KR20180113614A - 항기생충성 이속사졸린 화합물, 이것을 포함하는 장시간 작용형 주사용 제제, 방법 및 이의 용도 - Google Patents

항기생충성 이속사졸린 화합물, 이것을 포함하는 장시간 작용형 주사용 제제, 방법 및 이의 용도 Download PDF

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이르 드 팔루아 루아끄 파트리끄 르
찰스 큐 멍
수잔 맨시니 케이디
피터 체이페츠
이자벨라 갈레스카
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메리얼 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 액체 PEG 및/또는 중성 오일, 임의로 공-용매, 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 첨가제 또는 부형제를 포함하는, 동물에서의 기생충을 박멸하기 위한 장시간 작용형 주사용 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 외부 기생충에 대해 장시간 지속 효능을 갖는 신규의 이속사졸린 활성제를 제공한다. 본 발명은 또한 본 발명의 신규의 이속사졸린 화합물 및 장시간 작용형 주사용 조성물을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 및 침입의 개선된 근절, 방제 및 방지 방법을 제공한다.

Description

항기생충성 이속사졸린 화합물, 이것을 포함하는 장시간 작용형 주사용 제제, 방법 및 이의 용도
본 발명은 살충성 및 항기생충성 이속사졸린 화합물, 및 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 및, 임의로, 공-용매를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다. 본 발명은 또한 해충 및 기생충 (외부 기생충 (예를 들어, 벼룩 또는 참진드기) 및/또는 내부 기생충을 포함) 에 대한 이들 화합물 및 조성물의 용도, 및 해충을 방제하고, 동물에서의 기생충 감염 및 침입을 방지 또는 치료하는 방법을 제공한다.
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2016 년 2 월 24 일 출원된 미국 가출원 제 62/299,333 호 및 2016 년 8 월 25 일 출원된 제 62/379,348호에 대한 우선권의 이점을 주장하며, 이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다.
포유류 및 조류와 같은 동물은 종종 기생충 침입/감염에 민감하다. 이들 기생충은 벼룩, 참진드기 및 기생 파리와 같은 외부 기생충, 및 선충류 및 다른 벌레와 같은 내부 기생충일 수 있다. 고양이 및 개와 같은 가축 동물에는 종종 하기의 외부 기생충 중 하나 이상이 침입한다:
- 벼룩 (예를 들어, 크테노세팔리데스 에스피피. (Ctenocephalides spp.), 예컨대 크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis) 등);
- 참진드기 (예를 들어, 리피세팔루스 에스피피. (Rhipicephalus spp.), 익소데스 에스피피. (Ixodes spp.), 데르마센토르 에스피피. (Dermacentor spp.), 암블리옴마 에스피피. (Amblyomma spp.) 등);
- 진드기 (예를 들어, 데모덱스 에스피피. (Demodex spp.), 사르코프테스 에스피피. (Sarcoptes spp.), 오토덱테스 에스피피. (Otodectes spp.) 등);
- 이 (예를 들어, 트리코덱테스 에스피피. (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 에스피피. (Cheyletiella spp.), 리노그나투스 에스피피. (Linognathus spp.) 등);
- 모기 (아에데스 에스피피. (Aedes spp.), 쿨렉스 에스피피. (Culex spp.), 아노펠레스 에스피피. (Anopheles spp.) 등); 및
- 파리 (해마토비아 에스피피. (Haematobia spp.), 무스카 에스피피. (Musca spp.), 스토목시스 에스피피. (Stomoxys spp.), 데르마토비아 에스피피. (Dermatobia spp.), 코클리오미이아 에스피피. (Cochliomyia spp.) 등).
벼룩은 동물 또는 인간의 건강에 악영향을 미칠 뿐만 아니라, 매우 많은 심리적인 스트레스를 유발하기 때문에, 특별한 문제이다. 더욱이, 벼룩은 또한 조충 (디필리디움 카니눔 (Dipylidium caninum)) 과 같은 병원체를 동물 및 인간에게 전달할 수 있다.
유사하게, 참진드기는 또한 동물 또는 인간의 신체적 및 심리적 건강에 해롭다. 그러나, 참진드기와 관련된 가장 심각한 문제는, 이들이 인간 및 동물 모두에서의 병원체의 매개체라는 점이다. 참진드기에 의해 전염될 수 있는 주요 질환은 보렐리아증 (보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia burgdorferi) 에 의해 유발되는 라임 병), 바베시아증 (또는 바베시아 에스피피. (Babesia spp.) 에 의해 유발되는 피로플라스마증) 및 리케치아증 (예를 들어, 록키산 홍반 열) 을 포함한다. 참진드기는 또한 숙주에서 염증 또는 마비를 유발하는 독소를 방출한다. 때로는, 이들 독소가 숙주에게 치명적이다.
마찬가지로, 농장 동물은 또한 기생충 침입에 민감하다. 예를 들어, 소 및 다른 보빈 (bovine) 은 수많은 기생충에 의해 영향을 받는다. 일부 지역에서의 소들 사이에 널리 퍼져있는 기생충은 속 리피세팔루스 (Rhipicephalus) 의 참진드기, 특히 종 미크로플루스 (microplus) (소 참진드기), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 안눌라투스 (annulatus) 의 것이다. 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) (이전에, 부필루스 미크로플루스 (Boophilus microplus)) 와 같은 참진드기는, 농장 동물을 방목하는 목초지에서 알을 낳기 때문에, 방제하기가 어렵다. 이러한 종의 참진드기는 1 숙주 참진드기로 간주되며, 하나의 동물 상에서 미성숙 단계 및 성충 단계를 보낸 후, 암컷이 환경에 알을 낳기 위해서 숙주를 북돋워 낙하시킨다. 참진드기의 수명 주기는 대략 3 내지 4 주이다. 소 이외에, 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 는 물소, 말, 당나귀, 염소, 양, 사슴, 돼지 및 개에 침입할 수 있다. 동물에 대한 심한 참진드기 부담은 생산을 감소시키고, 가죽을 손상시키며, 뿐만 아니라, 바베시아증 ("소 열") 및 아나플라스마증과 같은 질환을 전염시킬 수 있다.
동물 및 인간은 또한 촌충류 (조충), 선충류 (회충) 및 흡층류 (편충 또는 흡충) 로 분류되는 기생충에 의해 유발되는, 예를 들어 기생충증을 포함하는 내부 기생충 감염으로부터 고통을 받는다. 이들 기생충은 동물의 영양에 악영향을 미치고, 돼지, 양, 말 및 소에서의 심각한 경제적 손실을 유발하며, 뿐만 아니라, 반려 동물 및 가금류에 영향을 미친다. 동물 및 인간의 위장관에서 발생하는 다른 기생충은, 속 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 트리키넬라 (Trichinella), 카필라리아 (Capillaria), 톡소카라 (Toxocara), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리쿠리스 (Trichuris), 엔테로비우스 (Enterobius) 로부터의 것, 및 혈액 또는 다른 조직 및 기관에서 발견되는 기생충, 예컨대 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡소카라 (Toxocara) 및 트리키넬라 (Trichinella) 의 사상충 및 장외 단계를 포함한다.
최근에, 이속사졸 및 이속사졸린-함유 화합물은 동물에 유해한 기생충에 대해 효과적인 것으로 입증되었다. 예를 들어, US 7,964,204 (DuPont, 이것은 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에는, 외부 기생충 및/또는 내부 기생충에 대해 활성인, 하기 화학식 (I) 에 따른 이속사졸린 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00001
.
또한, 공개된 특허 출원 번호 US 2010/0254960 A1, WO 2007/070606 A2, WO 2007/123855 A2, WO 2010/003923 A1, US 7,951,828 & US 7,662,972, US 2010/0137372 A1, US 2010/0179194 A2, US 2011/0086886 A2, US 2011/0059988 A1, US 2010/0179195 A1 및 WO 2007/075459 A2 및 미국 특허 제 7,951,828 호 및 제 7,662,972 호는 다양한 다른 기생충 박멸성 이속사졸린 화합물을 기재하고 있다. 다양한 다른 기생충 박멸성 이속사졸린 화합물 및 이것을 포함하는 조성물을 기재하고 있는 다른 공개된 특허 출원은 WO 2007/079162 A1, WO 2008/154528 A1, WO 2009/002809 A2, WO 2011/149749 A1, WO 2014/439475 A1, US 8,466,115, WO 2012/120399, WO 2014/039484, WO 2014/189837 (Zoetis) 및 WO 2012/120135 A1 (Novartis) 을 포함한다. WO 2012/089623 은 글리코푸롤을 포함하는 국소화된 이속사졸린 조성물을 기재하고 있다. WO 2013/039948 A1 은 하나 이상의 이속사졸린 활성제를 포함하는 국소 수의학 조성물을 제공하며, WO 2013/119442 A1 은 하나 이상의 이속사졸린 활성제를 포함하는, 소프트 츄와 같은 경구 수의학 조성물을 제공한다.
국소 및 경구 투여 형태 이외에, 예를 들어 개개의 활성제의 물리 화학적 성질에 따라, 활성제를 장시간 작용형 조성물로서 제제화하는 것이 때때로 가능하며; 이들 성질은, 예를 들어 용해도, 생체 이용률 등을 포함한다. 예를 들어, US 6,733,767 및 US 8,362,086 은 생체 활성 물질, 예를 들어 아버멕틴 또는 밀베마이신 및 생물학적으로 허용 가능한 중합체를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
고 활성 이속사졸린 활성제, 및 상기 이속사졸린 활성제를 단독으로 또는 상기 문헌에 기재된 다른 활성제와 함께 포함하는 조성물에도 불구하고, 내부 기생충 및/또는 외부 기생충에 대해 동물을 보호하기 위해서, 향상된 효능, 생체 이용률 및 적용 범위를 갖는, 보다 효과적인 이속사졸린 화합물 및 수의학 조성물 및 방법에 대한 필요성이 존재한다. 보다 구체적으로, 기생충 (예를 들어, 벼룩 및 참진드기) 에 대해 장기간 동안, 예를 들어 3 내지 6 개월 동안 여전히 효과적이면서, 양호한 생체 이용률을 가지며, 주사 부위에서 감소된 자극을 나타내는, 이속사졸린 화합물을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 개발할 필요가 있다.
참고 인용
임의의 상기 출원, 및 여기에 또는 이들의 보호 동안에 인용된 모든 문헌 ("출원에 인용된 문헌"), 및 상기 출원에 인용된 문헌에 인용된 또는 참조된 모든 문헌, 및 여기에 인용된 또는 참조된 모든 문헌 ("여기에 인용된 문헌"), 및 상기 여기에 인용된 문헌에 인용된 또는 참조된 모든 문헌은, 여기에 또는, 여기에 참고로 인용되는 임의의 문헌에 언급된 임의의 제품에 대한 임의의 제조사의 지침, 설명, 제품 사양 및 제품 시트와 함께, 본원에서 참고로 인용되며, 본 발명의 실시에 사용될 수 있다.
본 출원에서의 임의의 문헌의 인용 및 식별은, 이러한 문헌이 본 발명에 대한 선행 기술로서 이용 가능하다는 것을 인정하는 것은 아니다.
제 1 양태에 있어서, 본 발명은 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 액체 PEG 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일, 임의로, 공-용매 및 임의로 약학적으로 허용 가능한 첨가제 또는 부형제를 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료 또는 방지를 위한, 신규성 및 진보성이 있는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
본 발명의 제 1 양태에 따르면, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 일반적으로 주사 부위에서 최소의 자극을 유발하면서, 바람직한 생체 이용률 및 효능의 지속을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 상기 조성물은 또한 온혈 동물 및 조류 동물 수령인에 대한 바람직한 안전성 프로파일을 제공한다. 또한, 이러한 조성물의 단일 투여는 일반적으로 하나 이상의 기생충 (예를 들어, 외부 기생충) 에 대해 강력한 활성을 제공하면서, 동시에 또한 활성의 빠른 개시, 긴 활성 기간 및/또는 바람직한 안전성 프로파일을 제공하는 경향이 있는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 가축 및 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소를 비롯한, 동물 (야생 또는 가축) 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 또는 방지를 위한, 본원에서 기재된 이속사졸린 화합물 및 조성물의 용도 또는 수의학적 용도를 포함하며, 이러한 동물이 통상적으로 마주하게 되는 이들 기생충의 숙주를 제거하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본원에서 기술한 화학식 (Id) 의 화합물은 작물, 식물, 식물 번식 물질, 또는 목재를 함유하거나 또는 목재로부터 유도되는 물질을, 유해한 해충으로부터 보호하는데 유용하다.
본 발명은 또한 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물을, 하나 이상의 액체 PEG 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일 및 임의로 공-용매, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 부형제와 함께 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 또는 방지 방법을 제공하며, 상기 조성물은 본원에서 정의한 바와 같은 약학적으로 허용 가능한 생분해성 중합체를 함유하지 않는다. 놀랍게도, 본원에서 기술한 본 발명의 이속사졸린-함유 조성물은 당업계에 공지된 이속사졸린 활성제를 함유하는 다른 주사용 조성물과 비교하여, 유해한 기생충 (예를 들어, 벼룩 및 참진드기와 같은 외부 기생충) 에 대해 우수한 넓은 범위의 효능을 보다 신속하게, 오랜 기간에 걸쳐 나타내며, 동시에 주사 부위에서 최소의 자극을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 또한 기생충에 대한 동물의 치료 또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물의 제조에서의 이속사졸린의 용도를 제공한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 항기생충적 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 (I) 의 이속사졸린을, 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 액체 담체와 함께 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
Figure pct00002
(식 중, 변수 A1, A2, A3, A4, A5, A6, B1, B2, B3, R1, R2, R4, R5, W 및 n 은 본원에서 정의된다).
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
Figure pct00003
(식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬이다). 화학식 (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 화합물을 포함하는 장시간 작용형 조성물은 놀랍게도 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 에 대해 장시간 지속되며 우수한 효능을, 신속한 개시 및 매우 오랜 기간으로 가지는 것으로 나타났다.
또다른 구현예에 있어서, 장시간 작용형 주사용 조성물 및 방법은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드를 활성제로서 포함한다.
다른 구현예에 있어서, 장시간 작용형 주사용 조성물은, 전신적으로 활성인 하나 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 전신적으로 작용하는 활성제는, 비제한적으로, 상이한 구조의 이속사졸린 활성제, 전신적으로 작용하는 네오니코티노이드 활성제, 전신적으로 작용하는 1-N-아릴피라졸 활성제, 매크로시클릭 락톤, 예컨대 아버멕틴 및 밀베마이신 화합물, 시클릭 뎁시펩티드, 예컨대 에모뎁시드 또는 PF1022A 또는 이의 유사체, 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘 활성제, 오르가노포스페이트 활성제, 레바미솔, 파라헤르쿠아미드 활성제 및/또는 마르크포르틴 활성제, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클루르술론, 모란텔, 피란텔, 스피노신 또는 스피노소이드 활성제, 아미노 아세토니트릴 활성제, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸 활성제, 전신적으로 작용하는 곤충 성장 조절제를 포함할 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 장시간 작용형 주사용 조성물은, 아버멕틴 또는 밀베마이신을 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 활성제를 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 아버멕틴 또는 밀베마이신 활성제는 에프리노멕틴, 이버멕틴, 셀라멕틴, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심 또는 목시덱틴이다.
다른 구현예에 있어서, 상기 조성물 및 방법은 티아벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 트리클라벤다졸, 페반텔, 레바미솔, 피란텔, 모란텔, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 클로르술론, 아미노 아세토니트릴 활성제 또는 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 활성제 중 하나 이상을 포함한다.
제 2 양태에 있어서, 본 발명은 하기에 나타낸, 신규성 및 진보성이 있는 살충성 및 기생충 박멸성의, 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물을 제공한다:
Figure pct00004
[식 중, X1 은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로이고; X2 는 클로로, 플루오로 또는 CF3 이고;
Y 는 기 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4 (Z 는 N 또는 CH 이다), Y-5 또는 Y-6 이고;
Figure pct00005
Q 는 OH, -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 또는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 이다].
화학식 (Id) 의 화합물은 절지 동물 해충 및 기생충에 대해 매우 활성이며, 가축 및 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 닭, 양, 염소, 돼지, 칠면조 및 소를 비롯한 동물을, 이러한 동물을 침입 또는 감염시키는 기생충으로부터 보호하는데 유용하다. 본 발명은 또한 작물, 식물, 식물 번식 물질, 또는 목재를 함유하거나 또는 목재로부터 유도되는 물질을, 유해한 해충으로부터 보호하기 위한 살충성의 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물을 제공한다.
본 발명의 목적은, 출원인이 권리를 보유하고, 이로써 임의의 이전에 공지된 제품, 공정, 또는 방법의 포기를 개시하도록, 임의의 이전에 공지된 제품, 제품의 제조 공정, 또는 제품의 사용 방법을 본 발명 내에 포함시키지 않는 것이다. 또한, 본 발명은, 출원인이 권리를 보유하고, 이로써 임의의 이전에 기재된 제품, 제품의 제조 공정, 또는 제품의 사용 방법의 포기를 개시하도록, USPTO (35 U.S.C. §112, 제 1 단락) 또는 EPO (EPC 의 제 83 조) 의 서면 설명 및 유효화 요건을 충족시키지 않는, 임의의 제품, 공정, 또는 제품의 제조 또는 제품의 사용 방법을 본 발명의 범위 내에 포함시키는 것으로 의도되지 않는다는 것에 주목한다.
이들 및 다른 구현예는 하기의 상세한 설명에 개시되어 있거나 또는 이로부터 명백하며, 이에 의해 포함된다.
장시간 작용형 주사용 조성물
제 1 양태에 있어서, 본 발명은 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 액체 PEG 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일, 및 임의로 공-용매, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 부형제를 포함하며, 본원에서 정의한 바와 같이, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료 또는 방지를 위한, 신규성 및 진보성이 있는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
또한, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 액체 PEG 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일, 및 임의로 공-용매, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 부형제를 포함하는 장시간 작용형 조성물을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 방법 및 용도가 제공된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물 및 유효량의 하나 이상의 추가의 활성제, PEG 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일 및, 임의로, 공-용매, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 부형제를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 하기의 것인, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제:
i) 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00006
[식 중:
A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 CR3 및 N 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 단, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 최대 3 개는 N 이고;
B1, B2 및 B3 은 CR2 및 N 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
W 는 O 또는 S 이고;
R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 R7 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이거나; 또는
R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 추가의 원자를 함유하는 고리 (상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된다) 를 형성하고;
각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
R10 은 H; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다) 이고;
R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
R12 는 H; Q3; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 R7 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이거나; 또는
R11 및 R12 는 이들이 부착되는 질소와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 추가의 원자를 함유하는 고리 (상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된다) 를 형성하고;
Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 비시클릭 고리계 (각각의 고리 또는 고리계는 R8 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (각각의 고리는 R9 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (각각의 고리는 R9 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
ii) 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00007
[식 중:
R1 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환된다) 이고;
X 는 아릴 또는 헤테로아릴 (이것은 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
A1 은 산소이고;
A2 는 산소, NR2 또는 CR7R8 이고;
G 는 G-1 또는 G-2:
Figure pct00008
(식 중, B1, B2, B3, B4 및 B5 는 독립적으로 N 또는 C-R9 이다) 이고;
Y 는 수소, 할로겐, -CN 이거나; 또는 Y 는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 (각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환된다) 이거나; 또는 Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 또는 Y-13:
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
(식 중, R2, R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-R10OC(O)- 이고;
R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이고;
R9 는 수소, 할로겐, -CN, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환된다) 이고;
R10, R11, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이거나; 또는
R10 은 R11 과 함께, =O, =S 또는 =NR2 를 형성하거나; 또는
R12 는 R13 과 함께, =O, =S 또는 =NR2 를 형성하고;
W 는 O, S 또는 NR2 이고;
n 은 1-4 이고;
m 은 0, 1 또는 2 이다) 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
iii) 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00011
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
iv) 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00012
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
v) 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00013
[식 중:
R1, R2 및 R3 은 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3 이고;
Y 는 2 가 라디칼 기이고:
Figure pct00014
;
T 는 C1-C6-알킬기 (이것은 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬티오, 카르복시, 카르바모일 또는 C2-C6-알카노일기 (이것은 비치환될 수 있거나, 또는 알킬 부분에서 할로겐으로 치환될 수 있다) 로 치환된다) 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
vi) 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00015
[식 중:
Y 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
R1 은 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시에서 선택되는 2 내지 4 개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
R2 는 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로에틸이고;
R3a 및 R3b 는 수소, 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성한다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 하기와 같은, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제:
i) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
ii) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
iii) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
iv) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
v) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
vi) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 하기와 같은, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제:
i) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
ii) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
iii) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
iv) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
v) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
vi) 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (I) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00016
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00017
810 및 MIGLYOL
Figure pct00018
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00019
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00020
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00021
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 계면활성제, 및 임의로 하나 이상의 다른 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00022
[식 중,
R2 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5 는 하나 이상의 R7 로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이고; R7 은 C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐 (예를 들어, -CH2C(O)NHCH2CF3) 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00023
810 및 MIGLYOL
Figure pct00024
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00025
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00026
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00027
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염,
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 하나 이상의 화학식 II-1.001 내지 II-1.025 또는 II-2.00 내지 II-2.018 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00028
화합물 II-1.001 내지 II-1.025
Figure pct00029
Figure pct00030
화합물 II-2.001 내지 II-2.018
Figure pct00031
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 II-1.001 내지 II-1.025 또는 II-2.00 내지 II-2.018 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 II-1.001 내지 II-1.025 또는 II-2.00 내지 II-2.018 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00032
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00033
810 및 MIGLYOL
Figure pct00034
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00035
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00036
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00037
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00038
810 및 MIGLYOL
Figure pct00039
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00040
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00041
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00042
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00043
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00044
810 및 MIGLYOL
Figure pct00045
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00046
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00047
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00048
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Va) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00049
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00050
810 및 MIGLYOL
Figure pct00051
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00052
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00053
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00054
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 항기생충적 유효량의 하나 이상의 하기 화학식 (Ib) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다:
Figure pct00055
[식 중,
R2 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
R5 는 하나 이상의 R7 로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이고; R7 은 C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐 (예를 들어, -CH2C(O)NHCH2CF3) 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이다].
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00056
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 화학식 (Ic) (식 중, X1 및 X3 은 독립적으로 할로겐이고, X2 는 수소이다) 의 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 화학식 (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 할로겐이다) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 장시간 작용형 주사용 조성물은 화학식 (Ic) (식 중, X1 및 X3 은 각각 독립적으로 할로겐이고, X2 는 C1-C3할로알킬이다) 의 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ic) (식 중, X1 및 X2 는 독립적으로 할로겐이고, X3 은 C1-C3할로알킬이다) 의 화합물을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ic) (식 중, X1 및 X2 는 독립적으로 할로겐이고, X3 은 CF3 이다) 의 화합물을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ic) (식 중, X1 및 X3 은 클로로이고, X2 는 수소이다) 의 화합물을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 화합물을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Ic) (식 중, X1 및 X3 은 클로로이고, X2 는 플루오로이다) 의 화합물을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 항기생충적 유효량의 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드 (화학식 Ia 의 화합물) 를 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물:
Figure pct00057
[식 중,
X1 및 X3 은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3할로알킬이고;
X2 는 할로겐 또는 수소이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3할로알킬이고;
X2 는 할로겐 또는 수소이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 각각 독립적으로 할로겐 또는 C1-C3할로알킬이고;
X2 는 할로겐 또는 수소이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
X3 은 클로로 또는 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
X3 은 클로로 또는 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
X3 은 클로로 또는 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
X3 은 클로로 또는 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
X3 은 클로로 또는 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00058
810 및 MIGLYOL
Figure pct00059
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00060
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00061
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00062
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 계면활성제 및/또는 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
X3 은 클로로 또는 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X2 는 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이고;
X3 은 클로로 또는 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 각각 클로로이고;
X2 는 플루오로 또는 수소이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 각각 클로로이고;
X2 는 플루오로 또는 수소이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 각각 클로로이고;
X2 는 플루오로 또는 수소이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00063
810 및 MIGLYOL
Figure pct00064
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00065
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00066
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00067
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 계면활성제 및 임의로 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 하나 이상의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이고;
X3 은 CF3 이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00068
810 및 MIGLYOL
Figure pct00069
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00070
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00071
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00072
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 계면활성제, 및 임의로 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1 및 X3 은 클로로이고;
X2 는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 클로로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 클로로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 클로로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 클로로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 클로로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00073
810 및 MIGLYOL
Figure pct00074
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00075
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00076
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00077
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 계면활성제, 및 임의로 하나 이상의 추가의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 클로로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
c) 임의로, 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지 (예방) 를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 항기생충적 유효량의, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물
[식 중,
X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 클로로 또는 플루오로이다]
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니거나, 또는 물 중에 단지 부분적으로 가용성이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는다.
화학식 (I) 내지 화학식 (VIa) 의 화합물은 입체 이성질체로서 존재할 수 있으며, 존재하는 각각의 개별적인 입체 이성질체는 본원에서 기재된 구조식에 포함된다. 다양한 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 회전 장애 이성질체를 포함한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 이속사졸린 화합물 (예를 들어, 본원에서 기재된 바와 같은 이속사졸린 활성제 중 임의의 것) 이 2 개 이상의 입체 이성질체 (예를 들어, (S)- 및 (R)-거울상 이성질체) 를 포함하는 경우, 입체 화학적 배치를 명시적으로 포함하지 않는 본원에서 기재된 화학식은 각각의 가능한 입체 이성질체를 포함한다. 당업자는 활성 이속사졸린 화합물의 하나의 입체 이성질체가, 다른 거울상 이성질체에 비해서 보다 활성일 수 있으며, 및/또는 유리한 특성을 나타낼 수 있다는 것을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 본원에서 기재된 이속사졸린 화합물의 입체 이성질체를 분리하고, 풍부하게 하며, 및/또는 선택적으로 제조하는 방법을 알고 있다. 본원에서 기재된 이속사졸린 화합물은 5-원 이속사졸린 고리 (하기의 구조에서 별표 (*) 로 표시됨) 내에 키랄 4 차 탄소 원자를 함유하며; 따라서 상기 화합물은 2 개 이상의 가능한 입체 이성질체를 함유할 것이다. 화학식 (Ia) 의 화합물에 대한 예로서, 4 차 탄소로부터 생성되는 2 개의 가능한 입체 이성질체는 화학식 (S)-Ia 및 (R)-Ia 로서 표시된다:
Figure pct00078
상기 화학식 (S)-Ia 의 화합물은 키랄 탄소 원자에서 (S) 배치를 가지며, 화학식 (R)-Ia 의 화합물은 (R) 배치를 가진다. 본원에서 나타낸 분자의 설명은, 입체 화학을 설명하기 위한 표준 관례를 따른다. 입체 배치를 나타내기 위해서, 도면의 평면으로부터 관찰자를 향하여 솟아나는 결합은 실선의 웨지로 나타내고, 여기에서 웨지의 넓은 단부는 도면의 평면으로부터 관찰자를 향하여 솟아나는 원자에 부착된다. 도면의 평면 아래에서 관찰자로부터 멀어지는 결합은 점선의 웨지로 나타내고, 여기에서 웨지의 좁은 단부는 관찰자로부터 더욱 멀어지는 원자에 부착된다. 일정한 폭의 선은, 실선 또는 점선의 웨지로 나타낸 결합에 대해 반대 방향 또는 중립 방향을 갖는 결합을 나타내고; 일정한 폭의 선은 또한, 특정한 입체 배치가 지정되지 않은 분자 또는 분자의 부분 내의 결합을 설명한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 보다 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체는 화학식 (S)-Ia 인 것으로 생각된다. 유사하게, 보다 생물학적으로 활성인 화학식 (Ib), (Ic) 및 (II) 내지 (VIa) 의 이속사졸린 화합물의 거울상 이성질체는 이속사졸린 고리의 키랄 탄소에서 (S) 배치를 갖는 것으로 생각된다. 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 이속사졸린 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은, 현저하게 낮은 생체 외 및 생체 내 활성을 나타내는 다른 상응하는 거울상 이성질체 (디스토머) 가 풍부한 화합물 또는 조성물에 비해서, 유리한 독성 프로파일을 갖는 현저한 생체 외 및 생체 내 활성을 나타내는 거울상 이성질체 (유토머) 가 풍부하다.
거울상 이성질체적으로 풍부한 경우, 하나의 거울상 이성질체는 다른 것보다 많은 양으로 존재하며, 풍부함의 정도는 (2x-l)·100 % (x 는 혼합물에서의 주요한 거울상 이성질체의 몰 분율이다) 로서 정의되는 거울상 이성질체적 과량 ("ee") 의 표시에 의해 정의될 수 있다 (예를 들어, 20 % 의 ee 는 거울상 이성질체의 60:40 비율에 상응한다). 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 50 % 이상의 거울상 이성질체적 과량을 갖는 화합물을 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 보다 활성인 이성질체의 75 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 90 % 이상의 거울상 이성질체적 과량, 또는 94 % 이상의 거울상 이성질체적 과량을 갖는 화합물을 포함한다. 특히, 보다 활성인 이성질체 (유토머) 의 거울상 이성질체적으로 순수한 구현예가 주목된다.
본 발명의 화합물은 또한 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합된 아미드 결합 (예를 들어, 화학식 (I) 에서의 나프틸기에 결합된 아미드) 에 대한 제한된 회전으로 인해, 하나 이상의 형태 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 형태 이성질체의 혼합물을 포함한다. 또한, 본 발명은, 하나의 형태 이성질체가 다른 것보다 풍부한 화합물을 포함한다.
화학식 (Ia) 의 화합물 이외에, 화학식 (I), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 및 화학식 (VIa) 의 다른 이속사졸린 화합물은 또한 이속사졸린 고리 상의 4 차 탄소 원자의 결과로서, 2 개 이상의 가능한 거울상 이성질체를 가질 것으로 이해될 것이다. 또한, 특정한 화합물은 하나 이상의 치환기 내에 다른 키랄 중심을 포함할 수 있다.
본 발명은 라세미 혼합물, 예를 들어 동등한 양의 화학식 (I) 내지 (VIa) 의 거울상 이성질체를 포함한다. 본 발명은 또한 라세미 혼합물에 비해서 하나의 거울상 이성질체가 풍부한, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또한, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물의 본질적으로 순수한 거울상 이성질체가 포함된다.
그러므로, 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은, 하나의 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 용어 "실질적으로 풍부한" 은, 화합물이 원하는 거울상 이성질체를 위해, 적어도 약 1.5 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한 것을 의미한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은, 하나의 거울상 이성질체가 적어도 2:1, 적어도 5:1 또는 적어도 10:1 의 중량:중량비로 풍부한, 하나 이상의 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은, 하나의 거울상 이성질체가 적어도 15:1 또는 적어도 20:1 의 중량:중량비로 풍부한, 하나 이상의 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물에 존재하는 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 이속사졸린 화합물은 본질적으로 순수한 거울상 이성질체이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 대략 1.5:1 또는 2:1 의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 약 5:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 대략 10:1, 20:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 본질적으로 순수한 (S)-거울상 이성질체인, 화학식 (I), 화학식 (Ia), 화학식 (Ib), 화학식 (Ic), 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 대략 1.5:1 또는 2:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 약 5:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 대략 10:1, 20:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 본질적으로 순수한 (S)-거울상 이성질체인, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 적어도 대략 2:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 적어도 약 5:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 적어도 약 10:1, 20:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 본질적으로 순수한 (R)-거울상 이성질체인, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) 의 화합물을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 적어도 대략 2:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 적어도 약 5:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 적어도 대략 10:1, 20:1 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한, 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은, 본질적으로 순수한 (R)-거울상 이성질체인, 화학식 (II), 화학식 (II-1.1001) 내지 화학식 (II-1.025), 화학식 (II-2.001) 내지 화학식 (II-018), 화학식 (III), 화학식 (IV), 화학식 (V), 화학식 (Va), 화학식 (VI) 또는 화학식 (VIa) 의 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617, WO 2008/122375, WO 2014/439475 A1 및 WO 2012/120135 A1 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 개시된, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 WO 2009/02451 A2 및 WO 2011/075591 A1 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 하기의 구조를 갖는, WO 2009/02451 A2 에 기재된 화합물 11-1 인, 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린을 포함한다:
