JP2019514842A - 抗寄生虫性イソオキサゾリン化合物、それらを含む長時間作用性注射製剤、その方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
発明の分野
本発明は、殺虫性及び抗寄生虫性イソオキサゾリン化合物、並びに少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、液体ポリエチレングリコール(PEG)、及び任意で共溶媒を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。本発明は、害虫及び寄生虫(外部寄生虫(例えば、ノミ及びマダニ)及び/又は内部寄生虫を含めて)に対するこれらの化合物及び組成物の使用、並びに害虫を防除し、動物の寄生虫感染症及び外寄生を予防又は治療する方法をも提供する。
本出願は、2016年2月24日に提出された米国仮特許出願第62/299,333号、及び2016年8月25日に提出された米国仮特許出願第62/379,348号に対する優先権の利益を主張する。両出願の内容は、参照によって本明細書に組み込まれる。
哺乳類及び鳥類等の動物は、多くの場合、寄生虫外寄生/感染を受けやすい。これらの寄生虫は、ノミ、マダニ及び寄生性ハエ等の外部寄生虫、並びに糸状虫その他の虫等の内部寄生虫であり得る。ネコ及びイヌ等の飼育動物は、下記外部寄生虫の1種以上に外寄生されることが多い。
−ノミ(例えばツェノセファリデス種(Ctenocephalides spp.)、例えばツェノセファリデス・フェリス(Ctenocephalides felis)等);
−マダニ(例えばリピセファラス種(Rhipicephalus spp.)、イクソデス種(Ixodes spp.)、デルマセントル種(Dermacentor spp.)、アンブリオマ種(Amblyoma spp.)等);
−ダニ(例えばデモデクス種(Demodex spp.)、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)、オトデクテス種(Otodectes spp.)等);
−シラミ(例えばトリコデクテス種(Trichodectes spp.)、ケイレチエラ種(Cheyletiellaspp.)、リノグナツス種(Lignonathus spp.)等);
−蚊(アエデス種(Aedes spp.)、クルクス種(Culux spp.)、アノフェレス種(Anopheles spp.)等);及び
−ハエ(ヘマトビア種(Hematobia spp.)、ムスカ種(Musca spp.)、ストモキシス種(Stomoxys spp.)、デルマトビア種(Dermatobia spp.)、コクリオミア種(Cochliomia spp.)等)。
同様に、マダニも動物又はヒトの身体と心の健康に有害である。しかしながら、マダニに関連する最も重大な問題は、マダニがヒトにおいても動物においても病原体の媒介動物であることである。マダニによって伝染し得る主な疾患には、ボレリア症(ボレリア・ブルグドルフェリ(Borrelia burgdorferi)に起因するライム病)、バベシア症(babesioses)(又はバベシア種(Babesia spp.)に起因するピロプラズマ症)及びリケッチア症(例えばロッキー山紅斑熱)がある。マダニは、宿主に炎症又は麻痺を引き起こす毒素をも放出する。これらの毒素が宿主にとって致命的なこともある。
最近、イソオキサゾール及びイソオキサゾリン含有化合物が、動物を害する寄生虫に対して有効であることが実証された。例えば、US 7,964,204(DuPont、参照によってその内容全体をここに援用する)は、外部寄生虫及び/又は内部寄生虫に対して活性である、下記式(I)に従うイソオキサゾリン化合物を開示している。
上記文書に記載の高活性なイソオキサゾリン活性薬並びにイソオキサゾリン活性薬のみ又は他の活性薬と組み合わせて含む組成物にもかかわらず、内部寄生虫及び/又は外部寄生虫から動物を保護するための効力、バイオアベイラビリティ、並びに適用範囲が改善されたさらに有効なイソオキサゾリン化合物並びに獣医薬組成物及び方法に対する必要性がある。さらに詳細には、イソオキサゾリン化合物を含む長時間作用性注射用組成物であって、良いバイオアベイラビリティを有し、かつ注射部位で低減した刺激を示すにもかかわらず、長い持続時間にわたって(例えば、3カ月〜6カ月)寄生虫(例えば、ノミ及びマダニ)に対して有効である、長時間作用性注射用組成物を開発する必要がある。
前述のいずれもの出願、及びそれらの中又はそれらの審査中に引用された全ての文書(「出願引用文書」)並びに出願引用文書で引用又は参照された全ての文書、及び本明細書で引用又は参照された全ての文書(「本明細書引用文書」)、並びに本明細書引用文書で引用又は参照された全ての文書は、本明細書又は参照によって本明細書に組み込まれたいずれもの文書で言及されたいずれもの製品についてのいずれもの製造業者の説明書、記述、製品仕様書、及び製品シートと共に、参照によって本明細書に組み込まれ、本発明の実施に利用可能である。
本出願中のいずれの文書の引用又は識別も、該文書を本発明に対する先行技術として利用可能であると認めるものではない。
第一態様では、本発明は、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための新規かつ独創的な長時間作用性注射用組成物であって、少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び/又は医薬的に許容される中性油、任意で共溶媒並びに任意で医薬的に許容される添加剤又は賦形剤を含む、組成物を提供する。
本発明の第一態様によれば、この独創的な長時間作用性組成物は、一般的に望ましいバイオアベイラビリティ及び効力の持続時間を示しながら、注射部位で最小限の刺激をもたらすことが発見された。本組成物は、温血及び鳥類動物レシピエントに対して望ましい安全性プロファイルをも提供する。さらに、該組成物の単一投与は一般的に1種以上の寄生虫(例えば、外部寄生虫)に対して強力な活性を与えながらさらに、活性の速い発生、活性の長い持続時間、及び/又は望ましい安全性プロファイルを与える傾向があることも発見された。
さらに、本明細書に記載の式(Id)の化合物は、作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか又は木材由来の物質を有害生物から保護するために有用である。
本発明は、寄生虫に対して動物を治療又は予防するための長時間作用性注射用組成物の調製におけるイソオキサゾリンの使用をも提供する。
一実施形態では、本発明は、抗寄生虫有効量の、下記式(I)(式中、変量A1、A2、A3、A4、A5、A6、B1、B2、B3、R1、R2、R4、R5、W及びnは、本明細書で定義される)の少なくとも1種のイソオキサゾリンを、医薬的又は獣医学的に許容される液体担体と組み合わせて含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。X1がクロロであり、X2がフルオロであり、X3がCF3である式(Ic)の化合物を含む長時間作用性組成物は、驚くべきことに、オウシマダニ(リピセファルス・ミクロプルス(Rhipicephalus microplus))に対して迅速な作用発現で非常に長い持続時間にわたって持続性の優れた効力を有することが分かった。
別の実施形態では、長時間作用性注射用組成物及び方法は、活性薬として4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタレンカルボキサミドを含む。
他の実施形態では、組成物及び方法は、チアベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、アルベンダゾール、トリクラベンダゾール、フェバンテル、レバミソール、ピランテル、モランテル、プラジカンテル、クロサンテル、クロルスロン、アミノアセトニトリル活性薬、又はアリールオアゾール-2-イルシアノエチルアミノ活性薬の少なくとも1種を含む。
第二態様では、本発明は、以下に示す式(Id):
Yは、基Y-1、Y-2、Y-3、Y-4であり、ZはN又はCHであり、Y-5又はY-6は、
の新規かつ独創的な殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物を提供する。
本発明の目的は、いずれの既知製品、該製品の製造プロセス、又は該製品の使用方法をも、出願人が、いずれの既知製品、プロセス、又は方法の権利をも留保し、それによって該権利の放棄を開示するように、本発明の範囲内に包含しないことである。さらに、本発明は、USPTO(35 U.S.C.§112、第1パラグラフ)又はEPO(EPC第83条)の記載要件及び実施可能要件を満たさないいずれの製品、該製品の製造プロセス又は該製品の使用方法をも本発明の範囲内に包含する意図ではなく、その結果、出願人は、いずれの既知製品、該製品の製造プロセス、又は該製品の使用方法の権利をも留保し、それによって該権利の放棄を開示することが認められる。
下記詳細な説明によってこれら及び他の実施形態を開示し、明らかにし、本発明に包含する。
長時間作用性注射用組成物
第一態様では、本発明は、動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防のための新規かつ独創的な長時間作用性注射用組成物であって、少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び/又は医薬的に許容される中性油、並びに任意で共溶媒、医薬的に許容される添加剤及び/又は賦形剤を含み、本明細書で定義するように、他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び/又は予防のための方法及び使用であって、抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び/又は医薬的に許容される中性油、並びに任意で共溶媒、医薬的に許容される添加剤及び/又は賦形剤を含む、長時間作用性注射用組成物をそれが必要な動物に投与することを含む、方法及び使用をも提供する。
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び/又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物及び有効量の少なくとも1種の追加活性薬、PEG及び/又は医薬的に許容される中性油、並びに任意で共溶媒、医薬的に許容される添加剤及び/又は賦形剤を含む、組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び/又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記:
a)抗寄生虫有効量の
i)下記式(I):
A1、A2、A3、A4、A5及びA6は、CR3及びNから成る群より独立に選択され、但し、A1、A2、A3、A4、A5及びA6の多くて3個がNであり;
