralmente compreendem um diluente ou veículo e também um solvente (por exemplo, um solvente orgânico) para o ingrediente ativo, se o último não é solúvel no diluente.
[001035] Os solventes orgânicos que podem ser utilizados na presente invenção incluem, mas não estão limitados a, citrato de acetiltributilo, ésteres de ácidos graxos, tais como o éster dimetílico, diisobutil adipato, acetona, acetonitrilo, álcool benzílico, álcool etílico, butildiglicol, dimetilacetamida, dimetilformamida, dimetilsulfóxido , isosorbida de dimetil, dipropileno glicol éter de n-butilo, etanol, isopropanol, metanol, éter etileno glicol monoetílico, éter etileno glicol monometílico, monomethylacetamide, éter monometílico de dipropilenoglicol, polioxietilenoglicóis líquidos, propileno glicol, 2- pirrolidona, N-metilpirrolidona, dietileno éter monoetílico de dietilenoglicol, o etilenoglicol, o benzoato de benzilo, acetato de etil, triacetina, C1-C10 ésteres de ácidos carboxílicos, tais como acetato de butilo ou octilo, formal de glicerol, ésteres dialquílicos de ácidos dicarboxílicos, incluindo sebacato de dietil, sebacato de diisopropilo, adipato de eo como, e ftalato de dietil, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[001036] O solvente será utilizado em proporção com a concentração do composto de agente ativo e a sua solubilidade neste solvente. Ele será procurado para ter o menor volume possível. O veículo torna-se a diferença para 100%.
[001037] Um veículo ou diluente para as composições podem incluir sulfóxido de dimetil (DMSO), derivados de glicol, tais como, por exemplo, propileno glicol, éteres de glicol, glicóis de polietileno ou glicerol. Como veículo ou diluente, menção também pode ser feito de óleos vegetais, tais como, mas não limitados a óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de algodão, óleo de oliva, óleo de colza, óleo de girassol, etc .; óleos minerais, tais como, mas não limitados a, petrolato, parafina, silicone, etc .; hidrocarbonetos alifáticos ou cíclicos ou, alternativamente, por exemplo, (como C-cadeia média 8 a C12) de triglicerídeos.
[001038] Em outra concretização da invenção, um emoliente e / ou de espalhamento e / ou agente de formação de película pode ser adicionado. Em uma concretização, o emoliente e / ou de espalhamento e / ou agente podem ser formadores de película: (A) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, polietileno-glicóis, o álcool benzílico, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitano polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulose de sódio, óleos de silicone, óleos polidiorganossiloxano (tal como polidimetilsiloxano (PDMS) óleos), por exemplo, aqueles que contêm funcionalidades de silanol, ou um óleo, 45V2 (B) agentes tensioativos aniónicos tais como os estearatos alcalinos, sódio, potássio ou amónio estearatos; estearato de cálcio, estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquil (por exemplo sulfato de laurilo de sódio e sulfato de cetil de sódio); dodecilbenzenossulfonato de sódio, dioctilsulfossuccinato de sódio; ácidos graxos (por exemplo os derivados de óleo de coco),
[001039] (c) surfactantes catiônicos incluem sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N + R'R "R" 'R '', Y- na qual os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilado e Y é um anião de um ácido forte, tal como halogeneto, sulfato e sulfonato de aniões; brometo de cetiltrimetilamónio é entre os agentes tensioativos catiónicos que podem ser utilizados,
[001040] (d) sais de amina de fórmula N + HR'R "R '", na qual os radicais R são radicais hidrocarbonados eventualmente hidroxilado; cloridrato de octadecilamina está entre os agentes tensioativos catiónicos que podem ser utilizados,
[001041] (E) agentes tensioativos não iónicos tais como ésteres de sorbitano, que são opcionalmente polioxietilenados (por exemplo, Polissorbato 80), éteres de alquil polioxietilenados; álcoois graxos polyoxypropylated tais como éter polioxipropileno-estireno; estearato de polietileno glicol, derivados de polioxietileno de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, os álcoois graxos polioxietilenados, os ácidos graxos polioxietilenados, os copolímeros de óxido de etileno e óxido de propileno, (f) agentes tensioativos anfotéricos, tais como os compostos laurilo substituídos da betaína; ou (g) uma mistura de pelo menos dois destes agentes.
[001042] Em uma concretização da quantidade de emoliente, o emoliente pode ser utilizado em uma proporção de cerca de 0,1 a 50% ou 0,25 a 5%, em volume. Em outra concretização, o emoliente pode ser utilizado em uma proporção de cerca de 0,1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 1% a cerca de 20%, ou cerca de 5% a cerca de 20% em volume.
[001043] Em uma outra concretização da invenção, a composição pode estar na forma de uma forma de solução pronta a utilizar para unção punctiforme, como é descrito na Patente dos EUA Nos. 6.395.765 e 9.180.121, ambas aqui incorporadas por referência. Em adição aos compostos da invenção, a solução de uso pronto-a- podem conter um inibidor de cristalização e um solvente orgânico ou uma mistura de solventes orgânicos. Em algumas concretizações, a água pode ser incluída com o solvente orgânico.
[001044] Em várias concretizações da invenção, as composições podem incluir um inibidor de cristalização em uma quantidade de cerca de 1 a cerca de 50% (p / v) ou cerca de 5 a cerca de 40% (p / v) com base no peso total da composição. Em outras concretizações, a quantidade de inibidor de cristalização nas composições da invenção pode ser de cerca de 1% a cerca de 30%, cerca de 5% a cerca de 20%, cerca de 1% a cerca de 15%, ou cerca de 1% a cerca de 10% (p /p). O tipo de inibidor de cristalização utilizado nas composições da invenção não é limitado, desde que ele funciona para inibir a cristalização dos agentes ativos ou inativos a partir da composição. Por exemplo, em certas concretizações da invenção, um solvente ou co-solvente da composição pode também funcionar como um inibidor de cristalização, se suficientemente inibe a formação de cristais se formem ao longo do tempo quando a composição é administrada.
[001045] Os inibidores de cristalização que são úteis para a invenção incluem, mas não estão limitados a: (A) polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, copolímeros de acetato de vinil e vinilpirrolidona, polietileno glicóis, álcool de benzilo, dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfido, 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, o manitol, o glicerol, o sorbitol ou ésteres de polioxietileno de sorbitano; lecitina ou carboximetilcelulose de sódio; ou derivados acrílicos, tais como acrilatos ou metacrilatos ou de polímeros ou copolímeros dos mesmos, polietilenoglicóis (PEG) ou polímeros que contêm polietilenoglicóis, tais como glicofurol e semelhantes, e outros; (B) agentes tensioativos aniónicos, tais como os estearatos alcalinos (por exemplo sódio, potássio ou estearato de amónio); estearato de cálcio ou estearato de trietanolamina; abietato de sódio; sulfatos de alquil, os quais incluem mas não estão limitados a sulfato de laurilo de sódio e sulfato de cetil de sódio; dodecilbenzenossulfonato de sódio ou dioctil sulfosuccinato de sódio; ou ácidos graxos (por exemplo, óleo de coco);
[001046] (c) surfactantes catiónicos, tais como sais de amónio quaternário solúveis em água de fórmula N + R'R''R ' 'R' "Y, em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes e o símbolo Y representa um anião de um ácido forte, tal como haleto, sulfato e sulfonato de aniões; brometo de cetiltrimetilamónio é um dos agentes tensioativos catiónicos que podem ser utilizados;
[001047] (d) sais de amina de fórmula N + HR'R''R '", em que os radicais R são radicais hidrocarboneto opcionalmente hidroxilados idênticos ou diferentes; octadecilamina cloridrato é um dos agentes tensioativos catiónicos que podem ser utilizados;
[001048] (E) agentes tensioativos não-iónicos, tais como os ésteres polioxietilenados, opcionalmente de sorbitano, por exemplo polissorbato 80, ou os éteres de alquil polioxietilenados; polietileno glicol estearato, derivados polioxietilenados de óleo de rícino, ésteres de poliglicerol, os álcoois graxos polioxietilenados, polioxietilenado ácidos graxos ou copolímeros de óxido de etileno e de óxido de propileno;
[001049] (F) agentes tensioativos anfotéricos, tais como os compostos laurilo substituídos da betaína;
[001050] (G) uma mistura de pelo menos dois dos compostos eem umerados em (a) - (f) acima; ou
[001051] (H) um solvente orgânico ou mistura de solventes que inibem a formação de cristais ou sólido amorfo após a composição é administrada.
[001052] Em uma concretização o inibidor de cristalização, será utilizado um par inibidor de cristalização. Tais pares incluem, por exemplo, a combinação de um agente de formação de película de tipo polimérico e de um agente tensio-ativo. Estes agentes serão selecionados de entre os compostos acima mencionados como inibidor de cristalização.
[001053] Em algumas concretizações, o solvente orgânico (S) pode ter uma constante dieléctrica compreendida entre cerca de 10 e cerca de 35 ou entre cerca de 20 e cerca de 30. Em outras concretizações, o solvente orgânico pode ter uma constante dieléctrica compreendida entre cerca de 10 e cerca de 40 ou entre cerca de 20 e cerca de 30. o teor deste solvente orgânico ou mistura de solventes na composição total não é limitada e estará presente em uma quantidade suficiente para dissolver os componentes desejados a uma concentração desejada. Como discutido acima, o solvente orgânico pode também funcionar como um inibidor de cristalização na composição.
[001054] Em algumas concretizações, um ou mais do solvente orgânico (s) podem ter um ponto de ebulição inferior a cerca de 100 ° C, ou abaixo de cerca de 80° C. Em outras concretizações, o solvente orgânico (S) pode ter um ponto de ebulição abaixo de cerca de 300 ° C, inferior a cerca de 250 ° C, inferior a cerca de 230 ° C, inferior a cerca de 210 ° C ou abaixo de cerca de 200 ° C.
[001055] Em algumas concretizações em que há uma mistura de solventes, isto é, um solvente e um co-solvente, os solventes podem estar presentes na composição em uma relação peso / peso (P /P) de cerca de 1/50 a cerca de 1/1. Tipicamente os solventes estarão em uma relação de cerca de 30/01 a cerca de 01/01, cerca de 1/20 a cerca de 1/1, ou cerca de 15/01 a cerca de 01/01 por peso. De preferência, os dois solventes estarão presentes em uma
[001056] proporção peso / peso de cerca de 15/01 a cerca de 02/01. Em algumas concretizações, pelo menos um dos solventes presentes pode agir como para melhorar a solubilidade do agente ativo ou como um promotor de secagem. Em concretizações particulares, pelo menos um dos solventes serão miscíveis com água.
[001057] A composição pode também compreender um agente anti-oxidante destina-se a inibir a oxidação no ar, este agente pode estar presente em uma proporção de cerca de 0,005 a cerca de 1% (p / v), cerca de 0,01 a cerca de 0,1%, ou cerca de 0,01 a cerca de 0,05%.
[001058] Em uma concretização do agente de formação de filme, os agentes são do tipo polimérico, que incluem, mas não estão limitados aos vários graus de polivinilpirrolidona, álcoois polivinílicos, e copolímeros de acetato de vinil e de vinilpirrolidona.
[001059] Em uma concretização dos agentes tensio- ativos, os agentes incluem, mas não estão limitados aqueles feitos de surfactantes não-iónicos; em outra concretização os agentes ativos de superfície, o agente é uma ésteres polioxietilenados de sorbitano e em ainda uma outra concretização o agente ativo de superfície, os agentes incluem os vários graus de polissorbato, por exemplo, Polissorbato 80.
[001060] Em uma outra concretização da invenção, o agente formador de película e o agente tensio-ativo pode ser incorporado em quantidades semelhantes ou idênticos dentro do limite das quantidades totais do inibidor de cristalização mencionado noutro local.
[001061] Em outra concretização, as composições tópicas incluem o crotamiton composto que pode inibir a cristalização dos agentes ativos a partir de solução.
[001062] O inibidor de cristalização inibe a formação de cristais no revestimento, e melhora a manutenção do aspecto cosmético da pele ou da pele; isto é, sem uma tendência para a colagem ou para com um aspecto pegajoso, apesar da elevada concentração de material ativo. diferentes daqueles aqui mencionados substâncias podem ser utilizadas como inibidores de cristalização do presente invenção. Em uma concretização, a eficácia do inibidor de cristalização pode ser demonstrada por um teste de acordo com o qual 0,3 ml de uma solução que compreende 10% (p / v) do agente ativo em um solvente apropriado, tal como definido acima, e 10% (p / v) do composto que actua como um inibidor de cristalização são colocadas em uma lâmina de vidro a 20 ° C durante 24 horas, após o que menos de 10 cristais, de preferência 0 cristais, são vistas a olho nu na lâmina de vidro.
[001063] Em uma concretização os agentes antioxidantes, os agentes são os convencionais na arte e incluem, mas não estão limitados ao hidroxianisolo butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, gaiato de propilo, tiossulfato de sódio ou uma mistura de pelo menos dois compostos com antioxidante propriedades.
[001064] Os adjuvantes de composição discutido acima são bem conhecidos do médico nesta técnica e podem ser obtidas comercialmente ou através de técnicas conhecidas. Estas composições concentradas são geralmente preparadas por mistura simples dos constituintes como acima definido; vantajosamente, o ponto de partida é a de misturar o material ativo no solvente principal e, em seguida, são adicionados os outros ingredientes ou adjuvantes.
[001065] O volume da composição aplicada dependerá do tipo de animal e do tamanho do animal, bem como a força da composição e a potência dos agentes ativos. Em uma concretização, uma quantidade de cerca de 0,3 a cerca de 20 ml da composição pode ser aplicada ao animal. Em outra concretização para o volume, o volume pode ser de cerca de 0,1 a cerca de 10 ml, cerca de 0,3 a cerca de 5 ml, cerca de 0,5 ml a cerca de 10 ml, ou cerca de 0,3 a cerca de 3 ml.
[001066] Em outra concretização da invenção, a aplicação de uma composição spot-on de acordo com a presente invenção pode também proporcionar uma eficácia de ação prolongada e de largo espectro, quando a solução é aplicada ao mamífero ou ave. O spot-on fornecer composições para a administração tópica de uma solução concentrada, suspensão, emulsão ou microemulsão por aplicação intermitente de uma mancha sobre o animal, geralmente entre os dois ombros (solução de spot-on tipo).
[001067] Para spot-on composições, o veículo pode ser um veículo líquido, tal como descrito na Patente US N ° 6.426.333.; 6.395.765 (aqui incorporada por referência), que no pode compreender um solvente ou mistura de solventes incluindo, mas não limitados a, acetona, um álcool alifático, tal como metanol, etanol, propanol, butanol, isopropanol, pentanol, hexanol, heptanol, octanol, nonanol, ciclopentanol, ciclohexanol, etileno glicol, propileno glicol e outros semelhantes; um álcool aromático tal como o fenol, cresol, naftol, álcool benzílico e similares; acetonitrilo, butildiglicol, uma amida orgânica, tal como dimetilacetamida, dimetilformamida, monomethylacetamide, 2-pirrolidona, N- metilpirrolidona, vinilpirrolidona e semelhantes; propileno ou carbonato de etileno, dimetilsulfóxido (DMSO), um polímero de glicol ou um éter do mesmo, tal como o polietileno glicol (PEG) de vários graus, polipropileno glicóis de vários graus, dipropileno glicol éter n-butílico, éter etileno glicol monoetílico, monometílico de etileno glicol éter, éter monometílico de dipropileno glicol, éter monoetílico de dietileno glicol, etileno glicol, ésteres de ácidos graxos de ftalato de dietil, tal como o éster dietílico de di-isobutilo ou adipato, ou uma mistura de pelo menos dois destes solventes.
[001068] Em outra concretização, os solventes utilizados para o spot-on ou pour-on composições da invenção incluem os descritos em US 9.180.121 (incorporada por referência). Os solventes para as composições spot-on ou pour-on podem incluir, mas não estão limitados a, ésteres de ácidos carboxílicos, diésteres de ácidos dicarboxílicos, ésteres de ácidos graxos ou diésteres de diácidos graxos, ou uma combinação dos mesmos, incluindo, mas não se limitando a, palmitato de isopropilo, o lactato de isoestearil, adipato de diisopropilo, adipato de dibutilo, sebacato de dietil, sebacato de dibutilo, palmitato de octilo, polietileno glicol (PEG) e estearato de cetearil octanoato; óleos incluindo, mas não limitados a, óleo mineral, diglicerídeos, triglicerídeos, óleo de jojoba, óleo de rícino e a lecitina, ou uma sua combinação; de cadeia longa de álcoois alifáticos, tais como o álcool isoestearil e semelhantes; álcoois graxos e seus ésteres, incluindo, por exemplo, álcool cetílico, álcool cetearílico e semelhantes, ou uma combinação dos mesmos; glicóis de polietileno de peso molecular diferente gamas incluindo, mas não limitado a, PEG 300, PEG 400, PEG 600 e PEG 1000, ou uma combinação dos mesmos; e éteres de glicol, incluindo, mas não limitados a, éter dietilenoglicol- monoetílico (Transcutol ® ), butildiglicol, propileno glicol monometil éter, propileno glicol éter monoetílico, dipropileno glicol éter n-butílico, éter monoetílico de etileno glicol, éter monometílico de etileno glicol e dipropileno glicol éter de monometil, ou uma combinação dos mesmos; ou uma combinação de dois ou mais destes solventes.