Figure pct00079
.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 0.5 % 내지 약 50 % (w/v) 의, 상기에서 기술한 바와 같은 라세미 혼합물로서의 또는 거울상 이성질체가 풍부한, 화학식 (I), (Ia), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa) 중 어느 것의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 1 % 내지 약 40 % (w/v) 의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa) 중 어느 것의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 1 % 내지 약 30 % (w/v), 약 1 % 내지 약 20 % (w/v) 또는 약 1 % 내지 약 15 % (w/v) 의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa) 중 어느 것의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 0.5 % 내지 약 10 % (w/v) 또는 약 0.5 % 내지 약 5 % (w/v) 의, 화학식 (I), (Ia), (Ib), (Ic), (II), (III), (IV), (V), (Va), (VI) 또는 (VIa) 중 어느 것의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 5 % 내지 약 40 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 30 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 10 % 내지 약 40 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 15 % 내지 약 40 % (w/v), 약 15 % 내지 약 35 % (w/v) 또는 약 15 % 내지 약 30 % (w/v) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함할 수 있다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매;
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매;
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 5 % 내지 30 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매;
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 5 % 내지 30 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 바와 같은 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 활성제 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 예컨대 하기 화학식의 화합물:
Figure pct00080
Figure pct00081
(식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다)
Figure pct00082
(식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다)
Figure pct00083
(식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다)
Figure pct00084
Figure pct00085
또는
Figure pct00086
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (Va) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (Va) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (Va) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00087
810 및 MIGLYOL
Figure pct00088
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00089
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00090
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00091
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (Va) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 5 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00092
810 및 MIGLYOL
Figure pct00093
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00094
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00095
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00096
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (Va) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00097
810 및 MIGLYOL
Figure pct00098
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00099
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00100
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00101
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 [상기 공-용매는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00102
810 및 MIGLYOL
Figure pct00103
812), 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00104
818), 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00105
829), C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00106
840), 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유, 또는 이의 조합이다];
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 C1-C6 알코올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
c) 임의로, 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 C8-C10 트리글리세리드, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 하나 이상의 중성 오일 (상기 중성 오일은 C8-C10 트리글리세리드이다);
c) 임의로, 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 2 % 내지 15 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 2 % 내지 15 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 2 % 내지 15 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (Ic) (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 2 % 내지 15 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (S)-Ia 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 2 % 내지 15 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 5 % 내지 20 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (S)-Ia 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 2 % 내지 15 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 5 % 내지 15 % (w/v) 의, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (S)-Ia 또는 (S)-Ic (식 중, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, X3 은 CF3 이다) 의 이속사졸린 활성제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 2 % 내지 10 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 0.5 % 내지 30 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물), 예컨대, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 약 5 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (이것은 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 30 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 상기에서 기술한 화학식 I 내지 VIa 중 어느 것의 화합물), 예컨대, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
c) 임의로, 약 5 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (이것은 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 1 % 내지 20 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 예컨대, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
c) 임의로, 약 5 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (이것은 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기를 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 예방을 위한 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다:
a) 약 5 % 내지 20 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 15 % (w/v) 의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 예컨대, 상기에서 나타낸 바와 같은 화학식 (Ia), (S)-Ia, (R)-Ia, (Ic) (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (S)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (R)-Ic (식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다), (III), (S)-III, (IV), (S)-IV, (Va), (S)-Va, (VIa) 또는 (S)-VIa 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
c) 임의로, 약 5 % 내지 40 % (w/v) 의 공-용매 (이것은 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군에서 선택된다);
d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2.0 % (w/v) 의 항산화제; 및
e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 5.0 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
본 발명의 또다른 구현예는 하기로 본질적으로 이루어지는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물이다:
a) 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 및 임의로 본 명세서에서 특정된 바와 같은 하나 이상의 추가의 활성제;
b) 액체 PEG 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 임의로, 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성인 극성 용매이다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
본 발명의 또다른 구현예는 하기로 이루어지는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및/또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물이다:
a) 항기생충적 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제, 예를 들어, 상기 구현예에서 제공된 이속사졸린 화합물 중 어느 것 (예를 들어, 화학식 I-VIa 의 화합물), 및 임의로 본 명세서에서 특정된 바와 같은 하나 이상의 추가의 활성제;
b) 액체 PEG 및/또는 약학적으로 허용 가능한 중성 오일;
c) 하나 이상의 공-용매 (상기 공-용매는 물과 혼화성이 아니다);
d) 임의로, 항산화제; 및
e) 임의로, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
본 명세서 및 청구범위에 있어서, "포함한다", "포함하는", "함유하는" 및 "갖는" 등과 같은 용어는 미국 특허법에서 이들에게 부여된 의미를 가질 수 있으며, "비롯하다", "비롯한" 등을 의미할 수 있고; 마찬가지로, "본질적으로 이루어지는" 또는 "본질적으로 이루어지다" 는 미국 특허법에서 부여된 의미를 가지며, 상기 용어는 개방형이고, 나열되는 것의 기본적인 또는 새로운 특성이, 나열되는 것 이상의 존재에 의해 변화되지 않는 한, 나열되는 것 이상의 존재를 허용하지만, 종래 기술의 구현예는 배제한다. 용어 "이루어지는" 은 청구범위에서 특정되지 않은 임의의 요소, 단계 또는 성분을 배제한다.
정의
본원에서 사용되는 용어는 달리 명시하지 않는 한, 당업계에서의 이들의 통상적인 의미를 가질 것이다. 화학식 (I) 의 변수의 정의에서 언급되는 유기 부분 - 예컨대, 용어 할로겐 - 은 개별적인 기 구성원의 개별적인 목록에 대한 집합적 용어이다. 접두어 Cn-Cm 은 각 경우에, 기 내의 가능한 탄소 원자의 수를 나타낸다.
용어 "동물" 은 본원에서, 모든 포유류, 조류 및 어류를 포함하며, 또한 모든 척추 동물을 포함하기 위해서 사용된다. 동물은, 비제한적으로, 고양이, 개, 소, 닭, 젖소, 사슴, 염소, 말, 라마, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 이것은 또한 배아 및 태아 단계를 비롯한, 모든 발달 단계에서의 개별 동물을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 동물은 비-인간 동물일 것이다.
용어 "본질적으로 순수한" 은 본원에서, 화합물 또는 거울상 이성질체가 약 90 % 이상 순수한, 약 95 % 이상 순수한, 약 98 % 이상 순수한, 또는 그 이상 순수한 것을 나타내기 위해서 사용된다.
용어 "알킬" 은 1 내지 20 개의 원자를 갖는 것을 포함하는, 포화 선형, 분지형, 1 차, 2 차 또는 3 차 탄화수소를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 알킬기는 C1-C12, C1-C10, C1-C8, C1-C6 또는 C1-C4 알킬기를 포함할 것이다. C1-C10 알킬의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필, 1-에틸-2-메틸프로필, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐 및 데실, 및 이들의 이성질체를 포함한다. C1-C4-알킬은, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸을 의미한다.
시클릭 알킬기 또는 "시클로알킬" 은 단일 또는 다중 축합 고리를 가지는, 3 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 것을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 시클로알킬기는 C4-C7 또는 C3-C4 시클릭 알킬기를 포함한다. 시클로알킬기의 비제한적인 예는 아다만틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 등을 포함한다.
본원에서 기재된 알킬기는 비치환될 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 바와 같이, 예를 들어 Greene, et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999 (이것은 본원에서 참고로 인용된다) 에 교시된 바와 같이, 필요에 따라 보호되지 않거나 또는 보호되는, 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록실, 카르복실, 아실, 아실옥시, 아미노, 알킬- 또는 디알킬아미노, 아미도, 아릴아미노, 알콕시, 아릴옥시, 니트로, 시아노, 아지도, 티올, 이미노, 술폰산, 술페이트, 술포닐, 술파닐, 술피닐, 술파모일, 에스테르, 포스포닐, 포스피닐, 포스포릴, 포스핀, 티오에스테르, 티오에테르, 산 할라이드, 무수물, 옥심, 히드라진, 카르바메이트, 인산, 포스페이트, 포스포네이트, 또는 본 발명의 화합물의 생물학적 활성을 저해하지 않는 임의의 다른 실현 가능한 관능기로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
"알킬시클로알킬", "시클로알킬알킬", "알킬아미노" 또는 "디알킬아미노" 와 같은, 용어 "알킬" 을 포함하는 용어는 다른 관능기에 연결된, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 포함하는 것으로 이해될 것이며, 상기 기는 당업자가 이해하는 바와 같이, 나열된 마지막 기를 통해 화합물에 연결된다.
용어 "알케닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소 사슬을 모두 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 알케닐기는 C2-C20 알케닐기를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 알케닐은 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알케닐기를 포함한다. 알케닐의 하나의 구현예에 있어서, 이중 결합의 수는 1-3 이고; 알케닐의 또다른 구현예에 있어서, 이중 결합의 수는 1 또는 2 이다. 또한, 분자 상에서의 알케닐 부분의 위치에 따라, 다른 범위의 탄소-탄소 이중 결합 및 탄소 수가 고려된다. "C2-C10-알케닐" 기는 사슬 내에 하나 초과의 이중 결합을 포함할 수 있다. 그 예는, 비제한적으로, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-에테닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-1-부테닐, 2-메틸-1-부테닐, 3-메틸-1-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-1-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-1-펜테닐, 2-메틸-1-펜테닐, 3-메틸-1-펜테닐, 4-메틸-1-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-1-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-1-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-1-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 3,3-디메틸-1-부테닐, 3,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-1-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-1-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-메틸-1-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐을 포함한다.
"알키닐" 은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 선형 및 분지형 탄소 사슬을 모두 나타낸다. 알키닐의 하나의 구현예에 있어서, 삼중 결합의 수는 1-3 이고; 알키닐의 또다른 구현예에 있어서, 삼중 결합의 수는 1 또는 2 이다. 일부 구현예에 있어서, 알키닐기는 C2-C20 알키닐기를 포함한다. 다른 구현예에 있어서, 알키닐기는 C2-C12, C2-C10, C2-C8, C2-C6 또는 C2-C4 알키닐기를 포함할 수 있다. 또한, 분자 상에서의 알키닐 부분의 위치에 따라, 다른 범위의 탄소-탄소 삼중 결합 및 탄소 수가 고려된다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "C2-C10-알키닐" 은 에티닐, 프로프-1-인-1-일, 프로프-2-인-1-일, n-부트-1-인-1-일, n-부트-1-인-3-일, n-부트-1-인-4-일, n-부트-2-인-1-일, n-펜트-1-인-1-일, n-펜트-1-인-3-일, n-펜트-1-인-4-일, n-펜트-1-인-5-일, n-펜트-2-인-1-일, n-펜트-2-인-4-일, n-펜트-2-인-5-일, 3-메틸부트-1-인-3-일, 3-메틸부트-1-인-4-일, n-헥스-1-인-1-일, n-헥스-1-인-3-일, n-헥스-1-인-4-일, n-헥스-1-인-5-일, n-헥스-1-인-6-일, n-헥스-2-인-1-일, n-헥스-2-인-4-일, n-헥스-2-인-5-일, n-헥스-2-인-6-일, n-헥스-3-인-1-일, n-헥스-3-인-2-일, 3-메틸펜트-1-인-1-일, 3-메틸펜트-1-인-3-일, 3-메틸펜트-1-인-4-일, 3-메틸펜트-1-인-5-일, 4-메틸펜트-1-인-1-일, 4-메틸펜트-2-인-4-일 또는 4-메틸펜트-2-인-5-일 등과 같은, 2 내지 10 개의 탄소 원자를 가지며, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 불포화 탄화수소기를 나타낸다.
용어 "할로알킬" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 본원에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, C1-C4-할로알킬은, 비제한적으로, 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로알케닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 정의한 바와 같은 알케닐기를 나타낸다.
용어 "할로알키닐" 은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, 상기에서 정의한 바와 같은 알키닐기를 나타낸다.
"알콕시" 는 알킬-O- (알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "알케닐옥시", "알키닐옥시", "할로알콕시", "할로알케닐옥시", "할로알키닐옥시", "시클로알콕시", "시클로알케닐옥시", "할로시클로알콕시" 및 "할로시클로알케닐옥시" 는 각각, 기 알케닐-O-, 알키닐-O-, 할로알킬-O-, 할로알케닐-O-, 할로알키닐-O-, 시클로알킬-O-, 시클로알케닐-O-, 할로시클로알킬-O- 및 할로시클로알케닐-O- (알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로시클로알킬 및 할로시클로알케닐은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다. C1-C6-알콕시의 예는, 비제한적으로, 메톡시, 에톡시, C2H5-CH2O-, (CH3)2CHO-, n-부톡시, C2H5-CH(CH3)O-, (CH3)2CH-CH2O-, (CH3)3CO-, n-펜톡시, 1-메틸부톡시, 2-메틸부톡시, 3-메틸부톡시, 1,1-디메틸프로폭시, 1,2-디메틸프로폭시, 2,2-디메틸-프로폭시, 1-에틸프로폭시, n-헥속시, 1-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 4-메틸펜톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시, 3,3-디메틸부톡시, 1-에틸부톡시, 2-에틸부톡시, 1,1,2-트리메틸프로폭시, 1,2,2-트리메틸프로폭시, 1-에틸-1-메틸프로폭시, 1-에틸-2-메틸프로폭시 등을 포함한다.
용어 "알킬티오" 는 알킬-S- (알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬티오", "시클로알킬티오" 등은 할로알킬-S- 및 시클로알킬-S- (할로알킬 및 시클로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다.
용어 "알킬술피닐" 은 알킬-S(O)- (알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬술피닐" 은 할로알킬-S(O)- (할로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다.
용어 "알킬술포닐" 은 알킬-S(O)2- (알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬술포닐" 은 할로알킬-S(O)2- (할로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다.
용어 알킬아미노 및 디알킬아미노는 알킬-NH- 및 (알킬)2N- (알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 을 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬아미노" 는 할로알킬-NH- (할로알킬은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다.
용어 "알킬카르보닐", "알콕시카르보닐", "알킬아미노카르보닐" 및 "디알킬아미노카르보닐" 은 알킬-C(O)-, 알콕시-C(O)-, 알킬아미노-C(O)- 및 디알킬아미노-C(O)- (알킬, 알콕시, 알킬아미노 및 디알킬아미노는 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다. 유사하게, 용어 "할로알킬카르보닐", "할로알콕시카르보닐", "할로알킬아미노카르보닐" 및 "디할로알킬아미노카르보닐" 은 기 할로알킬-C(O)-, 할로알콕시-C(O)-, 할로알킬아미노-C(O)- 및 디할로알킬아미노-C(O)- (할로알킬, 할로알콕시, 할로알킬아미노 및 디할로알킬아미노는 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다.
"아릴" 은 단일 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는, 6 내지 14 개의 탄소 원자의 1 가 방향족 카르보시클릭 기를 나타낸다. 일부 구현예에 있어서, 아릴기는 C6-C10 아릴기를 포함한다. 아릴기는, 비제한적으로, 페닐, 비페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 페닐시클로프로필 및 인다닐을 포함한다. 아릴기는 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 히드록시, 메르캅토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 할로시클로알킬, 할로시클로알케닐, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 할로알콕시, 할로알케닐옥시, 할로알키닐옥시, 시클로알콕시, 시클로알케닐옥시, 할로시클로알콕시, 할로시클로알케닐옥시, 알킬티오, 할로알킬티오, 시클로알킬티오, 할로시클로알킬티오, 알킬술피닐, 알케닐술피닐, 알키닐술피닐, 할로알킬술피닐, 할로알케닐술피닐, 할로알키닐술피닐, 알킬술포닐, 알케닐술포닐, 알키닐술포닐, 할로알킬술포닐, 할로알케닐술포닐, 할로알키닐술포닐, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 디(알킬)아미노, 디(알케닐)-아미노, 디(알키닐)아미노 또는 트리알킬실릴에서 선택되는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬" 은, 2 가 라디칼 알킬렌 가교 (-CH2-)n (n 은 1-12 이다) 을 통해 모 화합물에 결합된 아릴기 ("아릴" 은 상기에서 정의한 바와 같다) 를 나타낸다.
"헤테로아릴" 은 고리 내에 하나 이상의 산소, 질소 및 황 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개의 헤테로 원자, 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는, 1 내지 15 개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 10 개의 탄소 원자의 1 가 방향족 기를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있다. 이러한 헤테로아릴기는 단일 고리 (예를 들어, 피리딜 또는 푸릴) 또는 다중 축합 고리를 가질 수 있으며, 단, 부착점은 헤테로아릴 고리 원자를 통한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 푸라닐, 티오페닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피라졸릴 벤조푸라닐 및 벤조티오페닐을 포함한다. 헤테로아릴 고리는 비치환될 수 있거나, 또는 상기 아릴에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로" 는 완전 포화 또는 불포화 시클릭 기, 예를 들어, 고리 내에 하나 이상의 산소, 황 또는 질소 헤테로 원자, 바람직하게는 1 내지 4 개 또는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 가지는, 3 내지 7-원 모노시클릭 또는 4 내지 7-원 모노시클릭; 7 내지 11-원 비시클릭; 또는 10 내지 15-원 트리시클릭 고리계를 나타낸다. 질소 및 황 헤테로 원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로 원자는 임의로 4 차화될 수 있다. 헤테로시클릭 기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있으며, 비치환될 수 있거나, 또는 상기 아릴기에 대해 기술한 바와 같은 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클릭 기는, 비제한적으로, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 트리아졸릴, 트리아지닐 등을 포함한다.
예시적인 비시클릭 헤테로시클릭 기는, 비제한적으로, 인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조티에닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐 (예컨대, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐 (예컨대, 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다.
예시적인 트리시클릭 헤테로시클릭 기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드 원자를 의미한다. "할로" (예를 들어, 용어 할로알킬에서 설명한 바와 같음) 의 지정은, 단일 치환에서 퍼할로 치환까지의 모든 치환의 정도를 나타낸다 (예를 들어, 메틸을 클로로메틸 (-CH2Cl), 디클로로메틸 (-CHCl2), 트리클로로메틸 (-CCl3) 로서 설명한 바와 같음).
용어 "풍부한" 은, 현저한 생체 외 및 생체 내 활성 (유토머) 을 나타내는 거울상 이성질체를 위해, 중량:중량비가 적어도 대략 1.05 또는 그 이상인 것을 의미한다.
입체 이성질체 및 다형체 형태
상기에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 조성물 내의 특정한 화합물이 존재할 수 있으며, 광학 활성 형태 및 라세미 형태로서 단리될 수 있다는 것은 당업자에게 이해될 것이다. 황 원자에서를 비롯한, 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체로서, 또는 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 술폭시드 화합물은 광학적으로 활성일 수 있으며, 단일 거울상 이성질체 또는 라세미 혼합물로서 존재할 수 있다는 것이 당업계에 충분히 공지되어 있다. 또한, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 포함할 수 있으며, 그 결과 이론적인 수의 광학 활성 이성질체를 생성할 수 있다. 본 발명의 조성물 내의 화합물이 n 개의 키랄 중심을 포함하는 경우, 상기 화합물은 2n 개 이하의 광학 이성질체를 포함할 수 있다. 본 발명은 각각의 화합물의 특정한 거울상 이성질체 또는 부분 입체 이성질체, 뿐만 아니라, 본원에서 기재된 유용한 특성을 보유하는 본 발명의 화합물의 상이한 거울상 이성질체 및/또는 부분 입체 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 또한, 본 발명은 하나 이상의 형태 이성질체 (예를 들어, 회전 이성질체), 뿐만 아니라, 형태 이성질체의 혼합물을 포함하는 조성물을 포함한다. 이속사졸린 화합물의 형태 이성질체는, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 결합된 아미드 결합 (예를 들어, 화학식 (I) 에서의 나프틸기에 결합된 아미드) 에 대한 회전의 제한에 의해 생성될 수 있다. 광학 활성 형태는, 예를 들어 선택적 결정화 기술에 의한 라세미 형태의 분해, 광학 활성 전구체로부터의 합성, 키랄 합성, 키랄 정지 상을 사용하는 크로마토그래피 분리, 또는 효소적 분해에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물 내의 화합물은, 특정한 화학 양론적 양의 물 또는 용매가 결정 형태의 분자와 결합되어 있는, 수화물 또는 용매화물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 조성물은 활성제의 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 15 % (w/w) 이하, 20 % (w/w) 이하, 또는 30 % (w/w) 이하의 특정한 고체 형태를 포함할 수 있다.
염
또한, 적용 가능한 경우, 본원에서 제공되는 본 발명의 화합물의 산 또는 염기 염이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
용어 "산 염" 은 모든 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산과의 화합물의 염을 의미한다. 무기 산은 할로겐화 수소산, 예컨대 브롬화 수소산 및 염산, 황산, 인산 및 질산과 같은 무기 산을 포함한다. 유기 산은 모든 약학적으로 허용 가능한 지방족, 지환족 및 방향족 카르복실산, 디카르복실산, 트리카르복실산 및 지방산을 포함한다. 산의 하나의 구현예에 있어서, 산은 직쇄 또는 분지형, 포화 또는 불포화 C1-C20 지방족 카르복실산이며, 이것은 할로겐으로, 또는 히드록실기 또는 C6-C12 방향족 카르복실산으로 임의로 치환된다. 이러한 산의 예는 탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 이소프로피온산, 발레르산, α-히드록시산, 예컨대 글리콜산 및 락트산, 클로로아세트산, 벤조산, 메탄 술폰산 및 살리실산이다. 디카르복실산의 예는 옥살산, 말산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산 및 말레산을 포함한다. 트리카르복실산의 예는 시트르산이다. 지방산은 4 내지 24 개의 탄소 원자를 갖는, 모든 약학적으로 허용 가능한 포화 또는 불포화 지방족 또는 방향족 카르복실산을 포함한다. 그 예는 부티르산, 이소부티르산, sec-부티르산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산 및 페닐스테르산을 포함한다. 다른 산은 글루콘산, 글리코헵톤산 및 락토비온산을 포함한다.
용어 "염기 염" 은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염을 포함하는, 모든 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 염기와의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염기와 함께 형성되는 염은, 예를 들어 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 또는 칼슘염으로서 비제한적으로 포함하는, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염을 포함한다. 유기 염기와 함께 형성되는 염은 통상적인 탄화수소 및 헤테로시클릭 아민염을 포함하며, 이것은, 예를 들어 암모늄염 (NH4 +), 알킬- 및 디알킬암모늄염, 및 시클릭 아민의 염, 예컨대 모르폴린염 및 피페리딘염을 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 하나 이상의 다른 활성제와 함께 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 내지 (VI) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 전신적으로 활성인 하나 이상의 다른 활성제와 함께 포함한다.
추가의 수의학적/약학적 활성 성분은 본 발명의 조성물과 함께 사용될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 추가의 활성제는, 비제한적으로, 살비제, 구충제, 항기생충제 및 살곤충제를 포함할 수 있다. 항기생충제는 외부 기생충 박멸제 및/또는 내부 기생충 박멸제를 모두 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 수의학적 약제는 당업계에 충분히 공지되어 있으며 (예를 들어, Plumb' Veterinary Drug Handbook, 5th Edition, ed. Donald C. Plumb, Blackwell Publishing, (2005) 또는 The Merck Veterinary Manual, 9th Edition, (January 2005) 참조), 비제한적으로, 아카르보스, 아세프로마진 말레에이트, 아세트아미노펜, 아세타졸아미드, 아세타졸아미드 나트륨, 아세트산, 아세토히드록삼산, 아세틸시스테인, 아시트레틴, 아시클로비르, 알벤다졸, 알부테롤 술페이트, 알펜타닐, 알로푸리놀, 알프라졸람, 알트레노게스트, 아만타딘, 아미카신 술페이트, 아미노카프로산, 아미노펜타미드 하이드로겐 술페이트, 아미노필린/테오필린, 아미오다론, 아미트리프틸린, 암로디핀 베실레이트, 염화 암모늄, 암모늄 몰리브데이트, 암목시실린, 클라불라네이트 칼륨, 암포테리신 B 데속시콜레이트, 암포테리신 B 지질계, 암피실린, 암프롤륨, 제산제 (경구), 안티베닌, 아포모르피온, 아프라마이신 술페이트, 아스코르브산, 아스파라기나아제, 아스피링, 아테놀롤, 아티파메졸, 아트라쿠리움 베실레이트, 아트로핀 술페이트, 아우르노핀, 아우로티오글루코오스, 아자페론, 아자티오프린, 아지트로마이신, 바클로펜, 바르비투레이트, 베나제프릴, 베타메타손, 베타네콜 클로라이드, 비사코딜, 비스무스 서브살리실레이트, 블레오마이신 술페이트, 볼데논 운데실레네이트, 브로마이드, 브로모크리프틴 메실레이트, 부데노시드, 부프레노르핀, 부스피론, 부술판, 부토르파놀 타르트레이트, 카베르골린, 칼시토닌 살몬, 칼시트롤, 칼슘염, 카프토프릴, 카르베니실린 인다닐 나트륨, 카르비마졸, 카르보플라틴, 카르니틴, 카르프로펜, 카르베딜롤, 세파드록실, 세파졸린 나트륨, 세픽심, 클로르술론, 세포페라존 나트륨, 세포탁심 나트륨, 세포테탄 디나트륨, 세폭시틴 나트륨, 세프포독심 프록세틸, 세프타지딤, 세프티오푸르 나트륨, 세프티오푸르, 세프티악손 나트륨, 세팔렉신, 세팔로스포린스, 세파피린, 챠콜 (활성화), 클로르암부실, 클로르암페니콜, 클로르디아제폭시드, 클로르디아제폭시드 +/- 클리디늄 브로마이드, 클로로티아지드, 클로르페니라민 말레에이트, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르테트라시클린, 융모성 성선 자극 호르몬 (HCG), 크로뮴, 시메티딘, 시프로플록사신, 시사프리드, 시스플라틴, 시트레이트염, 클라리트로마이신, 클레마스틴 푸마레이트, 클렌부테롤, 클린다마이신, 클로파지민, 클로미프라민, 클라오나제팜, 클로니딘, 클로프로스테놀 나트륨, 클로라제페이트 디칼륨, 클로르술론, 클록사실린, 코데인 포스페이트, 콜키신, 코르티코트로핀 (ACTH), 코신트로핀, 시클로포스파미드, 시클로스포린, 시프로헵타딘, 시타라빈, 다카르바진, 닥티노마이신/악티노마이신 D, 달테파린 나트륨, 다나졸, 단트롤렌 나트륨, 다프손, 데코퀴네이트, 데페록사민 메실레이트, 데라콕시브, 데슬로렐린 아세테이트, 데스모프레신 아세테이트, 데속시코르티코스테론 피발레이트, 데토미딘, 덱사메타손, 덱스판테놀, 덱스라아족산, 덱스트란, 디아제팜, 디아족시드 (경구), 디클로르페나미드, 디클로페낙 나트륨, 디클록사실린, 디에틸카르바마진 시트레이트, 디에틸스틸베스트롤 (DES), 디플록사신, 디곡신, 디히드로타키스테롤 (DHT), 딜티아젬, 디멘히드리네이트, 디메르카프롤/BAL, 디메틸 술폭시드, 디노프로스트 트로메타민, 디페닐히드라민, 디소피라미드 포스페이트, 도부타민, 도쿠세이트/DSS, 돌라세트론 메실레이트, 돔페리돈, 도파민, 도라멕틴, 독사프람, 독세핀, 독소루비신, 독시시클린, 에데테이트 칼슘 디나트륨.칼슘 EDTA, 에드로포늄 클로라이드, 에날라프리트/에날라프릴라트, 에녹사파린 나트륨, 엔로플록사신, 에페드린 술페이트, 에피네프린, 에포에틴/에리트로포이에틴, 에프리노멕틴, 에프시프란텔, 에리스로마이신, 에스몰롤, 에스트라디올 시피오네이트, 에타크린산/에타크리네이트 나트륨, 에탄올 (알코올), 에티드로네이트 나트륨, 에토돌락, 에토미데이트, 안락사제 w/펜토바르비탈, 파모티딘, 지방산 (필수/오메가), 펠바메이트, 펜타닐, 황산 제 1 철, 필그라스팀, 피나스테리드, 피프로닐, 플로르페니콜, 플루코나졸, 플루시토신, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루마제닐, 플루메타손, 플루닉신 메글루민, 플루오로우라실 (5-FU), 플루옥세틴, 플루티카손 프로피오네이트, 플루복사민 말레에이트, 포메피졸 (4-MP), 푸라졸리돈, 푸로세미드, 가바펜틴, 겜시타빈, 겐타미신 술페이트, 글리메피리드, 글리피지드, 글루카곤, 글루코코르티코이드제, 글루코사민/콘드로이틴 술페이트, 글루타민, 글리부리드, 글리세린 (경구), 글리코피롤레이트, 고나도렐린, 그리세오풀빈, 구아이페네신, 할로탄, 헤모글로빈 글루타메르-200 (OXYGLOBIN
Figure pct00107
), 헤파린, 헤타스타치, 히알루로네이트 나트륨, 히드라잘린, 히드로클로로티아지드, 히드로코돈 비타르트레이트, 히드로코르티손, 히드로모르폰, 히드록시우레아, 히드록시진, 이포스파미드, 이미다클로프리드, 이미도카르브 디프로피네이트, 임페넴-실라스타틴 나트륨, 이미프라민, 이남리논 락테이트, 인슐린, 인터페론 알파-2a (인간 재조합), 요오다이드 (나트륨/칼륨), 이페칵 (시럽), 이포데이트 나트륨, 철 덱스트란, 이소플루란, 이소프로테레놀, 이소트레티노인, 이속스수프린, 이트라코나졸, 이버멕틴, 카올린/펙틴, 케타민, 케토코나졸, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 락툴로스, 레우프롤리드, 레바미솔, 레베티라세탐, 레보티록신 나트륨, 리도카인, 린코마이신, 리오티로닌 나트륨, 리시노프릴, 로무스틴 (CCNU), 루페누론, 리신, 마그네슘, 만니톨, 마르보플록사신, 메클로르에타민, 메클리진, 메클로페남산, 메데토미딘, 중쇄 트리글리세리드, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메게스트롤 아세테이트, 멜라르소민, 멜라토닌, 멜록시칸, 멜팔란, 메페리딘, 메르캅토푸린, 메로페넴, 메트포르민, 메타돈, 메타졸아미드, 메텐아민 만델레이트/히푸레이트, 메티마졸, 메티오닌, 메토카르바몰, 메토헥시탈 나트륨, 메토트렉세이트, 메톡시플루란, 메틸렌 블루, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메토클로프라미드, 메토프롤롤, 메트로니닥솔, 멕실레틴, 미볼레론, 미다졸람 밀베마이신 옥심, 광물성 오일, 미노시클린, 미소프로스톨, 미토탄, 미톡산트론, 모르핀 술페이트, 목시덱틴, 날록손, 만드롤론 데카노에이트, 나프록센, 나르코틱 (오피에이트) 작용제 진통제, 네오마이신 술페이트, 네오스티그민, 니아신아미드, 니타족사니드, 니텐피람, 니트로푸란토인, 니트로글리세린, 니트로프루시드 나트륨, 니자티딘, 노보비오신 나트륨, 니스타틴, 옥트레오티드 아세테이트, 올살라진 나트륨, 오메프로졸, 온단세트론, 오피에이트 지사제, 오르비플록사신, 옥사실린 나트륨, 옥사제팜, 옥시부티닌 클로라이드, 옥시모르폰, 옥시트레트라시클린, 옥시토신, 파미드로네이트 디나트륨, 판크레플리파스, 판쿠로늄 브로마이드, 파로모마이신 술페이트, 파로제틴, 펜실라민, 일반 정보 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V 칼륨, 펜타조신, 펜토바르비탈 나트륨, 펜토산 폴리술페이트 나트륨, 펜톡시필린, 페르골리드 메실레이트, 페노바르비탈, 페녹시벤즈아민, 페일부타존, 페닐에프린, 페니프로판올아민, 페니토인 나트륨, 페로몬, 비경구 포스페이트, 피토나디온/비타민 K-1, 피모벤단, 피페라진, 피를리마이신, 피록시캄, 폴리술페이트화된 글리코사미노글리칸, 포나주릴, 염화 칼륨, 프랄리독심 클로라이드, 프라조신, 프레드니솔론/프레드니손, 프리미돈, 프로카인아미드, 프로카르바진, 프로클로르페라진, 프로판텔린 브로마이드, 프로피오니박테리움 아크네스 주사제, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로타민 술페이트, 슈도에페드린, 프실리움 친수성 무실로이드, 피리도스티그민 브로마이드, 피릴아민 말레에이트, 피리메타민, 퀴나크린, 퀴니딘, 라니티딘, 리팜핀, s-아데노실-메티오닌 (SAMe), 식염수/고삼투압 완하제, 셀라멕틴, 셀레길린/l-데프레닐, 세르트랄린, 세벨라머, 세보플루란, 실리마린/밀크 티슬, 중탄산 나트륨, 나트륨 폴리스티렌 술포네이트, 나트륨 스티보글루코네이트, 황산 나트륨, 티오황산 나트륨, 소마토트로핀, 소탈롤, 스펙티노마이신, 스피로노락톤, 스타노졸롤, 스트렙토키나아제, 스트렙토조신, 숙시머, 숙시닐콜린 클로라이드, 수크랄페이트, 수펜타닐 시트레이트, 술파클로르피리다진 나트륨, 술파디아진/트리메트로프림, 술파메톡사졸/트리메토프림, 술파디멘톡신, 술파디메톡신/오르메토프림, 술파살라진, 타우린, 테폭살린, 테르비나플린, 테르부탈린 술페이트, 테스토스테론, 테트라시클린, 티아세타르사미드 나트륨, 티아민, 티오구아닌, 티오펜탈 나트륨, 티오테파, 티로트로핀, 티아물린, 티카르실린 디나트륨, 틸레타민/졸라제팜, 틸목신, 티오프로닌, 토브라마이신 술페이트, 토카이니드, 톨라졸린, 텔페남산, 토피라메이트, 트라마돌, 트림시놀론 아세토니드, 트리엔틴, 트릴로스탄, 트리메프락신 타르트레이트 w/프레드니솔론, 트리펠렌나민, 틸로신, 우르도시올, 발프로산, 바나듐, 반코마이신, 바소프레신, 베쿠로늄 브로마이드, 베라파밀, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 비타민 E/셀레늄, 와파린 나트륨, 크실라진, 요힘빈, 자피르루카스트, 지도부딘 (AZT), 아연 아세테이트/아연 술페이트, 조니사미드 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 당업계에 공지된, 페닐피라졸과 같은 아릴피라졸 화합물은 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물에서 이속사졸린 화합물과 조합될 수 있다. 이러한 아릴피라졸 화합물의 예는, 비제한적으로, 미국 특허 제 6,001,384 호; 제 6,010,710 호; 제 6,083,519 호; 제 6,096,329 호; 제 6,174,540 호; 제 6,685,954 호; 및 제 6,998,131 호 (이들 모두는 본원에서 참고로 인용되며, 각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도되었다) 에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 살비제, 구충제 및/또는 살곤충제로서 작용하는 하나 이상의 매크로시클릭 락톤 또는 락탐은 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
매크로시클릭 락톤은, 비제한적으로, 아버멕틴, 예컨대 아버멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴 및 ML-1,694,554, 및 밀베마이신, 예컨대 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 및 네마덱틴을 포함한다. 또한, 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다. 아릴피라졸 화합물과 매크로시클릭 락톤의 조합의 예는, 비제한적으로, 미국 특허 제 6,426,333 호; 제 6,482,425 호; 제 6,962,713 호; 및 제 6,998,131 호 (이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다 - 각각은 Merial, Ltd., Duluth, GA 에 양도되었다) 에 기재된 것을 포함한다.
매크로시클릭 락톤 화합물은 당업계에 공지되어 있으며, 상업적으로 또는 당업계에 공지된 합성 기술을 통해 용이하게 수득할 수 있다. 널리 이용 가능한 기술적 및 상업적 문헌을 참조한다. 아버멕틴, 이버멕틴 및 아버멕틴에 대해서는, 예를 들어, 논문 "Ivermectin and Abamectin", 1989, by M.H. Fischer and H. Mrozik, William C. Campbell, published by Springer Verlag., 또는 Albers-Schonberg et al. (1981), "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221 을 참조할 수 있다. 도라멕틴에 대해서는, "Veterinary Parasitology", vol. 49, No. 1, July 1993, 5-15 를 참조할 수 있다. 밀베마이신에 대해서는, 특히, Davies H.G. et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, Mrozik H. et al., 1983, Synthesis of Milbemycins from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5336, 미국 특허 제 4,134,973 호 및 EP 0 677 054 를 참조할 수 있다.
매크로시클릭 락톤은 천연 생성물이거나, 또는 이의 반-합성 유도체이다. 아버멕틴 및 밀베마이신의 구조는, 예를 들어 복잡한 16-원 매크로시클릭 락톤 고리를 공유함으로써, 밀접하게 관련되어 있다. 천연 생성물인 아버멕틴은 미국 특허 제 4,310,519 호에 개시되어 있으며, 22,23-디히드로 아버멕틴 화합물은 미국 특허 제　4,199,569 호에 개시되어 있다. 또한, 미국 특허 제 4,468,390 호, 제 5,824,653 호, EP 0 007 812 A1, 영국 특허 출원 1 390 336, EP 0 002 916 및 뉴질랜드 특허 제 237 086 호가 특히 언급된다. 자연적으로 발생하는 밀베마이신은 미국 특허 제 3,950,360 호, 뿐만 아니라, "The Merck Index" 12th ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, New Jersey (1996) 에서 인용된 다양한 참고 문헌에 기재되어 있다. 라티덱틴은 "International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances (INN)", WHO Drug Information, vol. 17, no. 4, pp. 263- 286, (2003) 에 기재되어 있다. 이들 부류의 화합물의 반-합성 유도체는 당업계에 충분히 공지되어 있으며, 예를 들어 미국 특허 제 5,077,308 호, 제 4,859,657 호, 제 4,963,582 호, 제 4,855,317 호, 제 4,871,719 호, 제 4,874,749 호, 제 4,427,663 호, 제 4,310,519 호, 제 4,199,569 호, 제 5,055,596 호, 제 4,973,711 호, 제 4,978,677 호, 제 4,920,148 호 및 EP 0 667 054 에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 이속사졸린 화합물을, 곤충 성장 조절제 (IGR) 로서 공지된 살비제 또는 살곤충제의 부류로부터의 전신적으로 작용하는 화합물과 함께 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 포함한다. 이 그룹에 속하는 화합물은 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 다양한 범위의 상이한 화학적 부류를 나타낸다. 이들 화합물은 모두, 곤충 해충의 발생 또는 성장을 방해함으로써 작용한다. 곤충 성장 조절제는, 예를 들어 미국 특허 제 3,748,356 호, 제 3,818,047 호, 제 4,225,598 호, 제 4,798,837 호, 제 4,751,225 호, EP 0 179 022 또는 U.K. 2 140 010, 뿐만 아니라, 미국 특허 제 6,096,329 호 및 제 6,685,954 호 (이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다.