B1、B2及びB3は、CR2及びNから成る群より独立に選択され;
Wは、O又はSであり;
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR6から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R2は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、
C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり;
各R3は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN又は-NO2であり;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R5は、H、OR10、NR11R12若しくはQ1;又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル若しくはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれR7から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-CN又は-NO2であり;
各R7は、独立にハロゲン;C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-NH2、-CN又は-NO2;又はQ2であり;
各R8は、独立にハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり;
各R9は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN、-NO2、フェニル又はピリジニルであり;
R10は、H;又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル(それぞれ1個以上のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R11は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R12は、H;Q3;又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル(それぞれR7から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり;或いは
R11及びR1は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より独立に選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
Q1は、フェニル環、5員若しくは6員ヘテロ環式環、又は1個までのO、1個までのS及び3個までのNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してよい8員、9員若しくは10員縮合二環式環系であり、各環又は環系は、R8から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Q2は、独立にフェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Q3は、フェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
nは、0、1又は2である)
のイソオキサゾリン化合物;又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
ii)下記式(II):
(式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており;
Xは、アリール又はヘテロアリールであり、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されていてよく;
A1は、酸素であり;かつ
A2は、酸素、NR2又はCR7R8であり;
Gは、下記式G-1又はG-2であり;
Yは、水素、ハロゲン、-CNであるか;或いはYは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており;或いはYは、下記Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12又は又はY-13であり;
R4、R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R7及びR8は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり;
R9は、水素、ハロゲン、-CN、又はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ,ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換され;
R10、R11、R12及びR13は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり;或いは
R10は、R11と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し;或いは
R12は、R13と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し;
Wは、O、S又はNR2であり;
nは1〜4であり;かつ
mは、0、1又は2である)
イソオキサゾリン化合物;又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
iii)下記式(III)
iv)下記式(IV)
v)下記式(V):
Yは、下記ジラジカル基
Tは、無置換であるか又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル若しくはC2-C6-アルカノイル基(無置換であるか又はアルキル部分がハロゲンで置換されていてよい)で置換されているC1-C6-アルキル基である)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
vi)下記式(VI):
R1は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロエトキシから選択される2〜4個の置換基で置換されているフェニルであり;
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル又はペルフルオロエチルであり;
R3a及びR3bは、独立に水素、メチル、エチル又はフルオロメチルから選択され;或いはR3a及びR3bは、それらが結合している炭素と結合してシクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成している)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の
i)上記式(I)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
ii)上記式(II)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
iii)上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
iv)上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
v)上記式(V)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
vi)上記式(VI)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量
i)上記式(I)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
ii)上記式(II)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
iii)上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
iv)上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
v)上記式(V)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
vi)上記式(VI)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(I)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(I)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油
を含み;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(I)の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ia):
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で界面活性剤、及び任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ia)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ib):
R4は、H又はC1-C6アルキルであり;
R5は、1つ以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;R7は、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル(例えば、-CH2C(O)NHCH2CF3)であり;かつ
nは0、1又は2である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ib)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(II)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(II)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(II)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の下記式II-1.001〜II-1.025又はII-2.00〜II-2.018:
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含む、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式II-1.001〜II-1.025又はII-2.00〜II-2.018の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式II-1.001〜II-1.025又はII-2.00〜II-2.018の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の下記式(III):
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(III)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
iv)抗寄生虫有効量の上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(IV)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(V)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(V)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(V)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の下記式(Va):
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Va)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VI)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VI)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VI)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の下記式(VIa):
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(又は、例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(VIa)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ib):
R2は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり;
R4は、H又はC1-C6アルキルであり;
R5は、1つ以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;R7は、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル(例えば、-CH2C(O)NHCH2CF3)であり;かつ
nは、0、1又は2である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む。
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ic):
X1、X2及びX3は、独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、X1、X2及びX3がそれぞれ独立にハロゲンである、式(Ic)の化合物を含む。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、X1及びX3がそれぞれ独立にハロゲンであり、X2がC1-C3ハロアルキルである、式(Ic)の化合物を含む。
さらに別の実施形態では、本発明は、X1及びX2が独立にハロゲンであり、X3がC1-C3ハロアルキルである、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、X1及びX2が独立にハロゲンであり、X3がCF3である、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、X1及びX3がクロロであり、X2が水素である、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、X3がCF3である、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、X1及びX3がクロロであり、X2がフルオロである、式(Ic)の化合物を含む長時間作用性注射用組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、動物の中又は上の寄生虫感染症及び外寄生の治療及び/又は予防のための長時間作用性注射用組成物であって、下記:
a)抗寄生虫有効量の下記式(Ic):
X1及びX3は、それぞれ独立にハロゲン又はC1-C3ハロアルキルであり;かつ
X2は、ハロゲン又は水素である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、それぞれ独立にハロゲン又はC1-C3ハロアルキルであり;かつ
X2は、ハロゲン又は水素である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、それぞれ独立にハロゲン又はC1-C3ハロアルキルであり;かつ
X2は、ハロゲン又は水素である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり;かつ
X3は、クロロ又はCF3である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり;かつ
X3は、クロロ又はCF3である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり;かつ
X3は、クロロ又はCF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり;かつ
X3は、クロロ又はCF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり;かつ
X3は、クロロ又はCF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤及び/又は少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり;かつ
X3は、クロロ又はCF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX2は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロであり;かつ
X3は、クロロ又はCF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、それぞれクロロであり;かつ
X2は、フルオロ又は水素である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、それぞれクロロであり;かつ
X2は、フルオロ又は水素である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、それぞれクロロであり;かつ
X2は、フルオロ又は水素である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤及び任意で少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(前記共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1は、クロロであり;
X2は、フルオロであり;かつ
X3は、CF3である)
の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、クロロであり;かつ
X2は、フルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、クロロであり;かつ
X2は、フルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、クロロであり;かつ
X2は、フルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、クロロであり;かつ
X2は、フルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、クロロであり;かつ
X2は、フルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤、及び任意で少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、クロロであり;かつ
X2は、フルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1及びX3は、クロロであり;かつ
X2は、フルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油は、C8-C10トリグリセリドである);
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が含まれる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の界面活性剤及び任意で少なくとも1種の追加の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれクロロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で共溶媒(前記共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の上記式(Ic)
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にクロロ又はフルオロである)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性でないか又は水に一部だけ溶ける);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、組成物を提供する。
本発明の一実施形態では、生物活性がより高いエナンチオマーは式(S)-Iaであると考えられる。同様に、式(Ib)、(Ic)及び(II)〜(VIa)のイソオキサゾリン化合物の生物活性がより高いエナンチオマーは、イソオキサゾリン環のキラル炭素にて(S)配置を有すると考えられる。特定実施形態では、本発明のイソオキサゾリン化合物、又は該化合物を含む組成物は、顕著に低いインビトロ及びインビボ活性を呈する他方の対応エナンチオマー(ディストマー)で富化された化合物又は組成物に比べて好ましい毒性プロファイルを有する顕著なインビトロ及びインビボ活性を呈するエナンチオマー(ユートマー)に富む。