[001069] Excipientes que podem promover a contenção do agente ativo na pele durante longos períodos de tempo e podem ser incluídos nas composições da invenção incluem, mas não estão limitados a, ésteres mistos de sacarose e de ácidos carboxílicos, incluindo o isobutirato de acetato de sacarose (SAIB) e similar; ceras de baixa temperatura de fusão, óleos vegetais hidrogenados, glicerídeos caprílico / cáprico; ésteres de glicerol, incluindo, por exemplo, triacetina, monooleato de glicerol, monolinoleato de glicerol, estearato de glicerol, diestearato de glicerilo e semelhantes; triglicerídeos, incluindo, por exemplo, caprílico, cáprico triglicerídeo mirístico / esteárico; polímeros termorreversíveis, tais como Pluronic e poloxâmeros, incluindo, por exemplo, Lutrol F127, por si só ou em mistura com outros poloxâmeros; ou uma combinação dos mesmos.
[001070] Em outra concretização da invenção, o veículo farmaceuticamente aceitável para as composições tópicas compreendem uma mistura de um diéster de um ácido dicarboxílico sozinho ou em combinação com um ou mais dos solventes adicionais listados acima, e / ou uma substância lipofílica “oleosa”, incluindo um líquido ou de baixa fusão lipofílico agente ativo, tal como (S) -metopreno, piriproxifeno e / ou permetrina; e / ou um éster misto de sacarose e ácidos carboxílicos, incluindo uma mistura de éster de sacarose e ácidos acético e isobutírico, tais como o isobutirato de acetato de sacarose (SAIB), e / ou ceras de baixo ponto de fusão e / ou gorduras duras.
[001071] Em uma concretização, o diéster de um ácido dicarboxílico nas composições tópicas é sebacato de dietil ou adipato de diisopropilo. Em outra concretização, a mistura de solventes compreendendo um éster de ácido dicarboxilico compreende um glicol ou poliglicol, ou um glicol ou poliglicol éter ou éster, incluindo, mas não limitados a, etileno glicol (EG), propileno glicol (PG), polioxietileno glicóis líquidos ( PEG) de vários graus incluindo o PEG 400, EG ou PG monocaprilato, EG ou PG caprilato, EG ou PG monolaurato, EG ou PG dicaprilato / dicaprato, dietilenoglicol monoetil éter (DGME, Transcutol ® ), butil- diglicol, dipropileno glicol éter n-butil , éter etilenoglicol monoetílico, éter etilenoglicol monometílico, éter dipropileno-glicol-monometílico, éter propileno-glicol- monometílico, éter propileno glicol monoetil, e semelhantes, ou uma combinação dos mesmos; um éter, incluindo, mas não se limitando a, isosorbida de dimetil; um éster ou di-éster, incluindo, mas não limitados a, triacetina, lactato de laurilo; e outros solventes incluindo glicerol formal, ou suas misturas.
[001072] Em concretizações preferidas, o transportador para as composies ticas que compreende um éster de dialquil de um ácido dicarboxílico, tais como sebacato de dietil, sebacato de diisopropilo, adipato, adipato de dibutilo, ou uma combinação do mesmo, sozinho ou em combinação com solventes selecionados de entre: a) um propileno (PG) éster glicol incluindo monocaprilato de PG, PG caprilato, monolaurato PG, PG dicaprilato / dicaprato, ou uma combinação dos mesmos;
[001073] b) um solvente etéreo incluindo dimetil isosorbido, éter monoetílico de dietilenoglicol (também conhecido como o DGME ou Transcutol®), ou uma combinação dos mesmos;
[001074] c) um éster de ácido carboxílico, incluindo, mas não limitados a, triacetina, lactato de laurilo, palmitato de isopropilo, sebacato de di-isopropilo, ou uma combinação dos mesmos; e d) outros solventes orgânicos “oleosas” ou lipofílicos, incluindo glicerol formal e semelhantes.
[001075] Em algumas concretizações, a quantidade dos solventes adicionais, combinadas com o éster de ácido carboxílico ou diéster de um ácido dicarboxílico estão presentes em uma quantidade de pelo menos cerca de 1% (v / v), pelo menos, cerca de 5% (v / v), a menos, cerca de 9,0% (v / v), de pelo menos cerca de 13% (v / v), de pelo menos cerca de 17% (v / v) ou, pelo menos, cerca de 20% (v / v). De preferência os solventes adicionais estarão em uma quantidade de pelo menos cerca de 9% (v / v).
[001076] Em outras concretizações, os solventes adicionais estarão presentes em uma quantidade de cerca de 570% (v / v), cerca de 10-60% (v / v), cerca de 10-50% (v / v), cerca de 15- 60% (v / v) ou cerca de 15-50% (v / v). Em concretizações preferidas, os solventes adicionais estarão presentes em uma quantidade de cerca de 20-70% (v / v), cerca de 20-60% (v / v), cerca de 20-50% (v / v) ou cerca de 2550% (v / v).
[001077] Em algumas concretizações, o veículo líquido pode conter, opcionalmente, um inibidor de cristalização, incluindo, mas não limitados a, os descritos em (a) a (h) acima, ou um composto que pode actuar tanto como um solvente e um inibidor de cristalização (tal como definida acima), ou uma mistura destes inibidores de cristalização.
[001078] Spot-on composições podem ser preparadas por dissolução dos ingredientes ativos para o veículo farmaceuticamente ou veterinário aceitável. Alternativamente, a composição spot-on podem ser preparadas por encapsulação do ingrediente ativo para deixar um resíduo do agente terapêutico na superfície do animal. Estas composições variarão com respeito ao peso do agente terapêutico em combinação, dependendo da espécie do animal hospedeiro a ser tratado, da gravidade e tipo de infecção e do peso corporal do hospedeiro.
[001079] As formas de dosagem podem conter tipicamente desde cerca de 0,1 mg a cerca de 5 g. Em outras concretizações, a forma de dosagem pode conter cerca de 0,5 mg a cerca de 5 g de um agente ativo. Em uma concretização da forma de dosagem, a dose pode conter desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um agente ativo, tipicamente cerca de 25 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 200 mg, cerca de 300 mg, cerca de 400 mg, cerca de 500 mg, cerca de 600 mg, cerca de 800 mg, ou cerca de 1000 mg.
[001080] Em uma concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na composição a uma concentração de cerca de 0,05 a cerca de 10% peso / volume. Em uma outra concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na composição como uma concentração de cerca de 0,1 a cerca de 2% peso / volume. Em ainda uma outra concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na composição como uma concentração de cerca de 0,25 a cerca de 1,5% peso / volume. Em ainda outra concretização da invenção, o agente ativo pode estar presente na composição como uma concentração de cerca de 1% peso / volume. II. Métodos de Tratamento:
[001081] Como discutido acima, os compostos de fórmula (Id) são eficazes contra os ectoparasitas e pode ser usado para tratar e prevenir infestações de parasitas em ou sobre animais. Em uma concretização, a presente invenção proporciona um método de tratamento ou prevenção de uma infestação por ectoparasitas em ou sobre um animal (por exemplo, um mamífero ou uma ave) compreendendo administrar uma quantidade ectoparasiticida eficaz de um composto de fórmula (Id), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, ou uma composição compreendendo o composto, para o animal. Em outra concretização, os métodos da invenção compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Ie), ou (S)-Ie, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, ao animal.
[001082] Em outra concretização, quando os compostos de fórmula (Id) são administrados em combinação com compostos que são ativos contra os endoparasitas, a invenção proporciona um método para o tratamento ou prevenção de uma infecção endoparasítica e uma infestação de ectoparasitas em e sobre um animal, que compreende a administração de uma composição que compreende uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Id), em combinação com uma quantidade eficaz de pelo menos um segundo agente ativo, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, para o animal.
[001083] Mamíferos que podem ser tratados incluem, mas não estão limitados aos seres humanos, gatos, cães, gado, galinhas, vacas, bisões, veados, cabras, cavalos, lhamas, camelos, porcos, ovelhas e iaques. Em uma concretização da invenção, os mamíferos são tratados seres humanos, gatos ou cães.
[001084] Em uma concretização da invenção, as composições da invenção que compreendem um composto de fórmula (Id), em combinação com um composto adicional que é ativo contra endoparasitas são eficazes contra os endoparasitas que são resistentes a agentes ativos da classe das lactonas macrocíclicas. Em uma concretização, os compostos e composições da invenção são eficazes para o controle de Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta e Trichostrongylus colubriformis em mamíferos ou aves.
[001085] Em outra concretização, a invenção proporciona um método para o tratamento de uma infestação e / ou infecção parasítica em um animal, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (Id), em combinação com uma quantidade eficaz de ativadores de receptores de GABA de invertebrados, incluindo um avermectina ou milbemicina, para o animal que dele necessite. Avermectinas que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a abamectina, dimadectin, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectin, lepimectin e selamectina. Milbemicinas compostos que podem ser utilizados em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, milbemectina, milbemicina D, milbemicina oxima, moxidectina e nemadectina. Também estão incluídos os 5-oxo e 5-oxima do referido avermectinas e as milbemicinas.
[001086] Em uma concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é a partir dos gêneros Ctenocephalides, Rhipicephalus, Dermacentor, Ixodes, Amblyomma, Haemaphysalis, Hyalomma, Sarcoptes, Psoroptes, cynotis, Chorioptes, Hypoderma, Damalinia, Linognathus, Haematopinus, Solenoptes, Trichodectes e Felicola. Os ectoparasitas tratados incluem, mas não estão limitados a pulgas, carrapatos, ácaros, mosquitos, moscas, piolhos, moscas varejeiras e suas combinações. Os exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a pulgas de gato e de cão (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides spp. e semelhantes), carrapatos (Rhipicephalus spp., Ixodes spp., Dermacentor spp., Amblyomma spp., e outros semelhantes), e os ácaros (Demodex spp., Sarcoptes spp., Otodectes spp., e outros semelhantes), piolhos (Trichodectes spp., Cheyletiella spp., Linognathus spp., e outros semelhantes), mosquitos (Aedes spp., Culex spp., Anopheles spp., e o semelhantes) e moscas (Haematobia spp., Musca spp., Stomoxys spp., Dermatobia spp., Cochliomyia spp., e outros semelhantes). Em ainda outra concretização para o tratamento contra ectoparasitas, o ectoparasita é uma pulga e / ou carrapato.
[001087] Outros exemplos de ectoparasitas que podem ser controlados com os compostos de fórmula (Id) incluem, mas não estão limitados, ao carrapato Rhipicephalus microplus (carrapato do gado), Rhipicephalus decoloratus e Rhipicephalus annulatus; miíase, tais como Dermatobia hominis (conhecido como Berna no Brasil) e Cochliomyia hominivorax (greenbottle); miíase de ovelhas, tais como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conhecida como greve blowfly na Austrália, Nova Zelândia e África do Sul). Moscas adequada, ou seja, aqueles cuja adulto constitui o parasita, tal como Haematobia irritans (mosca dos chifres); piolhos, tais como Linognathus vitulorum, etc.; e os ácaros, tais como Sarcoptes scabiei e Psoroptes ovis. A lista acima não é exaustiva e outros ectoparasitas são bem conhecidos no estado da técnica por serem prejudiciais para seres humanos e animais. Estes incluem, por exemplo larvas dípteras migratórias.
[001088] Em uma concretização, quando administrada com outro composto que seja ativo contra endoparasitas, os compostos e composições da invenção podem ser utilizados para tratar ou prevenir uma infecção endoparasítica dos seguintes parasitas: Anaplocephala (Anoplocephala), Ancylostoma, Necator, Ascaris, Brugia, Bunostomum, Capillaria, Chabertia, Cooperia, Cyathostomum, Cylicocyclus, Cylicodontophorus, Cylicostephanus, Craterostomum, Dictyocaulus, Dipetalonema, Dipylidium, Dirofilaria, Dracunculus, Echinococcus, Enterobius, Fasciola, Filaroides, Habronema, Haemonchus, Metastrongylus, Moniezia, Necator, Nematodirus, Nippostrongylus, Oesophagostomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Schistosoma, Strongylus, Taenia, Toxocara, Strongyloides, Toxascaris, Trichinella, Trichuris, Trichostrongylus, Triodontophorus, Uncinaria, Wuchereria e suas combinações.
[001089] Em uma outra concretização da invenção, o parasita é Haemonchus contortus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus axei, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia curticei, Nematodirus battus, Dirofilaria immitis, e suas combinações.
[001090] Em uma outra concretização da invenção, os compostos e composições da invenção são adequados para o combate de parasitas, tais como insectos selecionados a partir do grupo que consiste em Blatella germanica, Heliothis virescens, Leptinotarsa decemlineata, Tetramorium caespitum e suas combinações.
[001091] Os nemátodes fitoparasitas incluem, por exemplo, Anguina spp., Aphelenchoides spp., Belonolaimus spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus dipsaci, Globodera spp., Helicotylenchus spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Rotylenchus spp., Trichodorus spp., Tylenchorhynchus spp., Tylenchulus spp., Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.
[001092] Além disso, com ou sem outros agentes pesticidas adicionado à composição, a invenção também pode ser utilizado para tratar outras pragas, que incluem mas não estão limitados a pragas: (1) da ordem de Isopoda, por exemplo, Oniscus asellus, Armadillidium vulgare e Porcellio scaber; (2) a partir da ordem de Diplopoda, por exemplo, Blaniulus guttulatus; (3) a partir da ordem de Chilopoda, por exemplo, Geophilus carpophagus e Scutigera spp.; (4) a partir da ordem de Symphyla, por exemplo, Scutigerella immaculata; (5) a partir da ordem de Thysanura, por exemplo, Lepisma saccharina; (6) a partir da ordem de Collembola, por exemplo, Onychiurus armatus; (7) da ordem de Blattaria, por exemplo, Blatta orientalis, Periplaneta americana, Leucophaea maderae e Blatella germânica; (8) a partir da ordem de Hymenoptera, por exemplo Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Monomorium pharaonis e Vespa spp.; (9) a partir da ordem de Siphonaptera, por exemplo Xenopsylla cheopis e Ceratophyllus spp.; (10) a partir da ordem de Anoplura (Phthiraptera), por exemplo, Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp.; (11) a partir da classe dos aracnídeos, por exemplo, Acarus siro, Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., Dermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Steneotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici.;
[001093] (12) a partir da classe de Bivalva, por exemplo, Dreissena spp.;
[001094] (13) a partir da ordem de Díptera, por exemplo, Agraphus protegido, Adoretus spp., Agelastica direccionais Agriotes spp., Amphimallon verão, punctatum, Anoplophora spp., Anthonomus spp., Anthrenus spp., Apogonia spp., Atomaria spp ., Attagenus spp., Bruchidius protegido, gafanhoto spp., Ceuthorhynchus spp., Conoderus spp Cleon pobre., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Dermettet spp., Diabrotica spp., Epilachna spp., Faustinus de Cuba, e os psylloides corcunda, Heteronychus cultivador do solo, Hylamorpha elegante, Hylotrupes bajulus, Hyperius porta traseira e, Hypothenemus spp., Lachnostcrna sangue-relações, Leptinotarsa decemlineata, Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Lyctus spp., Meligethes aeneus, Melolontha do Melolontha, Migdol spp., Monochamus spp., Lepanto xanthographa, hololeuca nipt, Oryctes rinoceronte, Oryzaephilus surinamensis, Otiorrhynchus ranhuras, Oxycetonia agradável, Phaedon cochleariae, Phyllophaga spp., Popillia japonica, Premnotrypes s spp., Psylliodes chrysocephala, Ptinus spp., Tetraneura Calleja, Rhizopertha domingo, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Smicronyx spp., Xylotrechus spp ., Zabrus spp.;
[001095] (14) a partir da ordem de Díptera, por exemplo, Aedes spp., Anopheles spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Oleae Dacus , Dermatobia hominis, Drosophila spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp., spp Lucilia., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit , Pegomyia hyoscyami, Phorbia spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tipula paludosa, Wohlfahrtia spp.;
[001096] (15) a partir da classe de Gastropoda, por exemplo, Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Succinea spp.;
[001097] (16) a partir da classe dos helmintos, por exemplo, Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Ancylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Lubricoides Ascaris, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp. , Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, spp Ostertagia., Paragonimus spp., Schistosomen spp., Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Strongyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp., Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.;
[001098] (17) a partir da ordem de Hemíptera, por exemplo, Anasa triste Antestiopsis spp., Blisse spp., Calocoris spp., Campylomma livid Cavelerius spp., Cimex spp., Creontiades diluída, pimentas Dasynus, Dichelopa bifurcada, Diconocoris Hewett, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias Leptocorisa spp., Leptoglossus phyllopus, Lygus spp., Macropus se escavado, Miridae, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma as praças, e Piezodorus spp ., jogando seriatus, Pseudacysta Persea, Rhodnius spp, Sahlbergella spp indivíduo Scotinophora, Stephanitis nashi, Tibraca spp, Triatoma spp.;
[001099] (18) a partir da ordem de Homoptera, por exemplo, Acyrthosipon spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aonidiella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp., Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina Mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Doralis spp., Drosicha spp ., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Geococcus coffeae, Homalodisca coagulata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laode striatellus lphax, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva fimbriolata, Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, costalis Monellia, pecanis Monelliopsis, Myzus spp., piolho-da-alface, Nephotettix spp., lugens lugens, Oncometopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratrioza spp., Parlatoria spp., Pênfigo spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., pyriformis Protopulvinaria, Pseudaulacaspis pentagonal, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Schizaphis gramiem um Scaphoides TITANUS, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes vaporariorum, Trioza spp. ., Typhlocyba spp, Unaspis spp, Viteus vitifolii;
[001100] (19) a partir da ordem de Isoptera, por exemplo, Reticulitermes spp., Odontotermes spp.;
[001101] (20) a partir da ordem de Lepidoptera, por exemplo, Acronicta major, Leucomelas aedia, Agrotis spp., Alabama argiloso, Anticarsia spp., Barathra brassicae, thurberiella Sallow, Salix piniarius, Cacoecia podana Capua reticulana, bichado da fruta, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Choristoneura fumiferana, Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Earias Insulana, Ephestia kuehniella, Euproctis chrysorrhoea, Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Helicoverpa spp., Heliothis spp., hofmannophila pseudospretella, Homona magnânima, pan Hyponomeuta , Laphygma spp., Lithocolletis blancardella, Lithophane peixe-leão, Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., lacaio traça, Mamestra brassicae, Mocis repanda, Mythimna separar, Oria spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pectinophora gossypiella, Phyllocnistis citrella, Pieris spp., Plutella xylostella, Prodenia spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Spodoptera spp., gemmatalis Thermesia, Tinea Pellio em, traça-das-roupas, Tortrix Viridana, Trichoplusia spp.;
[001102] (21) a partir da ordem de Orthoptera, por exemplo, Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria;
[001103] (22) a partir da ordem de Thysanoptera, por exemplo, Baliothrips biformis, Enneothrips flavens, Frankliniella spp., Heliothrips spp., Hercinothrips femoralis, Kakothrips spp., Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp.;
[001104] (23) a partir da classe de protozoários, por exemplo, Eimeria spp.