하나의 구현예에 있어서, IGR 은 청소년 호르몬을 모방하는 화합물이다. 청소년 호르몬 모방제의 예는 아자디라크틴, 디오페놀란, 페녹시카르브, 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 피리프록시펜, 테트라히드로아자디라크틴 및 4-클로로-2(2-클로로-2-메틸-프로필)-5-(6-요오도-3-피리딜메톡시)피리다진-3(2H)-온을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 내지 (VIa) 의 이속사졸린 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 메토프렌 또는 피리프록시펜과 함께 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, IGR 화합물은 키틴 합성 저해제이다. 키틴 합성 저해제는 클로로플루아주론, 시로마진, 디플루벤주론, 플루아주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루모론, 루페누론, 테부페노지드, 테플루벤주론, 트리플루무론, 노발루론, 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐우레아, 1-(2,6-디플루오로-벤조일)-3-(2-플루오로-4-(1,1,2,2-테트라플루오로에톡시)-페닐우레아 및 1-(2,6-디플루오로벤조일)-3-(2-플루오로-4-트리플루오로메틸)페닐우레아를 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 성충 제거 살곤충제 및 살비제는 또한 본 발명의 장시간 작용형 조성물에 첨가될 수 있다. 이들은 피레트린 (이것은 시네린 I, 시네린 II, 자스몰린 I, 자스몰린 II, 피레트린 I, 피레트린 II 및 이의 혼합물을 포함한다) 및 피레트로이드, 및 카르바메이트, 예를 들어, 비제한적으로, 베노밀, 카르바놀레이트, 카르바릴, 카르보푸란, 메티오카르브, 메톨카르브, 프로마실, 프로폭수르, 알디카르브, 부토카르복심, 옥사밀, 티오카르복심 및 티오파녹스를 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 상기 조성물은 페르메트린을, 이속사졸린 활성제와 함께 포함할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘, 및 오르가노포스페이트 부류의 화합물에서의 활성제를 비제한적으로 포함하는 하나 이상의 항선충제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 티아벤다졸, 캄벤다졸, 파르벤다졸, 옥시벤다졸, 메벤다졸, 플루벤다졸, 펜벤다졸, 옥스펜다졸, 알벤다졸, 시클로벤다졸, 페반텔, 티오파네이트 및 이의 o,o-디메틸 유사체를 비제한적으로 포함하는 벤즈이미다졸이 조성물에 포함될 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 테트라미솔, 레바미솔 및 부타미솔을 비제한적으로 포함하는 이미다조티아졸 화합물을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 피란텔, 옥산텔 및 모란텔을 비제한적으로 포함하는 테트라히드로피리미딘 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 오르가노포스페이트 활성제는, 비제한적으로, 쿠마포스, 트리클로르폰, 할록손, 나프탈로포스 및 디클로르보스, 헵테노포스, 메빈포스, 모노크로토포스, TEPP 및 테트라클로르빈포스를 포함한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 항선충성 화합물인 페노티아진 및 중성 화합물로서의 또는 다양한 염 형태의 피페라진, 디에틸카르바마진, 페놀, 예컨대 디소페놀, 비소제, 예컨대 아르센아미드, 에탄올아민, 예컨대 베페늄, 테늄 클로실레이트, 및 메틸우리딘; 시아닌 염료, 예를 들어 피르비늄 클로라이드, 피르비늄 파모에이트 및 디티아자닌 요오다이드; 이소티오시아네이트, 예를 들어 비토스카네이트, 수라민 나트륨, 프탈로피네, 및 다양한 천연 생성물, 예를 들어, 비제한적으로, 히그로마이신 B, α-산토닌 및 카이닌산을 포함할 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 항흡충제를 포함할 수 있다. 적합한 항흡충제는, 비제한적으로, 미라실, 예컨대 미라실 D 및 미라산; 프라지쿠안텔, 클로나제팜 및 이의 3-메틸 유도체, 올티프라즈, 루칸톤, 히칸톤, 옥삼니퀸, 아모스카네이트, 니리다졸, 니트록시닐, 당업계에 공지된 다양한 비스페놀 화합물, 예를 들어 헥사클로로펜, 비티오놀, 비티오놀 술폭시드 및 메니클로폴란; 다양한 살리실아닐리드 화합물, 예를 들어 트리브롬살란, 옥시클로자니드, 딜록사니드, 라폭사니드, 브로티아니드, 브로목사니드 및 클로산텔; 트리클라벤다졸, 디암페네티드, 클로르술론, 헤톨린 및 에메틴을 포함한다.
또한, 비제한적으로, 다양한 염 형태의 아레콜린, 부나미딘, 니클로사미드, 니트로스카네이트, 파로모마이신 및 파로모마이신 II 를 포함하는 항촌충성 화합물은, 본 발명의 장시간 작용형 조성물에 유리하게 사용될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 절지 동물 기생충에 대해 효과적인 다른 활성제를 포함할 수 있다. 적합한 활성제는, 비제한적으로, 브로모시클렌, 클로르단, DDT, 엔도술판, 린단, 메톡시클로르, 톡사펜, 브로모포스, 브로모포스-에틸, 카르보페노티온, 클로르펜빈포스, 클로르피리포스, 크로톡시포스, 시티오에이트, 디아지논, 디클로렌티온, 디엠토에이트, 디옥사티온, 에티온, 팜푸르, 페니트로티온, 펜티온, 포스피레이트, 요오도펜포스, 말라티온, 날레드, 포살론, 포스메트, 폭심, 프로페탐포스, 론넬, 스티로포스, 알레트린, 시할로트린, 시페르메트린, 델타메트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 페르메트린, 페노트린, 피레트린, 레스메트린, 벤질 벤조에이트, 이황화 탄소, 크로타미톤, 디플루벤주론, 디페닐아민, 디술피람, 이소보르닐 티오시아네이토 아세테이트, 메토프렌, 모노술피람, 피레노닐부톡시드, 로테논, 트리페닐주석 아세테이트, 트리페닐주석 히드록사이드, 디트, 디메틸 프탈레이트, 및 화합물 1,5a,6,9,9a,9b-헥사히드로-4a(4H)-디벤조푸란카르복스알데히드 (MGK-11), 2-(2-에틸헥실)-3a,4,7,7a-테트라히드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3(2H)디온 (MGK-264), 디프로필-2,5-피리딘디카르복실레이트 (MGK-326) 및 2-(옥틸티오)에탄올 (MGK-874) 을 포함한다.
본 발명의 장시간 작용형 조성물에서 이속사졸린 화합물과 함께 사용될 수 있는 항기생충제는, 기생충의 마비 및 사망을 초래하는 세크레틴 수용체 부류에 속하는 시냅스 전 수용체를 자극함으로써 신경근 접합부에서 작용하는 뎁시펩티드를 비제한적으로 포함하는, 생물학적으로 활성인 펩티드 또는 단백질일 수 있다. 뎁시펩티드의 하나의 구현예에 있어서, 뎁시펩티드는 에모뎁시드이다 (Willson et al., Parasitology, Jan. 2003, 126(Pt 1): 79-86 참조). 또다른 구현예에 있어서, 뎁시펩티드는 PF1022A 또는 이의 유도체이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 네오니코티노이드 부류의 살충제로부터의 활성제를 포함할 수 있다. 네오니코티노이드는 곤충 특이적 니코틴성 아세틸콜린 수용체에 결합하고, 이를 저해한다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물을 형성하기 위해서 이속사졸린 화합물과 조합될 수 있는 네오니코티노이드 살곤충제는 이미다클로프리드이다. 이미다클로프리드는 충분히 공지된 네오니코티노이드 활성제이며, Bayer Animal Health 사에서 판매되는 국소 기생충 박멸제 제품인 Advantage
Figure pct00108
, Advantage
Figure pct00109
II, K9 Advantix
Figure pct00110
및 K9 Advantix
Figure pct00111
II, 및 Piedmont Animal Health 사에서 판매되는 경구 연질-츄어블 조성물인 Advantus? 에서 주요한 활성 성분이다. 이 부류의 제제는, 예를 들어 미국 특허 제 4,742,060 호 또는 EP 0 892 060 에 기재되어 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은, 네오니코티노이드 부류의 살충제의 또다른 활성제인 니텐피람을 포함할 수 있다. 니텐피람은 하기의 화학 구조를 가지며, Novartis Animal Health 사에서 판매되는 경구 제품인 CAPSTARTM Tablets 에서의 활성 성분이다.
Figure pct00112
니텐피람은 경구 정제로서 매일 제공될 때, 성충 벼룩에 대해 활성이다. 니텐피람은 정상적인 신경 전달을 방해하여 작용하며, 곤충의 사망에 이르게 한다. 니텐피람은 벼룩에 대해 매우 빠른 작용의 개시를 가진다. 예를 들어, CAPSTARTM Tablets 는 투여 후 30 분 이내에 빠르게 벼룩에 대해 작용하기 시작하며, 1 일 1 회로서 자주 사용하도록 지시된다. 그러나, 니텐피람은 CAPSTARTM Tablets 와 같이, 전신적인 기생충 박멸제로서 경구적으로 투여될 때에만 효과적인 것으로 알려져 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드 (화학식 Ia 의 화합물) 를, 니텐피람과 함께 포함하는 본 발명의 장시간 작용형 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드 (화학식 Ia 의 화합물) 를, 이미다클로프리드와 함께 포함하는 본 발명의 장시간 작용형 조성물을 제공한다.
특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물과 함께 사용될 수 있는 살곤충제는 세미카르바존, 예컨대 메타플루미존이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 유리하게는 당업계에 공지된 이속사졸린 화합물의 조합을 포함할 수 있다. 이들 활성제는 WO 2007/079162, WO 2007/075459 및 US 2009/0133319, WO 2007/070606 및 US 2009/0143410, WO 2009/003075, WO 2009/002809, WO 2009/024541, WO 2005/085216 및 US 2007/0066617 및 WO 2008/122375 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 노둘리스포르산 및 이의 유도체 (공지의 살비제, 구충제, 항기생충제 및 살곤충제의 부류) 는 본 발명의 장시간 작용형 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은 인간 및 동물에서의 감염을 치료 또는 예방하는데 사용되며, 예를 들어 미국 특허 제 5,399,582 호, 제 5,962,499 호, 제 6,221,894 호 및 제 6,399,786 호 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다. 상기 조성물은, 상기에서 인용된 특허에 기재된 것과 같은 모든 입체 이성질체를 비롯한, 당업계에서 공지된 노둘리스포르산 유도체 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 모네판텔 (ZOLVIX) 등과 같은, 아미노 아세토니트릴 부류 (AAD) 의 화합물의 구충성 화합물은 본 발명의 장시간 작용형 조성물에 첨가될 수 있다. 이들 화합물은, 예를 들어 WO 2004/024704 및 미국 특허 제 7,084,280 호 (이것은 참고로 인용된다); Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54; Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181 에 기재되어 있다.
본 발명의 조성물은 또한 미국 특허 제 8,088,801 호 (Soll et al.) (이것은 그 전체가 본원에서 인용된다) 에 기재된 것과 같은 아릴로아졸-2-일 시아노에틸아미노 화합물, 및 미국 특허 제 7,964,621 호 (이것은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것과 같은 이들 화합물의 티오아미드 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 또한 데르쿠안텔을 비롯한, 파라헤르쿠아미드 화합물 및 이들 화합물의 유도체와 조합될 수 있다 (Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61; 및 Ostlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408 참조). 파라헤르쿠아미드 부류의 화합물은, 특정한 기생충에 대해 활성을 갖는 스피로디옥세피노 인돌 코어를 포함하는 공지된 부류의 화합물이다 (Tet. Lett. 1981, 22, 135; J. Antibiotics 1990, 43, 1380, 및 J. Antibiotics 1991, 44, 492 참조). 또한, 마르크포르틴 A-C 와 같은, 구조적으로 관련된 마르크포르틴 부류의 화합물이 또한 공지되어 있으며, 본 발명의 조성물과 조합될 수 있다 (J. Chem. Soc. - Chem. Comm. 1980, 601 및 Tet. Lett. 1981, 22, 1977 참조). 파라헤르쿠아미드 유도체에 대한 추가의 언급은, 예를 들어 WO 91/09961, WO 92/22555, WO 97/03988, WO 01/076370, WO 09/004432, 미국 특허 제 5,703,078 호 및 미국 특허 제 5,750,695 호 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에서 확인할 수 있다.
일반적으로, 추가의 활성제는 약 0.1 ㎍ 내지 약 1000 ㎎ 의 양으로, 본 발명의 장시간 작용형 조성물에 포함된다. 보다 전형적으로, 추가의 활성제는 약 10 ㎍ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 10 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 있어서, 추가의 활성제는 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 동물의 체중의 투여량을 전달하기 위해서, 조성물에 포함될 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 추가의 활성제는 약 0.01 ㎎/㎏ 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 20 ㎎/㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏ 동물의 체중의 투여량을 전달하는데 충분한 양으로 존재할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 추가의 활성제는 약 5 ㎍/㎏ 내지 약 200 ㎍/㎏, 또는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 1 ㎎/㎏ 동물의 체중의 투여량으로 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 추가의 활성제는 약 0.5 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏ 의 투여량으로 포함된다.
적어도 이속사졸린 활성제, 하나 이상의 액체 PEG 및/또는 중성 오일 및 임의로 공-용매를 포함하는 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 놀랍게도, 주사 부위에 대해 바람직한 특성을 나타내면서, 연장된 기간 동안, 예를 들어 3 내지 6 개월 동안, 넓은 범위의 외부 기생충, 및 또다른 활성제가 포함되는 경우, 가능하게는 또한 내부 기생충에 대해, 안정적이고 효과적인 것으로 밝혀졌다.
본원에서 제공되는 바와 같은 액체 PEG 는 실온 (20 내지 30 ℃) 에서 액체인, 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜은 하기의 구조식을 가진다:
H-(O-CH2-CH2)n-OH.
상기 화학식에서의 n 에 대한 비제한적인 예는, n 이 1 내지 약 10,000 (예를 들어, 약 4 내지 약 25) 인 경우의 화합물이다. 액체 PEG 는 상이한 폴리에틸렌 글리콜의 조합을 포함한다. 액체 PEG 의 비제한적인 예는 PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 1000, 또는 이의 조합을 포함한다.
PEG 이외의 약학적으로 허용 가능한 중합체는 본 발명의 장시간 작용형 조성물로부터 명백히 배제된다. 본 발명의 장시간 작용형 조성물로부터 명백히 배제되는 약학적으로 허용 가능한 중합체의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리산 무수물, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르 아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(말레산 무수물), 키틴, 키토산, 및 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드의 공중합체 (예를 들어, 폴리(락티드-코-글리콜리드)) 를 비롯한, 이들의 공중합체, 삼중합체, 또는 조합물 또는 혼합물을 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 폴록사머가 조성물에 포함될 수 있다. 본원에서 기재된 조성물의 목적을 위해, 폴록사머는 약학적으로 허용 가능한 중합체로 간주되지 않으며, 용매 또는 계면활성제로 간주된다. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 합성 블록 공중합체의 부류이다. 폴록사머는 액체, 유백색 페이스트 또는 분말일 수 있으며, 하기의 구조로 표시된다:
Figure pct00113
(식 중, a 는 2 내지 130 의 정수이고, b 는 15 내지 67 의 정수이다) (US 3,740,421 참조, 이것은 본원에서 참고로 인용된다). 폴록사머는 BASF 및 Croda 와 같은 상업적 출처로부터 입수 가능하다. 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 폴록사머의 예는, 실온에서 고체인 P-124 이다. 장시간 작용형 주사용 조성물의 점도는, 조성물을 동물에게 용이하게 투여하기 위한 능력에 관한 중요한 변수이다. 전형적으로, 약 150 센티포이즈 (cPs) 미만의 점도가 허용 가능하다. 따라서, 하나의 구현예에 있어서, 25 ℃ 에서의 본 발명의 조성물의 점도는 약 150 cPs 미만이다. 다른 구현예에 있어서, 25 ℃ 에서의 본 발명의 조성물의 점도는 약 140 cPs 미만, 약 130 cPs 미만 또는 약 120 cPs 미만이다. 다른 구현예에 있어서, 25 ℃ 에서의 본 발명의 조성물의 점도는 약 110 cPs 미만 또는 약 100 cPs 미만이다.
장시간 작용형 주사용 조성물에 사용되는 공-용매는 공-용매 단독 또는 이의 배합물일 수 있다. 공-용매는 이속사졸린 활성제의 용해도를 향상시키고 및/또는 조성물의 점도를 낮추기 위해서, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물에 사용되는 공-용매는 물 중에서 혼화성인 극성 용매를 포함한다. 이들 공-용매의 비제한적인 예는 에탄올, 이소프로판올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol
Figure pct00114
), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 프로필렌 글리콜, 글리세린, 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트 또는 에틸렌 카보네이트), 2-피롤리돈, 치환된 2-피롤리돈, 예를 들어 N-메틸피롤리돈, 1-에틸피롤리돈, l-옥틸피롤리돈, 1-도데실피롤리돈, 1-이소프로필피롤리돈, l-(sec- 또는 t- 또는 n-부틸)피롤리돈, 1-헥실피롤리돈, 1-비닐-2-피롤리돈, 1-시클로헥실피롤리돈, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리돈, 1-(3-히드록시프로필)피롤리돈, 1-(2-메톡시에틸)-피롤리돈, 1-(3-메톡시프로필)피롤리돈 및 1-벤질피롤리돈; 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸술폭시드 (DMSO), 글리세롤 포르말 또는 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 에탄올, 이소프로판올을 비제한적으로 포함하는 C1-C6 알코올과 같은 알코올을 비제한적으로 포함하는 극성 양성자성 용매를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 극성 양성자성 용매는 글리콜, 예컨대 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜, 또는 글리콜 에테르, 예컨대 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol) 또는 다른 통상적으로 사용되는 글리콜 에테르, 예컨대 상기에서 기술한 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 프로필렌 카보네이트를 비제한적으로 포함하는 극성 비양성자성 용매를 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 물 중에서 단지 부분적인 용해도를 갖는 비-수혼화성 공-용매 또는 용매를 포함한다. 비-수혼화성 용매는 지방족 카르복실산 (지방산을 포함) 과 글리세롤 (글리세리드) 의 에스테르 또는 지방족 카르복실산 (지방산을 포함) 과 프로필렌 글리콜의 에스테르를 포함한다. 비-수혼화성 용매는 또한 주사용 조성물에 대해 허용 가능한 오일을 포함한다. 이들 공-용매의 비제한적인 예는 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, 트리글리세리드, 예를 들어 중쇄 트리글리세리드, 예컨대 C8-C10 트리글리세리드, 예컨대 카프르/카프릴산 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 유도체 (예를 들어, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드 (Labrasol) (비이온성 수분산성 계면활성제), 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들 공-용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 조성물의 주성분으로서 또는 액체 PEG 와의 공-용매로서, 약학적으로 허용 가능한 중성 오일을 포함할 수 있다. 중성 오일이 액체 PEG 와 함께 사용되는 경우, 혼화성을 보장하기 위해서, 가교 용매 또는 계면활성제를 사용하는 것이 필요할 수 있다. 일부 중성 오일은 카프릴/카프르산 트리글리세리드를 비롯한, C8 내지 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 트리글리세리드이다. 상업적으로 입수 가능한 2 가지 제품은 MIGLYOL
Figure pct00115
810 및 MIGLYOL
Figure pct00116
812 로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 중성 오일은 리놀레산 (약 4-5 %) 과 조합된, C8 및 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 트리글리세리드이다. 상업적으로 입수 가능한 제품은 MIGLYOL
Figure pct00117
818 로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 중성 오일은 숙신산과 조합된, C8 및 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 글리세린 에스테르이다. 상업적으로 입수 가능한 제품은 MIGLYOL
Figure pct00118
829 로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 중성 오일은 C8 및 C10 의 사슬 길이를 갖는 포화 식물 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르일 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 제품은 MIGLYOL
Figure pct00119
840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트) 으로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 공-용매는 2 종 이상의 중성 오일의 혼합물일 수 있다. 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물에 포함되도록 허용 가능한 다른 오일은, 비제한적으로, 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 및 홍화유를 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 0.5 % 내지 약 70 % (w/v) 의 공-용매를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 0.5 % 내지 약 60 % (w/v) 또는 약 1 내지 약 50 % (w/v) 의 공-용매를 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 1 % 내지 약 40 % (w/v), 약 5 % 내지 약 50 % (w/v), 약 5 % 내지 약 40 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 35 % (w/v) 의 공-용매를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 1 % 내지 약 20 % (w/v), 약 2 % 내지 약 15 % (w/v) 또는 약 2 % 내지 약 10 % (w/v) 의 공-용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제 또는 부형제를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및 부형제는, 비제한적으로, 계면활성제, 항산화제, 방부제, pH 안정화제 (예를 들어, 완충제), 및 다른 비-활성 부형제를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 약 0.01 % 내지 약 20 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01 % 내지 약 5 % (w/v), 약 0.1 % 내지 약 10 % (w/v) 또는 약 0.1 % 내지 약 5 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 5 % 내지 약 15 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 10 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 7 % 내지 약 10 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
계면활성제는 약 0.1 % 내지 약 10 % (w/w), 약 1 % 내지 약 10 % (w/w) 또는 약 5 % 내지 약 10 % (w/w) 의 농도로, 본 발명의 조성물에 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, 계면활성제는 약 0.1 % 내지 약 5 % (w/w) 또는 약 1 % 내지 약 5 % (w/w) 의 농도로 존재할 수 있다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 모노올레에이트 (Span
Figure pct00120
20) 를 포함하는 소르비탄 에스테르, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 을 포함하는 폴리소르베이트, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 나트륨 라우릴 술페이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체 (예를 들어, LUTROL
Figure pct00121
F87 등과 같은 폴록사머), 폴리옥실 35 피마자유 (Cremophor
Figure pct00122
EL), 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 (Cremophor
Figure pct00123
RH 40), 폴리옥실 60 수소화된 피마자유 (Cremophor
Figure pct00124
RH60) 를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 피마자유 유도체; 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (LAUROGLYCOL
Figure pct00125
); 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 (CAPMUL
Figure pct00126
MCM), 폴리글리콜화된 글리세리드 (GELUCIRE
Figure pct00127
), PEG 300 카프릴/카프르산 글리세리드 (Softigen
Figure pct00128
767), PEG 400 카프릴/카프르산 글리세리드 (Labrasol
Figure pct00129
), PEG 300 올레산 글리세리드 (Labrafil
Figure pct00130
M-1944CS), PEG 300 리놀레산 글리세리드 (Labrafil
Figure pct00131
M-2125CS) 를 포함하는 글리세리드 에스테르; 폴리옥실 8 스테아레이트 (PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트 (PEG 1750 모노스테아레이트 등) 를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레이트를 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (동의어는 매크로골 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에톡시레이트화된 스테아레이트; CAS No. 9004-99-3, 9005-08-7 을 포함한다) 는 혼합된 폴리옥시에틸렌 중합체의 모노- 및 디스테아레이트 에스테르의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 히드록시스테아르산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르의 혼합물이다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 하나의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 폴리에틸렌 글리콜 12-히드록시스테아레이트이다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 계면활성제 폴리에틸렌 글리콜 15 12-히드록시스테아레이트 (BASF 사의 Kolliphor
Figure pct00132
HS 15), 12-히드록시스테아르산과 15 mole 의 에틸렌 옥사이드의 모노- 및 디에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 이들 화합물, 뿐만 아니라, 이들의 양은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 계면활성제로서, 폴리옥실 35 피마자유 (Kolliphor
Figure pct00133
EL) 를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 계면활성제로서, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 (Kolliphor
Figure pct00134
RH 40) 또는 폴리옥실 60 수소화된 피마자유를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 계면활성제의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 항산화제, 방부제 또는 pH 안정화제와 같은 다른 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 화합물은 조성물 분야에서 충분히 공지되어 있다. 비타민 E, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 시트르산, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타비술페이트, 나트륨 메타비술파이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화된 히드록시 아니솔), BHT (부틸화된 히드록시 톨루엔), BHA 및 시트르산, 모노티오글리세롤, tert-부틸 히드로퀴논 (TBHQ) 등과 같은 항산화제가 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 항산화제는 일반적으로 조성물의 총 중량 (w/w) 에 대해서, 약 0.01 % 내지 약 3 % (w/v), 또는 약 0.01 % 내지 약 2 % (w/v) 의 양으로, 본 발명의 조성물에 포함된다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 0.05 % 내지 약 1.0 % (w/w) 의 항산화제의 하나 또는 혼합물을 함유한다.
파라벤 (메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤) 과 같은 방부제는 약 0.01 % 내지 약 2.0 % 의 범위의 양으로 조성물에 적합하게 사용되며, 약 0.05 % 내지 약 1.0 % 가 특히 바람직하다. 다른 방부제는 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 벤조산, 벤질 알코올, 브로노폴, 부틸파라벤, 세트리미드, 클로르헥시딘, 클로로부탄올, 클로로크레졸, 크레졸, 에틸파라벤, 이미드우레아, 메틸파라벤, 페놀, 페녹시에탄올, 페닐에틸 알코올, 페닐수은 아세테이트, 페닐수은 보레이트, 페닐수은 니트레이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 프로피오네이트, 소르브산, 티메로살 등을 포함한다. 이들 화합물에 대한 바람직한 범위는 약 0.01 % 내지 약 5 % 를 포함한다.
또한, 상기 조성물의 pH 를 안정화시키는 화합물이 고려된다. 또한, 이러한 화합물, 뿐만 아니라, 이들 화합물을 사용하는 방법은 당업자에게 충분히 공지되어 있다. 완충 계는, 예를 들어 아세트산/아세테이트, 말산/말레이트, 시트르산/시트레이트, 타르타르산/타르트레이트, 락트산/락테이트, 인산/포스페이트, 글리신/글리시메이트, 트리스, 글루탐산/글루타메이트 및 탄산 나트륨으로 이루어진 군에서 선택되는 계를 포함한다.
투여 형태는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g 의 활성제 또는 활성제의 조합을 함유할 수 있다. 보다 전형적으로, 본 발명의 조성물에서의 활성제의 양은 약 1 ㎎ 내지 약 3 g 일 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물에서의 활성제의 양은 약 20 ㎎ 내지 약 3 g 일 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 활성제의 양은 약 20 ㎎ 내지 약 2 g, 약 20 ㎎ 내지 약 1.5 g 또는 약 20 ㎎ 내지 약 1 g 일 것이다. 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물에서의 활성제의 양은 약 20 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 30 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 또는 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎ 일 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 활성제의 양은 약 50 ㎎ 내지 약 2 g, 약 50 ㎎ 내지 약 1 g 또는 약 50 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 일 것이다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 존재하는 활성제의 양은 약 100 ㎎ 내지 약 2 g, 약 100 ㎎ 내지 약 1 g 또는 약 100 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 일 것이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물에 존재하는 활성제의 양은 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 1 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 또는 약 1 ㎎ 내지 약 25 ㎎ 의 활성제이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 활성제의 양은 약 10 ㎎ 내지 약 50 ㎎ 또는 약 10 ㎎ 내지 약 100 ㎎ 이다. 다른 구현예에 있어서, 상기 조성물에 존재하는 활성제의 양은 약 50 ㎎ 내지 약 200 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 300 ㎎, 약 100 ㎎ 내지 약 400 ㎎, 약 200 ㎎ 내지 약 500 ㎎, 약 300 ㎎ 내지 약 600 ㎎, 약 400 ㎎ 내지 약 800 ㎎, 또는 약 500 ㎎ 내지 약 1000 ㎎ 이다.
본 발명의 조성물은 적절한 양의 활성제, 액체 PEG 및/또는 중성 오일, 공-용매 (존재하는 경우) 및, 임의로, 항산화제, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 부형제를 혼합하여, 본 발명의 조성물을 형성함으로써 제조된다. 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 당업자에게 공지된 일반적인 조성물 문맥에서 발견되는 이들 형태의 제조에 대한 설명, 예를 들어 Remington - The Science and Practice of Pharmacy (21st Edition) (2005), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th Edition) (2005) and Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (8th Edition), edited by Allen et al., Lippincott Williams & Wilkins, (2005) 에 의해, 상기에서 기술한 이들 형태의 제조 방법을 수행함으로써 수득될 수 있다.
치료 방법
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 화합물, 액체 PEG 및/또는 중성 오일, 임의로 공-용매, 및 임의로, 항산화제, 약학적으로 허용 가능한 첨가제 및/또는 부형제를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입/감염의 예방 또는 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 조성물은 외부 기생충 (예를 들어, 벼룩 및 참진드기) 에 대해 장시간 지속 효능을 가지며, 특정한 구현예에 있어서는, 또한 동물에 유해한 내부 기생충에 대해 활성일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 가축 동물에서의 기생충 침입 또는 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 방법 및 조성물이 효과적인 외부 기생충은, 비제한적으로, 벼룩, 참진드기, 진드기, 모기, 파리 및 이를 포함한다. 본 발명의 조성물이 내부 기생충에 대해 활성인 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 동물 및 인간의 소화관의 촌충류, 선충류, 십이지장충류 및 회충류를 비제한적으로 포함하는 내부 기생충에 대해 효과적일 수 있다.
본 발명의 대안적인 구현예에 있어서, 유효량의 하나 이상의 이속사졸린 활성제를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 토종 동물에서의 기생충 침입 또는 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공된다. 본 발명의 방법 및 조성물이 효과적인 외부 기생충은, 비제한적으로, 벼룩, 참진드기, 진드기, 모기, 파리 및 이를 포함한다. 본 발명의 조성물이 내부 기생충에 대해 활성인 하나 이상의 추가의 활성제를 포함하는 특정한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물 및 방법은 또한 동물 및 인간의 소화관의 촌충류, 선충류, 십이지장충류 및 회충류를 비제한적으로 포함하는 내부 기생충에 대해 효과적일 수 있다.
외부 기생충에 대한 치료를 위한 하나의 구현예에 있어서, 외부 기생충은, 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes), 부필루스 (Boophilus), 암블리옴마 (Amblyomma), 해마피살리스 (Haemaphysalis), 히알롬마 (Hyalomma), 사르코프테스 (Sarcoptes), 프소로프테스 (Psoroptes), 오토덱테스 (Otodectes), 코리오프테스 (Chorioptes), 히포데르마 (Hypoderma), 다말리니아 (Damalinia), 리노그나투스 (Linognathus), 해마토피누스 (Haematopinus), 솔레노프테스 (Solenoptes), 트리코덱테스 (Trichodectes) 및 펠리콜라 (Felicola) 의 것을 포함하는, 하나 이상의 곤충 또는 거미류이다.
외부 기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에 있어서, 외부 기생충은, 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes) 및/또는 부필루스 (Boophilus) 에서 유래한다. 치료되는 외부 기생충은, 비제한적으로, 벼룩, 참진드기, 진드기, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이의 조합을 포함한다. 구체적인 예는, 비제한적으로, 고양이 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 크테노세팔리데스 에스피. (Ctenocephalides sp.) 등), 참진드기 (리피세팔루스 에스피. (Rhipicephalus sp.), 익소데스 에스피. (Ixodes sp.), 데르마센토르 에스피. (Dermacentor sp.), 암블리옴마 에스피. (Amblyomma sp.) 등), 및 진드기 (데모덱스 에스피. (Demodex sp.), 사르코프테스 에스피. (Sarcoptes sp.), 오토덱테스 에스피. (Otodectes sp.) 등), 이 (트리코덱테스 에스피. (Trichodectes sp.), 케일레티엘라 에스피. (Cheyletiella sp.), 리노그나투스 에스피. (Linognathus sp.) 등), 모기 (아에데스 에스피. (Aedes sp.), 쿨렉스 에스피. (Culex sp.), 아노펠레스 에스피. (Anopheles sp.) 등) 및 파리 (해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) 를 포함하는 해마토비아 에스피. (Haematobia sp.), 무스카 에스피. (Musca sp.), 스토목시스 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans) 를 포함하는 스토목시스 에스피. (Stomoxys sp.), 데르마토비아 에스피. (Dermatobia sp.), 코클리오미이아 에스피. (Cochliomyia sp.) 등) 를 포함한다.
외부 기생충의 추가의 예는, 비제한적으로, 참진드기 속 부필루스 (Boophilus), 특히 종 미크로플루스 (microplus) (소 참진드기), 데콜로라투스 (decoloratus) 및 안눌라투스 (annulatus); 구더기증, 예컨대 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서 베른 (Berne) 으로 알려짐) 및 코클리오미이아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax) (그린보틀 (greenbottle)); 양 구더기증, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (오스트레일리아, 뉴질랜드 및 남아프리카 공화국에서 검정파리 스트라이크 (blowfly strike) 로 알려짐) 의 것을 포함한다. 파리, 즉, 이의 성충이 기생충을 구성하는 것, 예컨대 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리) 및 스토목시스 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans) (침파리); 이, 예컨대 리노그나투스 비툴리 (Linognathus vituli) 등; 및 진드기, 예컨대 사르코프테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei) 및 프소로프테스 오비스 (Psoroptes ovis) 가 적합하다. 상기 목록은 완전한 것이 아니며, 다른 외부 기생충은 동물 및 인간에게 유해한 것으로 당업계에 충분히 공지되어 있다. 이들은, 예를 들어 쌍시류 유충의 이동을 포함한다.
본 발명의 일부 구현예에 있어서, 상기 조성물은 또한, 특히 아나플로세팔라 (Anaplocephala), 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 카필라리아 (Capillaria), 코오페리아 (Cooperia), 디필리디움 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 에키노코쿠스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파스시올라 (Fasciola), 해몬쿠스 (Haemonchus), 오에소파고스토뭄 (Oesophagostomum), 오스테르타기아 (Ostertagia), 톡소카라 (Toxocara), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키넬라 (Trichinella), 트리쿠리스 (Trichuris) 및 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus) 로 이루어진 군에서 선택되는 연충류와 같은 내부 기생충에 대한 치료에 사용될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 가축 및 반려 동물, 예컨대 고양이, 개, 말, 조류, 예를 들어 닭, 양, 염소, 돼지, 사슴, 칠면조 및 소를 비롯한, 동물 (야생 또는 가축) 내 또는 동물 상에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 및 방지 방법을 제공하며, 이러한 동물이 통상적으로 마주하게 되는 이들 기생충의 숙주를 제거하는 것을 목적으로 한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 가축 동물 (예를 들어, 양 및 소), 또는 고양이 및 개를 비제한적으로 포함하는 반려 동물에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 또는 예방을 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 상기 방법 및 조성물은 벼룩 및 참진드기에 의한 소 및 양의 기생충 침입을 방지 또는 치료하는데 특히 효과적이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 방법 및 조성물은 소 또는 양에서의 기생충 감염 및 침입의 치료 또는 예방에 사용된다. 소 또는 양과 같은 가축 동물을 치료하는 경우, 상기 방법 및 조성물은 리피세팔루스 (Rhipicephalus) (부필루스 (Boophilus)) 미크로플루스 (microplus), 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리), 스토목시스 칼시트란스 (Stomoxys calcitrans) (침파리), 및 양 구더기증, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (오스트레일리아, 뉴질랜드 및 남아프리카 공화국에서 검정파리 스트라이크 (blowfly strike) 로 알려짐) 에 대해 특히 효과적이다.
용어 "치료하는" 또는 "치료하다" 또는 "치료" 는, 기생충의 근절 또는 치료 중인 동물에 침입하는 기생충의 수의 감소를 위해, 기생충 침입을 갖는 동물에게 본 발명의 장시간 작용형 조성물을 투여하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 본 발명의 조성물은 이러한 기생충 침입을 방지하는데 사용될 수 있다는 것에 유의한다.
용어 "방지하다", "방지" 또는 "예방" 은, 기생충 감염 또는 침입 전에, 상기 감염 또는 침입이 발생하지 않도록 하기 위해서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물을 동물에게 투여하는 것을 의미하는 것으로 의도된다. 권장되는 규칙적인 간격으로 장시간 작용형 조성물의 투여는, 증식하여 침입 또는 감염을 달성할 수 있기 전에, 동물을 공격하는 새로운 기생충을 죽임으로써, 동물에서의 새로운 기생충 침입 또는 감염을 효과적으로 방지한다.
본 발명의 조성물은 하기에서 기술하는 바와 같이, 당해 기생충을 원하는 정도로 방제하는데 적합한, 기생충 박멸에 유효한 양으로 투여된다. 본 발명의 각각의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이의 조합에 적용될 수 있다.
"항기생충적 유효량" 은, 동물에 침입하는 기생충을 근절하거나 또는 이의 수를 감소시키기 위한 본 발명의 조성물의 충분한 양인 것으로 의도된다. 일부 구현예에 있어서, 유효량의 활성제는 표적 기생충에 대해 적어도 70 % 효능을 달성한다. 다른 구현예에 있어서, 유효량의 활성제는 표적 해충에 대해 적어도 80 % 또는 적어도 90 % 효능을 달성한다. 바람직하게는, 유효량의 활성제는 표적 기생충에 대해 적어도 95 %, 적어도 98 % 또는 100 % 효능을 달성할 것이다.
일반적으로, 단일 투여 또는 1 내지 5 일 동안 분할 투여로서 주어지는 약 0.001 내지 약 100 ㎎/㎏ 체중의 투여량은 만족스러울 것이지만, 당연히 보다 높은 또는 보다 낮은 투여량 범위가 지시되는 경우가 있을 수 있으며, 이것은 본 발명의 범위 내에 있다. 특정한 숙주 및 기생충에 대한 특별한 투여 요법을 결정하는 것은 당업자의 일상적인 기술 내에 충분히 있다.
반려 동물에 대한 일부 구현예에 있어서, 본 발명의 국소 조성물로부터 투여되는 이속사졸린 활성제의 투여량은 약 0.1 내지 약 50 ㎎/㎏ 체중이다. 보다 전형적으로, 투여되는 이속사졸린 활성제의 투여량은 약 0.5 내지 약 30 ㎎/㎏ 또는 약 0.5 내지 약 30 ㎎/㎏ 체중이다. 또다른 구현예에 있어서, 이속사졸린 활성제의 투여량은 약 0.5 내지 약 20 ㎎/㎏, 약 0.5 내지 약 10 ㎎/㎏ 또는 약 0.5 내지 약 5 ㎎/㎏ 체중일 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 투여량은 약 0.5 내지 약 2.5 ㎎/㎏ 체중일 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 투여되는 이속사졸린 활성제의 투여량은 약 10 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 30 ㎎/㎏ 또는 약 20 내지 약 30 ㎎/㎏ 체중이다.
다른 구현예에 있어서, 투여되는 투여량은 동물 및 투여되는 이속사졸린에 따라, 보다 낮을 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물이 이속사졸린 화합물의 보다 활성인 거울상 이성질체를 포함하는 경우, 보다 낮은 투여량이 투여될 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 상기 투여량은 약 0.1 내지 약 30 ㎎/㎏ 체중이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 투여량은 약 0.1 내지 약 20 ㎎/㎏ 또는 약 0.1 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 약 0.1 내지 약 5 ㎎/㎏, 약 0.1 내지 약 2.5 ㎎/㎏ 체중의 투여량이 사용될 것이다. 다른 구현예에 있어서, 상기 투여량은 약 1 내지 약 20 ㎎/㎏ 또는 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 투여량은 약 5 내지 약 20 ㎎/㎏ 또는 약 10 내지 약 20 ㎎/㎏ 체중일 수 있다.
장시간 작용형 주사용 조성물의 투여량의 용량은 전형적으로 약 10 mL/50 ㎏ 치료되는 동물의 체중 미만이다. 다른 구현예에 있어서, 상기 주사 용량은 약 7 mL/50 ㎏ 체중이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 주사 용량은 약 5 mL/50 ㎏ 체중 미만, 약 3 mL/50 ㎏ 체중 미만 또는 약 2 mL/50 ㎏ 체중 미만이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 주사 용량은 약 0.1 내지 약 2 mL/50 ㎏ 동물 체중이다. 다른 구현예에 있어서, 상기 주사 용량은 약 0.05 내지 약 1 mL/50 ㎏ 동물 체중이다.
소 또는 양과 같은 가축 동물의 치료에 대한 다른 구현예에 있어서, 투여되는 이속사졸린 활성제의 투여량은 약 0.1 내지 약 40 ㎎/㎏ 체중일 수 있다. 보다 전형적으로, 투여되는 투여량은 약 1 내지 약 30 ㎎/㎏, 약 1 내지 약 20 ㎎/㎏ 또는 약 1 내지 약 10 ㎎/㎏ 체중일 것이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 투여량은 약 10 내지 약 25 ㎎/㎏, 약 15 내지 약 30 ㎎/㎏ 또는 약 20-30 ㎎/㎏ 체중일 수 있다.