エナンチオマー的に富化されると、一方のエナンチオマーは他方のエナンチオマーより大量に存在し、富化の程度は、エナンチオマー過剰率(「ee」)という表現で定義することができ、これは(2x-l)×100%として定義され、xは、混合物中の優勢エナンチオマーのモル分率である(例えば、20%のeeは、60:40比のエナンチオマーに相当する)。一部の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも50%のエナンチオマー過剰率を有する化合物を含む。他の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも75%のエナンチオマー過剰率、少なくとも90%のエナンチオマー過剰率、又は少なくとも94%のエナンチオマー過剰率のより活性が高い異性体を含む。特に注目すべきなのは、より活性が高い異性体(ユートマー)のエナンチオマー的に純粋な実施形態である。
式(Ia)の化合物に加えて、式(I)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)及び式(VIa)の他のイソオキサゾリン化合物も、イソオキサゾリン環上の四級炭素原子の結果として少なくとも2つの可能なエナンチオマーを有することになることを理解されたい。さらに、特定化合物は、1つ以上の置換基に他のキラル中心を含み得る。
本発明は、ラセミ混合物、例えば、式(I)〜(VIa)の等量のエナンチオマーを含む。本発明は、ラセミ混合物に比べて一方のエナンチオマーに富む、式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物をも含む。式(I)、式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物の本質的に純粋なエナンチオマーも含まれる。
本発明の別の実施形態では、組成物は、少なくとも約1.5:1又は2:1又はより高い質量:質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約5:1又はより高い質量:質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約10:1、20:1、又はより高い質量:質量比で(S)-エナンチオマーに富む、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、本質的に純粋な(S)-エナンチオマーである、式(I)、(Ia)、(Ib)又は(Ic)の化合物を含む。
本発明の別の実施形態では、組成物は、少なくとも約2:1又はより高い質量:質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約5:1又はより高い質量:質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、少なくとも約10:1、20:1、又はより高い質量:質量比で(R)-エナンチオマーに富む、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、本質的に純粋な(R)-エナンチオマーである、式(II)、式(II-1.1001)〜式(II-1.025)、式(II-2.001)〜式(II-018)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(Va)、式(VI)又は式(VIa)の化合物を含む。
さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、両方とも参照することによりその内容全体をここに援用するWO 2009/02451A2及びWO 2011/075591A1に開示された少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物を抗寄生虫有効量含む。
さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、下記構造を有するWO 2009/02451A2に記載の化合物11-1である少なくとも1種のイソオキサゾリンを抗寄生虫有効量含む。
別の実施形態では、本発明の組成物は、約5〜約40%(w/v)又は約5〜約30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。別の実施形態では、組成物は、約10%〜約40%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。さらに別の実施形態では、本発明の組成物は、約15%〜約40%(w/v)、約15%〜約35%(w/v)又は約15%〜約30%(w/v)のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を含み得る。
a)約0.5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したイソオキサゾリン化合物のいずれか等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の式(Ia)のイソオキサゾリン活性薬(例えば、式I〜VIaの化合物)、例えば、下記式:
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等)、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約5%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、 ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、 ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(Va)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、 ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及びMIGLYOL(登録商標)812)、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)818)、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)829)、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル(例えばMIGLYOL(登録商標)840)、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油及びベニバナ油、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaのイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、C1-C6アルコール, ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b) 液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜40%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は中性油;
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は中性油;
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は中性油;
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は中性油;
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約1%〜20%(w/v)の共溶媒(前記共溶媒は、C8-C10トリグリセリド、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)少なくとも1種の中性油(前記中性油はC8-C10トリグリセリドである);
c)任意で約1%〜20%(w/v)の少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜20%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜15%(w/v)の上記式(Ia)、(S)-Ia、(Ic)(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である);又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜15%(w/v)の上記式(S)-Ia又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約5〜20%(w/v)の上記式(S)-Ia又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜15%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約5〜15%(w/v)の上記式(S)-Ia又は(S)-Ic(式中、X1はクロロであり、X2はフルオロであり、X3はCF3である)のイソオキサゾリン活性薬、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜10%(w/v)の共溶媒(該共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約0.5〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜30%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、上記式I〜VIaのいずれかの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は中性油;
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約1〜20%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー及び/又は中性油;