[001105] Em cada aspecto da invenção, os compostos e composições da invenção pode ser aplicada contra uma única praga ou as suas combinações. APLICAÇÕES NÃO-VETERINÁRIAS
[001106] Para utilização em um método para combater pragas que as plantas de danos, material vegetal de propagação e as culturas, ou material derivado de madeira, de acordo com a presente invenção, os compostos de fórmula (Id) podem ser convertidos nas composições usuais, por exemplo, soluções, emulsões, suspensões, poeiras, pós, pastas, grânulos e soluções directamente pulverizáveis. A forma de aplicação depende da finalidade método e aplicação particular. Formulações e métodos de aplicação são escolhidos para garantir em cada caso uma distribuição fina e uniforme do composto da fórmula (Id) de acordo com a presente invenção. I. Composições agrícolas
[001107] As composições são preparadas de uma maneira conhecida (ver por exemplo, por avaliação dos EUA 3060084, EP-A 707 445 (para concentrados líquidos), Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec.4, 1967, 147-48, Handbook de Perry Chemical Engineer , 4a Ed., McGraw-Hill, Nova Iorque, 1963, páginas 8-57 e et seq. WO 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US 3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB 2,095,558, US 3,299,566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., Nova Iorque, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8a Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 e Mollet, H., Grubemann, A., tecnologia de formulação, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Alemanha), 2001, 2. dA Knowles, Química e tecnologia de Agroquímicos Formulações, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8, os quais são aqui incorporadas por referência na sua totalidade), por exemplo, estendendo-se o composto ativo com adjuvantes adequados para a composição de Agrochem iCals, tais como solventes e / ou transportadores, se desejado emulsionantes, surfactantes e dispersantes, conservantes, agentes anti-espuma, agentes anti-congelação, para a composição de tratamento de sementes também corantes e / ou, opcionalmente, agentes aglutinantes e / ou gelificantes. Os seguintes solventes / veículos são adequados para as composições da invenção:
[001108] - solventes, tais como água, solventes aromáticos (por exemplo, produtos Solvesso, xileno e semelhantes), parafinas (por exemplo fracções de minerais), coois (por exemplo metanol, butanol, pentanol, cool benzico), cetonas (por exemplo ciclohexanona, gama- butirolactona), pirrolidonas (N-metilpirrolidona (NMP), N-octilpirrolidona NOP), acetatos (diacetato de glicol), os lactatos de alquil, lactonas, tais como g-butirolactona, glics, dimetilamidas de ácidos graxos, ácidos graxos e ésteres de ácidos graxos, triglicerídeos, óleos de origem vegetal ou animal e óleos modificados, tais como óleos vegetais alquilados. Em princípio, podem também ser usadas misturas de solventes.
[001109] - veículos, tais como minerais naturais triturados e minerais sintéticos moídos, tais como gs de sica, ido silico finamente dividido, silicatos, talco, caulino, attaclay, pedra calcária, cal, giz, fuste, loess, argila, dolomite, terra de diatomáceas, sulfato de cálcio e sulfato de magnésio, óxido de magnésio, terra sintético materiais, fertilizantes, tais como, por exemplo, sulfato de amónio, fosfato de amónio, nitrato de amónio, ureias e produtos de origem vegetal, tais como farinha de cereais, farinha de casca de árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, celulose pós e outras substâncias veiculares sólidas.
[001110] Os emulsionantes adequados incluem emulsionantes n iicos e aniicos (por exemplo eres de coois graxos polioxietileno, alquilsulfonatos e arilsulfonatos).
[001111] Exemplos de dispersantes adequados incluem licores residuais de lenhina-sulfito e metilcelulose. Os tensioativos adequados incluem metal alcalino, metal alcalino-terroso e sais de amónio de ácido lignosulfónico, ácido naftalenossulfónico, ácido fenolsulfónico, ácido dibutilnaftalenossulfónico, alquilarilsulfonatos, alquilsulfatos, alquilsulfonatos, sulfatos de álcoois graxos, ácidos graxos e éteres de álcool gordo-glicol sulfatados, suplementarmente condensados de naftaleno sulfonado e derivados de naftaleno com formaldeído, produtos de condensação da naftalina ou de ácido naftalenossulfónico com fenol e formaldeído, éter de octilfenil de polioxietileno, isooctilfenol etoxilado, octilfenol, nonilfenol, eres de alquilfenil de poliglicol, éter tributilfenil poliglicol, éter tristearylphenyl poliglicol, alquilaril-polier-coois, cool e cool gordo / condensados de óxido de etileno, óleo de rícino etoxilado, éteres polioxietileno-alquílicos, polioxipropileno etoxilado, lauril cool poliglicol er acetal, ésteres de sorbitol,
[001112] Em algumas concretizações, os agentes anti- congelação, tais como a glicerina, etileno glicol, propileno glicol e bactericidas, tais como podem ser adicionados à composição.
[001113] Em outras concretizações, os agentes anti- espuma podem ser incluídos nas composições. agentes anti- espuma adequados incluem agentes anti-espuma à base de silício ou estearato de magnésio.
[001114] As composições da invenção podem compreender conservantes. Os conservantes adequados incluem, por exemplo, diclorofenil e álcool benzílico hemiformal
[001115] Em outras concretizações, as composições da invenção podem incluir agentes espessantes conhecidos na arte. Os espessantes adequados incluem os compostos que conferem um comportamento de fluxo pseudoplástico para a composição, ou seja, alta viscosidade em descanso e baixa viscosidade no estágio agitado. Estes espessantes incluem, por exemplo, de espessantes comerciais à base de polissacáridos, tais como goma xantana ® (Kelzan ® da Kelco), Rhodopol ® 23 (Rhone Poulenc) ou Veegum ® (a partir de RT Vanderbilt), ou filossilicatos orgicos, tais como Attaclay ® (de Engelhardt). Agentes anti-espuma adequados para as disperss de acordo com a invenção são, por exemplo, emulss de silicone (tais como, por exemplo, Silikon ® SRE, Wacker ou Rhodorsil ® da Rhodia), coois de cadeia longa, ácidos graxos, compostos organofluorine e suas misturas. Os biocidas podem ser adicionados para estabilizar as composies de acordo com a inveno contra o ataque de microrganismos. Biocidas adequados são, por exemplo, com base nas isotiazolonas tais como os compostos comercializados sob as marcas comerciais Proxel ® de Avecia (ou Arch) ou Acticide ® RS da Thor Chemie e Kathon ® MK da Rohm & Haas. Agentes anticongelantes adequados são polióis orgânicos, por exemplo, etileno glicol, propileno glicol ou glicerol. Estes são geralmente utilizados em quantidades de não mais do que 10% em peso, com base no peso total da composição de composto ativo. Se apropriado, as composições de substâncias ativas de acordo com a invenção podem compreender de 1 a 5% em peso de tampão, com base na quantidade total da composição preparada, para regular o pH, a quantidade e o tipo do tamp usado dependendo das propriedades químicas do composto ativo ou os compostos ativos. Os exemplos de tamps s sais de metais alcalinos de ácidos inorgânicos ou orgânicos fracos, tais como, por exemplo, ácido fosfórico, ácido borónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido oxálico e ácido succínico.
[001116] Substâncias que são adequados para a preparação de directamente pulverizáveis soluções, emulsões, pastas ou dispersões em óleo são fracções de óleos minerais de forma a ponto de ebulição elevado, tais como querosene ou óleo diesel, além disso, óleos de alcatrão de hulha e os óleos de origem vegetal ou animal, alifático, hidrocarbonetos cíclicos e aromáticos, por exemplo tolueno, xileno, parafina, tetra-hidronaftaleno, naftalenos alquilados ou seus derivados, metanol, etanol, propanol, butanol, ciclo-hexanol, ciclo-hexanona, isoforona, solventes fortemente polares, por sulfóxido exemplo de dimetil, N-metilpirrolidona e água.
[001117] Os materiais para espalhamento e poeiras podem ser preparados por mistura ou moendo concomitantemente as substcias ativas com um veículo sólido.
[001118] Granulados, por exemplo, grulos revestidos, grulos impregnados e grulos homogeos, podem ser preparados ligando os ingredientes ativos a transportadores sidos. Exemplos de veículos sólidos são terras minerais tais como gs de sica, silicatos, talco, caulino, attaclay, pedra calcária, cal, giz, fuste, loess, argila, dolomite, terra de diatomáceas, sulfato de cálcio, sulfato de magnésio, óxido de magnésio, plásticos moídos, fertilizantes, tais como, por exemplo, sulfato de amónio, fosfato de amónio, nitrato de amónio, ureias e produtos de origem vegetal, tais como farinha de cereais, casca de árvore, farinha de madeira e farinha de casca de noz, pó de celulose e outras substâncias veiculares sólidas.
[001119] Em geral, as composições compreendem tipicamente de cerca de 0,01 a cerca de 95%, em peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 90%, em peso, do ingrediente ativo. Os ingredientes ativos s empregues tipicamente tem uma pureza de desde cerca de 90% a cerca de 100%, de preferência cerca de 95% a cerca de 100% (segundo o espectro de NMR).
[001120] Para fins de tratamento de sementes, as respectivas composições podem ser diluídas 2-10 vezes levando a concentrações na pronto para usar preparações de cerca de 0,01 a cerca de 60% por peso de composto ativo, em peso, de preferência cerca de 0,1 a cerca de 40% em peso.
[001121] O composto de fórmula (Id) pode ser utilizado como tal, na forma das suas composies ou nas formas de aplicação preparadas a partir daquelas, por exemplo, na forma de soluções directamente pulverizáveis, pós, suspensões ou dispersões, emulsões, dispersões em óleo, pastas, polvilhação produtos, materiais para espalhamento, ou grulos, por meio de pulverização, atomização, polvilhação, espalhamento ou derramamento. As formas de utilização dependem inteiramente dos fins pretendidos; que se destinam a garantir em cada caso a mais fina distribuição possível das substâncias ativas de acordo com a invenção. Os seguintes são exemplos de composições: 1. Produtos para diluição com água. Para fins de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados à semente diluída ou não diluída. A) Concentrados solúveis em água (SL, LS)
[001122] 10 partes em peso do composto ativo é dissolvido em 90 partes em peso de água ou um solvente solúvel em água. Como uma alternativa, s adicionados humidificadores ou outros auxiliares. O composto ativo dissolve-se aquando da diluição com água, pelo que é obtida uma composição com 10% (p /p) de composto ativo. B) Concentrados dispersíveis (DC)
[001123] 20 partes em peso do composto ativo é dissolvido em 70 partes em peso de ciclohexanona com adio de 10 partes em peso de um dispersante, por exemplo polivinilpirrolidona. A diluição com água dá-se uma dispersão, pelo que é obtida uma composição com 20% (p /p) de compostos ativos. C) Concentrados emulsionáveis (CE)
[001124] 15 partes por peso dos compostos ativos são dissolvidos em 7 partes em peso de xileno com adio de dodecilbenzenossulfonato de ccio e etoxilato de eo de rino (em cada caso 5 partes em peso). A diluição com água dá uma emulsão, pelo que se obtém uma composição com 15% (p /p) de compostos ativos. D) Emulsões (EW, EO, ES)
[001125] 25 partes por peso do composto ativo é dissolvido em 35 partes em peso de xileno com adio de dodecilbenzenossulfonato de ccio e etoxilato de e o de rino (em cada caso 5 partes em peso). Esta mistura é introduzida em 30 partes em peso de água por meio de uma máquina de emulsionante (Ultraturrax, por exemplo) e tornada em uma emuls homogea. A diluição com água dá uma emulsão, pelo que se obtém uma composição com 25% (p /p) de composto ativo. E) Suspensões (SC, OD, FS)
[001126] Em um moinho de bolas agitado, 20 partes em peso do composto ativo é triturado com adição de 10 partes em peso de dispersantes, humectantes e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para dar uma suspensão fina composto ativo. A diluição com água dá uma suspensão estável do composto ativo, pelo que se obtém uma composição com 20% (p /p) de composto ativo. F) Granulos dispersáveis em água e grânulos solúveis em água (WG, SG)
[001127] 50 partes por peso do composto ativo é moído finamente, com adição de 50 partes em peso de dispersantes e humidificadores e feitos na forma de grânulos dispersíveis em água ou solúveis em água por meio de aparelhos técnicos (por exemplo extrus, torre de pulverizao, leito fluidizado). A diluição com água dá-se uma dispersão estável ou solução do composto ativo, pelo que se obtém uma composição com 50% (p /p) de composto ativo. G) Pós dispersáveis em água e os pós solúveis em água (WP, SP, SS, WS)
[001128] 75 partes por peso do composto ativo são moídos em um moinho de rotor-estator com adio de 25 partes em peso de dispersantes, molhantes e de gel de sílica. A diluição com água dá-se uma dispersão estável ou solução do composto ativo, pelo que se obtém uma composição com 75% (p /p) de composto ativo. H) Formulação em gel (GF)
[001129] Em um moinho de bolas agitado, 20 partes em peso do composto ativo é triturado com adição de 10 partes em peso de dispersantes, 1 parte em peso de um agente gelificante humidificadores e 70 partes em peso de água ou de um solvente orgânico para dar uma suspensão fina composto ativo. A diluição com água dá uma suspensão estável do composto ativo, pelo que se obtém uma composição com 20% (p /p) de composto ativo.
[001130] 2. Os produtos a serem aplicados sem diluição para aplicações foliares. Para fins de tratamento de sementes, tais produtos podem ser aplicados à semente diluída ou não diluída. Pós (DP, DS)
[001131] 5 partes em peso do composto ativo são triturados finamente e misturado intimamente com 95 partes em peso de caulino finamente dividido. Isto dá um produto tendo polvilhação 5% (p /p) de composto ativo. Granulados (GR, FG, GG, MG)
[001132] 0,5 parte em peso do composto ativo é moído finamente e associado com 95,5 partes em peso de transportadores, pelo que é obtida uma composição com 0,5% (p /p) de composto ativo. Os métodos actuais são extrus, a secagem por pulverização ou o leito fluidizado. Isto origina grânulos a ser aplicado não diluído para uso foliar. Soluções ULV (UL)
[001133] 10 partes em peso do composto ativo é dissolvido em 90 partes em peso de um solvente orgânico, por exemplo xileno. Isto dá um produto com 10% (p /p) de composto ativo, o qual é aplicado não diluído para uso foliar.