가축 동물 (예를 들어, 소 또는 양) 에서의 사용 방법의 하나의 구현예에 있어서, 이속사졸린 화합물을 포함하는 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 벼룩, 참진드기, 진드기 및 기생 파리를 비제한적으로 포함하는 외부 기생충에 대해, 약 3 개월 이상 동안 적어도 약 90.0 % 또는 그 이상의 효능을 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 외부 기생충에 대해, 약 3 개월 이상 동안 적어도 95.0 % 또는 그 이상의 효능을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 가축 동물 (예를 들어, 소 또는 양) 에서의 외부 기생충에 대해, 2 개월 이상 동안 적어도 약 80 % 의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 가축 동물 (예를 들어, 소 또는 양) 에서의 외부 기생충에 대해, 약 2 개월 이상 동안 약 90 % 의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 2 개월 이상 동안 약 95 % 의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 가축 동물 (예를 들어, 소 또는 양) 에서의 외부 기생충에 대해, 약 3 개월 이상 동안 약 90 % 의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 약 3 개월 이상 동안 약 95 % 의 효능을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 외부 기생충에 대해, 약 3 개월 이상 동안 적어도 약 80 % 의 효능을 가진다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 외부 기생충에 대해, 3 개월 이상 동안 적어도 약 90 % 의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 외부 기생충에 대해, 3 개월 이상 동안 적어도 약 95 % 의 효능을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 가축 동물 (예를 들어, 소 또는 양) 에서의 외부 기생충에 대해, 약 3 개월 내지 약 6 개월 또는 그 이상 동안 적어도 80 % 또는 적어도 90 % 의 효능을 제공한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 벼룩, 참진드기, 진드기 및 기생 파리를 비제한적으로 포함하는 외부 기생충에 대해, 약 7 개월 이상, 약 8 개월 이상 또는 약 9 개월 이상 동안 적어도 약 90 % 의 효능을 가진다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은 벼룩, 참진드기, 진드기 및 기생 파리를 비제한적으로 포함하는 외부 기생충에 대해, 약 10 개월 이상, 약 11 개월 이상 또는 심지어 약 12 개월 이상 동안 적어도 약 90 % 의 효능을 가진다.
본 발명의 또다른 양태에 있어서, 동물에서의 기생충 침입의 치료 또는 예방을 위한, 본 발명의 장시간 작용형 조성물 및 주사기를 포함하는 키트가 제공된다.
항기생충성 화합물
본 발명의 제 2 양태에 있어서, 신규성 및 진보성이 있는 살충성 및 기생충 박멸성의, 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물이 제공된다:
Figure pct00135
[식 중, X1 은 브로모, 클로로, 요오도 또는 플루오로이고; X2 는 클로로, 플루오로 또는 CF3 이고;
Y 는 기 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4 (Z 는 N 또는 CH 이다), Y-5 또는 Y-6 이고;
Figure pct00136
또는
Figure pct00137
;
Q 는 OH, -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3, -C(O)NHCH2CH2SCH3 또는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 이다].
본 발명의 제 2 양태는 적어도 하기의 특징을 포함한다:
(a) 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 동물 및 식물에 유해한 절지 동물 해충 및 기생충에 대해 활성인, 신규의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염;
(b) 살충적으로 또는 기생충 박멸에 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염을, 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 해충 및 기생충을 박멸 및 방제하기 위한 수의학 및 살충성 조성물;
(c) 하나 이상의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 농업적으로 허용 가능한 염을 포함하는 식물 번식 물질 (예를 들어, 종자);
(d) 살충적으로 또는 기생충 박멸에 유효한 양의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염을, 하나 이상의 추가의 활성제 및 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는, 절지 동물 해충 및 기생충을 박멸하기 위한 수의학 및 살충성 조성물;
(e) 기생충 박멸에 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 침입/감염의 치료 방법;
(f) 기생충 박멸에 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물의 기생충 침입/감염의 방지 방법;
(g) 작물, 식물, 식물 번식 물질, 또는 목재를 함유하거나 또는 목재로부터 유도되는 물질을, 살충적으로 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 농업적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 것을 포함하는, 작물, 식물, 식물 번식 물질, 또는 목재를 함유하거나 또는 목재로부터 유도되는 물질에 해로운 해충의 박멸 또는 방제 방법;
(h) 살충적으로 또는 기생충 박멸에 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염을 장소에 투여하는 것을 포함하는, 장소에서의 해충의 박멸 또는 방제 방법;
(i) 동물 내 또는 동물 상에서의, 또는 작물, 식물, 식물 번식 물질 상에서의, 또는 목재를 함유하거나 또는 목재로부터 유도되는 물질 상에서의, 기생충을 비롯한 해충을 방제하기 위한, 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염의 용도; 및
(j) 기생충을 비롯한 해충을 방제하기 위한 수의학적 의약의 제조에서의, 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도
를 제공한다.
본 발명의 중요한 양태는, 이속사졸린 고리의 4 차 탄소에 결합된 페닐 고리 상에서 상이한 치환 패턴을 갖는 이속사졸린 활성 화합물보다, 기생충, 특히 참진드기에 대해 놀랍고 예상하지 못한 신속한 작용 및 장시간 지속 효능을 나타내는 이속사졸린 활성제를 제공하는 것이다. 따라서, WO 2007/079162 A1 또는 WO 2009/002890 A2 에 구체적으로 기재되지 않은, 화학식 (Id) (식 중, Y 는 Y-2 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이다) 의 화합물은, 공지의 이속사졸린 화합물 (식 중, Y 는 Y-2 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이지만, 페닐 고리 상에서 상이한 치환 패턴을 가진다) 과 비교하여, 소 상에서의 참진드기 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) (이전에, 부필루스 미크로플루스 (Boophilus microplus)) 에 대한 활성의 지속이 놀랍게도 향상된 것으로 확인되었다.
또한, 화학식 (Id) (식 중, Y 는 Y-2 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이다) 의 화합물은 또한, 공지의 이속사졸린 화합물 (식 중, Y 는 Y-2 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이지만, 페닐 고리 상에서 상이한 치환 패턴을 가진다) 과 비교하여, 소 상에서의 참진드기 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 에 대해 놀랍게도 향상된 신속한 작용 효능을 가지는 것으로 확인되었다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은, 기 Y 는 Y-1 인 화학식 (Id) 의 화합물을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은, Y 는 Y-1 이고, X1 은 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 인 화학식 (Id) 의 화합물을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 플루오로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 플루오로이고, Q 는 OH 이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은, Y 는 Y-1 이고, X1 은 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 인 화학식 (Id) 의 화합물을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 클로로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 클로로이고, Q 는 OH 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 클로로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 클로로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3, -C(O)CH2S(O)2CH3 또는 -C(O)NHCH2CH2SCH3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 OH 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 OH 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 클로로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 브로모이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 OH 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 클로로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 OH 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-6 이고, X1 은 요오도이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 OH 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-2 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-1 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-3 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 (-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3 (각각의 말단 CH2 는 Y-3 의 벤질 탄소에 결합된다) 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 (Z 는 CH 이다) 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 (Z 는 CH 이다) 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-4 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다.
하나의 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 플루오로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다.
또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 클로로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 플루오로이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다. 또다른 구현예에 있어서, Y 는 Y-5 이고, X1 은 클로로이고, X2 는 CF3 이고, Q 는 -C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3 이다.
바람직한 구현예에 있어서, 본 발명은 하기에 나타낸 화학식 (Ie) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00138
상기에서 나타낸 바와 같이, 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물은 분자 내에 키랄 중심이 있기 때문에, 입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 개개의 입체 이성질체는 본원에서 기재된 구조식에 의해 포함된다. 다양한 입체 이성질체는 거울상 이성질체, 부분 입체 이성질체 및 회전 장애 이성질체를 포함한다.
그러므로, 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물, 및 하나의 거울상 이성질체가 풍부한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물, 및 바람직한 독성 프로파일 (유토머) 을 갖는 현저한 생체 외 및 생체 내 활성을 나타내는 거울상 이성질체가 풍부한 상기 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물의 보다 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체는 하기에 나타낸 화학식 (S)-Id 의 화합물인 것으로 생각된다. 따라서, 화학식 (Id) (식 중, Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5 및 Y-6 이다) 의 이속사졸린 화합물의 보다 생물학적으로 활성인 거울상 이성질체는 이속사졸린 고리의 키랄 탄소에서 (S) 배치를 가진다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (Id) ((Ie) 를 포함) 의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은, 하나의 거울상 이성질체가 다른 거울상 이성질체에 비해서, 적어도 1.5:1 의 중량:중량비로 풍부하다. 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은, 하나의 거울상 이성질체가 적어도 2:1, 적어도 5:1, 적어도 10:1 또는 적어도 20:1 의 중량:중량비로 풍부하다.
또다른 구현예에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은 본질적으로 순수한 거울상 이성질체이다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 거울상 이성질체가 실질적으로 풍부한 화학식 (Id) 의 화합물을 포함한다. 용어 "실질적으로 풍부한" 은, 원하는 거울상 이성질체를 위해, 중량:중량비가 적어도 약 1.5:1 또는 그 이상인 것을 의미한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 실질적으로 풍부하다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은, (R)-거울상 이성질체가 실질적으로 풍부하다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 약 2:1 의 (S) 대 (R), 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부하다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 약 5:1 의 (S) 대 (R), 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한 화학식 (Id) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 약 10:1 의 (S) 대 (R), 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한 화학식 (Id) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은, (S)-거울상 이성질체가 적어도 약 20:1 의 (S) 대 (R), 또는 그 이상의 중량:중량비로 풍부한 화학식 (Id) 의 화합물을 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 본질적으로 순수한 (S)-거울상 이성질체인 화학식 (Id) 의 화합물을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 하기에 나타낸 화학식 (S)-Ie 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00139
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 하기에 나타낸 화학식 (R)-Ie 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pct00140
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (S)-Ie 의 화합물을 포함하는 살충성 및 기생충 박멸성 조성물을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (R)-Ie 의 화합물을 포함하는 살충성 및 기생충 박멸성 조성물을 제공한다. 의심의 여지를 피하기 위해, 화학식 (S)-Ie 또는 (R)-Ie 의 화합물을 포함하는 본 발명의 조성물은, 화학식 (Id) 의 화합물에 대해 상기에서 논의한 비율로, 원하는 거울상 이성질체가 풍부할 수 있다.
화학식 (Id) 의 화합물의 제조 방법
화학식 (Id) 의 화합물 및 상기 화합물을 제조하기 위한 방법에서 사용되는 중간체는 US 7964204, US 8410153, US 8546618, US 8217180, US 8546613, US 7662972, US 8466115, US 8383659, US 8853186, US 8618126, US 2014/0371464, US 2015/0291612 및 WO 2014/090918 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것으로부터의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 하기의 반응식 1 (식 중, Y, Q, X1 및 X2 는 상기 화학식 (Id) 에 대해 정의한 바와 같으며, W 는 Cl, Br 또는 I 이고, R 은 알킬이다) 에 나타낸 일반적인 방법에 따라서 제조할 수 있다.
반응식 1
Figure pct00141
이 일반적인 방법은, 예를 들어 화합물 (Y 는 Y-2 이다) 을 제조하기 위한 US 8,546,618 에 기재되어 있다. 적합하게 치환된 화학식 Id-1 및 Id-4 의 화합물을 사용하여, 다양한 화학식 (Id) 의 화합물을 제조할 수 있다. 화학식 Id-1, Id-3, Id-4 및 Id-5 의 중간체의 제조 방법은 US 8,546,618 및 US 8,217,180 (이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다. 화학식 Id-5 로부터 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물의 형성은 또한 US 8,546,618 및 US 8,217,180 에 기재되어 있다. 화학식 (Id) 의 화합물의 제조에 사용될 수 있는 중간체 Id-1, Id-3, Id-4 및 Id-5 의 제조 방법에 대한 추가의 정보는 US 7,662,972, US 8,466,115, US 8,383,659, US 8,853,186, US 2014/0371464, US 2015/0291612 및 WO 2014/090918 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에서 확인된다.
동물 건강 적용
I. 수의학 조성물:
화학식 (Id) 의 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 조성물은 동물에서의 기생충 침입/감염의 예방 및 치료에 유용하다. 본 발명의 조성물은, 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 및 임의로 다른 비-활성 부형제와 함께, 유효량의 하나 이상의 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 유효량의 화학식 (Ie) 또는 (S)-Ie 의 이속사졸린 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 조성물은 동물에의 다양한 형태의 적용 또는 투여에 적합한 다양한 고체 및 액체 형태일 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하는 수의학 조성물은 경구 투여, 피하 및 비경구 투여를 포함하는 주사 투여, 및 국소 투여 (예를 들어, 스폿-온 (spot-on) 또는 푸어-온 (pour-on)) 에 적합한 조성물일 수 있다. 상기 조성물은 포유류, 조류 및 어류를 비제한적으로 포함하는 동물에게 투여되도록 의도된다. 포유류의 예는, 비제한적으로, 인간, 소, 양, 염소, 라마, 알파카, 돼지, 말, 당나귀, 개, 고양이 및 다른 가축 또는 사육용 포유류를 포함한다. 조류의 예는 칠면조, 닭, 타조 및 다른 가축 또는 사육용 조류를 포함한다. 외부 기생충으로부터 개 및 고양이와 같은 반려 동물, 및 소 및 양과 같은 가축 동물을 보호하기 위해서, 화학식 (Id) 의 화합물의 사용이 특히 유용하다.
상기에서 논의한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 경구 사용에 적합한 형태 (예를 들어, 미국 특허 제 4,564,631 호 참조, 이것은 그 전체가 참고로 인용된다), 식이 보충제, 트로키제, 로젠지제, 츄어블제, 정제, 경질 또는 연질 캡슐제, 볼루스제, 에멀젼제, 수성 또는 유성 현탁액제, 수성 또는 유성 용액제, 경구 드렌치 조성물, 분산성 분말제 또는 과립제, 프리믹스제, 시럽제 또는 엘릭시르제, 장용 조성물 또는 페이스트제일 수 있다. 경구 사용을 위해 의도되는 조성물은 약학 조성물의 제조를 위해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 이러한 조성물은 약학적으로 우아하고 입맛에 맞는 제제를 제공하기 위해서, 하나 이상의 감미제, 고미제, 향미제, 착색제 및 방부제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분을, 정제의 제조에 적합한 비-독성의, 약학적으로 허용 가능한 부형제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 이들 부형제는, 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산 칼슘, 탄산 나트륨, 락토오스, 인산 칼슘 또는 인산 나트륨; 과립화제 및 붕괴제, 예를 들어 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 또는 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위해서, 공지의 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 제어된 방출을 위한 삼투압 치료용 정제를 형성하기 위해서, 미국 특허 제 4,256,108 호; 제 4,166,452 호; 및 제 4,265,874 호 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 기술에 의해 코팅될 수 있다.
경구 조성물은, 활성 성분이 불활성 고체 희석제, 예를 들어 탄산 칼슘, 인산 칼슘 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐제를 포함한다. 캡슐제는 또한, 활성 성분이 물 또는 혼화성 용매, 예컨대 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올, 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀 또는 올리브유와 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐제일 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물은 US 9,233,100 B2, US 9,259,417, US 2010/0087492, US 2006/0222684, US 2004/0151759, US 7955632, US 2015/0057321, US 2015/0057239 및 WO 2016/073347 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것과 같은, 츄어블 정제 조성물 또는 연질 츄어블 조성물로 투여될 수 있다.
수의학 조성물은, 동물에게 맛있고 허용 가능한 연질 츄어블 조성물 ("연질 츄잉제") 의 형태일 수 있다. 활성 성분 이외에, 본 발명의 연질 츄잉제는 하기의 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 용매 또는 용매의 혼합물, 하나 이상의 충전제, 하나 이상의 결합제, 하나 이상의 계면활성제, 하나 이상의 보습제, 하나 이상의 윤활제, 하나 이상의 붕괴제, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 항균제, 하나 이상의 항산화제, 하나 이상의 pH 조정제 및 하나 이상의 향미제.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 용매는, 비제한적으로, PEG 200, PEG 300, PEG 400 및 PEG 540 을 포함하는 다양한 등급의 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 프로필렌 카보네이트; 프로필렌 글리콜; 카프릴/카프르산 트리글리세리드, 카프릴/카프르/리놀레산 트리글리세리드 (예를 들어, MIGLYOL
Figure pct00142
810 및 812), 카프릴/카프르/숙신산 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 등을 비제한적으로 포함하는 트리글리세리드; 물, 소르비톨 용액, 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 및 폴리글리콜화된 글리세리드 (GELUCIRE
Figure pct00143
), 또는 이의 조합을 포함한다.
당업계에 공지된 다양한 충전제가 본 발명의 연질 츄어블 조성물에 사용될 수 있다. 충전제는, 비제한적으로, 옥수수 전분, 예비-젤라틴화된 옥수수 전분, 대두 단백질 미분, 옥수수 속 및 옥수수 글루텐 박 등을 포함한다. 일부 구현예에 있어서, 2 종 이상의 충전제의 조합이 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 결합제는, 비제한적으로, 폴리비닐피롤리돈 (예를 들어, Povidone), 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈 (Crospovidone), PEG 3350, PEG 4000, PEG 6000, PEG 8000 및 심지어 PEG 20,000 등을 포함하는 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜; 비닐피롤리돈 및 비닐 아세테이트의 공중합체 (예를 들어, Copovidone), 예컨대 BASF 에서 상표명 Kollidon
Figure pct00144
VA 64 등으로 판매되는 제품; 감자 전분, 타피오카 전분 또는 옥수수 전분과 같은 전분; 당밀, 옥수수 시럽, 꿀, 메이플 시럽 및 다양한 유형의 당류; 또는 2 종 이상의 결합제의 조합을 포함한다.
조성물에 사용될 수 있는 보습제는, 비제한적으로, 글리세롤 (본원에서 글리세린 이라고도 한다), 프로필렌 글리콜, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등을 포함한다. 또한, 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜이 보습제로서 사용될 수 있다.
계면활성제는 약 0.1 % 내지 약 10 % (w/w), 약 1 % 내지 약 10 % (w/w) 또는 약 5 % 내지 약 10 % (w/w) 의 농도로, 츄어블 조성물에 존재할 수 있다. 보다 전형적으로, 계면활성제는 약 0.1 % 내지 약 5 % (w/w) 또는 약 1 % 내지 약 5 % (w/w) 의 농도로 존재할 수 있다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 계면활성제의 예는, 비제한적으로, 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 모노올레에이트 (Span
Figure pct00145
20) 를 포함하는 소르비탄 에스테르, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 20 및 폴리소르베이트 80 을 포함하는 폴리소르베이트, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트 (TPGS), 나트륨 라우릴 술페이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체 (예를 들어, LUTROL
Figure pct00146
F87 등과 같은 폴록사머), 폴리옥실 35 피마자유 (Cremophor
Figure pct00147
EL), 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 (Cremophor
Figure pct00148
RH 40), 폴리옥실 60 수소화된 피마자유 (Cremophor
Figure pct00149
RH60) 를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 피마자유 유도체; 프로필렌 글리콜 모노라우레이트 (LAUROGLYCOL
Figure pct00150
); 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트 (CAPMUL
Figure pct00151
MCM), 폴리글리콜화된 글리세리드 (GELUCIRE
Figure pct00152
), PEG 300 카프릴/카프르산 글리세리드 (Softigen
Figure pct00153
767), PEG 400 카프릴/카프르산 글리세리드 (Labrasol
Figure pct00154
), PEG 300 올레산 글리세리드 (Labrafil
Figure pct00155
M-1944CS), PEG 300 리놀레산 글리세리드 (Labrafil
Figure pct00156
M-2125CS) 를 포함하는 글리세리드 에스테르; 폴리옥실 8 스테아레이트 (PEG 400 모노스테아레이트), 폴리옥실 40 스테아레이트 (PEG 1750 모노스테아레이트) 를 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레이트 등을 포함한다. 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 (동의어는 매크로골 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 에톡시레이트화된 스테아레이트; CAS No. 9004-99-3, 9005-08-7 을 포함한다) 는 혼합된 폴리옥시에틸렌 중합체의 모노- 및 디스테아레이트 에스테르의 혼합물이다. 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 히드록시스테아르산과 폴리에틸렌 글리콜의 모노- 및 디에스테르의 혼합물이다. 상기 조성물에 사용될 수 있는 하나의 폴리에틸렌 글리콜 히드록시스테아레이트는 폴리에틸렌 글리콜 12-히드록시스테아레이트이다. 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제 폴리에틸렌 글리콜 15 12-히드록시스테아레이트 (BASF 사의 Solutol
Figure pct00157
HS 15), 12-히드록시스테아르산과 15 mole 의 에틸렌 옥사이드의 모노- 및 디에스테르의 혼합물을 포함할 수 있다. 또한, 이들 화합물, 뿐만 아니라, 이들의 양은 당업계에 충분히 공지되어 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 계면활성제로서, 폴리옥실 35 피마자유 (Cremophor
Figure pct00158
EL) 를 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 츄어블 조성물은 계면활성제로서, 폴리옥실 40 수소화된 피마자유 (Cremophor
Figure pct00159
RH 40) 또는 폴리옥실 60 수소화된 피마자유 (Cremophor
Figure pct00160
RH60) 를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 계면활성제의 조합을 포함할 수 있다.
츄어블 조성물은 항산화제, 방부제 또는 pH 안정화제와 같은 다른 불활성 성분을 함유할 수 있다. 이들 화합물은 조성물 분야에서 충분히 공지되어 있다. 항산화제는 활성제의 분해를 억제하기 위해서, 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다. 적합한 항산화제는, 비제한적으로, 알파 토코페롤, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 푸마르산, 말산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타비술페이트, n-프로필 갈레이트, BHA (부틸화된 히드록시 아니솔), BHT (부틸화된 히드록시 톨루엔), 모노티오글리세롤 등을 포함한다.
본 발명의 츄어블 조성물은 또한 하나 이상의 윤활제 및/또는 가공 보조제를 포함할 수 있다. 일부 경우에 있어서, 윤활제/가공 보조제는 또한 용매로서 작용할 수 있으며, 따라서 본 발명의 조성물의 성분 중 일부는 2 중 기능을 가질 수 있다. 윤활제/가공 보조제는, 비제한적으로, PEG 3350 (Dow Chemical) 및 PEG 4000 을 포함하는 다양한 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 옥수수유, 광물성 오일, 수소화된 식물성 오일 (STEROTEX 또는 LUBRITAB), 땅콩 오일 및/또는 피마자유를 포함할 수 있다.
많은 향미제가 경구용 수의학 조성물의 기호성을 향상시키기 위해서, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 향미제는 동물 공급원에서 유래하지 않는 것이다. 다양한 구현예에 있어서, 과일, 육류 (비제한적으로, 돼지고기, 소고기, 닭고기, 생선, 가금류 등을 포함), 야채, 치즈, 베이컨, 치즈-베이컨 및/또는 인공 향미제에서 유래하는 향미 성분이 사용될 수 있다. 향미 성분은 전형적으로 연질 츄잉제를 섭취할 유기체와 관련된 배려에 기초하여 선택된다. 예를 들어, 말은 사과 향미 성분을 선호할 수 있는 반면, 개는 육류 향미 성분을 선호할 수 있다. 비-동물 공급원에서 유래하는 향미 성분이 바람직하지만, 일부 구현예에 있어서, 소고기 또는 간 추출물 등을 함유하는 천연 향미제, 특히, 예컨대 브레이즈드 비프 향미제 인공 분말 비프 향미제, 로스트 비프 향미제 및 콘 비프 향미제가 사용될 수 있다.
본 발명의 구현예에 있어서, 활성 조성물은 경구 드렌치제를 통해 투여될 수 있다. 드렌치 조성물은, 본 발명의 액체-함유 조성물이 동물의 입 또는 목에 투여되는 것이다.
본 발명의 조성물은 또한 수중유 또는 유중수 에멀젼의 형태일 수 있다. 유성 상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브유 또는 아라키스 오일, 또는 광물성 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 유화제는 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 에멀젼은 또한 감미제, 고미제, 향미제, 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 마이크로에멀젼의 형태일 수 있다. 마이크로에멀젼은 액체 담체 비히클로서 충분히 적합하다. 마이크로에멀젼은 수성 상, 유성 상, 계면활성제 및 공-계면활성제를 포함하는 4 차 계이다. 이들은 반투명성 및 등장성 액체이다.
마이크로에멀젼은 유성 상 중의 수성 상의 미세 액적의 안정한 분산액, 또는 반대로 수성 상 중의 유성 상의 미세 액적의 안정한 분산액으로 구성된다. 이들 미세 액적의 크기는 200 ㎚ 미만 (에멀젼의 경우 1000 내지 100,000 ㎚) 일 수 있다. 계면 막은 표면-활성 (SA) 분자 및 공-표면-활성 (Co-SA) 분자의 교대로 구성될 수 있으며, 이는 계면 장력을 낮춤으로써, 마이크로에멀젼이 자발적으로 형성되도록 한다.
유성 상의 하나의 구현예에 있어서, 유성 상은 광물성 또는 식물성 오일로부터, 불포화 폴리글리코실화된 글리세리드로부터 또는 트리글리세리드로부터, 또는 대안적으로 이러한 화합물의 혼합물로부터 형성될 수 있다. 유성 상의 하나의 구현예에 있어서, 유성 상은 트리글리세리드로 구성될 수 있으며; 유성 상의 또다른 구현예에 있어서, 트리글리세리드는 중쇄 트리글리세리드, 예를 들어 C8-C10 카프릴/카프르산 트리글리세리드이다. 또다른 구현예에 있어서, 유성 상은 마이크로에멀젼의 약 2 % 내지 약 15 % v/v; 약 7 % 내지 약 10 % v/v; 및 약 8 % 내지 약 9 % v/v 의 범위를 나타낼 수 있다.
수성 상은, 예를 들어 물 또는 글리콜 유도체, 예컨대 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함할 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 이의 혼합물일 수 있다. 일반적으로, 수성 상은 마이크로에멀젼 중에서 약 1 % 내지 약 4 % v/v 의 비율을 나타낼 것이다.
마이크로에멀젼을 위한 계면활성제는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 폴리글리콜라이드 C8-C10 글리세리드 또는 폴리글리세릴-6 디올레에이트를 포함할 수 있다. 이들 계면활성제 이외에, 공-계면활성제는 에탄올 및 프로판올과 같은 단쇄 알코올을 포함할 수 있다.
일부 화합물은 상기에서 논의한 3 가지 성분, 즉, 수성 상, 계면활성제 및 공-계면활성제에 공통적이다. 그러나, 동일한 조성물의 각 성분에 대해 상이한 화합물을 사용하는 것은, 당업자의 기술 수준 내에 충분히 있다. 계면활성제/공-계면활성제의 양에 대한 하나의 구현예에 있어서, 공-계면활성제 대 계면활성제 비는 약 1/7 내지 약 1/2 일 것이다. 공-계면활성제의 양에 대한 또다른 구현예에 있어서, 약 25 % 내지 약 75 % v/v 의 계면활성제 및 약 10 % 내지 약 55 % v/v 의 공-계면활성제가 마이크로에멀젼 중에 존재할 것이다.
유성 현탁액은 활성 성분을, 식물성 오일, 예를 들어 아라키스 오일, 올리브유, 참깨 오일 또는 코코넛 오일 중에, 또는 광물성 오일, 예컨대 액체 파라핀 중에 현탁시킴으로써 제제화할 수 있다. 유성 현탁액은 증점제, 예를 들어 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 감미제, 예컨대 수크로오스, 사카린 또는 아스파탐, 고미제 및 향미제가, 맛좋은 경구용 제제를 제공하기 위해서 첨가될 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제, 또는 다른 공지의 방부제의 첨가에 의해 보존될 수 있다.
수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시-프로필메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검을 포함하며; 분산제 또는 습윤제는 자연적으로 발생하는 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도되는 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도되는 부분 에스테르와의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 방부제, 예를 들어 에틸 또는 n-프로필, p-히드록시벤조에이트, 상기에서 언급한 것과 같은 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제, 및 하나 이상의 감미제 및/또는 고미제를 함유할 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적합한 분산성 분말 및 과립은 활성 성분을, 분산제 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 방부제와의 혼합물로 제공할 수 있다. 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제는 상기에서 이미 언급한 것이 예시된다. 또한, 추가의 부형제, 예를 들어 감미제, 고미제, 향미제 및 착색제가 존재할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스로 제제화될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 완화제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 조성물은 페이스트 형태일 수 있다. 페이스트 형태의 구현예의 예는, 비제한적으로, 미국 특허 제 6,787,342 호 및 제 7,001,889 호 (이들 각각은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 이외에, 페이스트는 발연 실리카; 점도 조정제; 담체; 임의로, 흡수제; 및 임의로, 착색제, 안정화제, 계면활성제, 또는 방부제를 추가로 함유할 수 있다.
조성물의 하나의 구현예에 있어서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물, 발연 실리카, 점도 조정제, 흡수제, 착색제; 및 트리아세틴, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드인 친수성 담체를 함유하는 페이스트일 수 있다.
페이스트는 또한 점도 조정제를 포함할 수 있다. 적합한 점도 조정제는, 비제한적으로, PEG 200, PEG 300, PEG 400, PEG 600 을 비제한적으로 포함하는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG); 모노에탄올아민, 트리에탄올아민, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌 (20) 소르비탄 모노올레에이트 (폴리소르베이트 80 또는 Tween 80), 또는 폴록사머 (예를 들어, Pluronic L 81); 탄산 마그네슘, 탄산 칼슘, 전분, 및 셀룰로오스 및 이의 유도체와 같은 흡수제; 및 이산화 티탄, 산화 철, 또는 FD&C Blue #1 Aluminum Lake 를 비제한적으로 포함하는 착색제를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 상기 조성물은 멸균 주사용 조성물의 형태일 수 있다. 주사용 조성물은 유기 용매 중의 용액, 또는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이 현탁액은 상기에서 언급한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 공지 기술에 따라서 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비-독성의, 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있으며, 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거 용액 및 등장성 염화 나트륨 용액이 있다. 또한, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 포르말 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공-용매가 사용될 수 있다. 페놀 또는 벤질 알코올과 같은 방부제가 사용될 수 있다.
또한, 멸균의, 고정 오일은 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 완하성 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산은 주사제의 제조에서 용도가 발견된다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물, 폴록사머 및, 임의로, 공-용매를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물을 제공한다. 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물, 폴록사머 및 공-용매를 포함하는 장시간 작용형 조성물은 놀랍게도, 주사 부위에 대해 바람직한 특성을 나타내면서, 연장된 기간 동안; 예를 들어 3 내지 6 개월 또는 그 이상 동안, 넓은 범위의 외부 기생충, 및 또다른 활성제가 포함되는 경우, 가능하게는 또한 내부 기생충에 대해, 안정적이고 효과적인 것으로 밝혀졌다.
폴록사머는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 합성 블록 공중합체의 부류이다. 폴록사머는 액체, 유백색 페이스트 또는 분말일 수 있으며, 하기의 구조로 표시된다:
Figure pct00161
(식 중, a 는 2 내지 130 의 정수이고, b 는 15 내지 67 의 정수이다) (US 3,740,421 참조). 폴록사머는 BASF 및 Croda 와 같은 상업적 출처로부터 입수 가능하다. 폴록사머의 예는, 실온에서 고체인 P-124 이다. 하나의 구현예에 있어서, 폴록사머 P-124 는 값 a = 12 및 b = 20 을 가진다. 다른 폴록사머는 P-128 (a = 38 및 b = 29), P-181 (a = 3 및 b = 30) P-188 (a = 80 및 b = 27), P-237 (a = 64 및 b = 37), P338 (a = 141 및 b = 44) 및 P407 (a = 101 및 b = 56) 을 포함한다.
화학식 (Id) 의 화합물 및 폴록사머를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물에 사용되는 공-용매는 공-용매 단독 또는 이의 배합물일 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물에 사용되는 공-용매는 물 중에서 혼화성인 극성 용매를 포함한다. 이들 공-용매의 비제한적인 예는 에탄올, 이소프로판올, 벤질 알코올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol
Figure pct00162
), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) (예를 들어, PEG 400), 프로필렌 글리콜, 카보네이트 (예를 들어, 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 글리세롤 포르말 또는 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 조성물은, 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 글리콜 또는 글리콜 에테르를 비제한적으로 포함하는 극성 양성자성 용매를 포함한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 극성 비양성자성 용매, 예컨대 N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 프로필렌 카보네이트를 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 비-수혼화성 공-용매를 포함한다. 이들 공-용매의 비제한적인 예는 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, 트리글리세리드, 예를 들어 중쇄 트리글리세리드, 예컨대 C8-C10 트리글리세리드, 예컨대 카프르/카프릴산 트리글리세리드, 프로필렌 글리콜 유도체 (예를 들어, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트), 카프릴로카프로일 폴리옥실-8 글리세리드 (Labrasol) (비이온성 수분산성 계면활성제), 이소프로필 미리스테이트, 또는 이들 공-용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함한다. 하나의 구현예에 있어서, 상기 조성물은 벤질 알코올을 비제한적으로 포함하는, 물과 완전히 혼화성이 아닌 양성자성 용매를 포함한다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물은 공-용매로서 중성 오일을 포함할 수 있다. 중성 오일은 C8 내지 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 트리글리세리드이다. 상업적으로 입수 가능한 2 가지 제품은 MIGLYOL
Figure pct00163
810 및 MIGLYOL
Figure pct00164
812 로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 중성 오일은 리놀레산 (약 4-5 %) 과 조합된, C8 및 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 트리글리세리드이다. 상업적으로 입수 가능한 제품은 MIGLYOL
Figure pct00165
818 로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 중성 오일은 숙신산과 조합된, C8 및 C10 의 사슬 길이를 갖는 분획화된 식물 지방산의 글리세린 에스테르이다. 상업적으로 입수 가능한 제품은 MIGLYOL
Figure pct00166
829 로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 중성 오일은 C8 및 C10 의 사슬 길이를 갖는 포화 식물 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르일 수 있다. 상업적으로 입수 가능한 제품은 MIGLYOL
Figure pct00167
840 (프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트) 으로서 알려져 있다. 또다른 구현예에 있어서, 공-용매는 2 종 이상의 중성 오일의 혼합물일 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 항기생충적 유효량의 하나 이상의 화학식 (Id) 의 이속사졸린 화합물, 약학적으로 허용 가능한 중합체 및 임의로 용매 또는 용매의 혼합물을 포함하는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료 또는 예방을 위한 연장된 방출성 주사용 조성물을 제공한다. 상기 연장된 방출성 주사용 조성물에서의 약학적으로 허용 가능한 중합체는, 비제한적으로, 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 폴리산 무수물, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리에스테르 아미드, 폴리오르토에스테르, 폴리디옥사논, 폴리아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 폴리포스파젠, 슈도 폴리(아미드), 폴리히드록시알카노에이트, 폴리히드록시부티레이트, 폴리히드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 숙시네이트, 폴리(말산), 폴리(아미노산), 폴리(메틸 비닐 에테르), 폴리(말레산 무수물), 키틴, 키토산, 및 폴리락티드, 폴리카프로락톤, 폴리글리콜리드의 공중합체 (예를 들어, 폴리(락티드-코-글리콜리드)) 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 메톡시 폴리에틸렌 글리콜과 폴리카프로락톤, 폴리락티드 또는 상기에서 언급된 임의의 다른 중합체/중합체 군 중 하나 이상과의 공중합체를 포함하는, 공중합체, 삼중합체, 또는 조합물 또는 혼합물을 포함한다. 또한, 폴리카프로락톤 디올 등을 비롯한, 히드록실화된 유도체와 같은, 약학적으로 허용 가능한 중합체의 유도체가 포함된다.
본 발명의 연장된 방출성 주사용 조성물에 사용되는 용매는 단일 용매 또는 용매의 배합물일 수 있다. 이들 용매의 비제한적인 예는 알코올, 예컨대 에탄올, 1-프로판올, 이소프로판올, 글리콜 에테르 (예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol
Figure pct00168
), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등을 포함한다), 액체 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 비제한적으로, PEG 200, PEG 300 및 PEG 400; 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 글리세롤 에스테르, 예를 들어 글리세롤 트리아세테이트 (트리아세틴), 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 시클릭 카보네이트 (예를 들어, 에틸렌 카보네이트 및 프로필렌 카보네이트), 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드 (DMI), 디메틸아세트아미드 (DMA), 디메틸 포름아미드 (DMF), 카프로락탐, 글리세롤 포르말, 아세톤, 디메틸술폭시드 (DMSO), 에틸 아세테이트, 에틸 락테이트, 벤질 벤조에이트, 또는 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함한다.
국소용, 피부용 및 피하용 조성물은, 비제한적인 예로서, 에멀젼, 크림, 연고, 겔, 페이스트, 분말, 샴푸, 푸어-온 조성물, 즉시 사용 가능한 조성물, 스폿-온 용액 및 현탁액, 딥 및 스프레이를 포함할 수 있다. 본 발명의 화합물, 또는 활성제 중에서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 내부에 포함하는, 스폿-온, 스프레이-온 또는 푸어-온 조성물의 형태의 조성물의 국소 적용은, 본 발명의 조성물이 피부를 통해 흡수되어 전신 수준을 달성할 수 있도록 하며, 피지선을 통해 또는 피부의 표면 상에 분배되어 코트 전체에서 수준을 달성할 수 있도록 한다. 화합물이 피지선을 통해 분배되는 경우, 이들은 저장소로서 작용할 수 있으며, 이로 인해, 장기간 지속 효과 (수 개월까지) 가 있을 수 있다. 스폿-온 조성물은 전형적으로, 전체 동물 이외의 부위를 지칭하는 국소화된 영역에서 적용된다. 하나의 구현예에 있어서, 그 위치는 어깨 사이일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 이것은 줄무늬, 예를 들어 동물의 머리에서 꼬리까지의 줄무늬일 수 있다.
푸어-온 조성물은 미국 특허 제 6,010,710 호 및 제 9,180,121 호 (이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다. 푸어-온 조성물은 유리하게는 유상일 수 있으며, 일반적으로 활성 성분을 위한 희석제 또는 비히클, 및 또한 활성 성분이 희석제에 불용성인 경우, 용매 (예를 들어, 유기 용매) 를 포함한다.