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEG及び/又は中性油は、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)約5〜20%(w/v)又は約5〜約15%(w/v)のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、例えば、上記式(Ia)、(S)-Ia、(R)-Ia、(Ic)(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(S)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(R)-Ic(式中、X1、X2及びX3は、独立にクロロ、フルオロ又はCF3である);(III)、(S)-III、(IV)、(S)-IV、(Va)、(S)-Va、(VIa)又は(S)-VIaの化合物等、又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約5%〜40%(w/v)の、エタノール及びイソプロパノールから成る群より選択される共溶媒;
d)任意で約0.01%〜約2.0%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約5.0%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み;
前記長時間作用性注射用組成物に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーは液体PEGであり、かつ液体PEGは、組成物の100%への補充となる比率で組成物全体に存在する、組成物を提供する。
a)抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、及び任意で、本出願に記載の少なくとも1種の追加活性薬;
b)液体PEG及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と混和性の極性溶媒である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
から本質的に成る、組成物である。
a)抗寄生虫有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬、例えば、上記実施形態で提供したいずれかのイソオキサゾリン化合物等(例えば、式I〜VIaの化合物)、及び任意で、本出願に記載の少なくとも1種の追加活性薬;
b)液体PEG及び/又は医薬的に許容される中性油;
c)少なくとも1種の共溶媒(前記共溶媒は、水と非混和性である);
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
から成る、組成物である。
本明細書で使用する用語は、特に指定のない限り当技術分野におけるそれらの通例の意味を有することになる。式(I)の変量の定義で言及する有機部分は、用語ハロゲンのように、個々の群のメンバーの個々のリストについての総称である。接頭辞Cn-Cmは、いずれの場合にも基中の可能な炭素原子数を示す。
本明細書では、用語「動物」を用いて全ての哺乳類、鳥類及び魚類を含め、全ての脊椎動物も含める。動物には、限定するものではないが、ネコ、イヌ、ウシ、ニワトリ、雌ウシ、シカ、ヤギ、ウマ、ラマ、ブタ、ヒツジ及びヤクが含まれる。また動物には、胚性及び胎性段階を含め、全ての発育段階の個々の動物が含まれる。一部の実施形態では、動物は非ヒト動物である。
本明細書では、用語「本質的に純粋」を用いて、化合物又はエナンチオマーが少なくとも約90%純粋、少なくとも約95%純粋、少なくとも約98%純粋、又はそれより純度が高いことを意味する。
用語「アルキル」は、飽和の直鎖、分岐した、一級、二級又は三級炭化水素を指し、1〜20個の原子を有するものを含める。一部の実施形態では、アルキル基には、C1-C12、C1-C10、C1-C8、C1-C6又はC1-C4アルキル基が含まれることになる。C1-C10アルキルの例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル、1,1-ジメチルエチル、ペンチル、1-メチルブチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1,1-ジメチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、1-メチルペンチル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、4-メチルペンチル、1,1-ジメチルブチル、1,2-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、3,3-ジメチルブチル、1-エチルブチル、2-エチルブチル、1,1,2-トリメチルプロピル、1,2,2-トリメチルプロピル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、ヘプチル、オクチル、2-エチルヘキシル、ノニル及びデシル並びにそれらの異性体が挙げられる。C1-C4-アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、1-メチルエチル、ブチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル又は1,1-ジメチルエチルを意味する。
本明細書に記載のアルキル基は、置換されず、或いはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、カルボキシル、アシル、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミド、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、アジド、チオール、イミノ、スルホン酸、スルファート、スルホニル、スルファニル、スルフィニル、スルファモイル、エステル、ホスホニル、ホスフィニル、ホスホリル、ホスフィン、チオエステル、チオエーテル、酸ハロゲン化物、無水物、オキシム、ヒドラジン、カルバマート、リン酸、ホスファート、ホスホナート、又は本発明の化合物の生物活性を阻害しない他のいずれかの実行可能な官能基から成る群より選択される1つ以上の部分で置換されていてもよく、保護されず、又は必要に応じて、当業者に知られているように、例えば、参照することによりここに援用するGreene、et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, Third Edition, 1999に教示されているように保護され得る。
用語「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する直鎖及び分岐した両炭素鎖を指す。一部の実施形態では、アルケニル基には、C2-C20アルケニル基が含まれる。他の実施形態では、アルケニルには、C2-C12、C2-C10、C2-C8、C2-C6又はC2-C4アルケニル基が含まれる。アルケニルの一実施形態では、二重結合の数が1〜3であり、アルケニルの別の実施形態では、二重結合の数が1又は2である。分子上のアルケニル部分の位置に応じて他の範囲の炭素-炭素二重結合及び炭素の数をも企図される。「C2-C10-アルケニル」基は、鎖内に複数の二重結合を含み得る。例としては、限定するものではないが、エテニル、1-プロペニル、2-プロペニル、1-メチル-エテニル、1-ブテニル、2-ブテニル、3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、2-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル、2-メチル-2-プロペニル; 1-ペンテニル、2-ペンテニル、3-ペンテニル、4-ペンテニル、1-メチル-1-ブテニル、2-メチル-1-ブテニル、3-メチル-1-ブテニル、1-メチル-2-ブテニル、2-メチル-2-ブテニル、3-メチル-2-ブテニル、1-メチル-3-ブテニル、2-メチル-3-ブテニル、3-メチル-3-ブテニル、1,1-ジメチル-2-プロペニル、1,2-ジメチル-1-プロペニル、1,2-ジメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-プロペニル、1-エチル-2-プロペニル、1-ヘキセニル、2-ヘキセニル、3-ヘキセニル、4-ヘキセニル、5-ヘキセニル、1-メチル-1-ペンテニル、2-メチル-1-ペンテニル、3-メチル-1-ペンテニル、4-メチル-1-ペンテニル、1-メチル-2-ペンテニル、2-メチル-2-ペンテニル、3-メチル-2-ペンテニル、4-メチル-2-ペンテニル、1-メチル-3-ペンテニル、2-メチル-3-ペンテニル、3-メチル-3-ペンテニル、4-メチル-3-ペンテニル、1-メチル-4-ペンテニル、2-メチル-4-ペンテニル、3-メチル-4-ペンテニル、4-メチル-4-ペンテニル、1,1-ジメチル-2-ブテニル、1,1-ジメチル-3-ブテニル、1,2-ジメチル-1-ブテニル、1,2-ジメチル-2-ブテニル、1,2-ジメチル-3-ブテニル、1,3-ジメチル-1-ブテニル、1,3-ジメチル-2-ブテニル、1,3-ジメチル-3-ブテニル、2,2-ジメチル-3-ブテニル、2,3-ジメチル-1-ブテニル、2,3-ジメチル-2-ブテニル、2,3-ジメチル-3-ブテニル、3,3-ジメチル-1-ブテニル、3,3-ジメチル-2-ブテニル、1-エチル-1-ブテニル、1-エチル-2-ブテニル、1-エチル-3-ブテニル、2-エチル-1-ブテニル、2-エチル-2-ブテニル、2-エチル-3-ブテニル、1,1,2-トリメチル-2-プロペニル、1-エチル-1-メチル-2-プロペニル、1-エチル-2-メチル-1-プロペニル及び1-エチル-2-メチル-2-プロペニルが挙げられる。
用語「ハロアルケニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルケニル基を指す。
用語「ハロアルキニル」は、1個以上のハロゲン原子で置換されている、ここで定義したとおりのアルキニル基を指す。
用語「アルキルスルフィニル」は、アルキル-S(O)-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルフィニル」は、ハロアルキル-S(O)-を指し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルスルホニル」は、アルキル-S(O)2-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルスルホニル」は、ハロアルキル-S(O)2-を指し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語アルキルアミノ及びジアルキルアミノは、アルキル-NH-及び(アルキル)2N-を指し、アルキルは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルアミノ」は、ハロアルキル-NH-を指し、ハロアルキルは上記定義どおりである。