[001134] As formas de utilização aquosas podem ser preparadas a partir de concentrados de emulsão, pastas ou pós molháveis (pós pulverizáveis, dispersões oleosas) por adição de água. Para preparar emulss, pastas ou dispersões oleosas, as substâncias, como tal ou dissolvidos em um eo ou solvente, podem ser homogeneizadas em ua por meio de um agente de molhagem, agente de adesividade, dispersante ou emulsionante. Em alternativa, é possível preparar concentrados compostos por substância ativa, mais molhada, agente de adesividade, dispersante ou emulsionante e, se apropriado, solvente ou eo, e tais concentrados s adequados para diluio com ua. As concentrações de ingrediente ativo nos produtos prontos para o uso podem ser variadas dentro de gamas relativamente amplas. Em geral, eles são de cerca de 0,0001 a cerca de 10%, de preferência de cerca de 0,01 a cerca de 1%.
[001135] Os ingredientes ativos também podem ser utilizados com êxito no processo de ultra-baixo volume (ULV), sendo possel aplicar as composições que compreendem mais de 95% em peso de ingrediente ativo, ou mesmo aplicar o ingrediente ativo sem aditivos. II. Misturas com outros princípios ativos
[001136] No método desta invenção, compostos de fórmula (Id), incluindo, em particular, (Ie) e (S)-Ie, pode ser aplicado com outros ingredientes ativos, por exemplo com outros pesticidas, insecticidas, herbicidas, fertilizantes tais como nitrato de amónio, ureia, cloreto de potássio, e superfosfato, phytotoxicants e reguladores de crescimento de plantas, fitoprotectores e nematicidas. Estes ingredientes adicionais podem ser utilizados sequencialmente ou em combinação com as composições acima descritas, se for caso disso também adicionado apenas imediatamente antes da utilização (mistura em tanque). Por exemplo, a planta (S) pode ser pulverizado com uma composição da presente invenção, quer antes ou depois de ser tratada com outros ingredientes ativos.
[001137] A seguinte lista M de pesticidas em conjunto com os quais os compostos de acordo com a invenção podem ser utilizados e com que potenciais efeitos sinérgicos pode ser produzido, destina-se a ilustrar as combinaes posseis, mas n impor qualquer limitao:
[001138] M.1. Compostos de organofosfato: acefato, azametifos, azinfos-etil, azinfos-metil, cloretoxifos, clorfenvinfos, clormefos, clorpirifos, clorpirifos-metil, coumafos, cianofos, demet-S-metil, diazinona, diclorvos / DDVP, dicrotofos, dimetoato , dimetilvinfos, dissulfoton, EPN, etion, etoprofos, famfur, fenamifos, fenitrotião, fentião, flupyrazophos, fostiazato, heptenofos, isoxationa, malatião, mecarbame, metamidofos, metidatião, mevinfos, monocrotofos, naled, ometoato, oxidemeton-metil, paratião, paratião -metil, fentoato, forato, fosalona, fosmete, fosfamidona, foxima, pirimifos-metil, profenofos, propetamfos, protiofos, piraclofos, piridafentiona, quinalfos, sulfotep, tebupirimfos, temefos, terbufos, tetraclorvinfos, tiometon, triazofos, triclorfon, vamidotião;
[001139] M.2. compostos de carbamato: aldicarbe, alanicarbe, bendiocarbe, benfuracarbe, butocarboxim, butoxycarboxim, carbaril, carbofuran, carbosulfan, etiofencarbe, fenobucarbe, formetanato, furatiocarbe, isoprocarbe, metiocarb, metomil, metolcarbe, oxamil, pirimicarbe, propoxur, thiodicarb, tiofanox, trimetacarbe, XMC , xililcarbe, triazamato;
[001140] M.3. compostos piretróides: acrinatrina, aletrina, aletrina-d-cis-trans, d-trans aletrina, bifentrina, bioaletrina, bioaletrina S-cylclopentenyl, bioresmetrina, cicloprotrina, ciflutrina, beta-ciflutrina, cialotrina, lambda-cialotrina, gama-cialotrina, cipermetrina, alfa- cipermetrina, beta-cipermetrina, teta-cipermetrina, zeta- cipermetrina, cifenotrina, deltametrina, empentrina, esfenvalerato, etofenprox, fenpropatrina, fenvalerato, flucitrinato, flumetrina, tau-fluvalinato, halfenprox, imiprotrina, metoflutrina, permetrina, fenotrina,
[001141] praletrina, proflutrina, piretrina (piretro), resmetrina, silafluofeno, teflutrina, tetrametrina, tralometrina, transflutrina;
[001142] M.4. imitadores de hormônios juvenis: hidropreno, quinopreno, metopreno, fenoxicarbe, piriproxifeno; M5. receptores de agonistas / antagonistas de compostos nicotínicos: acetamipride, bensultape, cloridrato de cartape, clotianidina, dinotefurano, imidaclopride, tiametoxame, nitenpiram, nicotina, espinosade (agonista alostrico), espinetorame (agonista alostrico), tiaclopride, tiociclame, tiosultap-sio e AKD1022.
[001143] M.6. compostos antagonistas do canal de cloreto fechado GABA: clordano, endosulfan, gama-HCH (lindano); Etiprol, fipronil, pirafluprole, piriprol
[001144] M.7. ativadores dos canais de cloreto: abamectina, benzoato de emamectina, milbemectina, lepimectin;
[001145] M.8. compostos METI I: fenazaquina, fenpiroximato, pirimidifeno, piridabeno, tebufenpirad, tolfenpirad, flufenerim, rotenona;
[001146] M.9. Compostos METI II e III: acequinocil, fluacyprim, hidrametilnona;
[001147] M.10. Desacopladores de fosforilao oxidativa: clorfenapir, DNOC;
[001148] M11. Inibidores da fosforilação oxidativa: azociclotina, cihexatina, diafentiuron, ido de fenbutatina, propargite, tetradifona;
[001149] M.12. disruptores muda: ciromazina, cromafenozida, halofenozida, metoxifenozida, tebufenozide;
[001150] M.13. Sinérgicos: butóxido de piperonil, tribufos;
[001151] M.14. compostos bloqueadores de canal de sódio: indoxacarbe, metaflumizona;
[001152] M.15. Fumigantes: brometo de metil, cloropicrina fluoreto de sulfurilo;
[001153] M.16. bloqueadores de alimentação selectiva: crylotie, pimetrozina, flonicamida;
[001154] M.17. inibidores de crescimento de ácaros: clofentezina, hexitiazox, etoxazole;
[001155] M.18. inibidores da síntese de quitina: buprofezina, bistrifluron, clorfluazuron, diflubenzuron, flucicloxuron, flufenoxuron, hexaflumuron, lufenuron, novaluron, Noviflumuron, teflubenzuron, triflumuron;
[001156] M.19. inibidores da biossíntese de lípido: espirodiclofeno, espiromesifeno, espirotetramato;
[001157] M.20. agonsits Octapaminergic: amitraz;
[001158] M.21. moduladores do receptor de rianodina: flubendiamida e o composto phtalamid (R) -, (S) - 3-cloro-N1- {2-metil-4- [1,2,2,2 -tetrafluor-1- (triflúormetil) etil] fenil } -N2- (1-metil-2-metilsulfoniletil) phthalamid (M21.1)
[001159] M.22. compostos de isoxazolina: 4- [5- (3,5- Dicloro-fenil) -5-triflúormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] - 2-metil-N-piridin-2-ilmetil-benzamida (M22 0,1), 4- [5- (3,5- Dicloro-fenil) -5-triflúormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] - 2-metil-N- (2,2,2-triflúor-etil) - benzamida (M22.2), 4- [5- (3,5-Dicloro-fenil) -5-triflúormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3- il] -2-metil-N - [(2,2 , 2-triflúor-etilcarbamoil) -metil] - benzamida (M22.3), 4- [5- (3,5-Dicloro-fenil) -5- triflúormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] - naftaleno-1- carboxico [(2,2,2-triflúor-etilcarbamoil) -metil] -amida do ido (M22.4) 4- [5- (3,5-Diclorofenil) -5-triflúormetil-4,5- di-hidro -isoxazol-3-il] -N - [(metoxiimino) metil] -2- metilbenzamida (M22.5), 4- [5- (3-Cloro-5-triflúormetil- fenil) -5-triflúormetil-4,5 -di-hidro-isoxazol-3-il] -2- metil-N - [(2,2,2-triflúor-etilcarbamoil) -metil] -benzamida (M22.6), 4- [5- (3-Cloro-5 -triflúormetilfenil) -5- triflúormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] -naftaleno-1- carboxílico [(2,2,2-triflúor-etilcarbamoil) -metil] -amida do ido (M22.7 ) e 5- [5- (3,5-Dicloro-4-flúor-fenil) -5- triflúormetil-4,5-di-hidro-isoxazol-3-il] -2- [1,2,4] triazol-1 -il-benzonitrilo (M22.8); M.23. compostos de antranilamida: chloranthraniliprole, ciantraniliprol, 5- Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3-carboxílico [4-ciano-2- (1-ciclopropil-etilcarbamoil) -6-metil-fenil] - amida do ido ( M23.1), 5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H- pirazole-3-carboxico [2-cloro-4-ciano-6- (1-ciclopropil- etilcarbamoil) -fenil] -amida do ido ( M23.2), 5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3-carboxico [2-bromo-4- ciano-6- (1-ciclopropil-etilcarbamoil) -fenil] -amida do ido ( M23.3), 5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3- carboxico [2-bromo-4-cloro-6- (1-ciclopropil-etilcarbamoil) - fenil] -amida do ido ( M23.4), 5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2- il) -2H-pirazole-3-carboxico [2,4-dicloro-6- (1-ciclopropil- etilcarbamoil) -fenil] -amida do ido (M23. 5), 5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3-carboxílico [4-cloro-2- (1-ciclopropil-etilcarbamoil) -6-metil-fenil] -amida do ido (M23.6), N'- (2 - {[5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H- pirazole-3-carbonil] -amino} -5-cloro-3-metil-benzoil) - hydrazinecarboxylic éster metílico do ácido (M23.7), N '- (2 - {[5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3- carbonil] -amino} -5-cloro-3-metil-benzoil) -N 'éster metílico do ácido metil-hidrazinocarboxico (M23.8), N '- (2 - {[5-Bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3-carbonil] -amino} -5-cloro-3-metil-benzoil) -N , éster metílico do ácido N'-dimetil-hidrazinocarboxico (M23.9), N '- (3,5- dibromo-2 - {[(3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3-carbonil- 2- 5-bromo] -amino} -benzoil) metílico do ácido - hydrazinecarboxylic éster (M23.10), N '- (3,5-dibromo-2 - {[5-bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3-carbonil] -amino} benzoil) -N' éster metílico do ácido metil- hidrazinocarboxico (M23.11) e N '- (3,5-dibromo-2 - {[5- bromo-2- (3-cloro-piridin-2-il) -2H-pirazole-3-carbonil] - amino} benzoil) -N, N 'éster metílico do ácido dimetil- hidrazinocarboxico (M23.12);
[001160] M.24. Compostos malononitrilo: 2- (2,2,3,3,4,4,5,5-octaflúorpentyl) -2- (3,3,3-triflúor-propil) malononitrilo (CF 2 H-CF 2 -CF 2 - CF 2 -CH 2 -C (CN) 2 -CH 2 -CH 2 -CF3 ) (M24.1) e 2- (2,2,3,3,4,4,5,5-octaflúorpentyl) - 2 - (3,3,4,4,4-pentaflúorbutil) -malonodinitrile (CF 2 H-CF 2 -CF 2 -CF 2 -CH 2 -C (CN) 2 CH 2 CH 2 -CF 2 -CF3 ) (M24.2);
[001161] M.25. disruptores microbianas: Bacillus thuringiensis subsp. Israelensi, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis subsp. Aizawai, Bacillus thuringiensis subsp. Kurstaki, Bacillus thuringiensis subsp. tenebrionis;
[001162] M.26. compostos Aminofuranona: 4 - {[(6-bromopirid-3-il) metil] (2-flúoretil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.1), 4 - {[(6-flúorpirid-3-il) metil] (2,2-diflúoretil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.2), 4 - {[(2-Cloro1,3-tiazolo-5-il) metil] (2-flúoretil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.3), 4 - {[(6-cloropirid-3-il) metil] (2-flúoretil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.4), 4 - {[(6-cloropirid-3-il) metil] (2,2-diflúoretil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.5), 4 - {[(6-Cloro-5-flúorpirid-3-il) metil] (metil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.6), 4 - {[(5,6-dicloropirid-3-il) metil] (2-flúoretil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.7), 4 - {[(6-Cloro-5-flúorpirid-3-il) metil] (ciclopropil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.8), 4 - {[(6-cloropirid-3-il) metil] (ciclopropil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.9) e 4 - {[(6-cloropirid-3-il) metil] (metil) amino} furano-2 (5H) -ona (M26.10); M.27. Vários compostos: o fosforeto de alumínio, amidoflumet, benclotiaz, benzoximato, bifenazato, bórax, bromopropilato, cianeto, cyenopyrafen, ciflumetofeno, quinometionato, dicofol, flúoracetato, fosfina, piridalilo, pyrifluquinazon, enxofre, compostos de enxofre orgânicos, tártaro emético, sulfoxaflor, N-R '-2,2-di-halo-1-R''cyclo- propanecarboxamide-2- (2,6-dicloro-α, α, a-triflúor-p-tolil) hidrazona ou N-R'-2,2-di 'propionamida-2- (2,6-dicloro-α, α, a-triflúor-p-tolil) -hidrazona, em que R (R '')' é metil ou etil, halogêneo é cloro ou bromo, R '' é hidrogênio ou metil e R ''' é metil ou etil, 4-but-2-inilxi-6- (3,5-dimetil- piperidin-1-il) -2-flúor-pirimidina (M27.1), ciclopropanoacético , 1,1' - [(3S, 4R, 4aR, 6S, 6aS, 12R, 12aS, 12bS) -4 - [[(2-ciclopropilacetil) oxi] metil] - 1,3,4,4a, 5,6 , 6a, 12,12a, 12b-deca-hidro-12-hidroxi-4,6a, 12b-trimetil-11-oxo-9- (3-piridinil) -2H, 11H-nafto [2,1-b] pirano [3 , 4-e] pirano-3,6-diil] éster (M27.2) e 8- (2- ciclopropilmetoxi-4-triflúormetil-fenoxi) -3- (6- triflúormetil-piridazin-3-il) -3-aza-biciclo [3.2.1] octano (M27.3).
[001163] Os compostos disponíveis comercialmente do grupo M podem ser encontradas em The Pesticide Manual, 13a Edição, British Crop Protection Council (2003) entre outras publicações.