본 발명에 사용될 수 있는 유기 용매는, 비제한적으로, 아세틸트리부틸 시트레이트, 지방산 에스테르, 예컨대 디메틸 에스테르, 디이소부틸 아디페이트, 아세톤, 아세토니트릴, 벤질 알코올, 에틸 알코올, 부틸 디글리콜, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 디메틸 이소소르바이드, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에탄올, 이소프로판올, 메탄올, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 모노메틸아세트아미드, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 카르복실산의 C1-C10 에스테르, 예컨대 부틸 또는 옥틸 아세테이트, 글리세롤 포르말, 디카르복실산의 디알킬 에스테르, 예를 들어 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필 아디페이트 등, 및 디에틸 프탈레이트, 또는 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물을 포함한다.
용매는 활성제 화합물의 농도 및 이러한 용매 중에서의 이의 용해도에 비례하여 사용될 것이다. 가능한 한 가장 적은 부피를 갖는 것이 요구될 것이다. 비히클은 100 % 까지의 차액을 구성한다.
상기 조성물에 대한 비히클 또는 희석제는 디메틸 술폭시드 (DMSO), 글리콜 유도체, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 글리콜 에테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 글리세롤을 포함할 수 있다. 비히클 또는 희석제로서, 또한 식물유, 예컨대 비제한적으로, 대두유, 땅콩유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 포도씨유, 해바라기유 등; 광물성 오일, 예컨대 비제한적으로, 바셀린, 파라핀, 실리콘 등; 지방족 또는 시클릭 탄화수소 또는 대안적으로, 예를 들어 중쇄 (예컨대 C8 내지 C12) 트리글리세리드가 언급될 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 막 형성제가 첨가될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 연화제 및/또는 확산제 및/또는 막 형성제는 하기의 것일 수 있다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌화된 소르비탄 에스테르; 레시틴, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 실리콘 오일, 폴리디오르가노실록산 오일 (예컨대, 폴리디메틸실록산 (PDMS) 오일), 예를 들어 실란올 관능기를 함유하는 것, 또는 45V2 오일,
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트; 칼슘 스테아레이트, 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트); 나트륨 도데실벤젠술포네이트, 나트륨 디옥틸술포숙시네이트; 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일에서 유래하는 것),
(c) 양이온성 계면활성제는 화학식 N+R'R"R"'R"",Y- (식 중, 라디칼 R 은 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온이다) 의 수용성 4 차 암모늄염을 포함하며; 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에는, 세틸트리메틸암모늄 브로마이드가 있다,
(d) 화학식 N+HR'R"R"' (식 중, 라디칼 R 은 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼이다) 의 아민염; 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중에는, 옥타데실아민 하이드로클로라이드가 있다,
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 소르비탄 에스테르 (예를 들어, 폴리소르베이트 80), 폴리옥시에틸렌화된 알킬 에테르; 폴리옥시프로필화된 지방 알코올, 예컨대 폴리옥시프로필렌-스티롤 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화된 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화된 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화된 지방산, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체,
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환된 라우릴 화합물; 또는
(g) 이들 작용제 중 2 종 이상의 혼합물.
연화제의 하나의 구현예에 있어서, 사용되는 연화제는 약 0.1 내지 50 부피% 또는 0.25 내지 5 부피% 의 비율일 수 있다. 또다른 구현예에 있어서, 사용되는 연화제는 약 0.1 내지 약 30 부피%, 약 1 내지 약 30 부피%, 약 1 내지 약 20 부피% 또는 약 5 내지 약 20부피% 의 비율일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 미국 특허 제 6,395,765 호 및 제 9,180,121 호 (이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 바와 같이, 상기 조성물은 즉시 사용 가능한 스폿-온 용액 형태일 수 있다. 본 발명의 화합물 이외에, 즉시 사용 가능한 용액은 결정화 억제제 및 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물을 함유할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 물은 유기 용매와 함께 포함될 수 있다.
본 발명의 다양한 구현예에 있어서, 상기 조성물은 결정화 억제제를 조성물의 총 중량에 대해서, 약 1 % 내지 약 50 % (w/v) 또는 약 5 % 내지 약 40 % (w/v) 의 양으로 포함할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물에서의 결정화 억제제의 양은 약 1 % 내지 약 30 % (w/w), 약 5 % 내지 약 20 % (w/w), 약 1 % 내지 약 15 % (w/w) 또는 약 1 % 내지 약 10 % (w/w) 일 수 있다. 본 발명의 조성물에 사용되는 결정화 억제제의 유형은, 이것이 조성물로부터 활성제 또는 불활성제의 결정화를 억제하는 기능을 하는 한, 제한되지 않는다. 예를 들어, 본 발명의 특정한 구현예에 있어서, 상기 조성물의 용매 또는 공-용매는, 조성물이 투여될 때, 시간이 경과함에 따라 결정이 형성되는 것을 충분히 억제하는 경우, 또한 결정화 억제제로서 기능할 수 있다.
본 발명에 유용한 결정화 억제제는, 비제한적으로, 하기의 것을 포함한다:
(a) 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 벤질 알코올, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 만니톨, 글리세롤, 소르비톨 또는 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르; 레시틴 또는 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스; 또는 아크릴 유도체, 예컨대 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 또는 이의 중합체 또는 공중합체, 폴리에틸렌글리콜 (PEG) 또는 폴리에틸렌글리콜을 함유하는 중합체, 예컨대 글리코푸롤 등, 등;
(b) 음이온성 계면활성제, 예컨대 알칼리성 스테아레이트 (예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 스테아레이트); 칼슘 스테아레이트 또는 트리에탄올아민 스테아레이트; 나트륨 아비에테이트; 알킬 술페이트 (비제한적으로, 나트륨 라우릴 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트를 포함); 나트륨 도데실벤젠술포네이트 또는 나트륨 디옥틸 술포숙시네이트; 또는 지방산 (예를 들어, 코코넛 오일);
(c) 양이온성 계면활성제, 예컨대 화학식 N+R'R"R"'R""Y- (식 중, R 라디칼은 동일하거나 또는 상이한, 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼이고, Y- 는 강산의 음이온, 예컨대 할라이드, 술페이트 및 술포네이트 음이온이다) 의 수용성 4 차 암모늄염; 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나는 세틸트리메틸암모늄 브로마이드이다;
(d) 화학식 N+HR'R"R"' (식 중, R 라디칼은 동일하거나 또는 상이한, 임의로 히드록실화되는 탄화수소 라디칼이다) 의 아민염; 사용될 수 있는 양이온성 계면활성제 중 하나는 옥타데실아민 하이드로클로라이드이다;
(e) 비이온성 계면활성제, 예컨대 소르비탄의 임의로 폴리옥시에틸렌화되는 에스테르, 예를 들어 폴리소르베이트 80, 또는 폴리옥시에틸렌화된 알킬 에테르; 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트, 피마자유의 폴리옥시에틸렌화된 유도체, 폴리글리세롤 에스테르, 폴리옥시에틸렌화된 지방 알코올, 폴리옥시에틸렌화된 지방산 또는 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체;
(f) 양쪽성 계면활성제, 예컨대 베타인의 치환된 라우릴 화합물;
(g) 상기 (a)-(f) 에서 나열한 화합물 중 2 종 이상의 혼합물; 또는
(h) 조성물을 투여한 후, 결정 또는 비정질 고체의 형성을 억제하는 유기 용매 또는 용매의 혼합물.
결정화 억제제의 하나의 구현예에 있어서, 결정화 억제제 쌍이 사용될 것이다. 이러한 쌍은, 예를 들어 중합체 유형의 막 형성제와 표면-활성제의 조합을 포함한다. 이들은 결정화 억제제로서 상기에서 언급한 화합물에서 선택될 것이다.
일부 구현예에 있어서, 유기 용매는 약 10 내지 약 35 또는 약 20 내지 약 30 의 유전 상수를 가질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 유기 용매는 약 10 내지 약 40 또는 약 20 내지 약 30 의 유전 상수를 가질 수 있다. 전체 조성물에서의 이러한 유기 용매 또는 용매의 혼합물의 함량은 특별히 제한되지 않으며, 원하는 성분을 원하는 농도로 용해시키는데 충분한 양으로 존재할 것이다. 상기에서 논의한 바와 같이, 유기 용매는 또한 조성물에서 결정화 억제제로서 기능할 수 있다.
일부 구현예에 있어서, 유기 용매 중 하나 이상은 약 100 ℃ 미만 또는 약 80 ℃ 미만의 비점을 가질 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 유기 용매는 약 300 ℃ 미만, 약 250 ℃ 미만, 약 230 ℃ 미만, 약 210 ℃ 미만 또는 약 200 ℃ 미만의 비점을 가질 수 있다.
용매의 혼합물, 즉, 용매 및 공-용매가 존재하는 일부 구현예에 있어서, 용매는 약 1/50 내지 약 1/1 의 중량/중량 (w/w) 비로 조성물에 존재할 수 있다. 전형적으로, 용매는 약 1/30 내지 약 1/1, 약 1/20 내지 약 1/1 또는 약 1/15 내지 약 1/1 의 중량비일 것이다. 바람직하게는, 2 종의 용매는 약 1/15 내지 약 1/2 의 중량/중량비로 존재할 것이다. 일부 구현예에 있어서, 존재하는 용매 중 하나 이상은 활성제의 용해도를 향상시키기 위해서, 또는 건조 촉진제로서 작용할 수 있다. 특별한 구현예에 있어서, 용매 중 하나 이상은 물과 혼화성일 것이다.
상기 조성물은 또한 공기 중에서의 산화를 억제하기 위한 산화 방지제를 포함할 수 있으며, 이것은 약 0.005 % 내지 약 1 % (w/v), 약 0.01 % 내지 약 0.1 % (w/v) 또는 약 0.01 % 내지 약 0.05 % (w/v) 의 비율로 존재할 수 있다.
막 형성제의 하나의 구현예에 있어서, 이것은 다양한 등급의 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 및 비닐 아세테이트 및 비닐피롤리돈의 공중합체를 비제한적으로 포함하는 중합체 유형이다.
표면-활성제의 하나의 구현예에 있어서, 이것은 비-이온성 계면활성제로 이루어지는 것을 비제한적으로 포함하고; 표면 활성제의 또다른 구현예에 있어서, 이것은 소르비탄의 폴리옥시에틸렌화된 에스테르이며; 표면-활성제의 또다른 구현예에 있어서, 이것은 다양한 등급의 폴리소르베이트, 예를 들어 폴리소르베이트 80 을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 막 형성제 및 표면-활성제는 다른 곳에서 언급되는 결정화 억제제의 총량의 한계 내에서, 비슷하거나 또는 동일한 양으로 혼입될 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 상기 국소 조성물은 용액으로부터 활성제의 결정화를 억제할 수 있는 화합물인 크로타미톤을 포함한다.
결정화 억제제는 코트 상에서의 결정의 형성을 억제하고, 피부 또는 모피의 미용적 외관의 유지를 향상시킨다; 즉, 활성 물질의 고농도에도 불구하고, 점착성을 향하거나 또는 점착성 외관을 향하는 경향이 없다. 본원에서 언급하는 것 이외의 물질이, 본 발명에서 결정화 억제제로서 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 결정화 억제제의 유효성은, 상기에서 정의한 바와 같은 적절한 용매 중에 10 % (w/v) 의 활성제를 포함하는 용액 0.3 mL, 및 결정화 억제제로서 작용하는 10 % (w/v) 의 화합물을 20℃ 에서 24 시간 동안 유리 슬라이드 상에 놓은 후, 유리 슬라이드 상에서 육안으로 10 개 미만의 결정, 바람직하게는 0 개의 결정이 확인되는 시험에 의해 입증될 수 있다.
항산화제의 하나의 구현예에 있어서, 이것은 당업계에서 통상적인 것이며, 비제한적으로, 부틸화된 히드록시아니솔, 부틸화된 히드록시톨루엔, 아스코르브산, 나트륨 메타비술파이트, 프로필 갈레이트, 나트륨 티오술페이트, 또는 항산화제 특성을 갖는 2 종 이상의 화합물의 혼합물을 포함한다.
상기에서 논의한 조성물 보조제는 당업자에게 충분히 공지되어 있으며, 상업적으로 또는 공지의 기술을 통해 수득할 수 있다. 이들 농축된 조성물은 일반적으로 상기에서 정의한 바와 같은 구성 성분의 간단한 혼합에 의해 제조된다; 유리하게는, 출발점은, 주 용매 중에서 활성 물질을 혼합한 후, 다른 성분 또는 보조제를 첨가하는 것이다.
적용되는 조성물의 부피는 동물의 유형 및 동물의 크기, 뿐만 아니라, 조성물의 농도 및 활성제의 효능에 의존할 것이다. 하나의 구현예에 있어서, 약 0.3 내지 약 20 ㎖ 의 양의 조성물이 동물에 적용될 수 있다. 부피에 대한 다른 구현예에 있어서, 부피는 약 0.1 내지 약 10 ㎖, 약 0.3 내지 약 5 ㎖, 약 0.5 내지 약 10 ㎖ 또는 약 0.3 내지 약 3 ㎖ 일 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명에 따른 스폿-온 조성물의 적용은 또한, 용액을 포유류 또는 조류에 적용하는 경우, 장기간 지속 및 넓은 범위의 효능을 제공할 수 있다. 스폿-온 조성물은 동물의, 일반적으로 두 어깨 사이의 스폿에의 간헐적인 적용을 위한 농축 용액, 현탁액, 마이크로에멀젼 또는 에멀젼 (스폿-온 유형의 용액) 의 국소 투여를 제공한다.
스폿-온 조성물의 경우, 담체는 미국 특허 제 6,426,333 호; 제 6,395,765 호 (본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 바와 같은 액체 담체 비히클일 수 있으며, 이것은 아세톤, 지방족 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 이소프로판올, 펜탄올, 헥산올, 헵탄올, 옥탄올, 노난올, 시클로펜탄올, 시클로헥산올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 등; 방향족 알코올, 예컨대 페놀, 크레졸, 나프톨, 벤질 알코올 등; 아세토니트릴, 부틸 디글리콜, 유기 아미드, 예컨대 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 모노메틸아세트아미드, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 비닐피롤리돈 등; 프로필렌 또는 에틸렌 카보네이트, 디메틸술폭시드 (DMSO), 이의 글리콜 중합체 또는 에테르, 예컨대 다양한 등급의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG), 다양한 등급의 폴리프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜, 디에틸 프탈레이트 지방산 에스테르, 예컨대 디에틸 에스테르 또는 디이소부틸 아디페이트, 또는 이들 용매의 2 종 이상의 혼합물을 비제한적으로 포함하는 용매 또는 용매의 혼합물을 포함할 수 있다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 스폿-온 또는 푸어-온 조성물에 사용되는 용매는 US 9,180,121 (본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 것을 포함한다. 스폿-온 또는 푸어-온 조성물에 대한 용매는, 비제한적으로, 카르복실산 에스테르, 디카르복실산의 디에스테르, 지방 이산의 지방산 에스테르 또는 디에스테르, 또는 이의 조합, 예를 들어, 비제한적으로, 이소프로필 팔미테이트, 이소스테아릴 락테이트, 디이소프로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트, 디에틸 세바케이트, 디부틸 세바케이트, 옥틸 팔미테이트, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 스테아레이트 및 세테아릴 옥타노에이트; 오일, 예를 들어, 비제한적으로, 광물성 오일, 디글리세리드, 트리글리세리드, 호호바 오일, 레시틴 및 피마자유, 또는 이의 조합; 장쇄 지방족 알코올, 예컨대 이소스테아릴 알코올 등; 지방 알코올 및 이들의 에스테르, 예를 들어, 세틸 알코올, 세테아릴 알코올 등, 또는 이의 조합; 상이한 분자량 범위의 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 비제한적으로, PEG 300, PEG 400, PEG 600 및 PEG 1000, 또는 이의 조합; 및 글리콜 에테르, 예를 들어, 비제한적으로, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol
Figure pct00169
), 부틸 디글리콜, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르 및 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 또는 이의 조합; 또는 이들 용매의 2 종 이상의 조합을 포함할 수 있다.
장기간 동안 피부에서의 활성제의 오염을 촉진시킬 수 있으며, 본 발명의 조성물에 포함될 수 있는 부형제는, 비제한적으로, 수크로오스와 카르복실산의 혼합 에스테르, 예를 들어 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB) 등; 저온 용융 왁스, 수소화된 식물성 오일, 카프릴/카프르산 글리세리드; 글리세롤 에스테르, 예를 들어 트리아세틴, 글리세롤 모노올레에이트, 글리세롤 모노리놀레에이트, 글리세롤 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트 등; 트리글리세리드, 예를 들어 카프릴, 카프르/미리스트/스테아르산 트리글리세리드; 열가역성 중합체, 예컨대 플루로닉 및 폴록사머, 예를 들어 Lutrol F127 그 자체 또는 다른 폴록사머와의 혼합물; 또는 이의 조합을 포함한다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 상기 국소 조성물에 대한 약학적으로 허용 가능한 담체는 디카르복실산의 디에스테르 단독 또는 상기에서 나열한 추가의 용매 중 하나 이상과의 조합의 혼합물, 및/또는 "유성" 친지성 물질, 예를 들어 액체 또는 저 용융 친지성 활성제, 예컨대 (S)-메토프렌, 피리프록시펜 및/또는 페르메트린; 및/또는 수크로오스와 카르복실산의 혼합 에스테르, 예를 들어 수크로오스와 아세트산 및 이소부티르산의 혼합 에스테르, 예컨대 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트 (SAIB), 및/또는 저 용융 왁스 및/또는 경질 지방을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 상기 국소 조성물에서의 디카르복실산의 디에스테르는 디에틸 세바케이트 또는 디이소프로필 아디페이트이다. 또다른 구현예에 있어서, 디카르복실산 에스테르를 포함하는 용매의 배합물은 글리콜 또는 폴리글리콜, 또는 글리콜 또는 폴리글리콜 에테르 또는 에스테르, 예를 들어, 비제한적으로, 에틸렌 글리콜 (EG), 프로필렌 글리콜 (PG), 다양한 등급의 액체 폴리옥시에틸렌 글리콜 (PEG), 예를 들어 PEG 400, EG 또는 PG 모노카프릴레이트, EG 또는 PG 카프릴레이트, EG 또는 PG 모노라우레이트, EG 또는 PG 디카프릴레이트/디카프레이트, 디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 (DGME, Transcutol
Figure pct00170
), 부틸 디글리콜, 디프로필렌 글리콜 n-부틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌글리콜 모노메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 프로필렌 글리콜 모노에틸 에테르 등, 또는 이의 조합; 에테르, 예를 들어, 비제한적으로, 디메틸 이소소르바이드; 에스테르 또는 디에스테르, 예를 들어, 비제한적으로, 트리아세틴, 라우릴 락테이트; 및 다른 용매, 예를 들어 글리세롤 포르말, 또는 이의 혼합물을 포함한다.
바람직한 구현예에 있어서, 상기 국소 조성물에 대한 담체는 디카르복실산의 디알킬 에스테르, 예컨대 디에틸 세바케이트, 디이소프로필 세바케이트, 디이소프로필 아디페이트, 디부틸 아디페이트, 또는 이의 조합을, 단독으로, 또는 하기에서 선택되는 용매와의 조합으로 포함한다:
a) 프로필렌 글리콜 (PG) 에스테르, 예를 들어 PG 모노카프릴레이트, PG 카프릴레이트, PG 모노라우레이트, PG 디카프릴레이트 / 디카프레이트, 또는 이의 조합;
b) 에테르 용매, 예를 들어 디메틸 이소소르바이드, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DGME 로도 알려짐 또는 Transcutol
Figure pct00171
), 또는 이의 조합;
c) 카르복실산 에스테르, 예를 들어, 비제한적으로, 트리아세틴, 라우릴 락테이트, 이소프로필 팔미테이트, 디이소프로필 세바케이트, 또는 이의 조합; 및
d) 다른 "유성" 또는 친지성 유기 용매, 예를 들어 글리세롤 포르말 등.
일부 구현예에 있어서, 카르복실산 에스테르 또는 디카르복실산의 디에스테르와 조합되는 추가의 용매는 적어도 약 1 % (v/v), 적어도 약 5 % (v/v), 적어도 약 9.0 % (v/v), 적어도 약 13 % (v/v), 적어도 약 17 % (v/v) 또는 적어도 약 20 % (v/v) 의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 추가의 용매는 적어도 약 9 % (v/v) 의 양일 것이다.
다른 구현예에 있어서, 추가의 용매는 약 5-70 % (v/v), 약 10-60 % (v/v), 약 10-50 % (v/v), 약 15-60 % (v/v) 또는 약 15-50 % (v/v) 의 양으로 존재할 것이다. 바람직한 구현예에 있어서, 추가의 용매는 약 20-70 % (v/v), 약 20-60 % (v/v), 약 20-50 % (v/v) 또는 약 25-50 % (v/v) 의 양으로 존재할 것이다.
일부 구현예에 있어서, 액체 담체 비히클은 상기 (a) 내지 (h) 에서 기재된 것, 또는 용매 및 결정화 억제제로서 모두 작용할 수 있는 화합물 (상기에서 정의한 바와 같음), 또는 이들 결정화 억제제의 혼합물을 비제한적으로 포함하는 결정화 억제제를 임의로 함유할 수 있다.
스폿-온 조성물은 활성 성분을 약학적으로 또는 수의학적으로 허용 가능한 비히클에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 스폿-온 조성물은 동물의 표면 상에 치료제의 잔류물을 남기기 위해서, 활성 성분을 캡슐화시킴으로써 제조될 수 있다. 이들 조성물은 치료하고자 하는 숙주 동물의 종류, 감염의 심각성 및 유형 및 숙주의 체중에 따라, 조합에서의 치료제의 중량에 따라서 달라질 것이다.
투여 형태는 전형적으로 약 0.1 ㎎ 내지 약 5 g 의 활성제를 함유할 수 있다. 다른 구현예에 있어서, 투여 형태는 약 0.5 ㎎ 내지 약 5 g 의 활성제를 함유할 수 있다. 투여 형태의 하나의 구현예에 있어서, 투여량은 약 1 ㎎ 내지 약 500 ㎎ 의 활성제, 전형적으로 약 25 ㎎, 약 50 ㎎, 약 100 ㎎, 약 200 ㎎, 약 300 ㎎, 약 400 ㎎, 약 500 ㎎, 약 600 ㎎, 약 800 ㎎ 또는 약 1000 ㎎ 의 활성제를 함유할 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 활성제는 약 0.05 % 내지 약 10 % 중량/부피의 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 0.1 % 내지 약 2 % 중량/부피의 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 0.25 % 내지 약 1.5 % 중량/부피의 농도로 조성물에 존재할 수 있다. 본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 활성제는 약 1 % 중량/부피의 농도로 조성물에 존재할 수 있다.
II. 치료 방법:
상기에서 논의한 바와 같이, 화학식 (Id) 의 화합물은 외부 기생충에 대해 효과적이며, 동물 내 또는 동물 상에서의 기생충 침입을 치료 및 방지하는데 사용될 수 있다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 외부 기생충 박멸에 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 (예를 들어, 포유류 또는 조류) 내 또는 동물 상에서의 외부 기생충 침입의 치료 또는 방지 방법을 제공한다. 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 유효량의 화학식 (Ie) 또는 (S)-Ie 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 동물에게 투여하는 것을 포함한다.
화학식 (Id) 의 화합물을 내부 기생충에 대해 활성인 화합물과 함께 투여하는 또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 유효량의 적어도 제 2 활성제와 함께, 유효량의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물 내 및 동물 상에서의 내부 기생충 감염 및 외부 기생충 침입의 치료 또는 방지 방법을 제공한다.
치료될 수 있는 포유류는, 비제한적으로, 인간, 고양이, 개, 소, 닭, 젖소, 들소, 사슴, 염소, 말, 라마, 낙타, 돼지, 양 및 야크를 포함한다. 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 치료되는 포유류는 인간, 고양이 또는 개이다.
본 발명의 하나의 구현예에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물을, 내부 기생충에 대해 활성인 추가의 화합물과 함께 포함하는 본 발명의 조성물은, 매크로시클릭 락톤 부류의 활성제에 내성인 내부 기생충에 대해 효과적이다. 하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 포유류 또는 조류에서의 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus), 오스테르타기아 시르쿰신크타 (Ostertagia circumcincta) 및 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스 (Trichostrongylus colubriformis) 를 방제하는데 효과적이다.
또다른 구현예에 있어서, 본 발명은 유효량의 화학식 (Id) 의 화합물을, 아버멕틴 또는 밀베마이신을 포함하는 무척추동물 GABA 수용체의 활성화제의 유효량과 함께, 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입 및/또는 감염의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 아버멕틴은, 비제한적으로, 아버멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴 및 셀라멕틴을 포함한다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 밀베마이신 화합물은, 비제한적으로, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 밀베마이신 옥심, 목시덱틴 및 네마덱틴을 포함한다. 또한, 상기 아버멕틴 및 밀베마이신의 5-옥소 및 5-옥심 유도체가 포함된다.
외부 기생충에 대한 치료를 위한 하나의 구현예에 있어서, 외부 기생충은, 속 크테노세팔리데스 (Ctenocephalides), 리피세팔루스 (Rhipicephalus), 데르마센토르 (Dermacentor), 익소데스 (Ixodes), 암블리옴마 (Amblyomma), 해마피살리스 (Haemaphysalis), 히알롬마 (Hyalomma), 사르코프테스 (Sarcoptes), 프소로프테스 (Psoroptes), 오토덱테스 (Otodectes), 코리오프테스 (Chorioptes), 히포데르마 (Hypoderma), 다말리니아 (Damalinia), 리노그나투스 (Linognathus), 해마토피누스 (Haematopinus), 솔레노프테스 (Solenoptes), 트리코덱테스 (Trichodectes) 및 펠리콜라 (Felicola) 에서 유래한다. 치료되는 외부 기생충은, 비제한적으로, 벼룩, 참진드기, 진드기, 모기, 파리, 이, 검정파리 및 이의 조합을 포함한다. 구체적인 예는, 비제한적으로, 고양이 및 개 벼룩 (크테노세팔리데스 펠리스 (Ctenocephalides felis), 크테노세팔리데스 에스피피. (Ctenocephalides spp.) 등), 참진드기 (리피세팔루스 에스피피. (Rhipicephalus spp.), 익소데스 에스피피. (Ixodes spp.), 데르마센토르 에스피피. (Dermacentor spp.), 암블리옴마 에스피피. (Amblyomma spp.) 등), 및 진드기 (데모덱스 에스피피. (Demodex spp.), 사르코프테스 에스피피. (Sarcoptes spp.), 오토덱테스 에스피피. (Otodectes spp.) 등), 이 (트리코덱테스 에스피피. (Trichodectes spp.), 케일레티엘라 에스피피. (Cheyletiella spp.), 리노그나투스 에스피피. (Linognathus spp.) 등), 모기 (아에데스 에스피피. (Aedes spp.), 쿨렉스 에스피피. (Culex spp.), 아노펠레스 에스피피. (Anopheles spp.) 등) 및 파리 (해마토비아 에스피피. (Haematobia spp.), 무스카 에스피피. (Musca spp.), 스토목시스 에스피피. (Stomoxys spp.), 데르마토비아 에스피피. (Dermatobia spp.), 코클리오미이아 에스피피. (Cochliomyia spp.) 등) 를 포함한다. 외부 기생충에 대한 치료를 위한 또다른 구현예에 있어서, 외부 기생충은 벼룩 및/또는 참진드기이다.
화학식 (Id) 의 화합물로 방제될 수 있는 외부 기생충의 추가의 예는, 비제한적으로, 참진드기 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) (소 참진드기), 리피세팔루스 데콜로라투스 (Rhipicephalus decoloratus) 및 리피세팔루스 안눌라투스 (Rhipicephalus annulatus); 구더기증, 예컨대 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis) (브라질에서 베른 (Berne) 으로 알려짐) 및 코클리오미이아 호미니보락스 (Cochliomyia hominivorax) (그린보틀 (greenbottle)); 양 구더기증, 예컨대 루실리아 세리카타 (Lucilia sericata), 루실리아 쿠프리나 (Lucilia cuprina) (오스트레일리아, 뉴질랜드 및 남아프리카 공화국에서 검정파리 스트라이크 (blowfly strike) 로 알려짐) 를 포함한다. 파리, 즉, 이의 성충이 기생충을 구성하는 것, 예컨대 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리); 이, 예컨대 리노그나투스 비툴로룸 (Linognathus vitulorum) 등; 및 진드기, 예컨대 사르코프테스 스카비에이 (Sarcoptes scabiei) 및 프소로프테스 오비스 (Psoroptes ovis) 가 적합하다. 상기 목록은 완전한 것이 아니며, 다른 외부 기생충은 동물 및 인간에게 해로운 것으로 당업계에 충분히 공지되어 있다. 이들은, 예를 들어 쌍시류 유충의 이동을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 내부 기생충에 대해 활성인 또다른 화합물과 함께 투여하는 경우, 본 발명의 화합물 및 조성물은 하기의 기생충의 내부 기생충 감염을 치료 또는 방지하는데 사용될 수 있다: 아나플로세팔라 (Anaplocephala) (아노플로세팔라 (Anoplocephala)), 안실로스토마 (Ancylostoma), 네카토르 (Necator), 아스카리스 (Ascaris), 브루기아 (Brugia), 부노스토뭄 (Bunostomum), 카필라리아 (Capillaria), 차베르티아 (Chabertia), 코오페리아 (Cooperia), 시아토스토뭄 (Cyathostomum), 실리코시클루스 (Cylicocyclus), 실리코돈토포루스 (Cylicodontophorus), 실리코스테파누스 (Cylicostephanus), 크라테로스토뭄 (Craterostomum), 딕티오카울루스 (Dictyocaulus), 디페탈로네마 (Dipetalonema), 디필리디움 (Dipylidium), 디로필라리아 (Dirofilaria), 드라쿤쿨루스 (Dracunculus), 에키노코쿠스 (Echinococcus), 엔테로비우스 (Enterobius), 파스시올라 (Fasciola), 필라로이데스 (Filaroides), 하브로네마 (Habronema), 해몬쿠스 (Haemonchus), 메타스트론길루스 (Metastrongylus), 모니에지아 (Moniezia), 네카토르 (Necator), 네마토디루스 (Nematodirus), 니포스트론길루스 (Nippostrongylus), 오에소파고스토뭄 (Oesophagostomum), 온코세르카 (Onchocerca), 오스테르타기아 (Ostertagia), 옥시우리스 (Oxyuris), 파라스카리스 (Parascaris), 쉬스토소마 (Schistosoma), 스트론길루스 (Strongylus), 타에니아 (Taenia), 톡소카라 (Toxocara), 스트론길로이데스 (Strongyloides), 톡사스카리스 (Toxascaris), 트리키넬라 (Trichinella), 트리쿠리스 (Trichuris), 트리코스트론길루스 (Trichostrongylus), 트리오돈토포루스 (Triodontophorus), 운시나리아 (Uncinaria), 우케레리아 (Wuchereria), 및 이의 조합.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 기생충은 해몬쿠스 콘토르투스 (Haemonchus contortus), 오스테르타기아 시르쿰신크타 (Ostertagia circumcincta), 트리코스트론길루스 악세이 (Trichostrongylus axei), 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스 (Trichostrongylus colubriformis), 코오페리아 쿠르티세이 (Cooperia　curticei), 네마토디루스 바투스 (Nematodirus battus), 디로필라리아 임미티스 (Dirofilaria immitis) 및 이의 조합이다.
본 발명의 또다른 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 블라텔라 게르마니카 (Blatella germanica), 헬리오티스 비레센스 (Heliothis virescens), 레프티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa decemlineata), 테트라모리움 캐스피툼 (Tetramorium caespitum) 및 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 곤충과 같은 해충을 방제하는데 적합하다.
식물 기생 선충류는, 예를 들어 안구이나 에스피피. (Anguina spp.), 아펠렌코이데스 에스피피. (Aphelenchoides spp.), 벨로놀라이무스 에스피피. (Belonolaimus spp.), 부르사펠렌쿠스 에스피피. (Bursaphelenchus spp.), 디틸렌쿠스 디프사시 (Ditylenchus dipsaci), 글로보데라 에스피피. (Globodera spp.), 헬리코틸렌쿠스 에스피피. (Helicotylenchus spp.), 헤테로데라 에스피피. (Heterodera spp.), 론기도루스 에스피피. (Longidorus spp.), 멜로이도기네 에스피피. (Meloidogyne spp.), 프라틸렌쿠스 에스피피. (Pratylenchus spp.), 라도폴루스 시밀리스 (Radopholus similis), 로틸렌쿠스 에스피피. (Rotylenchus spp.), 트리코도루스 에스피피. (Trichodorus spp.), 틸렌코린쿠스 에스피피. (Tylenchorhynchus spp.), 틸렌쿨루스 에스피피. (Tylenchulus spp.), 틸렌쿨루스 세미페네트란스 (Tylenchulus semipenetrans), 크시피네마 에스피피. (Xiphinema spp.) 를 포함한다.
또한, 상기 조성물에 첨가되는 다른 살충제의 유무와 함께, 본 발명은 또한 하기로부터의 해충을 비제한적으로 포함하는 다른 해충을 치료하는데 사용될 수 있다:
(1) 쥐며느리목, 예를 들어 오니스쿠스 아셀루스 (Oniscus asellus), 아르마딜리디움 불가레 (Armadillidium vulgare) 및 포르셀리오 스카베르 (Porcellio scaber);
(2) 노래기목, 예를 들어 블라니울루스 구툴라투스 (Blaniulus guttulatus);
(3) 지네목, 예를 들어 게오필루스 카르포파구스 (Geophilus carpophagus) 및 스쿠티게라 에스피피. (Scutigera spp.);
(4) 결합목, 예를 들어 스쿠티게렐라 임마쿨라타 (Scutigerella immaculata);
(5) 좀목, 예를 들어 레피스마 사카리나 (Lepisma saccharina);
(6) 톡토기목, 예를 들어 오니키우루스 아르마투스 (Onychiurus armatus);
(7) 바퀴목, 예를 들어 블라타 오리엔탈리스 (Blatta orientalis), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana), 류코파에아 마데라에 (Leucophaea maderae) 및 블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica);
(8) 벌목, 예를 들어 디프리온 에스피피. (Diprion spp.), 호플로캄파 에스피피. (Hoplocampa spp.), 라시우스 에스피피. (Lasius spp.), 모노모리움 파라오니스 (Monomorium pharaonis) 및 베스파 에스피피. (Vespa spp.);
(9) 벼룩목, 예를 들어 크세노프실라 케오피스 (Xenopsylla cheopis) 및 세라토필루스 에스피피. (Ceratophyllus spp.);
(10) 이아목 (이목), 예를 들어, 다말리니아 에스피피. (Damalinia spp.), 해마토피누스 에스피피. (Haematopinus spp.), 리노그나투스 에스피피. (Linognathus spp.), 페디쿨루스 에스피피. (Pediculus spp.), 트리코덱테스 에스피피. (Trichodectes spp.);
(11) 거미강, 예를 들어, 아카루스 시로 (Acarus siro), 아세리아 쉘도니 (Aceria sheldoni), 아쿨로프스 에스피피. (Aculops spp.), 아쿨루스 에스피피. (Aculus spp.), 암블리옴마 에스피피. (Amblyomma spp.), 아르가스 에스피피. (Argas spp.), 부필루스 에스피피. (Boophilus spp.), 브레비팔푸스 에스피피. (Brevipalpus spp.), 브리오비아 프라에티오사 (Bryobia praetiosa), 코리오프테스 에스피피. (Chorioptes spp.), 데르마니수스 갈리나에 (Dermanyssus gallinae), 에오테트라니쿠스 에스피피. (Eotetranychus spp.), 에피트리메루스 피리 (Epitrimerus pyri), 유테트라니쿠스 에스피피. (Eutetranychus spp.), 에리오피에스 에스피피. (Eriophyes spp.), 헤미타르소네무스 에스피피. (Hemitarsonemus spp.), 히알롬마 에스피피. (Hyalomma spp.), 익소데스 에스피피. (Ixodes spp.), 라트로덱투스 막탄스 (Latrodectus mactans), 메타테트라니쿠스 에스피피. (Metatetranychus spp.), 올리고니쿠스 에스피피. (Oligonychus spp.), 오르니토도로스 에스피피. (Ornithodoros spp.), 파노니쿠스 에스피피. (Panonychus spp.), 필로코프트루타 올레이보라 (Phyllocoptruta oleivora), 폴리파고타르소네무스 라투스 (Polyphagotarsonemus latus), 프소로프테스 에스피피. (Psoroptes spp.), 리피세팔루스 에스피피. (Rhipicephalus spp.), 리조글리푸스 에스피피. (Rhizoglyphus spp.), 사르코프테스 에스피피. (Sarcoptes spp.), 스코르피오 마우루스 (Scorpio maurus), 스테네오타르소네무스 에스피피. (Steneotarsonemus spp.), 타르소네무스 에스피피. (Tarsonemus spp.), 테트라니쿠스 에스피피. (Tetranychus spp.), 바사테스 리코페르시시. (Vasates lycopersici.);
(12) 부족강, 예를 들어, 드레이세나 에스피피. (Dreissena spp.);
(13) 딱정벌레목, 예를 들어, 아칸토셀리데스 오브텍투스 (Acanthoscelides obtectus), 아도레투스 에스피피. (Adoretus spp.), 아겔라스티카 알니 (Agelastica alni), 아그리오테스 에스피피. (Agriotes spp.), 암피말론 솔스티티알리스 (Amphimallon solstitialis), 아노비움 푼크타툼 (Anobium punctatum), 아노플로포라 에스피피. (Anoplophora spp.), 안토노무스 에스피피. (Anthonomus spp.), 안트레누스 에스피피. (Anthrenus spp.), 아포고니아 에스피피. (Apogonia spp.), 아토마리아 에스피피. (Atomaria spp.), 아타게누스 에스피피. (Attagenus spp.), 브루키디우스 오브텍투스 (Bruchidius obtectus), 브루쿠스 에스피피. (Bruchus spp.), 세우토린쿠스 에스피피. (Ceuthorhynchus spp.), 클레오누스 멘디쿠스 (Cleonus mendicus), 코노데루스 에스피피. (Conoderus spp.), 코스모폴리테스 에스피피. (Cosmopolites spp.), 코스텔리트라 제알란디카 (Costelytra zealandica), 쿠르쿨리오 에스피피. (Curculio spp.), 크리프토린쿠스 라파티 (Cryptorhynchus lapathi), 데르메스테스 에스피피. (Dermestes spp.), 디아브로티카 에스피피. (Diabrotica spp.), 에필라크나 에스피피. (Epilachna spp.), 파우스티누스 쿠바에 (Faustinus cubae), 기비움 프실로이데스 (Gibbium psylloides), 헤테로니쿠스 아라토르 (Heteronychus arator), 힐라모르파 엘레간스 (Hylamorpha elegans), 힐로트루페스 바줄루스 (Hylotrupes bajulus), 히페라 포스티카 (Hypera postica), 히포테네무스 에스피피. (Hypothenemus spp.), 라크노스테르나 콘산귀네아 (Lachnosterna consanguinea), 레프티노타르사 데셈리네아타 (Leptinotarsa decemlineata), 리소로프트루스 오리조필루스 (Lissorhoptrus oryzophilus), 릭수스 에스피피. (Lixus spp.), 릭투스 에스피피. (Lyctus spp.), 멜리게테스 아에네우스 (Meligethes aeneus), 멜롤론타 멜롤론타 (Melolontha melolontha), 미그돌루스 에스피피. (Migdolus spp.), 모노카무스 에스피피. (Monochamus spp.), 나우팍투스 크산토그라푸스 (Naupactus xanthographus), 니프투스 홀롤레우쿠스 (Niptus hololeucus), 오릭테스 리노세로스 (Oryctes rhinoceros), 오리자에필루스 수리나멘시스 (Oryzaephilus surinamensis), 오티오린쿠스 술카투스 (Otiorrhynchus sulcatus), 옥시세토니아 주쿤다 (Oxycetonia jucunda), 파에돈 코클레아리아에 (Phaedon cochleariae), 필로파가 에스피피. (Phyllophaga spp.), 포필리아 자포니카 (Popillia japonica), 프렘노트리페스 에스피피. (Premnotrypes spp.), 프실리오데스 크리소세팔라 (Psylliodes chrysocephala), 프티누스 에스피피. (Ptinus spp.), 리조비우스 벤트랄리스 (Rhizobius ventralis), 리조페르타 도미니카 (Rhizopertha dominica), 시토필루스 에스피피. (Sitophilus spp.), 스페노포루스 에스피피. (Sphenophorus spp.), 스테르네쿠스 에스피피. (Sternechus spp.), 심필레테스 에스피피. (Symphyletes spp.), 테네브리오 몰리토르 (Tenebrio molitor), 트리볼리움 에스피피. (Tribolium spp.), 트로고데르마 에스피피. (Trogoderma spp.), 티키우스 에스피피. (Tychius spp.), 크실로트레쿠스 에스피피. (Xylotrechus spp.), 자브루스 에스피피. (Zabrus spp.);
(14) 파리목, 예를 들어, 아에데스 에스피피. (Aedes spp.), 아노펠레스 에스피피. (Anopheles spp.), 비비오 호르툴라누스 (Bibio hortulanus), 칼리포라 에리트로세팔라 (Calliphora erythrocephala), 세라티티스 카피타타 (Ceratitis capitata), 크리소미이아 에스피피. (Chrysomyia spp.), 코클리오미이아 에스피피. (Cochliomyia spp.), 코르딜로비아 안트로포파가 (Cordylobia anthropophaga), 쿨렉스 에스피피. (Culex spp.), 쿠테레브라 에스피피. (Cuterebra spp.), 다쿠스 올레아에 (Dacus oleae), 데르마토비아 호미니스 (Dermatobia hominis), 드로소필라 에스피피. (Drosophila spp.), 판니아 에스피피. (Fannia spp.), 가스트로필루스 에스피피. (Gastrophilus spp.), 힐레미이아 에스피피. (Hylemyia spp.), 히포보스카 에스피피. (Hyppobosca spp.), 히포데르마 에스피피. (Hypoderma spp.), 리리오미자 에스피피. (Liriomyza spp.), 루실리아 에스피피. (Lucilia spp.), 무스카 에스피피. (Musca spp.), 네자라 에스피피. (Nezara spp.), 오에스트루스 에스피피. (Oestrus spp.), 오시넬라 프리트 (Oscinella frit), 페고미이아 히오시아미 (Pegomyia hyoscyami), 포르비아 에스피피. (Phorbia spp.), 스토목시스 에스피피. (Stomoxys spp.), 타바누스 에스피피. (Tabanus spp.), 탄니아 에스피피. (Tannia spp.), 티풀라 팔루도사 (Tipula paludosa), 올파르티아 에스피피. (Wohlfahrtia spp.);
(15) 복족강, 예를 들어, 아리온 에스피피. (Arion spp.), 비옴팔라리아 에스피피. (Biomphalaria spp.), 불리누스 에스피피. (Bulinus spp.), 데로세라스 에스피피. (Deroceras spp.), 갈바 에스피피. (Galba spp.), 림나에아 에스피피. (Lymnaea spp.), 온코멜라니아 에스피피. (Oncomelania spp.), 숙시네아 에스피피. (Succinea spp.);
(16) 연충강, 예를 들어, 안실로스토마 두오데날레 (Ancylostoma duodenale), 안실로스토마 세일라니쿰 (Ancylostoma ceylanicum), 안실로스토마 브라질리엔시스 (Ancylostoma braziliensis), 안실로스토마 에스피피. (Ancylostoma spp.), 아스카리스 루브리코이데스 (Ascaris lubricoides), 아스카리스 에스피피. (Ascaris spp.), 브루기아 말라이이 (Brugia malayi), 브루기아 티모리 (Brugia timori), 부노스토뭄 에스피피. (Bunostomum spp.), 차베르티아 에스피피. (Chabertia spp.), 클로노르키스 에스피피. (Clonorchis spp.), 코오페리아 에스피피. (Cooperia spp.), 디크로코엘리움 에스피피. (Dicrocoelium spp), 딕티오카울루스 필라리아 (Dictyocaulus filaria), 디필로보트리움 라툼 (Diphyllobothrium latum), 드라쿤쿨루스 메디넨시스 (Dracunculus medinensis), 에키노코쿠스 그라눌로수스 (Echinococcus granulosus), 에키노코쿠스 물틸로쿨라리스 (Echinococcus multilocularis), 엔테로비우스 베르미쿨라리스 (Enterobius vermicularis), 파시올라 에스피피. (Faciola spp.), 해몬쿠스 에스피피. (Haemonchus spp.), 헤테라키스 에스피피. (Heterakis spp.), 히메놀레피스 나나 (Hymenolepis nana), 히오스트론굴루스 에스피피. (Hyostrongulus spp.), 로아 로아 (Loa Loa), 네마토디루스 에스피피. (Nematodirus spp.), 오에소파고스토뭄 에스피피. (Oesophagostomum spp.), 오피스토르키스 에스피피. (Opisthorchis spp.), 온코세르카 볼불루스 (Onchocerca volvulus), 오스테르타기아 에스피피. (Ostertagia spp.), 파라고니무스 에스피피. (Paragonimus spp.), 쉬스토소멘 에스피피. (Schistosomen spp.), 스트론길로이데스 푸엘레보르니 (Strongyloides fuelleborni), 스트론길로이데스 스테르코랄리스 (Strongyloides stercoralis), 스트론길로이데스 에스피피. (Strongyloides spp.), 타에니아 사기나타 (Taenia saginata), 타에니아 솔리움 (Taenia solium), 트리키넬라 스피랄리스 (Trichinella spiralis), 트리키넬라 나티바 (Trichinella nativa), 트리키넬라 브리토비 (Trichinella britovi), 트리키넬라 넬소니 (Trichinella nelsoni), 트리키넬라 슈도프시랄리스 (Trichinella pseudopsiralis), 트리코스트론굴루스 에스피피. (Trichostrongulus spp.), 트리쿠리스 트리쿠리아 (Trichuris trichuria), 우케레리아 반크로프티. (Wuchereria bancrofti.);
(17) 노린재목, 예를 들어, 아나사 트리스티스 (Anasa tristis), 안테스티오프시스 에스피피. (Antestiopsis spp.), 블리수스 에스피피. (Blissus spp.), 칼로코리스 에스피피. (Calocoris spp.), 캄필롬마 리비다 (Campylomma livida), 카벨레리우스 에스피피. (Cavelerius spp.), 시멕스 에스피피. (Cimex spp.), 크레온티아데스 딜루투스 (Creontiades dilutus), 다시누스 피페리스 (Dasynus piperis), 디켈로프스 푸르카투스 (Dichelops furcatus), 디코노코리스 헤웨티 (Diconocoris hewetti), 디스데르쿠스 에스피피. (Dysdercus spp.), 유쉬스투스 에스피피. (Euschistus spp.), 유리가스테르 에스피피. (Eurygaster spp.), 헬리오펠티스 에스피피. (Heliopeltis spp.), 호르시아스 노빌렐루스 (Horcias nobilellus), 레프토코리사 에스피피. (Leptocorisa spp.), 레프토글로수스 필로푸스 (Leptoglossus phyllopus), 리구스 에스피피. (Lygus spp.), 마크로페스 엑스카바투스 (Macropes excavatus), 미리다에 (Miridae), 네자라 에스피피. (Nezara spp.), 오에발루스 에스피피. (Oebalus spp.), 펜토미다에 (Pentomidae), 피에스마 쿠아드라타 (Piesma quadrata), 피에조도루스 에스피피. (Piezodorus spp.), 프살루스 세리아투스 (Psallus seriatus), 슈다시스타 페르세아 (Pseudacysta persea), 로드니우스 에스피피. (Rhodnius spp.), 살베르겔라 신굴라리스 (Sahlbergella singularis), 스코티노포라 에스피피. (Scotinophora spp.), 스테파니티스 나쉬 (Stephanitis nashi), 티브라카 에스피피. (Tibraca spp.), 트리아토마 에스피피. (Triatoma spp.);