用語「アルキルカルボニル」、「アルコキシカルボニル」、「アルキルアミノカルボニル」、及び「ジアルキルアミノカルボニル」は、アルキル-C(O)-、アルコキシ-C(O)-、アルキルアミノ-C(O)-及びジアルキルアミノ-C(O)-を指し、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノは上記定義どおりである。同様に、用語「ハロアルキルカルボニル」、「ハロアルコキシカルボニル」、「ハロアルキルアミノカルボニル」、及び「ジハロアルキルアミノカルボニル」は、基ハロアルキル-C(O)-、ハロアルコキシ-C(O)-、ハロアルキルアミノ-C(O)-及びジハロアルキルアミノ-C(O)-を指し、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルアミノ及びジハロアルキルアミノは上記定義どおりである。
「ヘテロアリール」は、環内に1個以上の酸素、窒素、及び硫黄ヘテロ原子、好ましくは1〜4個のヘテロ原子、又は1〜3個のヘテロ原子を有する、1〜15個の炭素原子、好ましくは1〜10個の炭素原子の一価芳香族基を指す。窒素及び硫黄ヘテロ原子は、酸化されていてもよい。該ヘテロアリール基は、単環(例えば、ピリジル又はフリル)又は複数の縮合環を有し得るが、付着点がヘテロアリール環原子によることを条件とする。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリンニル、フラニル、チオフェニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル ベンゾフラニル、及びベンゾチオフェニルが挙げられる。ヘテロアリール環は、置換されていないか又は上記アリールについて述べた1つ以上の部分で置換されていてもよい。
例示単環式ヘテロ環式基としては、限定するものではないが、ピロリジニル、ピロリル、ピラゾリル、オキセタニル、ピラゾリニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、フリル、テトラヒドロフリル、チエニル、オキサジアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、2-オキソピペラジニル、2-オキソピペリジニル、2-オキソピロロジニル、2-オキソアゼピニル、アゼピニル、4-ピペリドニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、1,3-ジオキソラン及びテトラヒドロ-1,1-ジオキソチエニル、トリアゾリル、トリアジニル等が挙げられる。
例示三環式ヘテロ環式基としては、カルバゾリル、ベンジドリル、フェナントロリニル、アクリジニル、フェナントリジニル、キサンテニル等が挙げられる。
ハロゲンは、原子フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。「ハロ」という名称(例えば用語ハロアルキルに示されるように)は、単置換からペルハロ置換(例えばメチルについてクロロメチル(-CH2Cl)、ジクロロメチル(-CHCl2)、トリクロロメチル(-CCl3)として示されるように)の全ての置換度を指す。
用語「富化された」とは、顕著なインビトロ及びインビボ活性を呈するエナンチオマー(ユートマー)に有利に質量:質量比が少なくとも約1.05又はより高いときを意味する。
上述したように、当業者は、本発明の組成物内に特定化合物が存在し、光学活性体及びラセミ体として単離され得ることを認めるであろう。硫黄原子にあることを含め、1つ以上のキラル中心を有する化合物は、単一のエナンチオマー若しくはジアステレオマーとして又はエナンチオマー及び/若しくはジアステレオマーの混合物として存在し得る。例えば、スルホキシド化合物は光学活性であり、単一のエナンチオマー又はラセミ混合物として存在し得ることは技術上周知である。さらに、本発明の組成物内の化合物は、1つ以上のキラル中心を含むことがあり、理論数の光学活性異性体をもたらす。本発明の組成物内の化合物がn個のキラル中心を含む場合、化合物は2n個の光学異性体を含み得る。本発明は、本明細書に記載の有用な特性を有する本発明の各化合物の特定のエナンチオマー又はジアステレオマーのみならず該化合物の異なるエナンチオマー及び/又はジアステレオマーの混合物をも含む組成物を包含する。さらに、本発明は、1つ以上の配座異性体(例えば回転異性体)並びに配座異性体の混合物を含む組成物を包含する。イソオキサゾリン化合物の配座異性体は、アリール又はヘテロアリールに結合しているアミド結合の回りの回転の制約によって生じ得る(例えば式(I)のナフチル基に結合しているアミド)。光学活性体は、例えば、選択的結晶化技術によるラセミ体の分割、光学活性前駆体からの合成、キラル合成、キラル固定相を用いるクロマトグラフ分離又は酵素的分割によって、調製可能である。
さらに、本発明の組成物内の化合物は、水和物又は溶媒和物として存在することもあり、ある一定の化学量論量の水又は溶媒が結晶形態で分子と会合している。本発明の組成物は、活性薬の水和物及び溶媒和物を含み得る。一部の実施形態では、本発明の組成物は、15%(w/w)まで、20%(w/w)まで、又は30%(w/w)までの特定の固体形態を含み得る。
当てはまる場合、本明細書で提供する本発明の化合物の酸塩又は塩基塩をも本発明の範囲内であるものとする。
用語「酸塩」は、全ての医薬的に許容される無機又は有機酸との化合物の塩を企図する。無機酸としては、鉱酸、例えば臭化水素酸及び塩酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、リン酸及び硝酸がある。有機酸としては、全ての医薬的に許容される脂肪族、脂環式及び芳香族カルボン酸、ジカルボン酸、トリカルボン酸及び脂肪酸がある。酸の一実施形態では、酸は、直鎖又は分岐した飽和又は不飽和C1-C20脂肪族カルボン酸(ハロゲン若しくはヒドロキシル基で置換されていてもよい)、又はC6-C12芳香族カルボン酸である。該酸の例は、炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、イソプロピオン酸、吉草酸、α-ヒドロキシ酸、例えばグリコール酸及び乳酸等、クロロ酢酸、安息香酸、メタンスルホン酸、及びサリチル酸である。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、リンゴ酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、及びマレイン酸がある。トリカルボン酸の例は、クエン酸である。脂肪酸には、4〜24個の炭素原子を有する全ての医薬的に許容される飽和若しくは不飽和脂肪族又は芳香族カルボン酸が含まれる。例としては、酪酸、イソ酪酸、sec-酪酸、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びフェニルステリン酸(steric acid)が挙げられる。他の酸としては、グルコン酸、グリコヘプトン酸及びラクトビオン酸がある。
追加の獣医学的/医薬的活性成分を本発明の組成物と併用してよい。一部の実施形態では、追加活性薬として、限定するものではないが、殺ダニ薬、駆虫薬、抗寄生虫薬及び殺虫薬が挙げられる。抗寄生虫薬には殺外部寄生虫薬及び/又は殺内部寄生虫薬の両方が含まれ得る。
本発明の別の実施形態では、殺ダニ薬、駆虫薬及び/又は殺虫薬として作用する1種以上の大環状ラクトン又はラクタムを本発明の組成物に添加することができる。
大環状ラクトンとしては、限定するものではないが、エバーメクチン類、例えばアバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン及びML-1,694,554等、及びミルベマイシン類、例えばミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチン等が挙げられる。前記エバーメクチン類及びミルベマイシン類の5-オキソ及び5-オキシム誘導体も挙げられる。アリールピラゾール化合物と大環状ラクトンの組み合わせの例としては、限定するものではないが、米国特許第6,426,333号;第6,482,425号;第6,962,713号及び第6,998,131号(全て参照によってここに組み込まれ、それぞれMerial、Ltd.、Duluth、GAに譲渡されている)に記載のものが挙げられる。
一実施形態ではIGRは、幼若ホルモンを模倣する化合物である。幼若ホルモン模倣薬の例としては、アザジラクチン、ジオフェノラン、フェノキシカルブ、ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、ピリプロキシフェン、テトラヒドロアザジラクチン及び4-クロロ-2(2-クロロ-2-メチル-プロピル)-5-(6-ヨード-3-ピリジルメトキシ)ピリダジン-3(2H)-オンが挙げられる。
別の実施形態では、IGR化合物はキチン合成抑制薬である。キチン合成抑制薬としては、クロロフルアズロン、シロマジン、ジフルベンズロン、フルアズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルモロン、ルフェヌロン、テブフェノジド、テフルベンズロン、トリフルムロン、ノバルロン、1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル尿素、1-(2,6-ジフルオロ-ベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-(1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ)-フェニル尿素及び1-(2,6-ジフルオロベンゾイル)-3-(2-フルオロ-4-トリフルオロメチル)フェニル尿素が挙げられる。
一部の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、1種以上の抗線虫薬を含むことができ、これには、限定するものではないが、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、及び有機リン分類の化合物の活性薬がある。一部の実施形態では、例えば、限定するものではないが、チアベンダゾール、カンベンダゾール、パルベンダゾール、オキシベンダゾール、メベンダゾール、フルベンダゾール、フェンベンダゾール、オキスフェンダゾール、アルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファナートとそのo,o-ジメチル類似体等のベンゾイミダゾールを組成物に含めてよい。
他の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、中性化合物として又は種々の塩形態の抗線虫化合物フェノチアジン及びピペラジン、ジエチルカルバマジン、例えばジオスフェノール(disophenol)等のフェノール類、例えばアルセナマイド等のヒ素剤、エタノールアミン類、例えばベフェニウム、テニウムクロシラート、及びメチルウリジン等;シアニン色素、例えば塩化ピルビニウム、パモ酸ピルビニウム及びヨウ化ジチアザニン等;イソチオシアナート類、例えばビトスカナート、スラミンナトリウム、フタロフィン等、及び種々の天然物、例えば、限定するものではないが、ハイグロマイシンB、α-サントニン及びカイニン酸等を含むことがある。