[001164] Paraoxon e sua preparação foram descritos em Farm Chemicals Handbook, Volume 88, Meister Publishing Company, 2001. Flupyrazofos foi descrito em Pesticide Science 54, 1988, p.237-243 e em US 4822779. AKD 1022 e sua preparação foram descritos em US 6300348. O antranilamidas M23.1 para M23.6 foram descritos no documento WO 2008/72743 e WO 200872783, aqueles M23.7 para M23.12 em WO2007 / 043677. O ftalamida M 21,1 é conhecido a partir de WO 2007/101540. O composto alquinilether M27.1 é descrito por exemplo, em JP 2006131529. Os compostos orgânicos de enxofre foram descritos no documento WO 2007060839. Os compostos de isoxazolina M 22,1 M 22,8 a foram descritos em por exemplo, o documento WO2005 / 085216, WO 2007/079162, WO 2007/026965, WO 2009/126668 e WO2009 / 051956. Os compostos aminofuranone M 26,1 a 26,10 H foram descritos, por exemplo. no documento WO 2007/115644. O derivado de piripiropeno M 27,2 foi descrita no documento WO 2008/66153 e WO 2008/108491. O composto piridazin M 27,3 foi descrita no documento JP 2008/115155. compostos malononitrilo como aqueles (M24.1) e (M24.2) foram descritos em WO 02/089579, WO 02/090320, WO 02/090321, WO 04/006677, WO 05/068423, WO 05/068432 e WO 05 / 063694.All dos documentos acima mencionados são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
[001165] Os fungicidas que podem ser misturados com os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, acilalaninas, tais como benalaxil, metalaxil, ofurace, oxadixil; derivados de amina, tais como aldimorfe, dodina, dodemorfe, fenpropimorfe, fenpropidina, guazatina, iminoctadina, espiroxamina, tridemorf; anilinopirimidinas como pirimetanil, mepanipirime ou cyrodinyl; antibióticos, tais como cycloheximid, griseofulvina, casugamicina, natamicina, polioxina ou estreptomicina; azóis, tais como bitertanol, bromuconazole, ciproconazole, difenoconazole, dinicona-zole, epoxiconazol, fenbuconazol, fluquiconazole, flusilazol, hexaconazol, imazalil, metconazole, miclobutanil, penconazol, propiconazol, procloraz, protioconazole, tebuconazole, triadimef, triadimenol, triflumizole, triticonazole, flutriafol ; dicarboximidas, tais como Iprodion, miclozolina, procimidona, vinclozolina; ditiocarbamatos tais como ferbam, nabam, maneb, mancozebe, metame, metirame, propinebe, policarbamato, tirame, zirame, zinebe; compostos heterocíclicos, tais como anilazina, benomil, boscalide, carbendazime, carboxina, oxicarboxina, ciazofamida, dazomete, ditianona, famoxadon, fenamidona, fenarimol, fuberidazol, flutolanil, furametpir, isoprotiolano, mepronil, nuarimol, probenazole, proquinazide, pirifenox, piroquilona, quinoxifena, siltiofame, tiabendazol, thifluzamid, tiofanato-metil, tiadinil, triciclazol, triforina; fungicidas de cobre, tais como calda bordalesa, acetato de cobre, oxicloreto de cobre, sulfato de cobre baSIC; derivados de nitrofenil, como binapacril, dinocape, dinobuton, nitrophthalisopropyl; f enilpirroles como fenpiclonil ou fludioxonil, Enxofre; outros fungicidas, tais como acibenzolar-S-metil, bentiavalicarbe, carpropamida, clorotalonil, ciflufenamida, cimoxanil, diclomezin, diclocimete, dietofencarbe, edifen-fos, etaboxam, fenexamida, fentina-etil, fenoxanil, ferimzona, fluaziname, fosetil, fosetil-alumínio, iprovalicarbe, hexaclorobenzeno, metrafenon, pencicuron, propamocarb, ftalida, toloclofos- metil, quintozeno, zoxamida; estrobilurinas tais como azoxistrobina, dimoxistrobina, fluoxastrobina, cresoxime- metil, me-tominostrobin, orisastrobina, picoxistrobina ou trifloxistrobina; derivados de sulfenil, tais como captafol, captana, diclofluanida, folpete, tolilfluanida; cinnemamides e anogos, tais como dimetomorfe, flumetover ou flumorf. III. Usos e Métodos
[001166] Devido a sua excelente atividade, os compostos de fórmula (ID), e em particular compostos de fórmula (Ie) e (S) -ie, pode ser utilizado para o controle de pragas. Por conseguinte, a presente invenção também fornece um método para controlar pragas animais, método esse que compreende o tratamento das pragas, a sua cadeia alimentar, habitat ou o seu caldo de cultura ou uma planta cultivada, materiais de propagação de plantas (tais como sementes), o solo, a área, de material ou ambiente em que as pragas estão a crescer ou podem crescer, ou os materiais, as plantas, os materiais de propagação de plantas (tais como sementes), solos, superfícies ou espaços a proteger do ataque de pragas ou infestação com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (Id), ou um seu sal, ou uma composição tal como definida acima.
[001167] Em uma concretização, o método do invenção serve para proteger o material de propagao de plantas (tais como, semente) e a planta que cresce dos mesmos a partir de animais ataque de pragas ou infestação e compreende o tratamento do material de propagação de plantas (tais como, sementes) com uma quantidade pesticidamente eficaz de um composto de fórmula (Id) ou um seu sal agricolamente aceitável, tal como definido acima ou com uma quantidade pesticidamente eficaz de uma composição agrícola, tal como definido acima e abaixo. O método da invenção não se limita à protecção do "substrato" (planta, materiais de propagação de plantas, o material do solo, etc.) que tenha sido tratado de acordo com a invenção, mas também tem um efeito preventivo, assim, por exemplo, de acordo protecção de uma planta que cresce a partir de um material de propagação das plantas tratadas (tal como sementes), a planta em si não ter sido tratado.
[001168] Em uma concretização da presente invenção relacionadas com aplicações agrícolas, pragas animais "" são de preferência selecionados a partir de artrópodes e nematóides, mais preferivelmente de insectos, aracnídeos e nemátodos, e ainda mais preferivelmente de insectos, acarídeos e nemátodos.
[001169] A invenção proporciona ainda uma composição agrícola para combater tais pragas de animais, que compreende uma quantidade tal de pelo menos um composto de fórmula (Id), ou pelo menos um seu sal agricolamente útil da mesma, e, pelo menos, um líquido inerte e / veículo sólido ou agricolamente aceitável que tem uma ação pesticida e, se desejado, pelo menos um surfactante. Uma tal composição pode conter um único composto ativo de fórmula (Id), ou um seu sal, ou uma mistura de vários compostos ativos de fórmula (Id), ou os seus sais, de acordo com a presente invenção. A composição de acordo com a presente invenção pode compreender um isômero individual ou de misturas de isômeros, bem como tauteros ou misturas de tauteros individuais.
[001170] As pragas de animais, ou seja, os insetos, aracnídeos e nemátodos, a planta, solo ou água na qual a planta cresce, pode ser contactado com os presentes compostos de fórmula (Id) ou a composição (S) contendo os mesmos por qualquer método de aplicação conhecidas na arte. Como tal, "contactar" inclui tanto o contacto directo (aplicando os compostos / composies directamente sobre a praga animal ou planta - tipicamente na folhagem, caule ou raízes da planta) e o contacto indirecto (aplicação dos compostos / composições para o locus das pragas de animais ou plantas).
[001171] Os compostos de fórmula (Id), ou as composições pesticidas que os contêm podem ser utilizados para proteger o crescimento de plantas e as culturas do ataque ou infestação por pragas de animais, especialmente insectos, Acaridae ou aracnídeos por contacto da planta / cultura com uma quantidade pesticidamente eficaz de compostos de fórmula I. O termo "colheita" refere-se tanto ao crescimento e colhidas culturas.
[001172] Os compostos da presente invenção e as composições que os contêm são particularmente importantes para o controle de uma multiplicidade de insectos em diversas plantas cultivadas, tais como cereais, tubérculos, culturas de oleaginosas, vegetais, especiarias, plantas ornamentais, por exemplo semente de trigo duro e outros trigo, cevada, aveia, centeio, milho (forragem de milho e açúcar de milho / doce e milho de campo), soja, oleaginosas, crucíferas, algodão, girassóis, bananas, arroz, colza, nabo de colza, beterraba sacarina, beterraba forrageira, beringelas, batata, grama, gramado, relva, grama forragem, tomates, alho-poró, abóbora / squash, couve, alface, pimenta, pepinos, melões, espécies de Brassica, melões, feijões, ervilhas, alho, cebola, cenoura, plantas tuberosas tais como batatas , cana de açúcar, tabaco, uvas, petúnias, gerânio / pelargoniums, amores-perfeitos e impatiens.
[001173] Os compostos da presente invenção são empregues como tal ou na forma de composições de tratamento dos insectos ou as plantas, os materiais de propagação da planta, tais como sementes, solos, superfícies, materiais ou espaços a serem protegidos do ataque de insecticida com uma quantidade insecticida eficaz de os compostos ativos. A aplicação pode ser realizada tanto antes como após a infecção das plantas, materiais de propagação de plantas, tais como sementes, solos, superfícies, materiais ou espaços com os insectos.
[001174] A presente invenção também inclui um método para combater pragas de animais, que compreende contactar os parasitas animais, o seu habitat, caldo de cultura, fornecimento de comida, plantas cultivadas, sementes, solo, da área, de material ou ambiente no qual as pragas animais estão a crescer ou podem crescer, ou os materiais, plantas, sementes, solos, superfícies ou espaços a serem protegidos do ataque ou infestação de animais com uma quantidade pesticidamente eficaz de uma mistura de pelo menos um composto ativo de fórmula (Id). Além disso, as pragas de animais podem ser controladas por fazer contactar a praga- alvo, a sua fonte de alimento, habitat, caldo de cultivo ou ao seu local com uma quantidade pesticidamente eficaz de compostos de fórmula geral I. Como tal, a aplicação pode ser realizada antes ou após a infecção de o locus, o cultivo de culturas, ou culturas colhidas pela praga.
[001175] Em uma concretização, os compostos da invenção também podem ser aplicados preventivamente a locais em que a ocorrência das pragas é esperados.
[001176] Os compostos de fórmula (Id) podem também ser utilizados para proteger as plantas em crescimento do ataque ou infestação por pragas por contacto da planta com uma quantidade pesticidamente eficaz de compostos de fórmula (Id). Como tal, "contactar" inclui tanto o contacto directo (aplicando os compostos / composições diretamente sobre as pragas e / ou planta - tipicamente na folhagem, caule ou raízes da planta) e o contacto indirecto (aplicando os compostos / composições para o local da praga e / ou planta).
[001177] "Locus" significa um habitat, caldo de cultivo, planta, semente, solo, área, material ou ambiente no qual uma praga ou parasita está a crescer ou podem crescer, excluindo o corpo de um animal.
[001178] O termo “material de propagação de planta” refere-se a todas as partes de uma planta que são propagable. Em geral, um material de propagao de plantas, inclui o produto de óvulo amadurecido de plantas gimnospermas e angiospermas, que ocorre após a fertilização e algum crescimento dentro da planta mãe e inclui sementes, frutas, frutos espúrios, infructescences e também rizomas (porta- enxertos), estolhos, tubérculos, bulbos e mudas.
[001179] O termo "material de propagao de planta" deve ser entendido para designar todas as partes generativas da planta, tais como sementes e material de planta vegetativo tais como estacas e tubculos (por exemplo, batatas), os quais podem ser utilizadas para a multiplicação da planta. Isto inclui sementes, raízes, frutas, tubérculos, bulbos, rizomas, brotos, brotos e outras partes de plantas. Mudas e plantas jovens, que devem ser transplantadas após a germinação ou após a emergência do solo, também podem ser incluídos. Estes materiais de propagao de planta pode ser tratado profilaticamente com um composto de protecção de planta quer no ou antes do plantio ou transplante.
[001180] O termo "plantas cultivadas" é para ser entendido como incluindo as plantas que tenham sido modificados pela criação de animais, mutagese ou engenharia genética. As plantas geneticamente modificadas s plantas, cujo material genético foi então modificado através da utilização de técnicas de DNA recombinante que em circunstâncias naturais não pode ser facilmente obtida por cruzamento, ou mutações de recombinação natural. Tipicamente, um ou mais genes foram integrados no material genético de uma planta geneticamente modificada, a fim de melhorar certas propriedades da planta. Tais modificações genéticas também incluem mas não se limitam a pós-transição modificação dirigida de proteína (s) (oligo- ou polipéptidos) poli por exemplo por glicosilação ou polímero adições tais como porções preniladas, acetilados ou farnesiladas ou porções de PEG (por exemplo, tal como descrito em Biotechnol Prog 2001 Jul-Aug; 17 (4): 720-8, Protein Eng Des Sel 2004 Jan; 17 (1): 57-66, Nat Protoc.2007; 2 (5): 1225-1235, Curr Opin Chem Biol 2006 Oct; 10 (5): 487-91 Epub 2006 agosto 28., Biomaterials.2001 Mar; 22 (5): 405-17, Bioconjug Chem.2005 Jan-Fev; 16 (1): 113-21).
[001181] O termo "plantas cultivadas" é para ser entendido incluindo também plantas que foram tornadas tolerantes a aplicações de classes específicas de herbicidas, tais como hidroxi dioxigenase (HPPD) fenilpiruvato inibidores; inibidores da sintase de acetolactato (ALS), tais como sulfonil-ureias (ver por exemplo US 6222100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05 / 20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073) ou imidazolinonas (ver por exemplo, US 6222100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073); enolpiruvilchiquimato-3- fosfato sintase (EPSPS) inibidores, tal como o glifosato (ver por exemplo WO 92/00377); glutamina sintetase (GS), inibidores, tais como glufosinato (ver por exemplo EP-A- 0242236, EP-A-242246) ou oxynil herbicidas (ver por exemplo US 5559024), como resultado de métodos convencionais de reprodução ou engenharia genética. Diversas plantas cultivadas foram tornadas tolerantes aos herbicidas por meio de métodos convencionais de reprodução (mutagese) colza, por exemplo Clearfield (Canola) verão ser tolerante a imidazolinonas, p.ex. imazamox. métodos de engenharia genética têm sido usados para tornar plantas cultivadas, tais como a soja, algodão, milho, beterraba e colza, tolerantes a herbicidas, tais como glifosato e glufosinato, alguns dos quais estão comercialmente disponíveis sob os nomes comerciais RoundupReady (glifosato) e LibertyLink ® (glufosinato).
[001182] O termo "plantas cultivadas" é para ser entendido também incluindo plantas que são pela utilização de técnicas de ADN recombinante capazes de sintetizar uma ou mais proteínas insecticidas, especialmente os que são conhecidos a partir do gênero Bacillus de bactérias, particularmente a partir de Bacillus thuringiensis, tais como A-endotoxinas , por exemplo, CryIA (b), CryIA (c), CryIF, CryIF (a2), CryIIA (b), CryIIIA, CryIIIB (b1) ou Cry9c; proteas insecticidas vegetativas (VIP), por exemplo VIP1, VIP2, VIP3 ou VIP3A; proteínas insecticidas de bactérias colonizadoras nemodos, por exemplo, Photorhabdus spp. ou Xenorhabdus spp .; toxinas produzidas por animais, tais como toxinas de escorpião, toxinas aracnídeo, toxinas vespa, ou outras neurotoxinas específicas de insectos; toxinas produzidas por fungos, tais toxinas Streptomycetes, lectinas vegetais, tais como ervilhas ou cevada lectinas; aglutininas; inibidores de proteinase, tais como inibidores de tripsina, inibidores de serina-protease, inibidores da patatina, cistatina ou papaína; proteínas de inativação de ribossomas (RIP), tais como ricina, RIP de milho, abrina, lufina, saporina ou briodina; enzimas do metabolismo dos esteróides, tais como oxidase de 3-hidroxiesteróides, ecdiesteróide-PDI- glicosil-transferase, oxidases de colesterol, inibidores de ecdisona ou HMG-CoA-redutase; bloqueadores dos canais de iões, tais como bloqueadores de canais de sódio ou de cálcio; estearase da hormona juvenil; Os receptores de hormonas diuréticas (helicokinin receptores); sintase stilben, sintase bibenzil, quitinases ou glucanases. No contexto da presente invenção, estas proteínas insecticidas ou toxinas são para ser entendido expressamente também como pré-toxinas, proteínas híbridas, as proteínas truncadas ou modificadas de outro modo. As proteínas híbridas são caracterizadas por uma nova combinação de domínios de proteínas, (ver, por exemplo, WO 02/015701). Outros exemplos de tais toxinas ou plantas geneticamente modificadas capazes de sintetizar tais toxinas s divulgados, por exemplo, em EP-A 374 753, WO 93/007278, WO 95/34656, EP-A 427 529, EP-A 451 878, O documento WO 03/018810 WO 03/052073 und. Os métodos para produzir tais plantas geneticamente modificadas s geralmente conhecidos da pessoa perita na arte e são descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima. Estas proteínas insecticidas contidos nas plantas geneticamente modificadas conferir às plantas que produzem estas proteínas de protecção contra pragas nocivas provenientes de certos grupos taxonómicos de artrópodes, particularmente de besouros (Coleoptera), moscas (Diptera) e borboletas e traças (Lepidoptera) e plantar parasitária nemátodos (Nematoda).
[001183] O termo "plantas cultivadas" é para ser entendido também incluindo plantas que são pela utilização de técnicas de DNA recombinante capazes de sintetizar uma ou mais proteínas para aumentar a resistência ou tolerância destas plantas a agentes patogénicos bacterianos, virais ou fúngicas. Exemplos de tais proteínas são as denominadas “proteas relacionadas com patogénese” (proteínas PR, ver, por exemplo EP-A 0 392 225), os genes de resistência a doenças de plantas (por exemplo cultivares de batata, os quais expressam genes de resistência actuando contra derivados de Phytophthora infestans a partir da batata selvagem mexicano Solaem um bulbocastaem um) ou T4-Lisozima (por exemplo, cultivares capazes de sintetizar estas proteínas com resistência aumentada contra bactérias tais como Erwinia amylvora). Os métodos para produzir tais plantas geneticamente modificadas s geralmente conhecidos da pessoa perita na arte e são descritos, por exemplo, nas publicações mencionadas acima.
[001184] O termo "plantas cultivadas" é para ser entendido também incluindo plantas que são pela utilização de técnicas de ADN recombinante, capazes de sintetizar uma ou mais proteínas para aumentar a produtividade (por exemplo, produção de bio massa, a produção de grãos, teor de amido, teor de óleo ou proteína conteúdo), tolerância à seca, salinidade ou outros factores de crescimento limitativo factores ambientais ou tolerância a pragas e fúngicos, agentes patogénicos bacterianos ou virais dessas plantas.