(18) 매미목, 예를 들어, 아시르토시폰 에스피피. (Acyrthosipon spp.), 아에네올라미아 에스피피. (Aeneolamia spp.), 아고노세나 에스피피. (Agonoscena spp.), 알레우로데스 에스피피. (Aleurodes spp.), 알레우롤로부스 바로덴시스 (Aleurolobus barodensis), 알레우로트릭수스 에스피피. (Aleurothrixus spp.), 암라스카 에스피피. (Amrasca spp.), 아누라피스 카르두이 (Anuraphis cardui), 아오니디엘라 에스피피. (Aonidiella spp.), 아파노스티그마 피리 (Aphanostigma piri), 아피스 에스피피. (Aphis spp.), 아르보리디아 아피칼리스 (Arboridia apicalis), 아스피디엘라 에스피피. (Aspidiella spp.), 아스피디오투스 에스피피. (Aspidiotus spp.), 아타누스 에스피피. (Atanus spp.), 아울라코르툼 솔라니 (Aulacorthum solani), 베미시아 에스피피. (Bemisia spp.), 브라키카우두스 헬리크리시이 (Brachycaudus helichrysii), 브라키콜루스 에스피피. (Brachycolus spp.), 브레비코리네 브라시카에 (Brevicoryne brassicae), 칼리기포나 마르기나타 (Calligypona marginata), 카르네오세팔라 풀기다 (Carneocephala fulgida), 세라토바쿠나 라니게라 (Ceratovacuna lanigera), 세르코피다에 (Cercopidae), 세로플라스테스 에스피피. (Ceroplastes spp.), 카에토시폰 프라가에폴리이 (Chaetosiphon fragaefolii), 키오나스피스 테갈렌시스 (Chionaspis tegalensis), 클로리타 오누키이 (Chlorita onukii), 크로마피스 주글란디콜라 (Chromaphis juglandicola), 크리솜팔루스 피쿠스 (Chrysomphalus ficus), 시카둘리나 음빌라 (Cicadulina mbila), 코코미틸루스 할리 (Coccomytilus halli), 코쿠스 에스피피. (Coccus spp.), 크리프토미주스 리비스 (Cryptomyzus ribis), 달불루스 에스피피. (Dalbulus spp.), 디알레우로데스 에스피피. (Dialeurodes spp.), 디아포리나 에스피피. (Diaphorina spp.), 디아스피스 에스피피. (Diaspis spp.), 도랄리스 에스피피. (Doralis spp.), 드로시카 에스피피. (Drosicha spp.), 디사피스 에스피피. (Dysaphis spp.), 디스미코쿠스 에스피피. (Dysmicoccus spp.), 엠포아스카 에스피피. (Empoasca spp.), 에리오소마 에스피피. (Eriosoma spp.), 에리트로네우라 에스피피. (Erythroneura spp.), 유셀리스 빌로바투스 (Euscelis bilobatus), 게오코쿠스 코페아에 (Geococcus coffeae), 호말로디스카 코아굴라타 (Homalodisca coagulate), 히알로프테루스 아룬디니스 (Hyalopterus arundinis), 이세리아 에스피피. (Icerya spp.), 이디오세루스 에스피피. (Idiocerus spp.), 이디오스코푸스 에스피피. (Idioscopus spp.), 라오델팍스 스트리아텔루스 (Laodelphax striatellus), 레카니움 에스피피. (Lecanium spp.), 레피도사페스 에스피피. (Lepidosaphes spp.), 리파피스 에리시미 (Lipaphis erysimi), 마크로시품 에스피피. (Macrosiphum spp.), 마하나르바 핌브리올라타 (Mahanarva fimbriolata), 멜라나피스 사카리 (Melanaphis sacchari), 메트칼피엘라 에스피피. (Metcalfiella spp.), 메토폴로피움 디로둠 (Metopolophium dirhodum), 모넬리아 코스탈리스 (Monellia costalis), 모넬리오프시스 페카니스 (Monelliopsis pecanis), 미주스 에스피피. (Myzus spp.), 나소노비아 리비스니그리 (Nasonovia ribisnigri), 네포테틱스 에스피피. (Nephotettix spp.), 닐라파르바타 루겐스 (Nilaparvata lugens), 온코메토피아 에스피피. (Oncometopia spp.), 오르테지아 프라엘론가 (Orthezia praelonga), 파라베미시아 미리카에 (Parabemisia myricae), 파라트리오자 에스피피. (Paratrioza spp.), 파를라토리아 에스피피. (Parlatoria spp.), 펨피구스 에스피피. (Pemphigus spp.), 페레그리누스 마이디스 (Peregrinus maidis), 페나코쿠스 에스피피. (Phenacoccus spp.), 플로에오미주스 파세리니이 (Phloeomyzus passerinii), 포로돈 후물리 (Phorodon humuli), 필록세라 에스피피. (Phylloxera spp.), 핀나스피스 아스피디스트라에 (Pinnaspis aspidistrae), 플라노코쿠스 에스피피. (Planococcus spp.), 프로토풀비나리아 피리포르미스 (Protopulvinaria pyriformis), 슈다울라카스피스 펜타고나 (Pseudaulacaspis pentagona), 슈도코쿠스 에스피피. (Pseudococcus spp.), 프실라 에스피피. (Psylla spp.), 프테로말루스 에스피피. (Pteromalus spp.), 피릴라 에스피피. (Pyrilla spp.), 쿠아드라스피디오투스 에스피피. (Quadraspidiotus spp.), 쿠에사다 기가스 (Quesada gigas), 라스트로코쿠스 에스피피. (Rastrococcus spp.), 로팔로시품 에스피피. (Rhopalosiphum spp.), 사이세티아 에스피피. (Saissetia spp.), 스카포이데스 티타누스 (Scaphoides titanus), 쉬자피스 그라미눔 (Schizaphis graminum), 셀레나스피두스 아르티쿨라투스 (Selenaspidus articulates), 소가타 에스피피. (Sogata spp.), 소가텔라 푸르시페라 (Sogatella furcifera), 소가토데스 에스피피. (Sogatodes spp.), 스틱토세팔라 페스티나 (Stictocephala festina), 테날라파라 말라이엔시스 (Tenalaphara malayensis), 티노칼리스 카리아에폴리아에 (Tinocallis caryaefoliae), 토마스피스 에스피피. (Tomaspis spp.), 톡소프테라 에스피피. (Toxoptera spp.), 트리알레우로데스 바포라리오룸 (Trialeurodes vaporariorum), 트리오자 에스피피. (Trioza spp.), 티플로시바 에스피피. (Typhlocyba spp.), 우나스피스 에스피피. (Unaspis spp.), 비테우스 비티폴리이. (Viteus vitifolii.);
(19) 흰개미목, 예를 들어, 레티쿨리테르메스 에스피피. (Reticulitermes spp.), 오돈토테르메스 에스피피. (Odontotermes spp.);
(20) 나비목, 예를 들어, 아크로닉타 마조르 (Acronicta major), 아에디아 류코멜라스 (Aedia leucomelas), 아그로티스 에스피피. (Agrotis spp.), 알라바마 아르길라세아 (Alabama argillacea), 안티카르시아 에스피피. (Anticarsia spp.), 바라트라 브라시카에 (Barathra brassicae), 부쿨라트릭스 투르베리엘라 (Bucculatrix thurberiella), 부팔루스 피니아리우스 (Bupalus piniarius), 카코에시아 포다나 (Cacoecia podana), 카푸아 레티쿨라나 (Capua reticulana), 카르포카프사 포모넬라 (Carpocapsa pomonella), 케이마토비아 브루마타 (Cheimatobia brumata), 킬로 에스피피. (Chilo spp.), 코리스토네우라 푸미페라나 (Choristoneura fumiferana), 클리시아 암비구엘라 (Clysia ambiguella), 크나팔로세루스 에스피피. (Cnaphalocerus spp.), 에아리아스 인술라나 (Earias insulana), 에페스티아 쿠에니엘라 (Ephestia kuehniella), 유프록티스 크리소로에아 (Euproctis chrysorrhoea), 육소아 에스피피. (Euxoa spp.), 펠티아 에스피피. (Feltia spp.), 갈레리아 멜로넬라 (Galleria mellonella), 헬리코베르파 에스피피. (Helicoverpa spp.), 헬리오티스 에스피피. (Heliothis spp.), 호프만노필라 슈도스프레텔라 (Hofmannophila pseudospretella), 호모나 마그나니마 (Homona magnanima), 히포노메우타 파델라 (Hyponomeuta padella), 라피그마 에스피피. (Laphygma spp.), 리토콜레티스 블란카르델라 (Lithocolletis blancardella), 리토판 안텐나타 (Lithophane antennata), 록사그로티스 알비코스타 (Loxagrotis albicosta), 리만트리아 에스피피. (Lymantria spp.), 말라코소마 뉴스트리아 (Malacosoma neustria), 마메스트라 브라시카에 (Mamestra brassicae), 모시스 레판다 (Mocis repanda), 미팀나 세파라타 (Mythimna separata), 오리아 에스피피. (Oria spp.), 울레마 오리자에 (Oulema oryzae), 파놀리스 플람메아 (Panolis flammea), 펙티노포라 고시피엘라 (Pectinophora gossypiella), 필로크니스티스 시트렐라 (Phyllocnistis citrella), 피에리스 에스피피. (Pieris spp.), 플루텔라 크실로스텔라 (Plutella xylostella), 프로데니아 에스피피. (Prodenia spp.), 슈달레티아 에스피피. (Pseudaletia spp.), 슈도플루시아 인클루덴스 (Pseudoplusia includens), 피라우스타 누빌랄리스 (Pyrausta nubilalis), 스포도프테라 에스피피. (Spodoptera spp.), 테르메시아 겜마탈리스 (Thermesia gemmatalis), 티네아 펠리오넬라 (Tinea pellionella), 티네올라 비셀리엘라 (Tineola bisselliella), 토르트릭스 비리다나 (Tortrix viridana), 트리코플루시아 에스피피. (Trichoplusia spp.);
(21) 메뚜기목, 예를 들어, 아케타 도메스티쿠스 (Acheta domesticus), 블라타 오리엔탈리스 (Blatta orientalis), 블라텔라 게르마니카 (Blattella germanica), 그릴로탈파 에스피피. (Gryllotalpa spp.), 류코파에아 마데라에 (Leucophaea maderae), 로쿠스타 에스피피. (Locusta spp.), 멜라노플루스 에스피피. (Melanoplus spp.), 페리플라네타 아메리카나 (Periplaneta americana), 쉬스토세르카 그레가리아 (Schistocerca gregaria);
(22) 총채벌레목, 예를 들어, 발리오트리프스 비포르미스 (Baliothrips biformis), 엔네오트리프스 플라벤스 (Enneothrips flavens), 프란클리니엘라 에스피피. (Frankliniella spp.), 헬리오트리프스 에스피피. (Heliothrips spp.), 헤르시노트리프스 페모랄리스 (Hercinothrips femoralis), 카코트리프스 에스피피. (Kakothrips spp.), 리피포로트리프스 크루엔타투스 (Rhipiphorothrips cruentatus), 시르토트리프스 에스피피. (Scirtothrips spp.), 타에니오트리프스 카르다모니 (Taeniothrips cardamoni), 트리프스 에스피피. (Thrips spp.);
(23) 원생동물문, 예를 들어, 에이메리아 에스피피. (Eimeria spp.).
본 발명의 각각의 양태에 있어서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 단일 해충 또는 이의 조합에 대해 적용될 수 있다.
비-수의학적 적용
본 발명에 따라서, 식물, 식물 번식 물질 및 작물, 또는 목재에서 유래하는 물질에 손상을 주는 해충을 박멸하기 위한 방법에 사용하기 위해, 화학식 (Id) 의 화합물은 통상적인 조성물, 예를 들어 용액, 유화액, 현탁액, 분진, 분말, 페이스트, 과립 및 직접 분무 가능한 용액으로 전환될 수 있다. 사용 형태는 특정한 목적 및 적용 방법에 의존한다. 제제 및 적용 방법은 각각의 경우에, 본 발명에 따른 화학식 (Id) 의 화합물의 미세하고 균일한 분포를 보장하도록 선택된다.
I. 농업용 조성물
상기 조성물은 공지의 방식으로 (예를 들어, 검토를 위해서는, US 3,060,084, EP-A 707 445 (액체 농축액의 경우), Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec. 4, 1967, 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57 and et seq. WO 91/13546, US 4,172,714, US 4,144,050, US　3,920,442, US 5,180,587, US 5,232,701, US 5,208,030, GB　2,095,558, US 3,299,566, Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 and Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Germany), 2001, 2. D. A. Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8) 을 참조한다) (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다), 예를 들어 활성 화합물을, 농약의 조성물에 적합한 보조제, 예컨대 용매 및/또는 담체, 원하는 경우, 유화제, 계면활성제 및 분산제, 방부제, 소포제, 동결 방지제, 종자 처리 조성물의 경우, 또한 임의로 착색제 및/또는 결합제 및/또는 겔화제로 확장시킴으로써 제조된다.
하기의 용매/담체가 본 발명의 조성물에 적합하다:
- 용매, 예컨대 물, 방향족 용매 (예를 들어, Solvesso 제품, 자일렌 등), 파라핀 (예를 들어, 광물 분획), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 부탄올, 펜탄올, 벤질 알코올), 케톤 (예를 들어, 시클로헥사논, 감마-부티로락톤), 피롤리돈 (N-메틸피롤리돈 (NMP), N-옥틸피롤리돈 NOP), 아세테이트 (글리콜 디아세테이트), 알킬 락테이트, 락톤, 예컨대 g-부티로락톤, 글리콜, 지방산 디메틸아미드, 지방산 및 지방산 에스테르, 트리글리세리드, 식물 또는 동물 기원의 오일 및 변성된 오일, 예컨대 알킬화된 오일. 원칙적으로, 용매 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
- 담체, 예컨대 분쇄된 천연 광물 및 분쇄된 합성 광물, 예컨대 실리카 겔, 미세하게 분할된 규산, 규산염, 탈크, 카올린, 아타클레이, 석회석, 석회, 백악, 볼, 황토, 점토, 백운석, 규조토, 황산 칼슘 및 황산 마그네슘, 산화 마그네슘, 분쇄된 합성 물질, 비료, 예를 들어 황산 암모늄, 인산 암모늄, 질산 암모늄, 우레아 및 식물성 기원의 제품, 예컨대 곡물 가루, 나무 껍질 가루, 목재 가루 및 견과 껍질 가루, 셀룰로오스 분말 및 다른 고체 담체.
적합한 유화제는 비이온성 및 음이온성 유화제 (예를 들어, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 알킬술포네이트 및 아릴술포네이트) 를 포함한다.
적합한 분산제의 예는 리그닌-술파이트 폐액 및 메틸셀룰로오스를 포함한다.
적합한 계면활성제는 리그노술폰산, 나프탈렌술폰산, 페놀술폰산, 디부틸나프탈렌술폰산의 알칼리 금속, 알칼리 토금속 및 암모늄 염, 알킬아릴 술포네이트, 알킬 술페이트, 알킬 술포네이트, 지방 알코올 술페이트, 지방산 및 술페이트화된 지방 알코올 글리콜 에테르, 또한 술포네이트화된 나프탈렌 및 나프탈렌 유도체와 포름알데히드의 축합물, 나프탈렌 또는 나프탈렌술폰산과 페놀의 축합물 및 포름알데히드, 폴리옥시에틸렌 옥틸페닐 에테르, 에톡시레이트화된 이소옥틸페놀, 옥틸페놀, 노닐페놀, 알킬페닐 폴리글리콜 에테르, 트리부틸페닐 폴리글리콜 에테르, 트리스테아릴페닐 폴리글리콜 에테르, 알킬아릴 폴리에테르 알코올, 알코올 및 지방 알코올/에틸렌 옥사이드 축합물, 에톡시레이트화된 피마자유, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 에톡시레이트화된 폴리옥시프로필렌, 라우릴 알코올 폴리글리콜 에테르 아세탈, 소르비톨 에스테르를 포함한다.
일부 구현예에 있어서, 동결 방지제, 예컨대 글리세린, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 살균제가 상기 조성물에 첨가될 수 있다.
다른 구현예에 있어서, 소포제가 상기 조성물에 포함될 수 있다. 적합한 소포제는 규소 또는 마그네슘 스테아레이트를 기반으로 하는 소포제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 방부제를 포함할 수 있다. 적합한 방부제는, 예를 들어 디클로로페닐 및 벤질 알코올 헤미포르말을 포함한다.
다른 구현예에 있어서, 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 증점제를 포함할 수 있다. 적합한 증점제는 상기 조성물에 유사 가소성 흐름 거동을 부여하는, 즉, 정지 단계에서 고점도 및 교반 단계에서 저점도를 갖는 화합물을 포함한다. 이들 증점제는, 예를 들어 다당류를 기반으로 하는 상업용 증점제, 예컨대 Xanthan Gum
Figure pct00172
(Kelco 사의 Kelzan
Figure pct00173
), Rhodopol
Figure pct00174
23 (Rhone Poulenc) 또는 Veegum
Figure pct00175
(R.T. Vanderbilt 사), 또는 유기 필로실리케이트, 예컨대 Attaclay
Figure pct00176
(Engelhardt 사) 를 포함한다. 본 발명에 따른 분산액에 적합한 소포제는, 예를 들어 실리콘 유화액 (예를 들어, Rhodia 사의 Silikon
Figure pct00177
SRE, Wacker 또는 Rhodorsil
Figure pct00178
), 장쇄 알코올, 지방산, 유기 불소 화합물 및 이의 혼합물이다. 살생물제는 미생물에 의한 공격에 대해, 본 발명에 따른 조성물을 안정화시키기 위해서 첨가될 수 있다. 적합한 살생물제는, 예를 들어 Avecia (또는 Arch) 사에서 등록 상표 Proxel
Figure pct00179
또는 Thor Chemie 사에서 Acticide
Figure pct00180
RS 및 Rohm & Haas 사에서 Kathon
Figure pct00181
MK 로 시판되는 화합물과 같이, 이소티아졸론을 기반으로 한다. 적합한 동결 방지제는 유기 폴리올, 예를 들어 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 글리세롤이다. 이들은 통상적으로 활성 화합물 조성물의 총 중량에 대해 10 중량% 이하의 양으로 사용된다. 적절한 경우, 본 발명에 따른 활성 화합물 조성물은 pH 를 조절하기 위해서, 제조된 조성물의 총량에 대해 1 내지 5중량% 의 완충액을 포함할 수 있으며, 사용되는 완충액의 양 및 유형은 활성 화합물의 화학적 특성에 의존한다. 완충액의 예는, 예를 들어 인산, 보론산, 아세트산, 프로피온산, 시트르산, 푸마르산, 타르타르산, 옥살산 및 숙신산과 같은 약한 무기 또는 유기 산의 알칼리 금속 염이다.
직접 분무 가능한 용액, 유화액, 페이스트 또는 오일 분산액의 제조에 적합한 물질은 중간 내지 고 비점의 광물성 오일 분획, 예컨대 등유 또는 경유, 또한 콜타르 오일 및 식물 또는 동물 기원의 오일, 지방족, 시클릭 및 방향족 탄화수소, 예를 들어 톨루엔, 자일렌, 파라핀, 테트라히드로나프탈렌, 알킬화된 나프탈렌 또는 이들의 유도체, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 시클로헥산올, 시클로헥사논, 이소포론, 강한 극성 용매, 예를 들어 디메틸 술폭시드, N-메틸피롤리돈 및 물이다.
확산 및 분산을 위한 물질인, 분말은 활성 물질을 고체 담체와 함께 혼합하거나 또는 부수적으로 분쇄함으로써 제조할 수 있다.
과립, 예를 들어 코팅된 과립, 함침된 과립 및 균일한 과립은 활성 성분을 고체 담체에 결합시킴으로써 제조할 수 있다. 고체 담체의 예는 광물토, 예컨대 실리카 겔, 규산염, 탈크, 카올린, 아타클레이, 석회석, 석회, 백악, 볼, 황토, 점토, 백운석, 규조토, 황산 칼슘, 황산 마그네슘, 산화 마그네슘, 분쇄된 합성 물질, 비료, 예를 들어 황산 암모늄, 인산 암모늄, 질산 암모늄, 우레아, 및 식물성 기원의 제품, 예컨대 곡물 가루, 나무 껍질 가루, 목재 가루 및 견과 껍질 가루, 셀룰로오스 분말 및 다른 고체 담체이다.
일반적으로, 상기 조성물은 전형적으로 약 0.01 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 90 중량% 의 활성 성분을 포함한다. 사용되는 활성 성분은 전형적으로 약 90 % 내지 약 100 %, 바람직하게는 약 95 % 내지 약 100 % 의 순도 (NMR 스펙트럼에 따름) 를 가진다.
종자 처리 목적을 위해, 각각의 조성물은 2-10 배 희석시켜, 즉시 사용 가능한 제제에서 약 0.01 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 40 중량% 의 활성 화합물의 농도를 유도할 수 있다.
화학식 (Id) 의 화합물은 그대로, 이들의 조성물의 형태로, 또는 이로부터 제조되는 사용 형태로, 예를 들어 분무, 무화, 살포, 확산 또는 붓기에 의해, 직접 분무 가능한 용액, 분말, 현탁액 또는 분산액, 유화액, 오일 분산액, 페이스트, 살포 가능한 제품, 확산을 위한 물질, 또는 과립의 형태로 사용될 수 있다. 사용 형태는 의도하는 목적에 전적으로 의존하며; 이들은 각각의 경우에, 본 발명에 따른 활성 화합물의 가능한 최상의 분포를 보장하기 위한 것이다.
다음은, 조성물의 예이다:
1. 물 희석용 제품. 종자 처리 목적을 위해, 이러한 제품은 희석되거나 또는 희석되지 않은 종자에 적용될 수 있다.
A) 수용성 농축액 (SL, LS)
10 중량부의 활성 화합물을 90 중량부의 물 또는 수용성 용매에 용해시킨다. 대안으로서, 습윤제 또는 다른 보조제를 첨가한다. 활성 화합물은 물로 희석시 용해되어, 10 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
B) 분산성 농축액 (DC)
20 중량부의 활성 화합물을, 10 중량부의 분산제, 예를 들어 폴리비닐피롤리돈을 첨가하면서, 70 중량부의 시클로헥사논에 용해시킨다. 물로 희석하여 분산액을 수득함으로써, 20 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
C) 유화성 농축액 (EC)
15 중량부의 활성 화합물을, 칼슘 도데실벤젠술포네이트 및 피마자유 에톡시레이트 (각 경우, 5 중량부) 를 첨가하면서, 7 중량부의 자일렌에 용해시킨다. 물로 희석하여 유화액을 수득함으로써, 15 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
D) 유화액 (EW, EO, ES)
25 중량부의 활성 화합물을, 칼슘 도데실벤젠술포네이트 및 피마자유 에톡시레이트 (각 경우, 5 중량부) 를 첨가하면서, 35 중량부의 자일렌에 용해시킨다. 이 혼합물을, 유화제 기계 (예를 들어, Ultraturrax) 에 의해 30 중량부의 물에 주입하여, 균일한 유화액으로 제조한다. 물로 희석하여 유화액을 수득함으로써, 25 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
E) 현탁액 (SC, OD, FS)
교반 볼 밀에서, 20 중량부의 활성 화합물을, 10 중량부의 분산제, 습윤제 및 70 중량부의 물 또는 유기 용매를 첨가하여 분쇄시켜, 미세한 활성 화합물 현탁액을 수득한다. 물로 희석하여 활성 화합물의 안정한 현탁액을 수득함으로써, 20 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
F) 수분산성 과립 및 수용성 과립 (WG, SG)
50 중량부의 활성 화합물을, 50 중량부의 분산제 및 습윤제를 첨가하여 미세하게 분쇄시키고, 기술적 장치 (예를 들어, 압출, 분무탑, 유동층) 에 의해 수분산성 또는 수용성 과립으로 제조한다. 물로 희석하여 활성 화합물의 안정한 분산액 또는 용액을 수득함으로써, 50 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
G) 수분산성 분말 및 수용성 분말 (WP, SP, SS, WS)
75 중량부의 활성 화합물을 로터-스테이터 밀 내에서, 25 중량부의 분산제, 습윤제 및 실리카 겔을 첨가하여 분쇄시킨다. 물로 희석하여 활성 화합물의 안정한 분산액 또는 용액을 수득함으로써, 75 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
H) 겔-제제 (GF)
교반 볼 밀에서, 20 중량부의 활성 화합물을, 10 중량부의 분산제, 1 중량부의 겔화제, 습윤제 및 70 중량부의 물 또는 유기 용매를 첨가하여 분쇄시켜, 미세한 활성 화합물 현탁액을 수득한다. 물로 희석하여 활성 화합물의 안정한 현탁액을 수득함으로써, 20 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다.
2. 엽면 적용을 위해 희석하지 않고 적용되는 제품. 종자 처리 목적을 위해, 이러한 제품은 희석되거나 또는 희석되지 않은 종자에 적용될 수 있다.
I) 살포성 분말 (DP, DS)
5 중량부의 활성 화합물을 미세하게 분쇄시키고, 95 중량부의 미세하게 분할된 카올린과 충분히 혼합한다. 이로써, 5 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 살포성 제품을 수득한다.
J) 과립 (GR, FG, GG, MG)
0.5 중량부의 활성 화합물을 미세하게 분쇄시키고, 95.5 중량부의 담체와 연합함으로써, 0.5 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 조성물을 수득한다. 통용되는 방법은 압출, 분무-건조 또는 유동층이다. 이로써, 엽면 사용을 위해 희석하지 않고 적용되는 과립을 수득한다.
K) ULV 용액 (UL)
10 중량부의 활성 화합물을 90 중량부의 유기 용매, 예를 들어 자일렌에 용해시킨다. 이로써, 엽면 사용을 위해 희석하지 않고 적용되는, 10 % (w/w) 의 활성 화합물을 갖는 제품을 수득한다.
수성 사용 형태는, 유화액 농축액, 페이스트 또는 습윤성 분말 (분무 가능한 분말, 오일 분산액) 로부터 물을 첨가함으로써 제조할 수 있다. 유화액, 페이스트 또는 오일 분산액을 제조하기 위해서, 상기 물질은, 그대로 또는 오일 또는 용매에 용해되어, 습윤제, 점착 부여제, 분산제 또는 유화제에 의해, 물 중에서 균질화될 수 있다. 대안적으로, 활성 물질, 습윤제, 점착 부여제, 분산제 또는 유화제 및, 적절한 경우, 용매 또는 오일로 구성되는 농축액을 제조하는 것이 가능하며, 이러한 농축액은 물로 희석하기에 적합하다.
즉시 사용 가능한 제품에서의 활성 성분 농도는 비교적 넓은 범위 내에서 다양할 수 있다. 일반적으로, 이들은 약 0.0001 내지 약 10 %, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 % 이다.
활성 성분은 또한 초-저-용적 공정 (ULV) 에서 성공적으로 사용될 수 있으며, 95 중량% 초과의 활성 성분을 포함하는 조성물을 적용하거나, 또는 심지어 첨가제 없이 활성 성분을 적용하는 것이 가능하다.
II. 다른 활성제와의 혼합물
본 발명의 방법에 있어서, 특히 (Ie) 및 (S)-Ie 를 비롯한, 화학식 (Id) 의 화합물은 다른 활성 성분과 함께, 예를 들어 다른 살충제, 살곤충제, 제초제, 비료, 예컨대 질산 암모늄, 우레아, 칼리, 및 과인산석회, 식물 독성 물질 및 식물 성장 조절제, 독성 완화제 및 살선충제와 함께 적용될 수 있다. 이들 추가의 성분은 상기에서 기술한 조성물과 순차적으로 또는 조합으로 사용될 수 있으며, 적절한 경우, 또한 사용 직전에만 첨가될 수 있다 (탱크 믹스). 예를 들어, 식물은 다른 활성 성분으로 처리되기 전 또는 후에, 본 발명의 조성물이 분무될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물과 함께 사용될 수 있으며, 잠재적인 상승 작용 효과를 생성할 수 있는 살충제의 하기 목록 M 은 가능한 조합을 설명하기 위한 것이며, 어떠한 제한도 부여하지 않는다:
M.1. 오르가노(티오)포스페이트 화합물: 아세페이트, 아자메티포스, 아진포스-에틸, 아진포스-메틸, 클로르에톡시포스, 클로르펜빈포스, 클로르메포스, 클로르피리포스, 클로르피리포스-메틸, 쿠마포스, 시아노포스, 데메톤-S-메틸, 디아지논, 디클로르보스/DDVP, 디크로토포스, 디메토에이트, 디메틸빈포스, 디술포톤, EPN, 에티온, 에토프로포스, 팜푸르, 페나미포스, 페니트로티온, 펜티온, 플루피라조포스, 포스티아제이트, 헵테노포스, 이속사티온, 말라티온, 메카르밤, 메타미도포스, 메티다티온, 메빈포스, 모노크로토포스, 날레드, 오메토에이트, 옥시데메톤-메틸, 파라티온, 파라티온-메틸, 펜토에이트, 포레이트, 포살론, 포스메트, 포스파미돈, 폭심, 피리미포스-메틸, 프로페노포스, 프로페탐포스, 프로티오포스, 피라클로포스, 피리다펜티온, 퀴날포스, 술포텝, 테부피림포스, 테메포스, 테르부포스, 테트라클로르빈포스, 티오메톤, 트리아조포스, 트리클로르폰, 바미도티온;
M.2. 카르바메이트 화합물: 알디카르브, 알라니카르브, 벤디오카르브, 벤푸라카르브, 부토카르복심, 부톡시카르복심, 카르바릴, 카르보푸란, 카르보술판, 에티오펜카르브, 페노부카르브, 포르메타네이트, 푸라티오카르브, 이소프로카르브, 메티오카르브, 메토밀, 메톨카르브, 옥사밀, 피리미카르브, 프로폭수르, 티오디카르브, 티오파녹스, 트리메타카르브, XMC, 크실릴카르브, 트리아자메이트;
M.3. 피레트로이드 화합물: 아크리나트린, 알레트린, d-시스-트랜스 알레트린, d-트랜스 알레트린, 비펜트린, 비오알레트린, 비오알레트린 S-실클로펜테닐, 비오레스메트린, 시클로프로트린, 시플루트린, 베타-시플루트린, 시할로트린, 람다-시할로트린, 감마-시할로트린, 시페르메트린, 알파-시페르메트린, 베타-시페르메트린, 세타-시페르메트린, 제타-시페르메트린, 시페노트린, 델타메트린, 엠펜트린, 에스펜발레레이트, 에토펜프록스, 펜프로파트린, 펜발레레이트, 플루시트리네이트, 플루메트린, 타우-플루발리네이트, 할펜프록스, 이미프로트린, 메토플루트린, 페르메트린, 페노트린, 프랄레트린, 프로플루트린, 피레트린 (피레트룸), 레스메트린, 실라플루오펜, 테플루트린, 테트라메트린, 트랄로메트린, 트랜스플루트린;
M.4. 청소년 호르몬 모방제: 히드로프렌, 키노프렌, 메토프렌, 페녹시카르브, 피리프록시펜;
M.5. 니코틴성 수용체 작용제/길항제 화합물: 아세타미프리드, 벤술탑, 카르탑 하이드로클로라이드, 클로티아니딘, 디노테푸란, 이미다클로프리드, 티아메톡삼, 니텐피람, 니코틴, 스피노사드 (알로스테릭 작용제), 스피네토람 (알로스테릭 작용제), 티아클로프리드, 티오시클람, 티오술탑-나트륨 및 AKD1022;
M.6. GABA 게이트 클로라이드 채널 길항제 화합물: 클로르단, 엔도술판, 감마-HCH (린단), 에티프롤, 피프로닐, 피라플루프롤, 피리프롤;
M.7. 클로라이드 채널 활성화제: 아버멕틴, 에마멕틴 벤조에이트, 밀베멕틴, 레피멕틴;
M.8. METI I 화합물: 페나자퀸, 펜피록시메이트, 피리미디펜, 피리다벤, 테부펜피라드, 톨펜피라드, 플루페네림, 로테논;
M.9. METI II 및 III 화합물: 아세퀴노실, 플루아시프림, 히드라메틸논;
M.10. 산화적 포스포릴화의 언커플러: 클로르페나피르, DNOC;
M.11. 산화적 포스포릴화의 저해제: 아조시클로틴, 시헥사틴, 디아펜티우론, 펜부타틴 옥사이드, 프로파자이트, 테트라디폰;
M.12. 탈피 교란제: 시로마진, 크로마페노지드, 할로페노지드, 메톡시페노지드, 테부페노지드;
M.13. 상승제: 피페로닐 부톡시드, 트리부포스;
M.14. 나트륨 채널 차단제 화합물: 인독사카르브, 메타플루미존;
M.15. 훈증제: 메틸 브로마이드, 클로로피크린 술푸릴 플루오라이드;
M.16. 선택적 섭식 차단제: 크릴로티, 피메트로진, 플로니카미드;
M.17. 진드기 성장 저해제: 클로펜테진, 헥시티아족스, 에톡사졸;
M.18. 키틴 합성 저해제: 부프로페진, 비스트리플루론, 클로르플루아주론, 디플루벤주론, 플루시클록수론, 플루페녹수론, 헥사플루무론, 루페누론, 노발루론, 노비플루무론, 테플루벤주론, 트리플루무론;
M.19. 지질 생합성 저해제: 스피로디클로펜, 스피로메시펜, 스피로테트라마트;
M.20. 옥타파민 작동성 작용제: 아미트라즈;
M.21. 리아노딘 수용체 조절제: 플루벤디아미드 및 프탈아미드 화합물 (R)-, (S)-3-클로르-N1-{2-메틸-4-[1,2,2,2-테트라플루오르-1-(트리플루오르메틸)에틸]페닐}-N2-(1-메틸-2-메틸술포닐에틸)프탈아미드 (M21.1);
M.22. 이속사졸린 화합물:
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-피리딘-2-일메틸-벤즈아미드 (M22.1),
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-벤즈아미드 (M22.2),
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (M22.3),
4-[5-(3,5-디클로로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-나프탈렌-1-카르복실산 [(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 (M22.4),
4-[5-(3,5-디클로로페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-N-[(메톡시이미노)메틸]-2-메틸벤즈아미드 (M22.5),
4-[5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-2-메틸-N-[(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-벤즈아미드 (M22.6),
4-[5-(3-클로로-5-트리플루오로메틸-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-나프탈렌-1-카르복실산 [(2,2,2-트리플루오로-에틸카르바모일)-메틸]-아미드 (M22.7) 및
5-[5-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-5-트리플루오로메틸-4,5-디히드로-이속사졸-3-일]-2-[1,2,4]트리아졸-1-일-벤조니트릴 (M22.8);
M.23. 안트라닐아미드 화합물: 클로란트라닐리프롤, 시안트라닐리프롤,
5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 [4-시아노-2-(1-시클로프로필-에틸카르바모일)-6-메틸-페닐]-아미드 (M23.1),
5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 [2-클로로-4-시아노-6-(1-시클로프로필-에틸카르바모일)-페닐]-아미드 (M23.2),
5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 [2-브로모-4-시아노-6-(1-시클로프로필-에틸카르바모일)-페닐]-아미드 (M23.3),
5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 [2-브로모-4-클로로-6-(1-시클로프로필-에틸카르바모일)-페닐]-아미드 (M23.4),
5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 [2,4-디클로로-6-(1-시클로프로필-에틸카르바모일)-페닐]-아미드 (M23.5),
5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르복실산 [4-클로로-2-(1-시클로프로필-에틸카르바모일)-6-메틸-페닐]-아미드 (M23.6),
N'-(2-{[5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-5-클로로-3-메틸-벤조일)-히드라진카르복실산 메틸 에스테르 (M23.7),
N'-(2-{[5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-5-클로로-3-메틸-벤조일)-N'-메틸-히드라진카르복실산 메틸 에스테르 (M23.8),
N'-(2-{[5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-5-클로로-3-메틸-벤조일)-N,N'-디메틸-히드라진카르복실산 메틸 에스테르 (M23.9),
N'-(3,5-디브로모-2-{[5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-벤조일)-히드라진카르복실산 메틸 에스테르 (M23.10),
N'-(3,5-디브로모-2-{[5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-벤조일)-N'-메틸-히드라진카르복실산 메틸 에스테르 (M23.11) 및
N'-(3,5-디브로모-2-{[5-브로모-2-(3-클로로-피리딘-2-일)-2H-피라졸-3-카르보닐]-아미노}-벤조일)-N,N'-디메틸-히드라진카르복실산 메틸 에스테르 (M23.12);
M.24. 말로노니트릴 화합물:
2-(2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸)-2-(3,3,3-트리플루오로-프로필)말로노니트릴 (CF2H-CF2-CF2-CF2-CH2-C(CN)2-CH2-CH2-CF3) (M24.1) 및
2-(2,2,3,3,4,4,5,5-옥타플루오로펜틸)-2-(3,3,4,4,4-펜타플루오로부틸)-말로노디니트릴 (CF2H-CF2-CF2-CF2-CH2-C(CN)2-CH2-CH2-CF2-CF3) (M24.2);
M.25. 미생물 교란제: 바실루스 투린기엔시스 서브에스피. 이스라엘렌시 (Bacillus thuringiensis subsp. Israelensi), 바실루스 스파에리쿠스 (Bacillus sphaericus), 바실루스 투린기엔시스 서브에스피. 아이자와이 (Bacillus thuringiensis subsp. Aizawai), 바실루스 투린기엔시스 서브에스피. 쿠르스타키 (Bacillus thuringiensis subsp. Kurstaki), 바실루스 투린기엔시스 서브에스피. 테네브리오니스 (Bacillus thuringiensis subsp. Tenebrionis);
M.26. 아미노푸라논 화합물:
4-{[(6-브로모피리드-3-일)메틸](2-플루오로에틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.1),
4-{[(6-플루오로피리드-3-일)메틸](2,2-디플루오로에틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.2),
4-{[(2-클로로1,3-티아졸로-5-일)메틸](2-플루오로에틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.3),
4-{[(6-클로로피리드-3-일)메틸](2-플루오로에틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.4),
4-{[(6-클로로피리드-3-일)메틸](2,2-디플루오로에틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.5),
4-{[(6-클로로-5-플루오로피리드-3-일)메틸](메틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.6),
4-{[(5,6-디클로로피리드-3-일)메틸](2-플루오로에틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.7),
4-{[(6-클로로-5-플루오로피리드-3-일)메틸](시클로프로필)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.8),
4-{[(6-클로로피리드-3-일)메틸](시클로프로필)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.9) 및
4-{[(6-클로로피리드-3-일)메틸](메틸)아미노}푸란-2(5H)-온 (M26.10);
M.27. 다양한 화합물: 알루미늄 포스파이드, 아미도플루메트, 벤클로티아즈, 벤족시메이트, 비페나제이트, 보락스, 브로모프로필레이트, 시아나이드, 시에노피라펜, 시플루메토펜, 키노메티오네이트, 디코폴, 플루오로아세테이트, 포스핀, 피리달릴, 피리플루퀴나존, 황, 유기 황 화합물, 토주석, 술폭사플로르, N-R'-2,2-디할로-1-R"시클로-프로판카르복스아미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)히드라존 또는 N-R'-2,2-디(R"')프로피온아미드-2-(2,6-디클로로-α,α,α-트리플루오로-p-톨릴)-히드라존 (R' 는 메틸 또는 에틸이고, 할로는 클로로 또는 브로모이고, R" 는 수소 또는 메틸이고, R"' 는 메틸 또는 에틸이다), 4-부트-2-인일옥시-6-(3,5-디메틸-피페리딘-1-일)-2-플루오로-피리미딘 (M27.1), 시클로프로판아세트산, 1,1'-[(3S,4R,4aR,6S,6aS,12R,12aS,12bS)-4-[[(2-시클로프로필아세틸)옥시]메틸]-1,3,4,4a,5,6,6a,12,12a,12b-데카히드로-12-히드록시-4,6a,12b-트리메틸-11-옥소-9-(3-피리디닐)-2H,11H-나프토[2,1-b]피라노[3,4-e]피란-3,6-디일] 에스테르 (M27.2) 및 8-(2-시클로프로필메톡시-4-트리플루오로메틸-페녹시)-3-(6-트리플루오로메틸-피리다진-3-일)-3-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (M27.3).
상업적으로 입수 가능한 군 M 의 화합물은 다른 공보 중에서도, The Pesticide Manual, 13th Edition, British Crop Protection Council (2003) 에서 확인할 수 있다.
파라옥손 및 이들의 제조는 Farm Chemicals Handbook, Volume 88, Meister Publishing Company, 2001 에 기재되어 있다. 플루피라조포스는 Pesticide Science 54, 1988, p. 237-243 및 US　4822779 에 기재되어 있다. AKD 1022 및 이의 제조는 US 6300348 에 기재되어 있다. 안트라닐아미드 M23.1 내지 M23.6 은 WO 2008/72743 및 WO 2008/72783 에 기재되어 있으며, 이들 M23.7 내지 M23.12 는 WO 2007/043677 에 기재되어 있다. 프탈아미드 M 21.1 은 WO 2007/101540 으로부터 공지되어 있다. 알키닐에테르 화합물 M27.1 은, 예를 들어 JP 2006131529 에 기재되어 있다. 유기 황 화합물은 WO 2007060839 에 기재되어 있다. 이속사졸린 화합물 M 22.1 내지 M 22.8 은, 예를 들어 WO 2005/085216, WO 2007/079162, WO 2007/026965, WO 2009/126668 및 WO 2009/051956 에 기재되어 있다. 아미노푸라논 화합물 M 26.1 내지 M 26.10 은, 예를 들어 WO 2007/115644 에 기재되어 있다. 피리피로펜 유도체 M 27.2 는 WO 2008/66153 및 WO 2008/108491 에 기재되어 있다. 피리다진 화합물 M 27.3 은 JP 2008/115155 에 기재되어 있다. 이들 (M24.1) 및 (M24.2) 로서의 말로노니트릴 화합물은 WO 02/089579, WO 02/090320, WO 02/090321, WO 04/006677, WO 05/068423, WO 05/068432 및 WO 05/063694 에 기재되어 있다. 상기에서 언급한 모든 문헌은 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다.
본 발명의 화합물과 혼합될 수 있는 살진균제는, 비제한적으로, 아실알라닌, 예컨대 베날락실, 메탈락실, 오푸레이스, 옥사딕실; 아민 유도체, 예컨대 알디모르프, 도딘, 도데모르프, 펜프로피모르프, 펜프로피딘, 구아자틴, 이미녹타딘, 스피록사민, 트리데모르프; 아닐리노피리미딘, 예컨대 피리메타닐, 메파니피림 또는 시로디닐; 항생제, 예컨대 시클로헥시미드, 그리세오풀빈, 카수가마이신, 나타마이신, 폴리옥신 또는 스트렙토마이신; 아졸, 예컨대 비테르타놀, 브로모코나졸, 시프로코나졸, 디페노코나졸, 디니코나졸, 에폭시코나졸, 펜부코나졸, 플루퀴코나졸, 플루실라졸, 헥사코나졸, 이마잘릴, 메트코나졸, 미클로부타닐, 펜코나졸, 프로피코나졸, 프로클로라즈, 프로티오코나졸, 테부코나졸, 트리아디메폰, 트리아디메놀, 트리플루미졸, 틀리티코나졸, 플루트리아폴; 디카르복시미드, 예컨대 이프로피온, 미클로졸린, 프로시미돈, 빈클로졸린; 디티오카르바메이트, 예컨대 페르밤, 나밤, 마넵, 만코젭, 메탐, 메티람, 프로피넵, 폴리카르바메이트, 티람, 지람, 지넵; 헤테로시클릭 화합물, 예컨대 아닐라진, 베노밀, 보스칼리드, 카르벤다짐, 카르복신, 옥시카르복신, 시아조파미드, 다조메트, 디티아논, 파목사돈, 페나미돈, 페나리몰, 푸베리다졸, 플루톨라닐, 푸라메트피르, 이소프로티올란, 메프로닐, 누아리몰, 프로베나졸, 프로퀴나지드, 피리페녹스, 피로퀼론, 퀴녹시펜, 실티오팜, 티아벤다졸, 티플루자미드, 티오파네이트-메틸, 티아디닐, 트리시클라졸, 트리포린; 구리 살진균제, 예컨대 보르도 혼합물, 구리 아세테이트, 구리 옥시클로라이드, 염기성 황산 구리; 니트로페닐 유도체, 예컨대 비나파크릴, 디노캅, 디노부톤, 니트로프탈이소프로필; 페닐피롤, 예컨대 펜피클로닐 또는 플루디옥소닐,
황; 다른 살진균제, 예컨대 아시벤졸라르-S-메틸, 벤티아발리카르브, 카르프로파미드, 클로로탈로닐, 시플루페나미드, 시목사닐, 디클로메진, 디클로시메트, 디에토펜카르브, 에디펜포스, 에타복삼, 펜헥사미드, 펜틴-아세테이트, 페녹사닐, 페림존, 플루아지남, 포세틸, 포세틸-알루미늄, 이프로발리카르브, 헥사클로로벤젠, 메트라페논, 펜시쿠론, 프로파모카르브, 프탈리드, 톨로클로포스-메틸, 퀸토젠, 족사미드; 스트로빌루린스, 예컨대 아족시스트로빈, 디목시스트로빈, 플루옥사스트로빈, 크레속심-메틸, 메토미노스트로빈, 오리사스트로빈, 피콕시스트로빈 또는 트리플록시스트로빈; 술펜산 유도체, 예컨대 캅타폴, 캅탄, 디클로플루아니드, 폴페트, 톨릴플루아니드; 신넴아미드 및 유사체, 예컨대 디메토모르프, 플루메토버 또는 플루모르프를 포함한다.
III. 용도 및 방법
이들의 우수한 활성으로 인해, 화학식 (Id) 의 화합물, 및 특히 화학식 (Ie) 및 (S)-Ie 의 화합물은 해충을 방제하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 동물 해충의 방제 방법을 제공하며, 상기 방법은 해충, 이들의 사료 공급원, 이들의 서식지 또는 이들의 번식지, 또는 해충이 성장하거나 또는 성장할 수 있는 재배 식물, 식물 번식 물질 (예컨대, 종자), 토양, 지역, 물질 또는 환경, 또는 해충 공격 또는 침입으로부터 보호하기 위한 상기 물질, 재배 식물, 식물 번식 물질 (예컨대, 종자), 토양, 표면 또는 공간을, 살충적으로 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 염, 또는 상기에서 정의한 바와 같은 조성물로 처리하는 것을 포함한다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 방법은 식물 번식 물질 (예컨대, 종자) 및 이로부터 성장하는 식물을 동물 해충 공격 또는 침입으로부터 보호하는 역할을 하며, 식물 번식 물질 (예컨대, 종자) 을, 상기에서 정의한 바와 같은 살충적으로 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 농업적으로 허용 가능한 염으로, 또는 상기에서 또는 하기에서 정의하는 바와 같은 살충적으로 유효한 양의 농업용 조성물로 처리하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은, 본 발명에 따라서 처리되는 "기질" (식물, 식물 번식 물질, 토양 물질 등) 의 보호에 국한되지 않고, 방지 효과도 가지며, 따라서, 예를 들어, 처리된 식물 번식 물질 (예컨대, 종자) 로부터 성장하는 식물에 대한 보호에 따라, 식물 자체는 처리되지 않는다.
농업적 적용에 관한 본 발명의 하나의 구현예에 있어서, "동물 해충" 은 바람직하게는 절지 동물 및 선충류로부터, 보다 바람직하게는 유해한 곤충, 거미류 및 선충류로부터, 및 더욱 바람직하게는 곤충, 진드기 및 선충류로부터 선택된다.
본 발명은 또한 이러한 양의 하나 이상의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 하나 이상의 이의 농업적으로 유용한 염, 및 하나 이상의 불활성 액체 및/또는 고체, 살충 작용을 갖는 농업적으로 허용 가능한 담체 및, 원하는 경우, 하나 이상의 계면활성제를 포함하는, 이러한 동물 해충을 박멸하기 위한 농업용 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 본 발명에 따른 화학식 (Id) 의 단일 활성 화합물 또는 이의 염, 또는 화학식 (Id) 의 여러 활성 화합물의 혼합물 또는 이들의 염을 함유할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 개개의 이성질체 또는 이성질체의 혼합물, 뿐만 아니라, 개개의 호변 이성질체 또는 호변 이성질체의 혼합물을 포함할 수 있다.
동물 해충, 즉, 곤충, 거미류 및 선충류, 식물, 식물이 성장하는 토양 또는 물은 당업계에 공지된 임의의 적용 방법에 의해, 본 발명의 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이것을 함유하는 조성물과 접촉시킬 수 있다. 이와 같이, "접촉" 은 직접 접촉 (화합물/조성물을 동물 해충 또는 식물에 - 전형적으로 식물의 잎, 줄기 또는 뿌리에 직접 적용) 및 간접 접촉 (화합물/조성물을 동물 해충 또는 식물의 장소에 적용) 을 모두 포함한다.
화학식 (Id) 의 화합물 또는 이것을 포함하는 살충성 조성물은, 식물/작물을 살충적으로 유효한 양의 화학식 I 의 화합물과 접촉시킴으로써, 성장하는 식물 및 작물을 동물 해충, 특히 곤충, 진드기 또는 거미류에 의한 공격 또는 침입으로부터 보호하는데 사용될 수 있다. 용어 "작물" 은 성장하는 작물 및 수확된 작물을 모두 나타낸다.
본 발명의 화합물 및 이것을 포함하는 조성물은, 다양한 재배 식물, 예컨대 곡물, 근채 작물, 유료 작물, 채소, 향신료, 장식물, 예를 들어 듀럼밀 및 다른 밀, 보리, 귀리, 호밀, 옥수수 (사료용 옥수수 및 설탕 옥수수/단 옥수수 및 옥수수), 대두, 유료 작물, 십자화과 식물, 목화, 해바라기, 바나나, 쌀, 유채, 순무 평지, 사탕무, 사료용 비트, 가지, 감자, 풀, 잔디, 떼, 사료용 풀, 토마토, 파, 호박/애호박, 양배추, 얼음 양상추, 후추, 오이, 멜론, 브라시카 종, 멜론, 콩, 완두콩, 마늘, 양파, 당근, 덩이 식물, 예컨대 감자, 사탕 수수, 담배, 포도, 피튜니아, 제라늄/펠라르고늄, 팬지 및 봉선화의 종자 상에서의 다수의 곤충의 방제에 특히 중요하다.
본 발명의 화합물은 곤충, 또는 살곤충 공격으로부터 보호하기 위한 식물, 식물 번식 물질, 예컨대 종자, 토양, 표면, 물질 또는 실내를, 살곤충적으로 유효한 양의 활성 화합물로 처리함으로써, 그대로 또는 조성물의 형태로 사용된다. 적용은, 곤충에 의한 식물, 식물 번식 물질, 예컨대 종자, 토양, 표면, 물질 또는 실내의 감염 전 및 후의 모두에 수행될 수 있다.
본 발명은 또한 동물 해충, 이들의 서식지, 번식지, 동물 해충이 성장하거나 또는 성장할 수 있는 사료 공급원, 재배 식물, 종자, 토양, 지역, 물질 또는 환경, 또는 동물 공격 또는 침입으로부터 보호하기 위한 상기 물질, 식물, 종자, 토양, 표면 또는 공간을, 살충적으로 유효한 양의 하나 이상의 화학식 (Id) 의 활성 화합물의 혼합물과 접촉시키는 것을 포함하는, 동물 해충의 박멸 방법을 포함한다. 또한, 동물 해충은, 표적 해충, 이의 사료 공급원, 서식지, 번식지 또는 이의 장소를, 살충적으로 유효한 양의 화학식 I 의 화합물과 접촉시킴으로써 방제할 수 있다. 이와 같이, 적용은 해충에 의한 장소, 성장 작물 또는 수확된 작물의 감염 전 또는 후에 수행될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 화합물은 또한 해충의 발생이 예상되는 장소에 예방적으로 적용될 수 있다.
화학식 (Id) 의 화합물은 또한 식물을 살충적으로 유효한 양의 화학식 (Id) 의 화합물과 접촉시킴으로써, 성장하는 식물을 해충에 의한 공격 또는 침입으로부터 보호하는데 사용될 수 있다. 이와 같이, "접촉" 은 직접 접촉 (화합물/조성물을 해충 및/또는 식물에 - 전형적으로 식물의 잎, 줄기 또는 뿌리에 직접 적용) 및 간접 접촉 (화합물/조성물을 해충 및/또는 식물의 장소에 적용) 을 모두 포함한다.
"장소" 는 동물의 신체를 제외한, 해충 또는 기생충이 성장하거나 또는 성장할 수 있는 서식지, 번식지, 식물, 종자, 토양, 지역, 물질 또는 환경을 의미한다.
용어 "식물 번식 물질" 은 번식 가능한 식물의 임의의 부분을 나타낸다. 일반적으로, 식물 번식 물질은, 모주 내에서 수정 및 약간의 성장 후에 발생하는 겉씨 식물 및 속씨 식물의 성숙된 밑씨의 생성물을 포함하며, 종자, 과실, 기생 과실, 과서 및 또한 근경 (뿌리 줄기), 구경, 괴경, 구근 및 새순을 포함한다.
용어 "식물 번식 물질" 은 식물의 증식에 사용될 수 있는, 종자와 같은 식물의 생식 부분 및 인경 및 괴경 (예를 들어, 감자) 과 같은 식물성 식물 물질을 모두 나타내는 것으로 이해해야 한다. 이것은 종자, 뿌리, 과실, 괴경, 구근, 근경, 낭순, 나물 및 식물의 다른 부분을 포함한다. 또한, 토양으로부터 발아 후 또는 출현 후에 이식해야 하는 모종 및 어린 식물이 포함될 수 있다. 이들 식물 번식 물질은 심기 또는 이식 시 또는 전에, 식물 보호 화합물로 예방적으로 처리될 수 있다.
용어 "재배 식물" 은 육종, 돌연변이 유발 또는 유전 공학에 의해 변형된 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 유전자 변형 식물은, 유전 물질이 교차 육종, 돌연변이 또는 자연 재조합에 의해 자연 상황하에서 용이하게 수득될 수 없는, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해 변형된 식물이다. 전형적으로, 하나 이상의 유전자는 식물의 특정한 성질을 향상시키기 위해서, 유전자 변형 식물의 유전 물질에 통합된다. 또한, 이러한 유전적 변형은, 예를 들어 프레닐화된, 아세틸화된 또는 파르네실화된 부분 또는 PEG 부분과 같은, 글리코실화 또는 중합체 첨가에 의한, 단백질 (올리고- 또는 폴리펩티드) 의 표적화된 후-전이 변형을 비제한적으로 포함한다 (예를 들어, Biotechnol Prog. 2001 Jul-Aug; 17(4): 720-8., Protein Eng Des Sel. 2004 Jan; 17(1): 57-66, Nat Protoc. 2007; 2(5): 1225-35., Curr Opin Chem Biol. 2006 Oct; 10(5): 487-91. Epub 2006 Aug 28., Biomaterials. 2001 Mar; 22(5): 405-17, Bioconjug Chem. 2005 Jan-Feb; 16(1): 113-21 에 개시된 바와 같음).
또한, 용어 "재배 식물" 은 통상적인 육종 또는 유전 공학 방법의 결과로서, 특정한 부류의 제초제, 예컨대 히드록시페닐피루베이트 디옥시게나아제 (HPPD) 저해제; 아세토락테이트 신타아제 (ALS) 저해제, 예컨대 술포닐 우레아 (예를 들어, US 6,222,100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073 참조) 또는 이미다졸리논 (예를 들어, US 6,222,100, WO 01/82685, WO 00/26390, WO 97/41218, WO 98/02526, WO 98/02527, WO 04/106529, WO 05/20673, WO 03/14357, WO 03/13225, WO 03/14356, WO 04/16073 참조); 에놀피루빌시키메이트-3-포스페이트 신타아제 (EPSPS) 저해제, 예컨대 글리포세이트 (예를 들어, WO 92/00377 참조); 글루타민 신테타아제 (GS) 저해제, 예컨대 글루포시네이트 (예를 들어, EP-A-0242236, EP-A-242246 참조) 또는 옥시닐 제초제 (예를 들어, US 5,559,024 참조) 의 적용에 대해 내성이 부여된 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 몇몇 재배 식물은 통상적인 육종 (돌연변이 유발) 방법에 의해 제초제에 대해 내성이 부여되며, 예를 들어 Clearfield