抗条虫薬化合物も本発明の長時間作用性組成物で有利に使用可能であり、限定するものではないが、種々の塩形態のアレコリン、ブンアミジン、ニクロサミド、ニトロスカナート、パロモマイシン及びパロモマイシンが挙げられる。
さらに他の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、節足動物寄生虫に有効な他の活性薬を含むことがある。適切な活性薬としては、限定するものではないが、ブロモシクレン、クロルデン、DDT、エンドスルファン、リンダン、メトキシクロル、トキサフェン、ブロモホス、ブロモホス-エチル、カルボフェノチオン、クロルフェンビンホース、クロルピリホス、クロトキシホス、シチオアート、ダイアジノン、ジクロレンチオン、ジエムトアート、ジオキサチオン、エチオン、ファンフル、フェニトロチオン、フェンチオン、ホスピラート、ヨードフェンホス、マラチオン、ナレド、ホサロン、ホスメト、ホキシム、プロペタンホス、ロンネル、スチロホス、アレトリン、シハロトリン、シペルメトリン、デルタメトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、ペルメトリン、フェノトリン、ピレトリンス、レスメトリン、安息香酸ベンジル、二硫化炭素、クロタミトン、ジフルベンズロン、ジフェニルアミン、ジスルフィラム、チオシアナト酢酸イソボルニル、メトプレン、モノスルフィラム、ピレノニルブトキシド、ロテノン、酢酸トリフェニルスズ、水酸化トリフェニスズ、ディート、フタル酸ジメチル、及び化合物1,5a,6,9,9a,9b-ヘキサヒドロ-4a(4H)-ジベンゾフランカルボキサルデヒド(MGK-11)、2-(2-エチルヘキシル)-3a,4,7,7a-テトラヒドロ-4,7-メタノ-1H-イソインドール-1,3(2H)ジオン(MGK-264)、ジプロピル-2,5-ピリジンジカルボキシラート(MGK-326)及び2-(オクチルチオ)エタノール(MGK-874)が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、ネオニコチノイド分類の殺虫薬の活性薬を含み得る。ネオニコチノイドは昆虫特異性ニコチン性アセチルコリン受容体に結合してこれを阻害する。一実施形態では、イソオキサゾリン化合物と併用して本発明の長時間作用性注射用組成物を形成できるネオニコチノイド殺昆虫薬はイミダクロプリドである。イミダクロプリドは周知のネオニコチノイド活性薬であり、Bayer Animal Healthにより販売されている局所殺寄生虫製品Advantage(登録商標)、Advantage(登録商標)II、K9 Advantix(登録商標)、及びK9 Advantix(登録商標)II、並びにPiedmont Animal Healthからの経口の柔らかい咀嚼可能組成物Advantus(商標)の重要な活性成分である。この分類の薬剤は、例えば、米国特許第4,742,060号又はEP 0 892 060に記載されている。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、ネオニコチノイド分類の殺虫薬の別の活性薬であるニテンピラムを含み得る。ニテンピラムは下記化学構造を有し、Novartis Animal Healthにより販売されている経口製品CAPSTAR(商標)錠剤の活性成分である。
さらに別の実施形態では、本発明は、ニテンピラムと組み合わせて4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタランカルボキサミド(式Iaの化合物)を含む本発明の長時間作用性組成物を提供する。
さらに別の実施形態では、本発明は、イミダクロプリドと組み合わせて4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタランカルボキサミド(式Iaの化合物)を含む本発明の長時間作用性組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、有利なことに技術上周知のイソオキサゾリン化合物の組み合わせを含むことができる。これらの活性薬は、参照することにより全てその内容全体をここに援用するWO 2007/079162、WO 2007/075459及びUS 2009/0133319、WO 2007/070606及びUS 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、WO 2005/085216及びUS 2007/0066617及びWO 2008/122375に記載されている。
本発明の別の実施形態では、ノズリスポル酸とその誘導体(公知殺ダニ薬、駆虫薬、抗寄生虫薬及び殺昆虫薬の分類)を本発明の長時間作用性組成物に添加してよい。これらの化合物を用いてヒト及び動物の感染症を治療又は予防する。これらは、例えば、全て参照することによりその内容全体をここに援用する米国特許第5,399,582号、第5,962,499号、第6,221,894号及び第6,399,786号に記載されている。組成物は、技術上周知の1種以上のノズリスポル酸誘導体(全ての立体異性体を含めて)、例えば上記で引用した特許に記載のもの等を含むことができる。
別の実施形態では、アミノアセトニトリル分類(AAD)の化合物の駆虫化合物、例えばモネパンテル(ZOLVIX)等を本発明の長時間作用性組成物に添加してよい。これらの化合物は、例えば、WO 2004/024704及び米国特許第7,084,280号(参照によって組み込まれる);Sager et al., Veterinary Parasitology, 2009, 159, 49-54;Kaminsky et al., Nature vol. 452, 13 March 2008, 176-181に記載されている。
本発明の長時間作用性注射用組成物は、パラヘルクアミド化合物及びこれらの化合物の誘導体、例えばデルクアンテル等と併用してもよい(Ostlind et al., Research in Veterinary Science, 1990, 48, 260-61;及びOstlind et al., Medical and Veterinary Entomology, 1997, 11, 407-408参照)。化合物のパラヘルクアミドファミリーは、特定の寄生虫に対して活性を有するスピロジオキセピノインドールコアを含む化合物の公知分類である(Tet. Lett. 1981, 22, 135;J. Antibiotics 1990, 43, 1380、及びJ. Antibiotics 1991, 44, 492参照)。さらに、構造的に関連性のあるマルクホルチンファミリーの化合物、例えばマルクホルチンA〜Cも公知であり、本発明の組成物と併用可能である(J. Chem. Soc. -Chem. Comm. 1980, 601及びTet. Lett. 1981, 22, 1977参照)。パラヘルクアミド誘導体へのさらなる言及は、例えば、全て参照することによりその全体をここに援用するWO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、米国特許第5,703,078号及び米国特許第5,750,695号で見つけることができる。
本発明の他の実施形態では、追加活性薬は、約5μg/kg〜約50mg/kg(動物の体重)の用量を送達するように組成物に含めてよい。他の実施形態では、追加活性薬は、約0.01mg/kg〜約30mg/kg、約0.1mg/kg〜約20mg/kg、又は約0.1mg/kg〜約10mg/kg(動物の体重)の用量を送達するのに十分な量で存在し得る。他の実施形態では、追加活性薬は、約5μg/kg〜約200μg/kg又は約0.1mg/kg〜約1mg/kg(動物の体重)の用量で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、追加活性薬は、約0.5mg/kg〜約50mg/kgの用量で含まれる。
本明細書で提供される液体PEGは、室温(20℃〜30℃)で液体である当該ポリエチレングリコールである。ポリエチレングリコールは下記構造式を有する。
H-(O-CH2-CH2)n-OH
上記式のnについての非限定は、nが1〜約10,000(例えば、約4〜約25)である当該化合物である。液体PEGには異なるポリエチレングリコールの組み合わせが含まれる。液体PEGの非限定例としては、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600、及びPEG1000又はその組み合わせが挙げられる。
PEG以外の医薬的に許容されるポリマーは、本発明の長時間作用性組成物から明確に排除される。本発明の長時間作用性組成物から明確に排除される医薬的に許容されるポリマーの例としては、ポリラクチド、ポリグリコリド、ポリカプロラクトン、ポリ無水物、ポリアミド、ポリウレタン、ポリエステルアミド、ポリオルトエステル、ポリジオキサノン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカルボナート、ポリオルトカルボナート、ポリホスファゼン、ポリヒドロキシブチラート、ポリヒドロキシバレラート、ポリアルキレン オキサラート、ポリアルキレンスクシナート、ポリ(リンゴ酸)、ポリ(アミノ酸)、ポリ(メチルビニルエーテル)、ポリ(無水マレイン酸)、キチン、キトサン、及びこれらのコポリマー、ターポリマー、又はその組み合わせ、例えばポリラクチド、ポリカプロラクトン、ポリグリコリドのコポリマー(例えば、ポリ(ラクチド-コ-グリコリド)が挙げられる。
長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒は、単一共溶媒又は共溶媒のブレンドであってよい。本発明の組成物に共溶媒を用いてイソオキサゾリン活性薬の溶解度を改善し、及び/又は組成物の粘度を下げることができる。一実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒には、水に混和性を有する極性溶媒が含まれる。これらの共溶媒の非限定例としては、エタノール、イソプロパノール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME、Transcutol(登録商標))、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等)、プロピレングリコール、グリセリン、カルボナート(例えば、炭酸プロピレン又は炭酸エチレン)、2-ピロリドン、置換2-ピロリドン、例えばN-メチルピロリドン、1-エチルピロリドン、l-オクチルピロリドン、1-ドデシルピロリドン、1-イソプロピルピロリドン、l-(sec-又はt-又はn-ブチル)ピロリドン、1-ヘキシルピロリドン、1-ビニル-2-ピロリドン、1-シクロヘキシルピロリドン、1-(2-ヒドロキシエチル)-ピロリドン、1-(3-ヒドロキシプロピル)ピロリドン、1-(2-メトキシエチル)-ピロリドン、1-(3-メトキシプロピル)ピロリドン及び1-ベンジルピロリドン等;ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド(DMA)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリセロールホルマール又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は極性非プロトン溶媒を含み、これには、限定するものではないが、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド又は炭酸プロピレンが含まれる。