[001185] O termo "plantas cultivadas" é para ser entendido também incluindo plantas que contêm pelo uso de técnicas de DNA recombinante um valor modificado de substâncias de conteúdo ou novas substâncias de conteúdo, especificamente para melhorar a nutrição humana ou animal, por exemplo, culturas de oleaginosas que produzem saúde - promoção ácidos graxos ómega-3 de cadeia longa ou ácidos graxos insaturados ómega-9 (por exemplo, colza) Nexera®.
[001186] O termo "plantas cultivadas" é para ser entendido também incluindo plantas que contêm pelo uso de técnicas de DNA recombinante um valor modificado de substâncias de conteúdo ou novas substâncias de conteúdo, especificamente para melhorar a produção de matéria-prima, por exemplo, batatas que produzem quantidades aumentadas de amilopectina (por exemplo Amflora® batata).
[001187] Em geral, "quantidade eficaz como pesticida" significa que a quantidade de ingrediente ativo necessária para alcançar um efeito observável sobre o crescimento, incluindo os efeitos de necrose, morte, retardamento, prevenção, e remoção, destruição ou de outro modo diminuir a ocorrência e a atividade do alvo organismo. A quantidade pesticidamente eficaz pode variar para os vários compostos / composies utilizados na inveno. Uma quantidade eficaz como pesticida das composições também irá variar de acordo com as condições prevalecentes, tais como o efeito desejado e duração do pesticida, se o tempo, as espécies alvo, lus, modo de aplicação, e semelhantes.
[001188] No caso do tratamento do solo ou de aplicação às pragas ou ninho lugar de habitação, a quantidade de ingrediente ativo varia desde cerca de 0,0001 a cerca de 500 g por 100 m2, preferivelmente de cerca de 0,001 a cerca de 20 g por 100 m2.
[001189] As taxas de aplicação usuais na protecção de materiais são, por exemplo, a partir de cerca de 0,01 g a cerca de 1000 g de composto ativo por m 2 de material tratado, desejavelmente desde cerca de 0,1 g a cerca de 50 g por m2.
[001190] As composições insecticidas para uso na impregnação de materiais normalmente contêm desde cerca de 0,001 a cerca de 95% de peso, de preferência de cerca de 0,1 a cerca de 45% em peso, e mais preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 25% peso de pelo menos um repelente e / ou insecticida.
[001191] Para utilização no tratamento de plantas de cultivo, a taxa de aplicação dos ingredientes ativos da presente invenção podem estar na gama de cerca de 0,1 g a cerca de 4000 g por hectare, preferencialmente desde cerca de 25 g a cerca de 600 g por hectare, mais desejavelmente de cerca de 50 g a cerca de 500 g por hectare.
[001192] Os compostos de fórmula (Id) são eficazes tanto através de contacto (via solo, de vidro, de parede, de mosquiteiros, tapete, partes de plantas ou partes de animais), e a ingestão (isco, ou parte da planta).
[001193] Os compostos da invenção também podem ser aplicados contra pragas de insectos não-colheita, tais como formigas, térmitas, vespas, moscas, mosquitos, grilos ou baratas. Para utilização contra as referidas pragas não agrícolas, os compostos de fórmula (Id) são utilizados de preferência em uma composição de isco. A isca pode ser um líquido, um sólido ou um semi-sólido preparação (por exemplo, um gel). Os engodos sólidos podem ser formado em várias formas e formas adequadas para a respectiva aplicação, por exemplo grânulos, blocos, barras, discos. engodos líquidos pode ser introduzida em vários dispositivos para assegurar uma aplicação adequada, por exemplo, recipientes abertos, dispositivos de pulverizao, fontes de gotículas, ou fontes de evaporação. Os géis podem ser baseados em matrizes aquosas ou oleosas e podem ser formulados para necessidades particulares em termos de viscosidade, de retenção de humidade ou características de envelhecimento.
[001194] A isca utilizada na composição é um produto, que é suficientemente atraente para incitar insetos tais como formigas, térmitas, vespas, moscas, mosquitos, grilos, etc. ou baratas para comer. A capacidade de atração pode ser manipulada usando estimulantes da alimentação ou feromonas sexuais. estimulantes alimentares são escolhidos, por exemplo, mas não exclusivamente, de origem animal e / ou proteínas vegetais (farinha de carne, peixe-ou farinha de sangue, partes de insetos, gema de ovo), a partir de gorduras e óleos de origem animal e / ou vegetal, ou mono -, oligo- ou polyorganosaccharides, especialmente a partir de sacarose, lactose, frutose, dextrose, glucose, amido, pectina ou até mesmo o melaço ou o mel. As partes frescas ou decomposição de frutas, culturas, plantas, animais, insectos ou partes específicas da mesma também pode servir como um estimulante de alimentação. feromonas sexuais são conhecidos por serem mais específicas de insectos. feromonas específicas são descritos na literatura e são conhecidos dos peritos na arte.
[001195] Para o uso em composições de isco, o conteúdo típico de ingrediente ativo é de cerca de 0,001% em peso a cerca de 15% em peso, desejavelmente entre cerca de 0,001% em peso a cerca de 5% em peso% de composto ativo.
[001196] As formulações de compostos de fórmula (Id) como aerossóis (por exemplo, em latas de spray), aspersões oleosas ou sprays de bomba são altamente adequados para o utilizador não profissional de controle de pragas tais como moscas, pulgas, carrapatos, mosquitos ou baratas. Receitas de aerossol são de preferência compostos do composto ativo, solventes, tais como álcoois inferiores (por exemplo metanol, etanol, propanol, butanol), cetonas (por exemplo acetona, metil-etil-cetona), hidrocarbonetos de parafina (por exemplo, querosenes) tendo gamas de ebulição de cerca de 50 a 250 ° C, dimetilformamida, N-metilpirrolidona, sulfóxido de dimetil, hidrocarbonetos aromáticos tais como tolueno, xileno, água, além disso, substâncias auxiliares, tais como emulsionantes, tais como monooleato de sorbitol, oleílico etoxilado com 3-7 moles de óxido de etileno (por exemplo Labrafil ® M 1944 CS) , etoxilato de álcool gordo, óleos de perfume, tais como óleos etéreos, ésteres de ácidos graxos médio com álcoois inferiores, compostos de carbonil aromáticos, se apropriado estabilizadores tais como benzoato de sódio, agentes tensioativos anfotéricos, epóxidos inferiores, ortoformato de trietil e, se necessário, agentes propulsores, tais como propano, butano, nitrogênio, ar, éter dimetílico, dióxido de carbono, óxido nitroso, ou misturas destes gases comprimidos.
[001197] As composições de pulverização de óleo diferem das receitas de aerossol em que são utilizados agentes propulsores não há. Para o uso em composições de pulverização, o conteúdo de ingrediente ativo é de cerca de 0,001 a cerca de 80 % em pesos, de preferência, de cerca de 0,01 a cerca de 50% em peso e mais preferivelmente de cerca de 0,01 a cerca de 15% em peso.
[001198] Os compostos de fórmula (Id), ou os seus sais, e suas respectivas composições também podem ser usadas em mosquitos e fumigantes bobinas, cartuchos de fumo, placas de vaporizador ou vaporizadores de longo prazo e, também, nos documentos de traça, almofadas de naftalina ou outro vaporizador independente de calor sistemas.
[001199] Métodos para controlar doenças infecciosas transmitidas por insectos (por exemplo, malária, dengue e febre-amarela, filariose linfática, e leishmaniose) com compostos de fórmula (Id), ou os seus sais, e suas respectivas composições também compreendem o tratamento de superfícies de barracas e casas, pulverização aérea e impregnação de cortinas, tendas, itens de vestuário, mosquiteiros, armadilha mosca tsé-tsé ou similares. As composições insecticidas para aplicação a fibras, tecido, knitgoods, não tecidos, material de rede ou chapas de lonas e compreendem, preferivelmente, uma mistura incluindo o insecticida, opcionalmente um repelente e pelo menos um aglutinante. repelentes apropriados por exemplo, são N, N- dietil-meta-toluamida (DEET), N,N-dietilfenilacetamida (DEPA), 1- (3-ciclo-hexan-1-il-carbonil) -2-methylpiperine, (2-hidroximetilciclohexil) lactona do ácido acético, 2-etil- 1,3-hexanodiol, indalone, Methylneodecanamide (MNDA), um piretrde não utilizado para controle de insectos, tais como {(+/-) - 3-alil-2-metil-4-oxociclopent-2 - (+) - enil - (+) - trans-chrysantemate (esbiotrina), um repelente derivado de ou idêntico com extractos de plantas como o limoneno, eugenol, (+) - eucamalol (1), (-) - 1-epi-eucamalol ou vegetal bruto extractos de plantas como Eucalyptus maculata, Vitex rotundifolia, Cymbopogan martinii, Cymbopogan citratus (erva cidreira), Cymopogan nartdus (citronela). Os aglutinantes adequados são selecionados, por exemplo, a partir de polímeros e copolímeros de ésteres de vinil de ácidos alifáticos (por exemplo, tal como acetato de vinil e versatato de vinil), ésteres acrílicos e metacrílicos de álcoois, tais como acrilato de butilo, 2-etilhexilo e acrilato de metil, mono- e hidrocarbonetos di-etilenicamente insaturados, tais como estireno e dienos alifáticos tais como butadiene.The impregnação de cortinas e redes mosquiteiras é feito em geral por meio de imersão do material têxtil em emulsões ou dispersões do insecticida ou pulverizando-as sobre as redes.
[001200] Os compostos de fórmula (Id) e suas composições podem também ser utilizadas para proteger materiais de madeira tais como árvores, cercas de estacas, vagões -cama, etc. e edifícios tais como casas, anexos, fábricas, mas também materiais de construção, mobiliário, couros, fibras, artigos de vinil, fios e cabos eléctricos, etc. a partir de formigas e / ou térmitas, e para controle de formigas e térmitas de causar danos a culturas ou ser humano (por exemplo, quando as pragas invadem casas e em instalações públicas). Os compostos de fórmula (Id) são aplicados não só à superfície de solo circundante ou no solo sob o piso, a fim de proteger materiais de madeira mas também pode ser aplicado a artigos pesadamente, tais como superfícies de concreto sob o piso, mensagens recanto, vigas, contraplacados, mobiliário, etc, artigos de madeira tais como painéis de partículas, placas de meio, etc, e artigos de vinil tais como fios eléctricos revestidos, folhas de vinil, material de isolamento térmico tal como espumas de estireno, etc. No caso de aplicação contra formigas causando dano a culturas ou seres humanos, o controlador de formigas da presente invenção é aplicado às culturas ou ao solo circundante, ou é aplicada directamente ao ninho das formigas ou outros semelhantes. IV. Tratamento de sementes
[001201] Em algumas concretizações da invenção, os compostos de fórmula (Id) também são adequados para o tratamento de sementes, a fim de proteger a semente de pragas de insectos, em particular contra as pragas de insectos-vivo do solo e das raízes da planta resultante e dispara contra pragas de solo e insetos foliares.
[001202] Os compostos de fórmula (Id) são particularmente úteis para a protecção das sementes das pragas do solo e das raízes da planta resultante e rebentos contra pragas de solo e insectos foliares. A proteção da raiz e parte aérea da planta resultante é o preferido. Mais preferida é a protecção de rebentos da planta resultante de perfuração e insectos sugadores, em que a protecção contra os pulgões é o mais preferido.
[001203] A presente invenção compreende, portanto, um método para a protecção de sementes de insectos, em particular de insectos do solo e das raízes das plântulas e dispara a partir de insectos, em particular de insectos do solo, foliar, o referido método compreendendo o contacto das sementes antes da sementeira e / ou após prégermination com um composto da fórmula geral (Id), ou um seu sal. Particularmente preferido é um método, em que as raízes e rebentos da planta são protegidos, mais preferencialmente um método, em que as plantas estão protegidas rebentos de perfurar e insectos sugadores, mais preferencialmente um método, em que as plantas de rebentos são protegidos contra os pulgões.
[001204] O termo semente abrange sementes e propágulos vegetativos de todos os tipos, incluindo, mas não se limitando a sementes reais, pedaços de sementes, rebentos, rebentos, bolbos, frutos, tubérculos, grãos, aparas, cortar ramos e semelhantes e significa em uma concretização preferida sementes verdadeiras.
[001205] O tratamento de sementes termo compreende técnicas de tratamento de sementes de todo adequados conhecidos na arte, tais como tratamento de sementes, revestimento de sementes, polvilhamento das sementes, de embebição das sementes e revestimento de sementes.
[001206] A presente invenção também compreende sementes revestidas com ou contendo o composto ativo.
[001207] O termo "revestido com e / ou contendo" geralmente significa que o ingrediente ativo é na maior parte da superfície do produto de multiplicação no momento da aplicação, embora uma parte maior ou menor do ingrediente pode penetrar no produto propagação, dependendo do método de aplicação. Quando o referido produto de multiplicação é (re) plantadas, pode absorver o ingrediente ativo.
[001208] As sementes adequada inclui, mas não está limitado a, semente de cereais, culturas de raízes, culturas de oleaginosas, vegetais, especiarias, plantas ornamentais, por exemplo semente de trigo duro e outros trigos, cevada, aveia, centeio, milho (milho de forragem e milho de açúcar / doce e campo de milho), soja, oleaginosas, crucíferas, algodão, girassol, bananas, arroz, colza, nabo silvestre, beterraba, beterraba forrageira, beringelas, batatas, grama, gramado, relva, forragem de grama, tomates, alho-poró, abóbora / squash, couve, alface, pimenta, pepinos, melões, espécies de Brassica, melões, feijões, ervilhas, alho, cebola, cenoura, plantas tuberosas tais como batatas, cana- de-açúcar, tabaco, uvas, petúnias, gerânio / pelargoniums, amores-perfeitos e impatiens .
[001209] Além disso, os compostos ativos também podem ser utilizados para tratamento de sementes a partir de plantas, que toleram a aco de herbicidas ou fungicidas ou inseticidas devido à criação de animais, incluindo métodos de engenharia genética. Por exemplo, os compostos ativos podem ser empregues no tratamento de sementes de plantas, que s resistentes a herbicidas do grupo consistindo do sulfonilureias, imidazolinonas, glufosinato-amónio ou glifosato-isopropilamónio e substâncias ativas análogas (ver por exemplo, EP-A -0242236, EP-a-242246) (WO 92/00377), US Pat. No. 5.013.659) ou em plantas de cultura transgicas, por exemplo de algodão, com a capacidade de produzir toxinas de Bacillus thuringiensis (toxinas Bt (EP-a-0257993) que tornam as plantas resistentes a certas pestes (EP-a-0142924, EP-a- 0193259).
[001210] Além disso, os compostos ativos da invenção podem ser utilizados também para o tratamento de sementes a partir de plantas, que têm características modificadas em comparação com a existente plantas consistem, que pode ser gerado, por exemplo, por métodos tradicionais de reprodução e / ou a geração de mutantes, ou por procedimentos recombinantes). Por exemplo, um número de casos foi descrito de modificações recombinantes de plantas de cultura com a finalidade de modificar o amido sintetizado nas plantas (por exemplo WO 92/11376, WO 92/14827, WO 91/19806) ou de plantas de cultura transgénicas tendo uma composição de ácidos graxos modificada (WO 91/13972).
[001211] A aplicação de tratamento de sementes do composto ativo é tipicamente realizada por pulverizao ou por polvilhamento das sementes antes da sementeira das plantas e antes da emergência das plantas. As composições que são especialmente úteis para o tratamento de sementes incluem:
[001212] A concentrados solúveis (SL, LS)
[001213] D Emulsions (EW, EO, ES)
[001214] E Suspensions (SC, OD, FS)
[001215] F dispersáveis em água e grânulos de grânulos solúveis em água (WG, SG)
[001216] pós e pós solúveis em água L de água de dispersão (WP, SP, WS)
[001217] H-Gel Formulations (GF)
[001218] I os pós (DP, DS)
[001219] As composições para tratamento de sementes convencionais incluem, por exemplo, concentrados escoáveis FS, soluções LS, pós para DS tratamento secos, pós dispersáveis em água para tratamento de pasta WS, pós solúveis em água e emulsão SS ES e CE e composição de gel GF. Estas composições podem ser aplicadas à semente diluída ou não diluída. Aplicação para as sementes é efectuada antes da sementeira, quer directamente sobre as sementes pré- germinadas ou depois de ter este último.
[001220] Em uma concretização preferida, uma composição FS é utilizado para o tratamento de sementes. Tipicamente, uma composição FS pode compreender cerca de 1-800 g / L de ingrediente ativo, cerca de 1-200 g / l de tensioativo, cerca de 0 a 200 g / l de agente anti-congelao, 0 a cerca de 400 g / L de ligante, cerca de 0 a 200 g / l de um pigmento e até cerca de 1 litro de um solvente, de preferência água.