Figure pct00182
summer rape (카놀라) 는 이미다졸리논, 예를 들어 이마자목스에 대해 내성이다. 유전 공학 방법은 대두, 목화, 콘, 근대 및 포도와 같은 재배 식물에, 글리포세이트 및 글루포시네이트와 같은 제초제에 대한 내성을 부여하기 위해서 사용되며, 이들의 일부는 상품명 RoundupReady
Figure pct00183
(글리포세이트) 및 LibertyLink
Figure pct00184
(글루포시네이트) 로서 상업적으로 입수 가능하다.
또한, 용어 "재배 식물" 은 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 하나 이상의 살곤충성 단백질, 특히 바실루스 (Bacillus) 속 박테리아로부터, 특히 바실루스 투린기엔시스 (Bacillus thuringiensis) 로부터 공지된 것, 예컨대 a-내독소, 예를 들어 CryIA(b), CryIA(c), CryIF, CryIF(a2), CryIIA(b), CryIIIA, CryIIIB(b1) 또는 Cry9c; 식물성 살곤충성 단백질 (VIP), 예를 들어 VIP1, VIP2, VIP3 또는 VIP3A; 선충류를 콜론화하는 박테리아의 살곤충성 단백질, 예를 들어 포토르하브두스 에스피피. (Photorhabdus spp.) 또는 크세노르하브두스 에스피피. (Xenorhabdus spp.); 동물에 의해 생성되는 독소, 예컨대 전갈 독소, 거미 독소, 말벌 독소 또는 다른 곤충-특이적 신경독소; 진균류에 의해 생성되는 독소, 예컨대 스트렙토마이세트 (Streptomycetes) 독소, 식물 렉틴, 예컨대 완두 또는 보리 렉틴; 응집소; 프로테이나아제 저해제, 예컨대 트립신 저해제, 세린 프로테아제 저해제, 파타틴, 시스타틴 또는 파파인 저해제; 리보솜-비활성화 단백질 (RIP), 예컨대 리신, 옥수수-RIP, 아브린, 루핀, 사포린 또는 브리오딘; 스테로이드 대사 효소, 예컨대 3-히드록시스테로이드 옥시다아제, 엑디스테로이드-IDP-글리코실-트랜스퍼라아제, 콜레스테롤 옥시다아제, 엑디손 저해제 또는 HMG-CoA-리덕타아제; 이온 채널 차단제, 예컨대 나트륨 또는 칼슘 채널의 차단제; 청소년 호르몬 에스테라아제; 이뇨 호르몬 수용체 (헬리코키닌 수용체); 스틸벤 신타아제, 비벤질 신타아제, 키티나아제 또는 글루카나아제를 합성할 수 있는 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 본 발명의 문맥에 있어서, 이들 살곤충성 단백질 또는 독소는 또한 명백히 전-독소, 잡종 단백질, 절단된 또는 그렇지 않으면 변형된 단백질로서 이해해야 한다. 잡종 단백질은 단백질 도메인의 새로운 조합을 특징으로 한다 (예를 들어, WO 02/015701 참조). 이러한 독소 또는 이러한 독소를 합성할 수 있는 유전자 변형 식물의 또다른 예는, 예를 들어 EP-A 374 753, WO 93/007278, WO 95/34656, EP-A 427 529, EP-A 451 878, WO 03/018810 및 WO 03/052073 에 개시되어 있다. 이러한 유전자 변형 식물의 생성 방법은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 상기에서 언급한 공보에 기재되어 있다. 유전자 변형 식물에 함유된 이들 살곤충성 단백질은 이들 단백질을 생성하는 식물에, 절지 동물의 특정 분류군에서, 특히 딱정벌레 (딱정벌레목), 파리 (파리목), 및 나비 및 나방 (나비목), 및 식물 기생충 선충류 (선충) 에 이르기 까지의 유해한 해충으로부터의 보호를 제공한다.
또한, 용어 "재배 식물" 은 박테리아, 바이러스 또는 진균 병원체에 대한 이들 식물의 저항성 또는 내성을 증가시키기 위해서, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 하나 이상의 단백질을 합성할 수 있는 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다. 이러한 단백질의 예는, 소위 "병인-관련 단백질" (PR 단백질, 예를 들어 EP-A 0 392 225 참조), 식물 병해 저항성 유전자 (예를 들어, 멕시코 야생 감자 솔라눔 불보카스타눔 (Solanum bulbocastanum) 에서 유래하는 피토프토라 인페스탄스 (Phytophthora infestans) 에 대해 작용하는 저항성 유전자를 발현하는 감자 품종) 또는 T4-리소자임 (예를 들어, 에르위니아 아밀보라 (Erwinia amylvora) 와 같은 박테리아에 대해 향상된 저항성을 갖는 이들 단백질을 합성할 수 있는 감자 품종) 이다. 이러한 유전자 변형 식물의 생성 방법은 일반적으로 당업자에게 공지되어 있으며, 예를 들어 상기에서 언급한 공보에 기재되어 있다.
또한, 용어 "재배 식물" 은 생산성 (예를 들어, 생물량 생산, 곡물 수확량, 전분 함량, 오일 함량 또는 단백질 함량), 가뭄, 염분 또는 다른 성장-제한 환경 요인에 대한 내성, 또는 이들 식물의 해충 및 진균, 박테리아 또는 바이러스 병원체에 대한 내성을 증가시키기 위해서, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 하나 이상의 단백질을 합성할 수 있는 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 용어 "재배 식물" 은, 특히 건강-증진 장쇄 오메가-3 지방산 또는 불포화 오메가-9 지방산 (예를 들어, Nexera
Figure pct00185
rape) 을 생성하는 인간 또는 동물 영양소, 예를 들어 유료 작물을 개선하기 위해서, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 변경된 양의 물질의 내용물 또는 새로운 물질의 내용물을 함유하는 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
또한, 용어 "재배 식물" 은, 특히 원료 생산, 예를 들어 증가된 양의 아밀로펙틴 (예를 들어, Amflora
Figure pct00186
potato) 을 생성하는 감자를 개선하기 위해서, 재조합 DNA 기술의 사용에 의해, 변경된 양의 물질의 내용물 또는 새로운 물질의 내용물을 함유하는 식물을 포함하는 것으로 이해해야 한다.
일반적으로, "살충적으로 유효한 양" 은, 괴사, 사망, 지연, 방지, 및 제거, 파괴의 효과를 비롯한, 성장에 대한 관찰 가능한 효과를 달성하거나, 또는 그렇지 않으면, 표적 유기체의 발생 및 활성을 감소시키는데 필요한 활성 성분의 양을 의미한다. 살충적으로 유효한 양은, 본 발명에서 사용되는 다양한 화합물/조성물에 따라 달라질 수 있다. 살충적으로 유효한 양의 조성물은 또한 원하는 살충 효과 및 기간, 기후, 표적 종, 장소, 적용 방식 등과 같은, 일반적인 조건에 따라서 달라질 것이다.
토양 처리, 또는 해충 거주지 또는 둥지에의 적용의 경우에 있어서, 활성 성분의 양은 약 0.0001 내지 약 500 g/100 ㎡, 바람직하게는 약 0.001 내지 약 20 g/100 ㎡ 의 범위이다.
물질의 보호에 있어서 통상적인 적용 비율은, 예를 들어 약 0.01 g 내지 약 1000 g 의 활성 화합물/㎡ 의 처리된 물질, 바람직하게는 약 0.1 g 내지 약 50 g/㎡ 이다.
물질의 함침에 사용하기 위한 살곤충성 조성물은 전형적으로 약 0.001 내지 약 95 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 45 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 25 중량% 의 하나 이상의 방충제 및/또는 살곤충제를 함유한다.
작물 식물의 처리에 사용하기 위해, 본 발명의 활성 성분의 적용 비율은 약 0.1 g 내지 약 4000 g/ha, 바람직하게는 약 25 g 내지 약 600 g/ha, 보다 바람직하게는 약 50 g 내지 약 500 g/ha 의 범위일 수 있다.
화학식 (Id) 의 화합물은 접촉 (토양, 유리, 벽, 침대 그물, 카페트, 식물 부분 또는 동물 부분을 통함), 및 섭취 (미끼, 또는 식물 부분) 모두를 통해 효과적이다.
본 발명의 화합물은 또한 비-작물 곤충 해충, 예컨대 개미, 흰개미, 말벌, 파리, 모기, 귀뚜라미 또는 바퀴벌레에 대해 적용될 수 있다. 상기 비-작물 해충에 대해 사용하기 위해, 화학식 (Id) 의 화합물은 바람직하게는 미끼 조성물에 사용된다. 미끼는 액체, 고체 또는 반고체 제제 (예를 들어, 겔) 일 수 있다. 고체 미끼는 각각의 적용에 적합한 다양한 형상 및 형태, 예를 들어 과립, 블록, 스틱, 디스크로 형성될 수 있다. 액체 미끼는 적절한 적용을 보장하도록, 다양한 장치, 예를 들어 개방 용기, 스프레이 장치, 액적 소스 또는 증발 소스에 충전될 수 있다. 겔은 수성 또는 유성 매트릭스를 기반으로 할 수 있으며, 점착성, 수분 보유 및 노화 특성의 면에서, 특정한 필수품으로 제제화될 수 있다.
상기 조성물에 사용되는 미끼는, 개미, 흰개미, 말벌, 파리, 모기, 귀뚜라미 등과 같은 곤충, 또는 이것을 먹는 바퀴벌레를 자극하기에 충분히 매력적인 제품이다. 매력은 먹이 자극제 또는 성 페로몬을 사용하여 조작할 수 있다. 먹이 자극제는, 비제한적으로, 예를 들어, 동물 및/또는 식물 단백질 (육류-, 어류- 또는 혈액 제제, 곤충 부분, 달걀 노른자) 로부터, 동물 및/또는 식물 기원의 지방 및 오일, 또는 모노-, 올리고- 또는 폴리오르가노사카라이드로부터, 특히 수크로오스, 락토오스, 프룩토오스, 덱스트로오스, 글루코오스, 전분, 펙틴 또는 심지어 당밀 또는 꿀로부터 선택된다. 과실, 작물, 식물, 동물, 곤충 또는 이의 특정한 부분의 신선한 또는 썩은 부분은 또한 먹이 자극제로서 작용할 수 있다. 성 페로몬은 보다 곤충 특이적인 것으로 알려져 있다. 특정한 페로몬은 문헌에 기재되어 있으며, 당업자에게 공지되어 있다.
미끼 조성물에 사용하기 위해, 활성 성분의 전형적인 함량은 약 0.001 중량% 내지 약 15 중량%, 바람직하게는 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량% 의 활성 화합물이다.
에어로졸 (예를 들어, 스프레이 캔 내), 오일 스프레이 또는 펌프 스프레이로서의 화학식 (Id) 의 화합물의 제제는, 비-전문적인 사용자가 파리, 벼룩, 참진드기, 모기 또는 바퀴벌레와 같은 해충을 방제하는데 매우 적합하다. 에어로졸 제제는 바람직하게는 활성 화합물, 용매, 예컨대 저급 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올), 케톤 (예를 들어, 아세톤, 메틸 에틸 케톤), 대략 50 내지 250 ℃ 의 비등 범위를 갖는 파라핀 탄화수소 (예를 들어, 케로신), 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 술폭시드, 방향족 탄화수소, 예컨대 톨루엔, 자일렌, 물, 또한 보조제, 예컨대 유화제, 예컨대 소르비톨 모노올레에이트, 3-7 mol 의 에틸렌 옥사이드를 갖는 올레일 에톡시레이트 (예를 들어, Labrafil
Figure pct00187
M 1944 CS), 지방 알코올 에톡시레이트, 향유, 예컨대 에테르 오일, 중급 지방산과 저급 알코올의 에스테르, 방향족 카르보닐 화합물, 적절한 경우, 안정화제, 예컨대 나트륨 벤조에이트, 양쪽성 계면활성제, 저급 에폭시드, 트리에틸 오르토포르메이트 및, 필요한 경우, 추진제, 예컨대 프로판, 부탄, 질소, 압축 공기, 디메틸 에테르, 이산화 탄소, 아산화 질소, 또는 이들 기체의 혼합물로 구성된다.
오일 스프레이 조성물은, 추진제가 사용되지 않는다는 점에서, 에어로졸 제제와 상이하다. 스프레이 조성물에 사용하기 위해, 활성 성분의 함량은 약 0.001 내지 약 80 중량%, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 50 중량% 및 가장 바람직하게는 약 0.01 내지 약 15 중량% 이다.
화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 염, 및 이들의 각각의 조성물은 또한 모기 및 훈증 코일, 연기 카트리지, 증발기 플레이트 또는 장기간 증발기에서, 및 또한 나방 종이, 나방 패드 또는 다른 열-독립적 증발기 시스템에서 사용될 수 있다.
화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 염, 및 이의 각각의 조성물을 사용하여, 곤충에 의해 전달되는 감염성 질환 (예를 들어, 말라리아, 뎅기열 및 황열병, 림프 필라리아증 및 리슈마니아증) 을 제어하는 방법은 또한 오두막 및 집의 표면 처리, 에어 스프레이, 및 커튼, 텐트, 의복, 침대 그물, 체체 파리 트랩 등의 함침을 포함한다. 섬유, 직물, 니트 제품, 부직포, 그물 재료 또는 호일 및 방수포에 적용하기 위한 살곤충성 조성물은 바람직하게는 살곤충제, 임의로 방충제 및 하나 이상의 결합제의 혼합물을 포함한다. 적합한 방충제는, 예를 들어 N,N-디에틸-메타-톨루아미드 (DEET), N,N-디에틸페닐아세트아미드 (DEPA), 1-(3-시클로헥산-1-일-카르보닐)-2-메틸피페린, (2-히드록시메틸시클로헥실)아세트산 락톤, 2-에틸-1,3-헥산디올, 인달론, 메틸네오데칸아미드 (MNDA), 곤충 방제에 사용되지 않는 피레트로이드, 예컨대 {(+/-)-3-알릴-2-메틸-4-옥소시클로펜트-2-(+)-에닐-(+)-트랜스-크리산테메이트 (에스비오트린), 리모넨과 같은 식물 추출물에서 유래하거나 또는 이와 동등한 방충제, 유게놀, (+)-유카말롤 (1), (-)-1-에피-유카말롤, 또는 유칼립투스 마쿨라타 (Eucalyptus maculata), 비텍스 로툰디폴리아 (Vitex rotundifolia), 심보포간 마르티니이 (Cymbopogan martinii), 심보포간 시트라투스 (Cymbopogan citratus) (레몬 풀), 시모포간 나르트두스 (Cymopogan nartdus) (시트로넬라) 와 같은 식물로부터의 미정제 식물 추출물이다. 적합한 결합제는, 예를 들어 지방족 산의 비닐 에스테르 (예컨대, 비닐 아세테이트 및 비닐 베르사테이트), 알코올의 아크릴산 및 메타크릴산 에스테르, 예컨대 부틸 아크릴레이트, 2-에틸헥실 아크릴레이트 및 메틸 아크릴레이트, 모노- 및 디-에틸렌성 불포화 탄화수소, 예컨대 스티렌, 및 지방족 디엔, 예컨대 부타디엔의 중합체 및 공중합체로부터 선택된다. 커튼 및 침대 그물의 함침은 일반적으로, 섬유 원료를 살곤충제의 유화액 또는 분산액에 침지시키거나, 또는 이것을 그물 상에 분무함으로써 수행된다.
화학식 (Id) 의 화합물 및 이들의 조성물은 또한 나무, 널 울타리, 침목 등과 같은 목재 재료, 및 주택, 별채, 공장과 같은 건축물, 뿐만 아니라, 가구, 피혁, 섬유, 비닐 제품, 전기 선 및 케이블 등과 같은 건축 재료를 개미 및/또는 흰개미로부터 보호하기 위해, 및 개미 및 흰개미가 작물 또는 인간에게 해를 입히는 (예를 들어, 해충이 주택 및 공공 시설에 침입하는 경우) 것을 제어하기 위해 사용될 수 있다. 화학식 (Id) 의 화합물은 목재 재료를 보호하기 위해서 주위의 토양 표면 또는 바닥 밑 토양에 적용되며, 뿐만 아니라, 바닥재 콘크리트, 벽감 기둥, 빔, 합판, 가구 등의 표면과 같은 잡동사니 제품, 입자 보드, 하프 보드 등과 같은 목재 제품, 및 비닐 제품, 예컨대 코팅된 전기 선, 비닐 시이트, 열 절연 재료, 예컨대 스티렌 포움 등에도 적용될 수 있다. 개미가 작물 또는 인간에게 해를 입히는 것에 대한 적용의 경우에 있어서, 본 발명의 개미 방제제는 작물 또는 주위의 토양에 적용되거나, 또는 개미의 둥지 등에 직접 적용된다.
IV. 종자 처리
본 발명의 일부 구현예에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물은 또한 곤충 해충으로부터, 특히 토양-생존 곤충 해충으로부터 종자를 보호하고, 생성되는 식물의 뿌리 및 낭순을 토양 해충 및 잎 곤충에 대해 보호하기 위해서, 종자의 처리에 적합하다.
화학식 (Id) 의 화합물은 토양 해충으로부터 종자의 보호, 및 토양 해충 및 잎 곤충에 대한 생성되는 식물의 뿌리 및 낭순의 보호에 특히 유용하다. 생성되는 식물의 뿌리 및 낭순의 보호가 바람직하다. 천공 및 흡입 곤충으로부터의 생성되는 식물의 낭순의 보호가 보다 바람직하며, 진딧물로부터의 보호가 가장 바람직하다.
그러므로, 본 발명은 곤충으로부터, 특히 토양 곤충으로부터 종자의 보호 방법, 및 곤충으로부터, 특히 토양 및 잎 곤충으로부터 모종의 뿌리 및 낭순의 보호 방법을 포함하며, 상기 방법은 파종 전 및/또는 사전발아 후의 종자를 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 염과 접촉시키는 것을 포함한다. 식물의 뿌리 및 낭순을 보호하는 방법이 특히 바람직하고, 천공 및 흡입 곤충으로부터 식물 낭순을 보호하는 방법이 보다 바람직하며, 진딧물로부터 식물 낭순을 보호하는 방법이 가장 바람직하다.
용어 "종자" 는 종자, 및 진정 종자, 종자 조각, 흡지, 구경, 구근, 과실, 괴경, 곡물, 인경, 자른 낭순 등을 비제한적으로 포함하는 모든 종류의 식물 번식체를 포함하며, 바람직한 구현예에 있어서, 진정 종자를 의미한다.
용어 "종자 처리" 는 당업계에 공지된 모든 적합한 종자 처리 기술, 예컨대 종자 드레싱, 종자 코팅, 종자 살포, 종자 침지 및 종자 펠렛화를 포함한다.
본 발명은 또한 활성 화합물이 코팅된 또는 이를 함유하는 종자를 포함한다.
용어 "코팅된 및/또는 함유하는" 은, 일반적으로 활성 성분이 적용시에 번식 생성물의 표면 상에서 대부분 존재하는 것을 의미하지만, 적용 방법에 따라, 다소의 성분이 번식 생성물에 침투할 수 있다. 상기 번식 생성물이 (재)심어지는 경우, 이것은 활성 성분을 흡수할 수 있다.
적합한 종자는, 비제한적으로, 곡물, 근채 작물, 유료 작물, 채소, 향신료, 장식물의 종자, 예를 들어 듀럼밀 및 다른 밀, 보리, 귀리, 호밀, 옥수수 (사료용 옥수수 및 설탕 옥수수/단 옥수수 및 옥수수), 대두, 유료 작물, 십자화과 식물, 목화, 해바라기, 바나나, 쌀, 유채, 순무 평지, 사탕무, 사료용 비트, 가지, 감자, 풀, 잔디, 떼, 사료용 풀, 토마토, 파, 호박/애호박, 양배추, 얼음 양상추, 후추, 오이, 멜론, 브라시카 종, 멜론, 콩, 완두콩, 마늘, 양파, 당근, 덩이 식물, 예컨대 감자, 사탕 수수, 담배, 포도, 피튜니아, 제라늄/펠라르고늄, 팬지 및 봉선화의 종자를 포함한다.
또한, 활성 화합물은 유전 공학 방법을 포함한 육종에 기인하여, 제초제 또는 살진균제 또는 살곤충제의 작용을 용인하는 식물로부터의 종자의 처리에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물은, 술포닐우레아, 이미다졸리논, 글루포시네이트-암모늄 또는 글리포세이트-이소프로필암모늄 및 유사한 활성 물질로 이루어진 군에서 선택되는 제초제에 저항성인 식물로부터의 종자의 처리에 사용될 수 있거나 (예를 들어, EP-A-0242236, EP-A-242246) (WO 92/00377) (EP-A-0257993, 미국 특허 제 5,013,659 호 참조), 또는 바실루스 투린기엔시스 (Bacillus thuringiensis) 독소 (Bt 독소) 를 생산하는 능력을 가져, 특정한 해충에 저항성인 형질 전환 작물 식물, 예를 들어 목화에서 사용될 수 있다 (EP-A-0142924, EP-A-0193259).
또한, 본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 통상적인 육종 방법 및/또는 돌연변이의 생성에 의해 또는 재조합 절차에 의해 생성될 수 있는 기존의 식물과 비교해서, 변형된 특징을 갖는 식물로부터의 종자의 처리에도 사용될 수 있다. 예를 들어, 식물에서 합성된 전분을 변형시키는 목적을 위한 작물 식물의 재조합 변형 (예를 들어, WO 92/11376, WO 92/14827, WO 91/19806), 또는 변형된 지방산 조성물을 갖는 형질 전환 작물 식물 (WO 91/13972) 에 대한 많은 경우가 기재되어 있다.
활성 화합물의 종자 처리 적용은, 전형적으로 식물의 파종 전 및 식물의 출현 전에, 종자를 분무하거나 또는 살포함으로써 수행된다.
종자 처리에 특히 유용한 조성물은 하기를 포함한다:
A 가용성 농축액 (SL, LS)
D 유화액 (EW, EO, ES)
E 현탁액 (SC, OD, FS)
F 수분산성 과립 및 수용성 과립 (WG, SG)
G 수분산성 분말 및 수용성 분말 (WP, SP, WS)
H 겔-제제 (GF)
I 살포성 분말 (DP, DS)
통상적인 종자 처리 조성물은, 예를 들어 유동성 농축액 FS, 용액 LS, 건조 처리를 위한 분말 DS, 슬러리 처리를 위한 수분산성 분말 WS, 수용성 분말 SS 및 유화액 ES 및 EC 및 겔 조성물 GF 를 포함한다. 이들 조성물은 희석되거나 또는 희석되지 않은 종자에 적용될 수 있다. 종자에의 적용은 파종 전, 종자 상에 직접, 또는 종자를 사전 발아시킨 후에 수행된다.
바람직한 구현예에 있어서, FS 조성물은 종자 처리에 사용된다. 전형적으로, FS 조성물은 약 1 내지 800 g/ℓ 의 활성 성분, 약 1 내지 200 g/ℓ 의 계면활성제, 약 0 내지 200 g/ℓ 의 동결 방지제, 약 0 내지 400 g/ℓ 의 결합제, 약 0 내지 200 g/ℓ 의 안료 및 약 1 ℓ 이하의 용매, 바람직하게는 물을 포함할 수 있다.
종자 처리를 위한 화학식 I 의 화합물의 특히 바람직한 FS 조성물은 통상적으로 약 0.1 내지 약 80 중량% (1 내지 800 g/ℓ) 의 활성 성분, 약 0.1 내지 약 20 중량% (1 내지 200 g/ℓ) 의 하나 이상의 계면활성제, 예를 들어 약 0.05 내지 약 5 중량% 의 습윤제 및 약 0.5 내지 약 15 중량% 의 분산제, 약 20 중량% 이하, 예를 들어 약 5 내지 약 20 중량% 의 동결 방지제, 약 0 내지 약 15 중량%, 예를 들어 약 1 내지 약 15 중량% 의 안료 및/또는 염료, 약 0 내지 약 40 중량%, 예를 들어 약 1 내지 약 40 중량% 의 결합제 (점착제/접착제), 임의로 약 5 중량% 이하, 예를 들어 약 0.1 내지 약 5 중량% 의 증점제, 임의로 약 0.1 내지 약 2 중량% 의 소포제, 및 임의로, 예를 들어 약 0.01 내지 약 1 중량% 의 양의 방부제, 예컨대 살생물제, 항산화제 등, 및 100 중량% 이하의 충전제/비히클을 포함한다.
또한, 상기 종자 처리 조성물은 결합제 및 임의로 착색제를 추가로 포함할 수 있다. 결합제는, 처리 후의 종자에 대한 활성 물질의 접착력을 향상시키기 위해서 첨가될 수 있다. 적합한 결합제는, 비제한적으로, 알킬렌 옥사이드, 예컨대 에틸렌 옥사이드 또는 프로필렌 옥사이드로부터의 단일- 및 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 및 이의 공중합체, 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체, 아크릴 단일- 및 공중합체, 폴리에틸렌아민, 폴리에틸렌 아미드 및 폴리에틸렌이민, 다당류, 예컨대 셀룰로오스, 타일로오스 및 전분, 폴리올레핀 단일- 및 공중합체, 예컨대 올레핀/말레산 무수물 공중합체, 폴리우레탄, 폴리에스테르, 폴리스티렌 단일- 및 공중합체를 포함한다.
임의로, 착색제 또는 염료가 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다. 상기 종자 처리 조성물에 대한 적합한 착색제 또는 염료는, 비제한적으로, 로다민 B, C.I. 피그먼트 레드 112, C.I. 솔벤트 레드 1, 피그먼트 블루 15:4, 피그먼트 블루 15:3, 피그먼트 블루 15:2, 피그먼트 블루 15:1, 피그먼트 블루 80, 피그먼트 옐로우 1, 피그먼트 옐로우 13, 피그먼트 레드 112, 피그먼트 레드 48:2, 피그먼트 레드 48:1, 피그먼트 레드 57:1, 피그먼트 레드 53:1, 피그먼트 오렌지 43, 피그먼트 오렌지 34, 피그먼트 오렌지 5, 피그먼트 그린 36, 피그먼트 그린 7, 피그먼트 화이트 6, 피그먼트 브라운 25, 베이직 바이올렛 10, 베이직 바이올렛 49, 애시드 레드 51, 애시드 레드 52, 애시드 레드 14, 애시드 블루 9, 애시드 옐로우 23, 베이직 레드 10, 베이직 레드 108 을 포함한다.
또한, 겔화제가 본 발명의 일부 조성물에 사용될 수 있다. 겔화제의 하나의 비제한적인 예는 카라긴 (Satiagel
Figure pct00188
) 이다.
종자의 처리에 있어서, 화학식 (Id) 의 화합물의 적용 비율은 일반적으로 약 0.1 g 내지 약 10 ㎏/100 ㎏ 의 종자, 바람직하게는 약 1 g 내지 약 5 ㎏/100 ㎏ 의 종자, 보다 바람직하게는 약 1 g 내지 약 1000 g/100 ㎏ 의 종자 및 특히 약 1 g 내지 약 200 g/100 ㎏ 의 종자이다.
그러므로, 본 발명은 또한 본원에서 정의한 바와 같은 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 농업적으로 유용한 염을 포함하는 종자에 관한 것이다. 화학식 (Id) 의 화합물 또는 이의 농업적으로 유용한 염의 양은 일반적으로 약 0.1 g 내지 약 10 ㎏/100 ㎏ 의 종자, 바람직하게는 약 1 g 내지 약 5 ㎏/100 ㎏ 의 종자, 특히 약 1 g 내지 약 1000 g/100 ㎏ 의 종자로 다양할 것이다. 적용 비율은, 당업자에게 공지된 바와 같은 특정한 작물에 따라 달라질 것이다. 상추와 같은 특정한 작물의 경우, 상기 비율은 상기에서 명시한 것보다 높을 수 있다.
이하에서, 하기의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
실시예
본 발명은, 본 발명을 추가로 설명하는 하기의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 기술되며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나 또는 해석되지 않아야 한다.
합성예
합성예 1: (S)-Ie 의 합성
본 발명의 화학식 (S)-Ie 의 화합물은 하기의 반응식 2 에 따라서 제조하였다. 화합물 2-1 은 US 7,951,828 B1 (이것은 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다. 화합물 2-4 의 제조는 US 8,217,180 B2 및 US 8,546,618 B2 (이들 모두는 그 전체가 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재되어 있다. 2-6 과 유사한 신코나 알칼로이드계 키랄 상 전이 촉매는, 예를 들어 US 9,126,995 B2, WO 2011/104089 및 US 2014/0206633 (이들 모두는 본원에서 참고로 인용된다) 에 기재된 절차에 따라서 제조된다. 또한, Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902 에는, 거울상 이성질체적으로 순수한 이속사졸린 화합물을 제조하기 위한, 이들 촉매의 용도가 기재되어 있다.
반응식 2
Figure pct00189
단계 1
500 ㎖ 반응기에, 1-클로로-2-플루오로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 (2-1, 100 g, 0.31 mol) 및 테트라히드로푸란 (THF, 200 ㎖, 2 vol.) 을 질소 분위기하에서 주입하였다. 혼합물을 -15 내지 -20 ℃ 로 냉각시키고, THF (2 M, 170 ㎖, 0.34 mol, 1.1 eq.) 중의 i-PrMgCl 용액을 -20 내지 -5 ℃ 에서 반응기에 서서히 (30 min 에 걸쳐) 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가로 0.5-1 시간 동안 교반하고, GCMS 에 의해 반응 완료를 확인하였으며, 이는 출발 물질이 소비되었음을 나타냈다. 반응 혼합물에, 메틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트를 -20 내지 -5 ℃ 에서 0.5-1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20 내지 -10 ℃ 에서 밤새 교반하고, 반응 전환을 확인하였다. 반응이 완료되었을 때, 수성 HCl (1 M, 500 ㎖) 을 첨가하고, 혼합물을 -5 내지 5 ℃ 에서 1-2 시간 동안 교반하였다. 급냉시킨 반응 혼합물을 시클로헥산 (500 ㎖, 200 ㎖) 으로 2 회 추출하고, 합쳐진 유기 층을 진공하에서 농축시켜, 중간체 2-3 을 미정제 생성물 (62.0 g, 순도 98.4 %, 77.7 %) 로서 수득하였다.
단계 2
100 ㎖ 3-목 플라스크에, 2-메틸테트라히드로푸란 (2-Me-THF, 25 ㎖, 5 vol.), 중간체 2-4 (5.0 g, 17 mmol, 1 eq.), 분자 체 (1.0 g, 20 % w/w) 및 탄산 칼륨 (0.7 g, 5.1 mmol, 0.3 eq.) 을 주입하였다. 생성된 혼합물을 75-85 ℃ 로 가온시키고, 혼합물에 화합물 2-3 을 75-85 ℃ 에서 0.5-1 시간에 걸쳐 적하하였다. 이어서, 혼합물을 동일한 온도에서 추가로 4 시간 동안 교반하고, HPLC 에 의해 반응 진행을 시험하였다. 추가의 K2CO3 (0.2 g, 1.7 mmol) 및 2-3 (0.1 g, 0.34 mmol, 0.2 eq.) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30-40 ℃ 로 냉각시키고, 여과하였다. 여과액을 갈색 고체로 농축시켰다. 생성물을 크로마토그래피 (실리카 겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트) 로 정제하여, 생성물을 황색 고체 (6.6 g, 79.7 % 순도) 로서 수득하였다. 이어서, 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜, 화합물 2-5 를 44.9 % 수율 (4.0 g) 및 91.6 % 순도로 수득하였다.
단계 3
500 ㎖ 3-목 플라스크에, 디클로로메탄 (DCM, 150 ㎖, 30 vol.) 및 2-5 (5.0 g, 7.95 mmol, 1.0 eq.) 를 주입하였다. 혼합물을, 화합물이 용해될 때까지 10-30 min 간 교반하고, 이어서 -10 내지 15 ℃ 로 냉각시켰다. 용액에, 키랄 상 전이 촉매 2-6 (0.18 g, 0.024 mmol, 0.03 eq.) 을 첨가하고, 이어서 NH2OH (50 % w/w)/NaOH/H2O (20 ㎖, 5 vol.) 의 용액을 -10 내지 15 ℃ 에서 0.5-1 시간에 걸쳐 적하하였다. 생성된 혼합물을 -10 내지 15 ℃ 에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 완료를 확인하기 위해서 HPLC 에 의한 분석을 위해 샘플링하였으며, 이 때 3.0 % 미만의 출발 물질이 존재하였다. 유기 층을 분리하고, KH2PO4 (20 ㎖, 4 vol.) 의 포화 용액으로 2 회 세정하였다. 생성된 유기 층을 염수 (20 ㎖) 로 2 회 추가로 세정하고, 이어서 톨루엔 (20 ㎖, 4 vol.) 을 동시에 첨가하면서, 진공하에 30-40 ℃ 에서 농축시키고, 이어서 농축시켜 건조시켰다.
4.9 g 의 단리된 미정제 생성물에, 3-목 플라스크에서 15 ㎖ 의 톨루엔을 주입하고, 혼합물을 60-70 ℃ 로 가열하여 고체를 용해시켰다. 생성된 용액을 1 시간에 걸쳐 45-50 ℃ 로 서서히 냉각시키고, 종자 (0.025 g, 0.05 % w/w) 를 첨가하였다. 파종된 혼합물을 45-50 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 이어서 1 시간에 걸쳐 37-42 ℃ 로 추가로 냉각시키고, 이어서 추가로 6 시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안에, 생성물은 용액으로부터 결정화되는 것으로 관찰되었다. 혼합물을 1 시간에 걸쳐 30-35 ℃ 로 냉각시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 톨루엔 (10 ㎖, 2 vol.) 으로 세정하였다. 이어서, 케이크를 오븐에서 진공하에 6 시간 동안 40-45 ℃ 에서 건조시켜, 2.3 g (45.1 % 수율) 의 (S)-Ie 를 99.4 % 순도 및 99.3 % 키랄 순도로 수득하였다.
동일한 접근안, 그러나 대안적인 키랄 상 전이 촉매 (예를 들어, 2-6 의 이성질체) 를 사용하여, 화합물 (R)-Ie 를 제조할 수 있다. 대안적으로, 화학식 (Ie) 의 라세미 화합물은 키랄 상 전이 촉매의 사용없이 제조할 수 있다. 이들 방법에서의 마지막 단계는 하기의 실시예에서 설명한다.
합성예 2: 라세미 화합물 (Ie)
단계 3
5 ℓ 반응기에, 2 ℓ (10 부피) 의 DCM 및 200.0 g (0.32 mol, 1.0 eq.) 을 주입하고, 혼합물을 10-30 분간 교반하여, 고체를 용해시켰다. 용액을 0-5 ℃ 로 냉각시키고, NH2OH (50 % w/w)/NaOH/H2O (104.9 g/76.3 g/1.0 L) 를 0-25 ℃ 에서 30-60 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 혼합물을 10-25 ℃ 에서 3 시간 동안 교반하고, 이어서 HPLC 에 의해 반응 전환을 확인하기 위해서 샘플링하였으며, 이는 출발 물질이 3.5 % 미만으로 존재하였음을 나타냈다. 혼합물을 침강시키고, DCM 층을 KH2PO4 (0.8 L, 4 vol.) 의 포화 용액으로 2 회 세정하였다. 생성된 유기 층을 염수 (0.8 L, 4 vol.) 로 2 회 추가로 세정하였다. 합쳐진 유기 층을 진공하에 30-40 ℃ 에서 농축시켜 건조시킴으로써, 미정제 생성물을 황색 고체 (196.0 g, 순도: 94 %, 키랄 순도: 49.7 %) 로서 제공하였다. 미정제 생성물을 DCM:에탄올 (100:1 내지 20:1) 을 사용하는 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 138.0 g 의 순수한 생성물 (순도: 99.5 %, 키랄 순도: 49.7 %) 을 수득하였다. 생성물을 추가로 건조시켜 톨루엔을 제거함으로써, 125.0 g 을 연황색 고체 (수율: 61.2 %, 순도: 99.5 %, 키랄 순도: 49.7 %) 로서 수득하였다.
합성예 3: 화합물 (S)-If 의 제조
화학식 (S)-If 의 화합물은, (S)-Ie 에 대해 상기에서 나타낸 것과 매우 유사한 방법을 사용하여 제조하였으며, 주요 차이점은 출발 물질로서 1-클로로-2-플루오로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 대신, 1-요오도-3,5-디클로로벤젠을 사용한 것이었다. (S)-If 의 제조 방법은 하기 반응식 3 에 나타나 있으며, 단계 3 에 대한 상세한 절차가 제공된다.
반응식 3
Figure pct00190
단계 3
500 ㎖ 3-목 플라스크에, 디클로로메탄 (150 ㎖, 30 vol.) 및 중간체 3-5 (5.0 g, 8.66 mmol, 1.0 eq.) 를 주입하고, 10-30 분간 교반하여 고체를 용해시켰다. 이어서, 용액을 0-5 ℃ 로 냉각시키고, 키랄 상 전이 촉매 2-6 (0.20 g, 0.026 mmol, 0.03 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 용액에, NH2OH (50 % w/w)/NaOH/H2O (20 ㎖, 5 vol.) 의 용액을 0 내지 5 ℃ 에서 0.5-1 시간에 걸쳐 적하하였다. 생성된 반응 혼합물을 0-5 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 이어서 HPLC 에 의해 반응 완료를 확인하기 위해서 샘플링하였으며, 이는 1 % 미만의 출발 물질을 나타냈다. 층을 침강시키고, DCM 층을 포화 KH2PO4 (20 ㎖, 4 vol.) 로 2 회 세정하였다. 유기 층을 염수 (20 ㎖, 4 vol.) 로 2 회 세정하였다. 합쳐진 유기 층을, 톨루엔 (20 ㎖, 4 vol., 2 회) 을 동시에 첨가하면서, 진공하에 30-40 ℃ 에서 농축시키고, 이어서 농축시켜 건조시켰다. 50 ㎖ 3-목 플라스크에, 톨루엔 (15 ㎖, 3 vol.) 및 미정제 생성물 (5.0 g) 을 주입하고, 혼합물을 60-70 ℃ 로 가열하여 고체를 용해시켰다. 생성된 혼합물을 2 시간에 걸쳐 45-50 ℃ 로 서서히 냉각시키고, 여과하였다. 필터 케이크를 톨루엔 (10 ㎖, 2 vol.) 으로 세정하고, 여과액을 오븐에서 진공하에 40-50 ℃ 에서 6 시간 동안 건조시켜, 생성물 (2.5 g, 수율: 49.0 %, 순도: 99.4 %, 키랄 순도: 99.3 %) 을 수득하였다.
합성예 4: 화합물 (Ic) (식 중, X1 및 X2 = Cl 및 X3 = F) 의 제조
화학식 (Ic) (식 중, X1 및 X2 = Cl 및 X3 = F) 의 화합물은, 상기 반응식 2 및 3 에서 나타낸 것과 매우 유사한 방법에 따라서 제조하였으며, 주요 차이점은 출발 물질로서 1-클로로-2-플루오로-5-요오도-3-(트리플루오로메틸)벤젠 대신, 1,3-디클로로-2-플루오로-5-요오도벤젠을 사용한 것이었다. 본 방법의 단계 3 은 하기에서 상세히 설명된다.
Figure pct00191
100 ㎖ 3-목 플라스크에, 화합물 4-5 (5 g, 8.4 mmol, 1.0 eq.) 및 THF (30 ㎖, 6 vol.) 를 주입하였다. 고체를 용해시키고, 혼합물에 NaOH (1.5 g, 50 %, 18.5 mmol, 2.2 eq.) 및 히드록실아민 술페이트 (0.6 g, 4.62 mmol, 0.55 eq.) 를 0-5 ℃ 에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 90 분간 교반하고, HPLC 에 의한 분석을 위해 샘플링하였으며, 이는 1.0 % 미만의 출발 물질이 잔류하였음을 나타냈다. 생성된 혼합물에 KH2PO4 (1.3 g, 10.9 mmol, 1.3 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 20-25 ℃ 로 가온시켰다. 층을 분리시키고, 유기 층을 단리하였다. THF 를, 아세토니트릴 (20 ㎖, 4 vol.) 을 2 회 동시에 첨가하면서, 증류에 의해 제거하고, 이어서 농축시켜 건조시켰다. 아세토니트릴 (20 ㎖, 4 vol.) 을 첨가하여 잔류물을 용해시키고, 용액을 25-30 ℃ 로 서서히 냉각시키고, 이 온도에서 180 min 간 교반하였다. 고체를 여과하고, 케이크를 아세토니트릴 (10 ㎖, 2 vol.) 로 세정하였다. 고체를 진공하에 30-35 ℃ 에서 6 시간 동안 건조시켜, 생성물 (2.1 g, 98.9 % 순도, 수율, 41.2 %) 을 수득하였다.
수의학적 장시간 작용형 주사용 제제예
하기의 장시간 작용형 주사용 조성물은 하기의 성분을 혼합함으로써 제조된다:
제제예 5
화학식 (Ia) 의 화합물 30 % (w/v)
에탄올 9 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 6
화학식 (Ia) 의 화합물 15 % (w/w)
PEG 400 85 % (w/w)
제제예 7
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
PEG 400 74 % (w/w)
제제예 8
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
PEG 400 66 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
제제예 9
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
PEG 400 66 % (w/w)
이소프로판올 8 % (w/w)
제제예 10
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
PEG 400 64 % (w/w)
Capryol 90 10 % (w/w)
제제예 11
화학식 (Ia) 의 화합물 26 % (w/w)
PEG 66 % (w/w)
벤질 알코올 8 % (w/w)
제제예 12
화학식 (S)-Ia 의 화합물 13 % (w/w)
PEG 400 79 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w)
제제예 13
화학식 Ic (식 중, X1, X3 = Cl, X2 = F) 의 화합물 30 % (w/v)
에탄올 9 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 14
화학식 (Ic) (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 30 % (w/v)
에탄올 9 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 15
화학식 (S)-Ic (식 중, X1, X3 = Cl, X2 = F) 의 화합물 13 % (w/w)
PEG 400 79 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w).
제제예 16
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 13 % (w/w)
PEG 400 79 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w).
제제예 17
화학식 (S)-Ic (식 중, X1, X3 = Cl, X2 = H) 의 화합물 13 % (w/w)
PEG 400 79 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w).
제제예 18
화학식 (S)-Ic (식 중, X1, X2, X3 = 클로로) 의 화합물 13 % (w/w)
PEG 400 79 % (w/w)
에탄올 8 % (w/w).
제제예 19
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 10 % (w/v)
에탄올 8 % (w/w)
PEG 400 QS.
제제예 20
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 10 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 21
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 5 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 22
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 10 % (w/v)
에탄올 3 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 23
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 5 % (w/v)
에탄올 8 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 24
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 2.5 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 25
화학식 (S)-Ic (식 중, X1 = Cl, X2 = F, X3 = CF3) 의 화합물 2.5 % (w/v)
에탄올 8 % (w/v)
PEG 400 QS.
제제예 26
화학식 (S)-Ie 의 화합물 20 % (w/v)
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00192
812) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 27
화학식 (S)-Ie 의 화합물 10 % (w/v)
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00193
812) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 28
화학식 (S)-Ie 의 화합물 5 % (w/v)
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00194
812) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 29
화학식 (S)-Ie 의 화합물 2.5 % (w/v)
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00195
812) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 30
화학식 (S)-Ie 의 화합물 20 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00196
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 31
화학식 (S)-Ie 의 화합물 10 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00197
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 32
화학식 (S)-Ie 의 화합물 5 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00198
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 33
화학식 (S)-Ie 의 화합물 2.5 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00199
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 34
화학식 (S)-Ie 의 화합물 20 % (w/v)
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00200
840) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 35
화학식 (S)-Ie 의 화합물 10 % (w/v)
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00201
840) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 36
화학식 (S)-Ie 의 화합물 5 % (w/v)
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00202
840) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 37
화학식 (S)-Ie 의 화합물 2.5 % (w/v)
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00203
840) QS
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 38
화학식 (S)-Ie 의 화합물 20 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00204
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 39
화학식 (S)-Ie 의 화합물 10 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00205
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 40
화학식 (S)-Ie 의 화합물 5 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00206
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 41
화학식 (S)-Ie 의 화합물 2.5 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00207
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5 % (w/v)
벤질 알코올 8 % (w/v).
제제예 42
화학식 (S)-Ie 의 화합물 20 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00208
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
제제예 43
화학식 (S)-Ie 의 화합물 10 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00209
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
제제예 44
화학식 (S)-Ie 의 화합물 5 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00210
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
제제예 45
화학식 (S)-Ie 의 화합물 2.5 % (w/v)
PEG 400 QS
프로필렌 글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트
(예를 들어, Miglyol
Figure pct00211
840) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
제제예 46
화학식 (S)-Ie 의 화합물 20 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00212
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
제제예 47
화학식 (S)-Ie 의 화합물 10 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00213
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
제제예 48
화학식 (S)-Ie 의 화합물 5 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00214
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
제제예 49
화학식 (S)-Ie 의 화합물 2.5 % (w/v)
PEG 400 QS
중쇄 트리글리세리드 (예를 들어, Miglyol
Figure pct00215
812) 30 % (w/v)
소르비탄 모노올레에이트 0.5% (w/v).
실시예 50: 장시간 작용형 제제의 점도
실시예 19-25 에서의 제제의 점도를 측정하여, 주사에 대한 이들의 적합성을 결정하였다. 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400) 을 기준으로서 사용하였다. 하기의 조건을 측정을 위해 사용하였다:
기기: LVDV-E 브룩필드 점도계
스핀들: S31
속도: 60 회전/분 (rpm)
온도: 25 ℃
샘플 부피: 9.0 mL
측정 시간: 2 내지 3 분
Figure pct00216
실시예 18 내지 24 로부터의 조성물의 각각의 점도는 주사에 의한 투여에 적합한 것으로 확인되었다.
효능예:
실시예 51: 리피세팔루스 (Rhipicephalus) (부필루스 (Boophilus)) 미크로플루스 (microplus) 참진드기에 대한 주사용 제제의 효능.
소 상에서의 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 참진드기에 대한, 화학식 (Ie) 및 (S)-Ie 의 화합물을 포함하는 본 발명의 장시간 작용형 주사용 조성물의 효능을, 미처리 대조군에 대해 결정하였다. 또한, 화합물 (Ie) 및 (S)-Ie 를 포함하는 조성물의 효능을, 아폭솔라너 (화학식 Ia, 4-[5-[3-클로로-5-(트리플루오로메틸)페닐]-4,5-디히드로-5-(트리플루오로메틸)-3-이속사졸릴]-N-[2-옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]에틸]-1-나프탈렌카르복스아미드), 및 하기에 나타낸 비교용의 화학식 (If) 및 (S)-If 의 화합물을 포함하는 주사용 조성물과 비교하였다.
Figure pct00217
Figure pct00218
각각의 화합물을, 8 % (w/v) 에탄올 및 Q.S. 폴리에틸렌 글리콜 400 을 포함하는 담체 중, 10 % (w/v) 의 농도로 주사용 조성물로 제제화하였다. 라세미 화합물인 아폭솔라너 및 (If) 를 1.0 ㎎/㎏ 체중으로 투여하고, (S)-거울상 이성질체 ((S)-Ie 및 (S)-If) 를 0.5 ㎎/㎏ 체중으로 투여하였다. 6 마리의 건강한 소의 머리를 각각의 연구 군에서 사용하였다. 군 1 에서의 소는 미처리하였다 (대조군). 군 2, 3, 4, 5 및 6 에서의 소는, 화학식 Ie, (S)-If, (S)-Ie, 아폭솔라너 (Ia) 및 (If) 의 화합물을 각각 포함하는 주사용 조성물로 0 일 째에 피하로 처리하였다. 처리 몇 주 전에, 소에게 대략 2500 마리의 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 유충을 1 주일에 3 회 침입시켜, 지속적인 침입을 달성하였다. 각각의 동물은, 7 일 및 21 일 째에 및 그 후 14 일 마다 대략 5000 마리의 알. 미크로플루스 (R. microplus) 유충이 침입하였다. 이전 24 시간 내에 각각의 동물에서 떨어지는 참진드기를 매일 수집하고, 1 일부터 연구의 종료때까지 계수하였다. 연구 군 3, 5 및 6 에서의 소는, 치료의 효능이 현저하게 떨어질 때, 더 이상 침입하지 않았다.
하기의 표 1A, 1B 및 1C 는 미처리 대조군 및 비교 이속사졸린 화합물과 비교하여, 처리 후 110 일까지 선택된 일 동안, 알. 미크로플루스 (R. microplus) 에 대한, 본 발명의 화합물 ((Ie) 및 (S)-Ie) 을 포함하는 주사용 조성물의 총 참진드기 수 % 효능을 나타낸다. 하기의 표 1A, 1B 및 1C 에서의 데이터로부터 입증되는 바와 같이, 각각 1.0 ㎎/㎏ 및 0.5 ㎎/㎏ 으로 투여된 본 발명의 화합물 (Ie) 및 (S)-Ie 를 포함하는 조성물은, 아폭솔라너, (If) 또는 (S)-If 를 포함하는 조성물과 비교하여, 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 참진드기에 대해 놀랍고 예상하지 못한 효능을 장시간 동안 제공한다. 또한, 화합물 (Ie) 및 (S)-Ie 의 효능은 또한 다른 이속사졸린 화합물을 함유하는 조성물보다 신속히 작용한다. 알. 미크로플루스 (R. microplus) 참진드기에 대한, 화합물 (Ie) (라세미) 및 (S)-Ie 의 우수한 효능은 예상하지 못한 것이며, 예측할 수 없는 것이다.
표 1A: 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 에 대한 참진드기 수 효능
Figure pct00219
표 1B: 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 에 대한 참진드기 수 효능
Figure pct00220
표 1C: 리피세팔루스 미크로플루스 (Rhipicephalus microplus) 에 대한 참진드기 수 효능
Figure pct00221
실시예 52: 소 상에서의 해마토비아 이리탄스 (Haematobia irritans) (뿔파리) 에 대한 장시간 작용형 주사용 조성물의 효능.
소 상에서의 뿔파리에 대한, 화학식 (S)-Ie 의 화합물을 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물의 효능을 평가하였다. 연구를 위해 15 마리 소의 2 개의 군을 선택하고, 2 개의 군 중 하나에 무작위로 할당하였다. 군 1 에서의 소는 미처리하였으며, 군 2 에서의 소는 PEG 400 (QS) 중 8 % (w/v) 에탄올을 포함하는 담체 중 10 % (w/v) 의 화학식 (S)-Ie 의 화합물을 함유하는 본 발명의 장시간 작용형 조성물로 처리하였다. 상기 조성물을 0.25 mL/50 ㎏ 체중의 투여량으로, 군 2 에서의 소에 투여하였다. 각각의 동물은 뿔파리가 자연적으로 침입하였으며, 2, 3, 7, 10, 13, 16, 20, 23, 27, 30, 34, 37, 43, 45 및 48 일 째에, 뿔파리의 계수를 수행하였다. 하기의 표 2A 및 2B 는 대조군에 대한 처리 군의 뿔파리 수 및 % 감소를 제공한다.
표 2A
Figure pct00222
표 2B
Figure pct00223
이상과 같이 본 발명의 다양한 구현예를 상세하게 설명하였지만, 상기 단락에 의해 정의된 본 발명은 상기 명세서에서 설명된 특정한 세부 사항으로 제한되지 않으며, 본 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않고서, 이의 많은 분명한 수정이 가능한 것으로 이해해야 한다.