[001221] Especialmente preferidos composições FS de compostos de fórmula I para o tratamento de sementes geralmente compreendem desde cerca de 0,1 a cerca de 80% em peso (1 a 800 g / l) do ingrediente ativo, de cerca de 0,1 a cerca de 20% em peso (1 a 200 g / l) de, pelo menos, um agente tensioativo, por exemplo, cerca de 0,05 a cerca de 5% por peso de um agente de molhagem e de cerca de 0,5 a cerca de 15% em peso de um agente de dispersão, até cerca de 20% em peso, por exemplo desde cerca de 5 a cerca de 20% de um agente anti-congelamento, a partir de cerca de 0 a cerca de 15% em peso, por exemplo cerca de 1 a cerca de 15%, em peso, de um pigmento e / ou um corante, a partir de cerca de 0 a cerca de 40% em peso, por exemplo cerca de 1 a cerca de 40% em peso de um ligante (agente adesivo / adesão), opcionalmente, até cerca de 5% em peso, por exemplo desde cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso de um espessante, opcionalmente desde cerca de 0,1 a cerca de 2% de um anti agente -foam, e opcionalmente um conservante tal como um biocida, antioxidantes ou semelhantes, por exemplo, em uma quantidade de cerca de 0,01 a cerca de 1% em peso e um agente de enchimento / veículo até 100% em peso.
[001222] As composições para tratamento de sementes podem, adicionalmente, também compreender ligantes e corantes facultativamente. Os ligantes podem ser adicionados para melhorar a aderência dos materiais ativos sobre as sementes após o tratamento. Os ligantes adequados incluem, mas não estão limitados a, homo e copolímeros de óxidos de alquileno como óxido de etileno ou óxido de propileno, acetato de polivinil, álcoois polivinílicos, polivinilpirrolidonas, e seus copolímeros, copolímeros de etileno-acetato de vinil, acrílico homo- e copolímeros, polietilenoaminas, polietilenoiminas e amidas de polietileno, polissacáridos tais como celulose, amido e tilose, homo- e copolímeros de poliolefinas como os copolímeros de olefina / anidrido maleico, poliésteres, poliuretanos, homo e copolímeros de poliestireno
[001223] Opcionalmente, corantes ou pigmentos também podem ser incluídos na composição. corantes ou pigmentos para composições de tratamento de sementes incluem, mas não estão limitados a, Rodamina B, Cl Pigment Red 112, CI Solvent Red 1, pigmento azul 15: 4, pigmento azul 15:3, pigmento azul 15: 2, pigmento azul 15:1, pigmento azul 80, pigmento amarelo 1, pigmento amarelo 13, pigmento vermelho 112, pigmento vermelho 48:2, pigmento vermelho 48: 1, pigmento vermelho 57: 1, pigmento vermelho 53:1, pigmento laranja 43, pigmento laranja 34 , pigmento laranja 5, pigmento verde 36, pigmento verde 7, pigmento branco 6, pigmento castanho 25, violeta básico 10, violeta básico 49, vermelho ácido 51, vermelho ácido 52, vermelho ácido 14, azul ácido 9, Acid yellow 23, básica 10 vermelho, vermelho básico 108.
[001224] Um agente gelificante pode também ser utilizado em algumas composições da invenção. Um exemplo não- limitativo de um agente de gelificação é carragenina (Satiagel®)
[001225] No tratamento de sementes, as taxas de aplicação dos compostos de fórmula (Id) são geralmente de cerca de 0,1 g a cerca de 10 kg por 100 kg de semente, de preferência de cerca de 1 g a cerca de 5 kg por 100 kg de semente, mais preferencialmente a partir de cerca de 1 g a cerca de 1000 g por 100 kg de semente e em particular desde cerca de 1 g a cerca de 200 g por 100 kg de semente.
[001226] Por conseguinte, a invenção também se refere a semente que compreende um composto de fórmula (Id), ou um seu sal agricolamente útil disso, tal como aqui definido. A quantidade do composto de fórmula (Id), ou o seu sal agricolamente útil disso, será em geral variar de cerca de 0,1 g a cerca de 10 kg por 100 kg de semente, preferencialmente desde cerca de 1 g a cerca de 5 kg por 100 kg de semente, em particular, desde cerca de 1 g a cerca de 1000 g por 100 kg de semente. A taxa de aplicação irá variar dependendo da cultura específica, como conhecido dos técnicos versados no assunto. Para determinadas culturas, tais como a taxa de alface pode ser maior do que o especificado acima.
[001227] A invenção irá agora ser adicionalmente descrita por meio dos exemplos não limitativos seguintes. EXEMPLOS
[001228] A invenção é ainda descrita pelos seguintes exemplos não limitativos que ilustram ainda mais a invenção, e não se destinam, nem deve ser interpretada para limitar o escopo da invenção. EXEMPLOS DE SÍNTESE Exemplo de Síntese 1: Síntese do (S)-Ie
[001229] O composto de fórmula (S)-Ie da invenção foi preparado de acordo com o Esquema 2 abaixo. Composto 2-1 é descrito na patente US 7,951,828 B1, aqui incorporada por referência. Preparação do composto 2-4 é descrito na patente US 8,217,180 B2 e US 8,546,618 B2, ambas aqui incorporadas por referência na sua totalidade. Cinchona baseado alcalóide- catalisador de transferência de fase quiral semelhante para 2-6 são preparados de acordo com os procedimentos descritos em, por exemplo, US 9126995 B2, WO 2011/104089 e US 2014/0206633, todas aqui incorporadas por referência. Além disso, Matoba et al., Angew. Chem.2010, 122, 5898-5902 descreve o uso destes catalisadores para preparar compostos enantiomericamente puros de isoxazolina. Esquema 2
Figure img0045
Etapa 1:
[001230] 1-Cloro-2-flúor-5-iodo-3-(triflúormetil) benzeno (1/2, 100 g, 0,31 mol) e tetra-hidrofurano (THF, 200 mL, 2 volumes) foram carregados para um reactor de 500 ml sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi arrefecida para - 15 a -20 ° C e uma solução de i-PrMgCl em THF (2 M, 170 mL, 0,34 mol, 1,1 eq.) Foi adicionado ao reactor lentamente (ao longo de 30 min.) A -20 a -5 ° C. a mistura resultante foi agitada durante um adicional de 0,5-1 horas e analisada para a finalização da reação por GCMS, que mostrou que o material de partida foi consumido. Metil 2,2,2-triflúoracetato foi adicionada à mistura reaccional ao longo de 0,5-1 horas a -20 até -5 ° C. A mistura resultante foi agitada durante a noite a -20 a -10 ° C e verificada por conversão da reação. Quando a reação estava completa, solução aquosa de HCl (1 M, 500 ml) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1-2 horas a -5 a 5 ° C. A mistura da reação temperada foi extraída duas vezes com ciclo-hexano (500 ml, 200 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo, para proporcionar 2-3 intermediário como um produto em bruto (62,0 g, pureza de 98,4%, 77,7%). Etapa 2
[001231] 2-metiltetra-hidrofurano (2-Me-THF, 25 ml, 5 vol.), O intermediário 2-4 (5,0 g, 17 mmol, 1 eq.), Peneiras moleculares (1,0 g, 20% p /p) e carbonato de potássio ( 0,7 g, 5,1 mmol, 0,3 eq.) foram carregados em um balão de 100 ml, de 3 tubuladuras. A mistura resultante foi aquecida a 75-85 ° C e o composto 2-3 foi adicionado gota a gota à mistura a 7585 ° C ao longo de 0,5-1 horas. A mistura foi em seguida agitada durante mais 4 horas à mesma temperatura e testadas por HPLC para a progressão da reação. K adicional 2 CO 3 (0,2 g, 1,7 mmol) e de 2-3 (0,1 g, 0,34 mmol, 0,2 eq.) Foram adicionados e a mistura foi agitada durante mais 16 horas. A mistura foi arrefecida a 30-40 ° C e filtrou-se. O filtrado foi concentrado a um sólido castanho. O produto foi purificado por cromatografia (gel de sílica, éter de petróleo / acetato de etil) para produzir o produto como um sólido amarelo (6,6 gramas, 79,7% de pureza). O produto foi então recristalizado a partir de acetonitrilo para se obter o composto 2-5 com um rendimento de 44,9% (4,0 gramas) e 91,6% de pureza. Etapa 3
[001232] Diclorometano (DCM, 150 mL, 30 vol.) E 2-5 (5,0 g, 7,95 mmol, 1,0 eq.) Foram carregados em um balão ml de 3 tubuladuras de 500. A mistura foi agitada durante 10-30 min. até que o composto foi dissolvido e, em seguida, arrefecida até -10 a 15 ° C. A fase quiral foi adicionado catalisador de transferência de 2-6 (0,18 g, 0,024 mmol, 0,03 eq.) à solução e, em seguida, uma solução de NH 2 OH (50 % p /p) / NaOH / H 2 0 (20 mL, 5 vol.) foi adicionada gota a gota a -10 a 15 ° C durante 0,5-1 horas. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura de -10 a 15 ° C e amostrada para análise por HPLC para verificar a conclusão da reação, momento em que havia menos de 3,0% do material de partida. A camada orgânica foi separada e lavada com uma solução saturada de KH 2 PO 4 (20 mL, 4 vol.) Duas vezes. A camada orgânica resultante foi ainda lavada com salmoura (20 ml) duas vezes e em seguida concentrou-se sob vácuo a 30-40 ° C com a adição concomitante de tolueno (20 mL, 4 vol.) E depois concentrou-se até à secura.
[001233] A 4,9 gramas do produto em bruto isolado foi carregado 15 ml de tolueno em um balão de 3 tubuladuras e a mistura foi aquecida a 60-70 ° C para dissolver o sólido. A solução resultante foi arrefecida lentamente a 45-50 ° durante 1 hora e de sementes (0,025 g, 0,05% p /p) foi adicionado. A mistura semeada foi agitada durante 1 hora a 45-50 ° C e em seguida arrefeceu-se ainda a 37-42 ° C ao longo de 1 hora e, em seguida, agitou-se durante mais 6 horas. Durante este tempo o produto foi observado para cristalizar a partir da solução. A mistura foi arrefecida a 30-35 ° C ao longo de 1 hora e agitou-se durante 3 horas. O sólido foi filtrado e o bolo foi lavado com tolueno (10 ml, 2 vol.). O bolo foi ent seco em um forno a 40-45 ° C sob vácuo durante 6 horas para se obter 2,3 gramas (rendimento de 45,1%) de (S) -ie em 99,4% de pureza e 99,3% de pureza quiral.
[001234] Usando a mesma abordagem, mas uma alternativa catalisador de transferência de fase quiral (por exemplo, isômero de 6/2), o composto (R) -ie pode ser feito. Alternativamente, um composto racémico de fórmula (Ie) podem ser preparados sem a utilização de um catalisador de transferência de fase quiral. O passo final na estes processos são descritos nos exemplos abaixo. Exemplo de Síntese 2: Um composto racêmico (Ie) Etapa 3
[001235] Em um reator de 5 litros foi carregado 2 litros (10 volumes) de DCM e 200,0 gramas (0,32 mol, 1,0 eq.) E a mistura foi agitada durante 10-30 minutos para dissolver o sólido. A solução foi arrefecida para 0-5 ° C e NH 2 OH (50% p /p) / NaOH / H 2 O (104,9 g / 76,3 g / 1,0 L) foi adicionada gota a gota a 0-25 ° C ao longo de 30-60 min. A mistura resultante foi agitada a 10-25 ° C durante 3 horas e depois amostrado para procurar a conversão da reação por HPLC, que revelou que o material de partida estava presente em menos de 3,5%. A mistura foi deixada em repouso e a camada de DCM foi lavada com uma solução saturada de KH 2 PO 4 (0,8 L, 4 vol.) Duas vezes. A camada orgânica resultante foi ainda lavada com salmoura (0,8 L, 4 vol.) Duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo a 30-40 ° C até à secura e para fornecer o produto em bruto como um sólido amarelo (196,0 g, pureza: 94%, pureza quiral: 49,7%). O produto em bruto foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando DCM: etanol (100: 1 para 20: 1) para obter 138,0 g do produto puro (pureza: 99,5%, pureza quiral: 49,7%). O produto foi adicionalmente seco para remover o tolueno para se obter 125,0 gramas como um sólido amarelo claro (rendimento, 61,2%, pureza: 99,5%, Pureza quiral: 49,7%). Exemplo de Síntese 3: Preparação do composto (S)-If
[001236] O composto de fórmula (S)-If foi preparado usando um processo muito semelhante ao mostrado acima para a (S)-ie com a principal diferença que o 1-iodo-3,5- diclorobenzeno foi utilizado como material de partida em vez de 1-cloro-2-fluor-5-iodo-3-(triflúormetil)benzeno. O processo para a preparação de (S)-If é mostrado no Esquema 3 abaixo e o procedimento detalhado para a etapa 3 é fornecido.
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Etapa 3
[001237] Adicionou-se diclorometano (150 mL, 30 vol.) E o intermediário 3-5 (5,0 g, 8,66 mmol, 1,0 eq.) Foram carregados em um 3-pescoço balão de 500 ml e agitou-se durante 10-30 minutos para dissolver o sólido. A solução foi então arrefecida a 0-5 ° C e o catalisador de transferência de fase quiral 2-6 foi adicionado (0,20 g, 0,026 mmol, 0,03 eq.). À solução resultante foi adicionada uma soluo de NH 2 OH (50% p /p) / NaOH / H 2 O (20 ml, 5 vol.) Gota a gota a 0 até 5 ° C ao longo de 0,5-1 horas. A mistura de reação resultante foi agitada durante 2 horas a 0-5 ° C e depois amostrado para verificar a conclusão da reação por HPLC, que revelou menos do que 1% de material de partida. As camadas foram deixadas a assentar e a camada de DCM foi lavada com solução saturada de KH 2 PO 4 (20 mL, 4 vol.) Duas vezes. A camada orgânica foi, em seguida, lavou-se com salmoura (20 mL, 4 vol.) Duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo a 30-40 ° C, com adição concomitante de tolueno (20 mL, 4 vol., Duas vezes) e, em seguida, concentrada até à secura. Adicionou-se tolueno (15 mL, 3 vol.) E o produto em bruto (5,0 g) foram carregados em um 50 mL, frasco de 3 gargalo e a mistura foi aquecida a 60-70 ° C para dissolver o sólido. A mistura resultante foi arrefecida lentamente a 45-50 ° C ao longo de 2 horas e filtrou-se. O bolo de filtração foi lavado com tolueno (10 ml, 2 vol.) E o filtrado foi seco em uma estufa sob vácuo a 40-50 ° C durante 6 horas para se obter o produto (2,5 g, rendimento: 49,0%, pureza 99,4%, pureza quiral: 99,3%). Exemplo de Síntese 4: Preparação do composto (Ic), em que X1 e X2 = Cl e X3 = F
[001238] O composto de fórmula (Ic), em que X1 e X2 = Cl e X3 = F foi preparado de acordo com um processo muito semelhante ao que é mostrado nos Esquemas 2 e 3 acima, com a principal diferença de que 1,3-dicloro-2-fluor-5-iodobenzeno foi utilizado como material de partida em vez de 1-cloro-2- flúor-5-iodo-3- (triflúormetil) benzeno. A etapa 3 do processo é descrito em detalhe abaixo. F NH2OH, 2.2 eq. NaOH Cl THF, 0 to 5° C
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[001239] Composto 4-5 (5, 8,4 mmol, 1,0 eq.) E THF (30 mL, 6 vol.) Foram carregados em um frasco de 100 ml de 3 tubuladuras. O sólido foi dissolvido e NaOH (1,5 g, 50%, 18,5 mmol, 2,2 eq.) E sulfato de hidroxilamina (0,6 g, 4,62 mmol, 0,55 eq.) Foram adicionados à mistura a 0-5 ° C. A mistura da reação foi agitou-se durante 90 minutos e amostrada para análise por HPLC, o que indicava que menos do que 1,0% do material de partida restava. À mistura resultante foi adicionado KH 2 PO 4 (1,3 g, 10,9 mmol, 1,3 eq.) E a mistura foi aquecida a 20-25 ° C. As camadas foram deixadas separar- se e a camada orgânica foi isolada. O THF foi removido por destilação, com adição concomitante de acetonitrilo (20 mL, 4 vol.) E duas vezes em seguida, concentrada até à secura. Acetonitrilo (20 mL, 4 vol.) Foi adicionada para dissolver o resíduo e a solução foi arrefecida a 25-30 ° C e lentamente agitada a esta temperatura durante 180 minutos. O sólido foi filtrado e o bolo foi lavado com acetonitrilo (10 ml, 2 vol.). O sólido foi seco sob vácuo a 30-35 ° C durante 6 horas para se obter o produto (2,1 g, 98,9% de pureza, rendimento, 41,2%).