Claims (41)

  1. 화학식 (Ie) 의 살충성 및 기생충 박멸성 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00224

    또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염.
  2. 화학식 (S)-Ie 의 살충성 및 기생충 박멸성 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00225

    또는 이의 약학적으로 또는 농업적으로 허용 가능한 염.
  3. 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (Ie) 의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 수의학적 기생충 박멸성 조성물.
  4. 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (Ie) 의 화합물을 농업적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 식물, 식물 번식 물질, 작물, 또는 목재에서 유래하는 물질에 손상을 주는 해충을 박멸하기 위한 살충성 조성물.
  5. 유효량의 제 2 항에 따른 화학식 (S)-Ie 의 화합물을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는 수의학적 기생충 박멸성 조성물.
  6. 유효량의 제 2 항에 따른 화학식 (S)-Ie 의 화합물을 농업적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 식물, 식물 번식 물질, 작물, 또는 목재에서 유래하는 물질에 손상을 주는 해충을 박멸하기 위한 살충성 조성물.
  7. 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (Ie) 의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입의 치료 또는 방지 방법.
  8. 유효량의 제 2 항에 따른 화학식 (S)-Ie 의 화합물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 동물에서의 기생충 침입의 치료 또는 방지 방법.
  9. 유효량의 제 1 항에 따른 화학식 (Ie) 의 화합물을 식물, 식물이 성장하는 토양, 식물 번식 물질, 작물, 또는 목재에서 유래하는 물질에 투여하는 것을 포함하는, 식물, 식물 번식 물질, 작물, 또는 목재에서 유래하는 물질에 손상을 주는 해충의 방제 방법.
  10. 유효량의 제 2 항에 따른 화학식 (S)-Ie 의 화합물을 식물, 식물이 성장하는 토양, 식물 번식 물질, 작물, 또는 목재에서 유래하는 물질에 투여하는 것을 포함하는, 식물, 식물 번식 물질, 작물, 또는 목재에서 유래하는 물질에 손상을 주는 해충의 방제 방법.
  11. 유효량의 하나 이상의 기생충 박멸성 이속사졸린 활성제, 액체 PEG 및/또는 중성 오일 및, 임의로, 공-용매를 포함하고, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는, 동물에서의 기생충 감염 또는 침입의 치료 또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기를 포함하고, 다른 약학적으로 허용 가능한 중합체는 존재하지 않는 장시간 작용형 주사용 조성물:
    a) 하기의 것인, 유효량의 하나 이상의 기생충 박멸성 이속사졸린 활성제:
    i) 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00226

    [식 중:
    A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 은 CR3 및 N 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고, 단, A1, A2, A3, A4, A5 및 A6 중 최대 3 개는 N 이고;
    B1, B2 및 B3 은 CR2 및 N 으로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되고;
    W 는 O 또는 S 이고;
    R1 은 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 R6 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
    각각의 R2 는 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
    각각의 R3 은 독립적으로 H, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN 또는 -NO2 이고;
    R4 는 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
    R5 는 H, OR10, NR11R12 또는 Q1; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 R7 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이거나; 또는
    R4 및 R5 는 이들이 부착되는 질소와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 추가의 원자를 함유하는 고리 (상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된다) 를 형성하고;
    각각의 R6 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, -CN 또는 -NO2 이고;
    각각의 R7 은 독립적으로 할로겐; C1-C6 알킬, C3-C6 시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C8 디알킬아미노, C3-C6 시클로알킬아미노, C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐, 히드록시, -NH2, -CN 또는 -NO2; 또는 Q2 이고;
    각각의 R8 은 독립적으로 할로겐, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, C2-C4 알콕시카르보닐, -CN 또는 -NO2 이고;
    각각의 R9 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C3-C6 시클로알킬, C3-C6 할로시클로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C1-C6 알킬티오, C1-C6 할로알킬티오, C1-C6 알킬술피닐, C1-C6 할로알킬술피닐, C1-C6 알킬술포닐, C1-C6 할로알킬술포닐, C1-C6 알킬아미노, C2-C6 디알킬아미노, -CN, -NO2, 페닐 또는 피리디닐이고;
    R10 은 H; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된다) 이고;
    R11 은 H, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬, C4-C7 시클로알킬알킬, C2-C7 알킬카르보닐 또는 C2-C7 알콕시카르보닐이고;
    R12 는 H; Q3; 또는 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 시클로알킬, C4-C7 알킬시클로알킬 또는 C4-C7 시클로알킬알킬 (각각은 R7 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이거나; 또는
    R11 및 R12 는 이들이 부착되는 질소와 함께, 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 임의로 N, S 및 O 로 이루어진 군에서 선택되는 하나의 추가의 원자를 함유하는 고리 (상기 고리는 C1-C2 알킬, 할로겐, -CN, -NO2 및 C1-C2 알콕시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되는 1 내지 4 개의 치환기로 임의로 치환된다) 를 형성하고;
    Q1 은 페닐 고리, 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리, 또는 1 개 이하의 O, 1 개 이하의 S 및 3 개 이하의 N 에서 선택되는 1 내지 3 개의 헤테로 원자를 임의로 함유하는 8-, 9- 또는 10-원 융합 비시클릭 고리계 (각각의 고리 또는 고리계는 R8 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
    각각의 Q2 는 독립적으로 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (각각의 고리는 R9 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
    Q3 은 페닐 고리 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭 고리 (각각의 고리는 R9 에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다) 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
    ii) 화학식 (II) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00227

    [식 중:
    R1 은 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환된다) 이고;
    X 는 아릴 또는 헤테로아릴 (이것은 비치환될 수 있거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환될 수 있다) 이고;
    A1 은 산소이고;
    A2 는 산소, NR2 또는 CR7R8 이고;
    G 는 G-1 또는 G-2:
    Figure pct00228

    (식 중, B1, B2, B3, B4 및 B5 는 독립적으로 N 또는 C-R9 이다)　이고;
    Y 는 수소, 할로겐, -CN 이거나; 또는 Y 는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 알킬시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 또는 헤테로시클릴 또는 헤테로아릴 (각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환된다) 이거나; 또는 Y 는 Y-1, Y-2, Y-3, Y-4, Y-5, Y-6, Y-7, Y-8, Y-9, Y-10, Y-11, Y-12 또는 Y-13:
    Figure pct00229
    또는
    Figure pct00230

    (식 중, R2, R3 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, R10S(O)-, R10S(O)2-, R10C(O)-, R10C(S)-, R10R11NC(O)-, R10R11NC(S)-R10OC(O)- 이고;
    R4, R5 및 R6 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
    R7 및 R8 은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이고;
    R9 는 수소, 할로겐, -CN, 또는 알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 시클로알킬, 할로시클로알킬, 알킬시클로알킬 또는 시클로알킬알킬 (각각은 비치환되거나, 또는 할로겐, 히드록시, 아미노, 알킬- 또는 디(알킬)아미노, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐, 할로알키닐, 알콕시, 할로알콕시, 알킬티오, 할로알킬티오, R7S(O)-, R7S(O)2-, R7C(O)-, R7R8NC(O)-, R7OC(O)-, R7C(O)O-, R7C(O)NR8-, -CN 또는 -NO2 중 하나 이상으로 치환된다) 이고;
    R10, R11, R12 및 R13 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 티오알킬, 알킬티오알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 할로알케닐, 알키닐 또는 할로알키닐이거나; 또는
    R10 은 R11 과 함께, =O, =S 또는 =NR2 를 형성하거나; 또는
    R12 는 R13 과 함께, =O, =S 또는 =NR2 를 형성하고;
    W 는 O, S 또는 NR2 이고;
    n 은 1-4 이고;
    m 은 0, 1 또는 2 이다) 이다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
    iii) 화학식 (III) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00231

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
    iv) 화학식 (IV) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00232

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
    v) 화학식 (V) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00233

    [식 중:
    R1, R2 및 R3 은 독립적으로 H, Cl, F 또는 CF3 이고;
    Y 는 2 가 라디칼 기이고:
    Figure pct00234
    ;
    T 는 C1-C6-알킬기 (이것은 비치환되거나, 또는 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 히드록실, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알콕시, C1-C6-알킬티오, C1-C6-알킬티오, 카르복시, 카르바모일 또는 C2-C6-알카노일기 (이것은 비치환될 수 있거나, 또는 알킬 부분에서 할로겐으로 치환될 수 있다) 로 치환된다) 이다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염; 및/또는
    vi) 화학식 (VI) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00235

    [식 중:
    Y 는 수소, 플루오로, 클로로 또는 브로모이고;
    R1 은 할로겐, 메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시 또는 트리플루오로에톡시에서 선택되는 2 내지 4 개의 치환기로 치환되는 페닐이고;
    R2 는 메틸, 플루오로메틸, 트리플루오로메틸 또는 퍼플루오로에틸이고;
    R3a 및 R3b 는 수소, 메틸, 에틸 또는 플루오로메틸에서 독립적으로 선택되거나; 또는 R3a 및 R3b 는 이들이 부착되는 탄소와 함께, 시클로펜틸 고리 또는 시클로헥실 고리를 형성한다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    b) 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다) 및/또는 중성 오일;
    c) 임의로, 하나 이상의 공-용매;
    d) 임의로, 항산화제; 및
    e) 임의로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물.
  13. 제 12 항에 있어서, 하나 이상의 이속사졸린 화합물이 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (Ib) 의 화합물:
    Figure pct00236

    [식 중,
    R2 는 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R4 는 H 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5 는 하나 이상의 R7 로 임의로 치환되는 C1-C4 알킬이고; R7 은 C2-C7 알킬카르보닐, C2-C7 알콕시카르보닐, C2-C7 알킬아미노카르보닐, C3-C9 디알킬아미노카르보닐, C2-C7 할로알킬카르보닐, C2-C7 할로알콕시카르보닐, C2-C7 할로알킬아미노카르보닐, C3-C9 디할로알킬아미노카르보닐이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (Ia) 의 화합물:
    Figure pct00237

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  16. 제 13 항에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (Ic) 의 화합물:
    Figure pct00238

    [식 중, X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬이다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  17. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, 이속사졸린 활성제는 거울상 이성질체가 풍부한 장시간 작용형 주사용 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 이속사졸린 활성제가 화학식 (S)-Ia 또는 (S)-Ic 의 화합물:
    Figure pct00239

    [식 중, X1, X2 및 X3 은 독립적으로 클로로, 플루오로 또는 CF3 이다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  19. 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 PEG 가 PEG 200, PEG 300 또는 PEG 400, 또는 이의 혼합물인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  20. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 공-용매를 포함하고, 상기 공-용매가 C1-C6알코올, 글리콜 에테르, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 시클릭 카보네이트, 2-피롤리돈, N-메틸피롤리돈, 디메틸 이소소르바이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 또는 글리세롤 포르말, 또는 이의 조합인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  21. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 공-용매를 포함하고, 상기 공-용매가 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 에틸 아세테이트, 트리아세틴, 지질, C8-C10 트리글리세리드, 리놀레산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드, 숙신산과 조합된 C8-C10 트리글리세리드, C8-C10 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 피마자유, 면실유, 참깨유, 대두유 또는 홍화유, 또는 이의 조합인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  22. 제 11 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 공-용매를 포함하고, 상기 공-용매가 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 혼합물인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  23. 제 11 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하고, 상기 부형제가 계면활성제인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  24. 제 23 항에 있어서, 계면활성제가 글리세릴 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 소르비탄 모노올레에이트, 폴리비닐 알코올, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 80, d-α-토코페롤 폴리에틸렌 글리콜 1000 숙시네이트, 나트륨 라우릴 술페이트, 에틸렌 옥사이드 및 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 피마자유 유도체, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 글리세롤 카프릴레이트/카프레이트, 폴리글리콜화된 글리세리드, PEG 300 카프릴/카프르산 글리세리드, PEG 400 카프릴/카프르산 글리세리드, PEG 300 올레산 글리세리드, PEG 300 리놀레산 글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 히드록시 스테아레이트, 또는 이의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 장시간 작용형 주사용 조성물.
  25. 제 13 항에 있어서, 하기를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물:
    a) 약 0.5 % 내지 약 30 % (w/v) 의 화학식 (I) 의 이속사졸린 화합물;
    b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다), 및/또는 중성 오일;
    c) 임의로, 약 1 % 내지 15 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
    d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2 % (w/v) 의 항산화제; 및
    e) 임의로 약 0.01 % 내지 약 10 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
    여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 및/또는 중성 오일은 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
  26. 제 25 항에 있어서, 하기를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물:
    a) 약 5 % 내지 15 % (w/v) 의 화학식 (Ia) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00240

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
    c) 임의로, 약 2 % 내지 10 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
    d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2 % (w/v) 의 항산화제; 및
    e) 임의로, 약 0.5 % 내지 약 10 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
    여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
  27. 제 26 항에 있어서, 이속사졸린 화합물이 하기의 것
    Figure pct00241

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  28. 제 25 항에 있어서, 하기를 포함하는 장시간 작용형 주사용 조성물:
    a) 약 5 % 내지 15 % (w/v) 의 화학식 (Ic) 의 이속사졸린 화합물:
    Figure pct00242

    [식 중,
    X1, X2 및 X3 은 각각 독립적으로 H, 할로겐, C1-C3알킬 또는 C1-C3할로알킬이다]
    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    b) 약학적으로 허용 가능한 중합체 (이것은 액체 PEG 이다);
    c) 임의로, 약 2 % 내지 10 % (w/v) 의 공-용매 (상기 공-용매는 에탄올, 이소프로판올 또는 벤질 알코올, 또는 이의 조합이다);
    d) 임의로, 약 0.01 % 내지 약 2 % (w/v) 의 항산화제; 및
    e) 임의로, 약 0.5 % 내지 약 10 % (w/v) 의 약학적으로 허용 가능한 첨가제, 부형제 또는 이의 혼합물;
    여기에서, 상기 장시간 작용형 주사용 조성물에 존재하는 유일한 약학적으로 허용 가능한 중합체는 액체 PEG 이고, 상기 액체 PEG 는 조성물의 100 % 에 대한 보충을 나타내는 비율로 전체 조성물에 존재한다.
  29. 제 28 항에 있어서, X1 이 Cl 이고; X2 가 F 이고; X3 이 -CF3 인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  30. 제 11 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 기생충이 약 3 내지 6 개월 동안 처리되거나 또는 방지되는 장시간 작용형 주사용 조성물.
  31. 제 11 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 기생충이 약 5 내지 6 개월 동안 처리되거나 또는 방지되는 장시간 작용형 주사용 조성물.
  32. 제 11 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서, 기생충이 약 6 개월 동안 처리되거나 또는 방지되는 장시간 작용형 주사용 조성물.
  33. 제 30 항, 제 31 항 또는 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 기생충이 벼룩 또는 참진드기인 장시간 작용형 주사용 조성물.
  34. 제 11 항 내지 제 33 항 중 어느 한 항에 있어서, 유효량의 하나 이상의 추가의 활성제를 추가로 포함하는 장시간 작용형 조성물.
  35. 제 34 항에 있어서, 추가의 약학적 활성제가 매크로시클릭 락톤, 네오니코티노이드 활성제, 1-N-아릴피라졸 활성제, 시클릭 뎁시펩티드, 벤즈이미다졸, 이미다조티아졸, 테트라히드로피리미딘 활성제, 오르가노포스페이트 활성제, 레바미솔, 파라헤르쿠아미드 활성제, 마르크포르틴 활성제, 프라지쿠안텔, 클로산텔, 피란텔, 모란텔, 클로르술론, 스피노신 활성제, 스피노소이드 활성제, 아미노 아세토니트릴 활성제, 아릴로아졸-2-일 시아노에틸 활성제 또는 곤충 성장 조절제인 장시간 작용형 조성물.
  36. 제 35 항에 있어서, 매크로시클릭 락톤이 아버멕틴, 디마덱틴, 도라멕틴, 에마멕틴, 에프리노멕틴, 이버멕틴, 라티덱틴, 레피멕틴, 셀라멕틴, ML-1,694,554, 밀베멕틴, 밀베마이신 D, 목시덱틴 또는 네마덱틴인 장시간 작용형 조성물.
  37. 제 1 항에 따른 장시간 작용형 주사용 조성물을 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 3 내지 6 개월 동안 이를 필요로 하는 동물에서의 기생충 치료 또는 방지 방법.
  38. 제 37 항에 있어서, 동물이 개, 고양이, 양 또는 소인 방법.
  39. 제 37 항에 있어서, 기생충이 약 5 내지 6 개월 동안 처리되거나 또는 방지되는 방법.
  40. 제 37 항에 있어서, 기생충이 벼룩 및/또는 참진드기인 방법.
  41. 동물 상에서 또는 동물 내에서의 기생충 침입 또는 감염의 치료 또는 방지를 위한 장시간 작용형 주사용 조성물의 제조에서의, 이속사졸린의 용도.
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