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Exemplos de formulação Veterinária injetável de ação prolongada
[001240] As seguintes composições injetáveis de ação prolongada são preparadas por mistura dos seguintes ingredientes: Exemplo de formulação 5: Composto de fórmula Etanol PEG 400 (Ia) 30 9 % QS. % (p/v) (p/v) Exemplo de formulação 6 Composto de fórmula (Ia) 15 % (p/p) PEG 400 85% (p/p) Exemplo de formulação 7 Composto de fórmula (Ia) 26% (p/p) PEG 400 74% (p/p) Exemplo de formulação 8 Composto de fórmula (Ia) 26 % (p/p) PEG 400 66 % (p/p) Etanol 8 % (p/p) Exemplo de formulação 9 Composto de fórmula (Ia) 26 % (p/p) PEG 400 66 % (p/p) Isopropanol 8 % (p/p) Exemplo de formulação 10 Composto de fórmula (Ia) 26% (p/p) PEG 400 64% (p/p) Capriol 90 10% (p/p) Exemplo de formulação 11 Composto de fórmula (Ia) 26% (p/p) PEG 66% (p/p) Álcool benzílico 8% (p/p) Exemplo de formulação 12 Composto de fórmula (S)-Ia 13% (p/p) (p/p) (p/p) PEG 400 Etanol Exemplo de formulação 13: 79% 8 % Composto de fórmula Ic onde X1, X3= Cl, X2 é F 30 % (p/v) Etanol 9 % (p/v) PEG 400 QS. Exemplo de formulação 14: Composto de fórmula (Ic), onde X1=Cl, X2=F, X3=CF3 30 % (p/v) Etanol 9 % (p/v) PEG 400 QS. Exemplo de formulação 15 Composto de fórmula (S)-Ic, onde X1, X3= Cl, X2 é F 13% (p/p) PEG 400 79% (p/p) Etanol 8 % (p/p). Exemplo de formulação 16 Composto de fórmula (S)-Ic, onde X1=Cl, X2=F, X3=CF3 13% (p/p) PEG 400 79% (p/p) Etanol 8 % (p/p). Exemplo de formulação 17 Composto de fórmula (S)-Ic, onde X1, X3= Cl, X2 é H 13% (p/p) PEG 400 79% (p/p) Etanol 8 % (p/p) Exemplo de formulação 18 Composto de fórmula (S)-Ic, onde X1, X2, X3= cloro 13% (p/p) PEG 400 79% (p/p) Etanol 8 % (p/p) Exemplo de formulação 19 Composto de fórmula (S)-Ic, X1=Cl, X2=F, X3=CF3 Etanol PEG 400 Exemplo de formulação 20 QS. Composto de fórmula (S)-Ic, X1=Cl, PEG 400 Exemplo de formulação 21 X2=F, X3=CF3 10% (p/v) QS. Composto de fórmula (S)-Ic, X1=Cl, PEG 400 Exemplo de formulação 22 X2=F, X3=CF3 5% (p/v) QS. Composto de fórmula (S)-Ic, X1=Cl, Etanol PEG 400 Exemplo de formulação 23 X2=F, X3=CF3 10% (p/v) 3 % (p/v) QS. Composto de fórmula (S)-Ic, X1=Cl, Etanol PEG 400 Exemplo de formulação 24 X2=F, X3=CF3 5% (p/v) 8 % (p/v) QS. Composto de fórmula (S)-Ic, X1=Cl, PEG 400 Exemplo de formulação 25 X2=F, X3=CF3 2.5% (p/v) QS. Composto de fórmula (S)-Ic, X1=Cl, Etanol PEG 400 Exemplo de formulação 26 X2=F, X3=CF3 2.5% (p/v) 8 % (p/v) QS. Composto de fórmula (S)-Ie 20% (p/v) Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Miglyol® 812) QS Sorbitano monooleato (p/v) Alcóol benzílico (p/v). Exemplo de formulação 27 Composto de fórmula (S)-Ie Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Sorbitano monooleato Alcóol benzílico Exemplo de formulação 28 Composto de fórmula (S)-Ie Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Sorbitano monooleato Alcóol benzílico Exemplo de formulação 29 Composto de fórmula (S)-Ie Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Sorbitano monooleato Alcóol benzílico Exemplo de formulação 30 Composto de fórmula (S)-Ie PEG 400 Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Sorbitano monooleato Alcóol benzílico Exemplo de formulação 31 Composto de fórmula (S)-Ie PEG 400 Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Sorbitano monooleato Alcóol benzílico Exemplo de formulação 32 Composto de fórmula (S)-Ie 10% (p/v) Miglyol® 812) QS 0.5% (p/v) 8% (p/v). 5% (p/v) Miglyol® 812) QS 0.5% (p/v) 8% (p/v). 2.5% (p/v) Miglyol® 812) QS 0.5% (p/v) 8% (p/v). 20% (p/v) QS Miglyol® 812) 30% (p/v) 0.5% (p/v) 8% (p/v). 10% (p/v) QS Miglyol® 812) 30% (p/v) 0.5% (p/v) 8% (p/v). 5% (p/v) PEG 400 Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Miglyol® 812) 30% (p/v) Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 33 Composto de fórmula (S)-Ie 2.5% (p/v) PEG 400 QS Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Miglyol® 812) 30% (p/v) Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 34 Composto de fórmula (S)-Ie 20% (p/v) Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) QS Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 35 Composto de fórmula (S)-Ie 10% (p/v) Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) QS Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 36 Composto de fórmula (S)-Ie 5% (p/v) Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) QS Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 37 Composto de fórmula (S)-Ie 2.5% (p/v) Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) QS Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 38 Composto de fórmula (S)-Ie 20% (p/v) PEG 400 QS Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) 30% (p/v) Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 39 Composto de fórmula (S)-Ie 10% (p/v) PEG 400 QS Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) 30% (p/v) Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 40 Composto de fórmula (S)-Ie 5% (p/v) PEG 400 QS Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) 30% (p/v) Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico 8% (p/v). Exemplo de formulação 41 Composto de fórmula (S)-Ie 2.5% (p/v) PEG 400 QS Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) 30% (p/v) Sorbitano monooleato 0.5% (p/v) Alcóol benzílico Exemplo de formulação 42 Composto de fórmula (S)-Ie Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato 30% (p/v) Sorbitano monooleato Exemplo de formulação 43 (p.e. Miglyol® 840) 0.5% (p/v). Composto de fórmula (S)-Ie PEG 400 Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato 30% (p/v) Sorbitano monooleato Exemplo de formulação 44 (p.e. 10% (p/v) QS Miglyol® 840) 0.5% (p/v). Composto de fórmula (S)-Ie PEG 400 Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. 5% (p/v) QS Miglyol® 840) PEG 400 QS 30% (p/v) Sorbitano monooleato Exemplo de formulação 45 Composto de fórmula (S)-Ie PEG 400 Propilenoglicol dicaprilato/dicaprato (p.e. Miglyol® 840) 30% (p/v) Sorbitano monooleato 0.5% (p/v). Exemplo de formulação 46 Composto de fórmula (S)-Ie PEG 400 Triglicerídeos de cadeia média (p.e. Miglyol® 812) 30% (p/v) Sorbitano monooleato Exemplo de formulação 47 Composto de fórmula (S)-Ie Miglyol® 812) 10% (p/v) 30% (p/v) 0.5% (p/v) PEG 400 QS Triglicerídeos de cadeia média Sorbitano monooleato Exemplo de formulação 48 (p.e. Composto de fórmula (S)- PEG 400 Ie 5% (p/v) QS Triglicerídeos de cadeia Sorbitano monooleato Exemplo de formulação 49 Composto de fórmula (S)- PEG 400 média Ie (p.e. Miglyol® 812) 30% (p/v) 0.5% (p/v) 2.5% (p/v) QS Triglicerídeos de cadeia Sorbitano monooleato média (p.e. Miglyol® 812) 30% (p/v) 0.5% (p/v) Exemplo 50: Viscosidade de formulações de ação prolongada
[001241] A viscosidade das formulações dos Exemplos 1925 foi medida para determinar a sua aptidão para injecção. Polietilenoglicol 400 (PEG 400) foi usado como uma referência. As condições a seguir foram utilizados para a medição: Instrumento: viscosímetro Brookfield LVDV-E Spindle: S31 Velocidade: 60 revoluções por minuto (rpm) Temperatura: 25 ° C Volume da amostra: 9,0 ml Tempo de medição: de 2 a 3 minutos,
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[001242] A viscosidade de cada uma das composições dos Exemplos 18 a 24, verificou-se ser apropriada para administração por injecção. Exemplos de eficácia: Exemplo 51: Eficácia de Formulação Injetável contra carapatos Rhipicephalus (Boophilus) microplus.
[001243] A eficácia das composições injetáveis de ação prolongada da presente invenção compreende os compostos de fórmula (Ie) e (S) -ie, contra Rhipicephalus carrapatos em bovinos foi determinada contra um grupo de controle não tratado. A eficácia das composições compreendendo os compostos (Ie) e (S) -e foram também comparadas com as composições injetáveis compreendendo afoxolaner (fórmula Ia, 4- [5- [3-cloro-5- (triflúormetil) fenil] -4,5- di-hidro-5- (triflúormetil) -3-isoxazolil] -N- [2-oxo-2 - [(2,2,2- triflúoretil) amino] etil] -1- naphthalanecarboxamide), e compostos comparativos de fórmulas (If) e (S) -Se mostrado abaixo.
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Figure img0052
[001244] Cada composto foi formulado em uma composição injetável, a uma concentração de 10% (p / v) em um veículo compreendendo 8% (p / v) de etanol e QS com polietileno- glicol 400. Os compostos racémicos afoxolaner e (Se) foram doseados a 1,0 mg / kg de peso corporal e os (S) - enantiômeros ((S) -ie e (S) -Se) foram doseados a 0,5 mg / kg de peso corporal. Seis cabeças saudável de gado foram usados em cada grupo de estudo. Gado no Grupo 1 não foram tratados (controle). Gado nos Grupos 2, 3, 4, 5 e 6 foram tratados no dia 0 por via subcutânea com composições injetáveis que incluem os compostos de fórmula geral Ie, a (S) -Se, (S) -ie, afoxolaner (Ia) e (If), respectivamente. Várias semanas antes do tratamento, bovinos foram infestadas três vezes por semana com aproximadamente 2500 larvas microplus Rhipicephalus para estabelecer infestação em curso. Cada animal foi desafiado por infestação com aproximadamente 5000 larvas R. microplus nos Dias 7 e 21 e a cada 14 dias depois. Carrapatos deixando cair a partir de cada animal, nas 24 horas anteriores foram recolhidas diariamente e contado a partir do dia 1 até ao final do estudo. O gado em estudo grupos 3, 5 e 6 não foram infestadas ainda mais quando a eficácia do tratamento diminuiu significativamente.
[001245] Tabelas 1A, 1B e 1C abaixo mostram a % de eficácia total de contagem de escala de composições injetáveis que compreendem os compostos do invenção ((Ie) e (S) -ie) contra R. microplus para o dia marcado através do dia 110 do tratamento pós em comparação com o controle não tratado grupo e os compostos comparação isoxazolina. Tal como evidenciado a partir dos dados nas Tabelas 1A, 1B e 1C abaixo, as composições que compreendem os compostos (Ie) e (S) -ie da inveno administrado em doses de 1,0 mg / kg e 0,5 mg / kg, respectivamente, proporcionam uma eficácia surpreendente e inesperada contra carrapatos Rhipicephalus por um período prolongado de tempo, em comparação com composições que compreendem afoxolaner, (If) ou (S)-If. Além disso, a eficácia dos compostos (Ie) e (S) -ie é também mais rápida de ação do que as composições que compreendem os outros compostos de isoxazolina. A eficácia superior de compostos (Ie) (racémico) e (S)-Ie contra R. microplus carrapatos é inesperado e imprevisível. Tabela 1A: contagem de escala de eficácia contra Rhipicephalus
Figure img0053
Tabela 1b: contagem de escala de eficácia contra Rhipicephalus
Figure img0054
Tabela 1C: Rhipicephalus contagem de escala de Eficácia contra
Figure img0055
Exemplo 52: Eficácia das Composições injetáveis de ação prolongada Contra Haematobia irritans (mosca dos chifres) no gado
[001246] Avaliou-se a eficácia de uma composição injetável de ação prolongada que compreende o composto de fórmula (S)-Ie contra a mosca dos chifres em gado. Dois grupos de 15 bovinos foram selecionados para o estudo e atribuído aleatoriamente a um de dois grupos. O gado em um grupo não foi tratado e os animais do grupo 2 foram tratados com uma composição de ação prolongada da invenção contendo 10% (p / v) do composto de fórmula (S) -ie em um veículo compreendendo 8% (p / v) de etanol em PEG 400 (QS). A composição foi administrada aos bovinos do grupo 2 a uma dose de 0,25 ml / 50 kg de peso corporal. Cada animal foi naturalmente infestado com moscas corno, e as contagens de chifre de moscas foram realizadas nos dias -2, 3, 7, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 30, 34, 37, 43, 45 e 48. As Tabelas 2A e 2B abaixo fornecem as contagens de mosca do chifre e a% de redução do grupo tratado relativamente ao controle. Tabela 2A
Figure img0056
[001247] Tendo assim descrito em detalhes diversas concretizações da presente invenção, é para ser entendido que a invenção definida pelos parágrafos acima não é para ser limitaa a detalhes particulares estabelecidos na descrição acima de como muitas variações evidentes da mesma são possíveis sem se afastarem do espírito ou escopo da presente invenção.

Claims (17)

1. Composição injetável de ação prolongada para o tratamento ou prevenção de uma infecção ou infestação parasitária em um animal caracterizada pelo fato de que a dita composição compreende: a) uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de isoxazolina parasiticida, o qual é um composto de fórmula (Ie):
Figure img0057
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) pelo menos um polímero farmaceuticamente aceitável, o qual seja um PEG líquido; c) opcionalmente, pelo menos um co-solvente em que o referido co-solvente é um solvente polar miscível em água; d) opcionalmente, um antioxidante; e e) opcionalmente pelo menos um aditivo, excipiente farmaceuticamente aceitável, ou suas misturas em que nenhum outro polímero farmaceuticamente aceitável está presente
2. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo isoxazolina é enriquecido em um enantiômero.
3. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o agente ativo é um composto de fórmula (S)-Ie:
Figure img0058
ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o PEG líquido é o PEG 200, PEG 300 ou PEG 400 ou sua mistura.
5. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um co-solvente, e em que o co-solvente é o etanol ou isopropanol ou uma mistura dos mesmos.
6. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição compreende: a) 5 a 15% (p / v) de um composto de isoxazolina de fórmula (Ie):
Figure img0059
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; b) um polímero farmaceuticamente aceitável, o qual é um PEG líquido; c) opcionalmente, 5% a 40% (p / v) de co-solvente, em que o referido co-solvente é selecionado do grupo de etanol e isopropanol; d) opcionalmente, 0,01% a 2% (p / v) de um antioxidante; e e) opcionalmente, 0,01% a 5,0% (p / v) de um aditivo, excipiente ou suas misturas farmaceuticamente aceitável em que o único polímero farmaceuticamente aceitável presente na referida composição injetável de ação prolongada é um PEG líquido, e, em que o PEG líquido está presente na composição global numa proporção representando o complemento para 100% da composição.
7. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os parasitas são tratados ou prevenidos por 3 a 6 meses.
8. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os parasitas são tratados ou prevenidos por 5 a 6 meses.
9. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que os parasitas são tratados ou prevenidos por 6 meses.
10. Composição injetável de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 7, 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que os parasitas são pulgas ou carrapatos.
11. Composição de ação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo adicional.
12. Composição de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que o agente farmaceuticamente ativo adicional é uma lactona macrocíclica, um agente ativo neonicotinoide, um agente ativo de 1-N-arilpirazol, um depsipeptido cíclico, um benzimidazol, um imidazotiazol, um agente ativo de tetrahidropirimidina, um agente ativo de organofosfato, levamisol, um agente ativo paraherquamide, um agente ativo marcfortina, praziquantel, closantel, pirantel, morantel, clorsulon, um agente ativo de espinosina, um agente ativo espinosoide, um agente ativo de amino acetonitrila, um agente ativo ariloazol-2-il cianoetil ou um regulador de crescimento de insetos.
13. Composição de ação prolongada, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a lactona macroclica é abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina, selamectina, ML-1694554, milbemectina, milbemicina D, moxidectina ou nemadectina.
14. Uso da composição injetável de ação prolongada conforme definida pela reivindicação 1 caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir parasitas num animal em necessidade do mesmo.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que o animal é um cão, um gato, um ovino ou um bovino.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que os parasitas são tratados ou prevenidos por 5 a 6 meses
17. Uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que os parasitas são pulgas e / ou carrapatos.
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