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の組成物は、水に混和性でない共溶媒又は水に一部しか溶けない溶媒を含む。水に混和性でない溶媒としては、脂肪族カルボン酸(脂肪酸を含めて)のエステル及びグリセロールのエステル(グリセリド)又は脂肪族カルボン酸(脂肪酸を含めて)とプロピレングリコールのエステルがある。水に混和性でない溶媒には、注射用組成物に許容される油も含まれる。これらの共溶媒の非限定例としては、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、トリグリセリド、例えば中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10トリグリセリド、例えばカプリン酸/カプリル酸トリグリセリド等、プロピレングリコール誘導体(例えばプロピレングリコールモノラウラート)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol)(非イオン性水分散性界面活性剤、ミリスチン酸イソプロピル、又はこれらの共溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
本発明の長時間作用性注射用組成物は、医薬的に許容される添加剤又は賦形剤を含んでよい。医薬的に許容される添加剤又は賦形剤としては、限定するものではないが、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤、pH安定剤(例えば緩衝液)、及び他の非活性賦形剤がある。別の実施形態では、本発明の組成物は、約0.01%〜約20%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。他の実施形態では、組成物は、約0.01%〜約5%(w/v)、約0.1%〜約10%(w/v)又は約0.1%〜約5%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。他の実施形態では組成物は、約5〜約15%(w/v)又は約5〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。さらに別の実施形態では、組成物は、約7〜約10%の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物を含み得る。
パラベン(メチルパラベン及び/又はプロピルパラベン)等の保存剤を適宜約0.01〜約2.0%、特に好ましくは約0.05〜約1.0%の範囲の量で組成物に使用する。他の保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、ブチルパラベン、セトルイミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、エチルパラベン、イミド尿素、メチルパラベン、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール等が挙げられる。これらの化合物に好ましい範囲としては、約0.01〜約5%がある。
組成物のpHを安定化する化合物をも企図する。この場合もやはり、該化合物は当業者に周知であるのみならずこれらの化合物の使用方法も知られている。緩衝系としては、例えば、酢酸/酢酸塩、リンゴ酸/リンゴ酸塩、クエン酸/クエン酸塩、酒石酸/酒石酸塩、乳酸/乳酸塩、リン酸/リン酸塩、グリシン/グルシマート(glycimate)、トリス、グルタミン酸/グルタミン酸塩及び炭酸ナトリウムから成る群より選択される系がある。
別の実施形態では、本発明の組成物中に存在する活性薬の量は、約1mg〜約500mg、約1mg〜約100mg又は約1mg〜約25mgの活性薬である。さらに他の実施形態では、組成物中に存在する活性薬の量は、約10mg〜約50mg又は約10mg〜約100mgである。他の実施形態では、組成物中に存在する活性薬の量は、約50mg〜約200mg、約100mg〜約300mg、約100mg〜約400mg、約200mg〜約500mg、約300mg〜約600mg、約400mg〜約800mg、又は約500mg〜約1000mgである。
本発明の別の態様では、動物の寄生虫外寄生/感染症の予防又は治療方法であって、動物に、有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、液体PEG及び/又は中性油、任意で共溶媒、並びに任意で抗酸化剤、医薬的に許容される添加剤及び/又は賦形剤を含む長時間作用性注射用組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の組成物は、外部寄生虫(例えばノミ及びマダニ)に対して持続性効力を有し、特定実施形態では動物を害する内部寄生虫に対しても活性であり得る。
本発明の一実施形態では、家畜動物の寄生虫外寄生/感染症の治療又は予防方法であって、動物に、有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物を含む長時間作用性注射用組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法及び組成物が有効である外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ(fleas)、マダニ(ticks)、ダニ(mites)、蚊、ハエ及びシラミが挙げられる。発明組成物が内部寄生虫に対して活性な1種以上の追加活性薬を含む特定実施形態では、本発明の組成物及び方法は内部寄生虫に対しても有効であり得、内部寄生虫としては、限定するものではないが、動物及びヒトの消化管の条虫、線虫、鉤虫及び回虫が挙げられる。
本発明の代替実施形態では、飼育動物の寄生虫外寄生又は感染症の治療又は予防方法であって、動物に、有効量の少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬を含む長時間作用性注射用組成物を投与することを含む方法を提供する。本発明の方法及び組成物が有効である外部寄生虫としては、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ及びシラミが挙げられる。発明組成物が内部寄生虫に対して活性な1種以上の追加活性薬を含む特定実施形態では、本発明の組成物及び方法は内部寄生虫に対しても有効であり得、内部寄生虫としては、限定するものではないが、動物及びヒトの消化管の条虫、線虫、鉤虫及び回虫が挙げられる。
外部寄生虫に対する治療のための別の実施形態では、イヌノミ属(Ctenocephalides)、コイタマダニ属(Rhipicephalus)、カクマダニ属(Dermacentor)、マダニ属(Ixodes)及び/又はボオフィルス属(Boophilus)由来である。処理される外部寄生虫には、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、蚊、ハエ、シラミ、ホホアカクロバエ及びその組み合わせが含まれる。具体例としては、限定するものではないが、ネコ及びイヌのノミ(ネコノミ(Ctenocephalides felis)、イヌノミ種(Ctenocephalides sp.)等)、マダニ(リピセファラス種(Rhipicephalus sp.)、イクソデス種(Ixodes sp.)、デルマセントル種(Dermacentor sp.)、アンブリオマ種(Amblyoma sp.)等)、及びコダニ(デモデクス種(Demodex sp.)、サルコプテス種(Sarcoptes sp.)、オトデクテス種(Otodectes spp.)等)、シラミ(トリコデクテス種(Trichodectes sp.)、ケイレチエラ種(Cheyletiella sp.)、リノグナツス種(Lignonathus sp.)等)、蚊(アエデス種(Aedes sp.)、クルクス種(Culux sp.)、アノフェレス種(Anopheles sp.)等)及びハエ(ヘマトビア種(Hematobia sp.)、例えばノサシバエ(Haematobia irritans)等、ムスカ種(Musca sp.)、ストモキシス種(Stomoxys sp.)、例えばサシバエ(Stomoxys calcitrans)等、デルマトビア種(Dermatobia sp.)、コクリオミア種(Cochliomia sp.)等)がある。
一実施形態では、本発明は家畜動物(例えば、ヒツジ及びウシ)又はコンパニオンアニマル、例えば、限定するものではないが、ネコ及びイヌ等の寄生虫感染症及び外寄生の治療又は予防のための方法及び組成物を提供する。方法及び組成物は、ノミ及びマダニによるウシ及びヒツジの寄生虫外寄生の予防又は治療に特に有効である。
別の実施形態では、ウシ又はヒツジの寄生虫感染症及び外寄生の治療又は予防に本発明の方法及び組成物を使用する。ウシ又はヒツジ等の家畜動物を治療するとき、本方法及び組成物は、オウシマダニ(Rhipicephalus (Boophilus) microplu)、ハエマトビア・イリタンス(Haematobia irritans)(ノサシバエ)、ストモキシス・カルシトランス(Stomoxys calcitrans)(サシバエ)、及びヒツジに幼虫症を引き起こすハエ、例えばルシリア・セリカタ(Lucilia sericata)、ルシリア・クプリナ(Lucilia cuprina)(ヒツジキンバエ)(オーストラリア、ニュージーランド及び南アフリカのクロバエ幼虫感染症(blowfly strike)としても知られる)に対して特に有効である。
用語「予防する」、「予防(prevention)」又は「予防(prophylaxis)は、寄生虫感染症又は外寄生が起こる前に、寄生虫感染症又は外寄生が起こらないようにするために該動物に本発明の長時間作用性組成物を投与することを意味するつもりである。推奨される規則的間隔で長時間作用性組成物を投与すると、動物を攻撃する新たな寄生虫が繁殖して外寄生又は感染症を確立できる前に該寄生虫を殺すことによって、動物の新たな寄生虫外寄生又は感染症を効果的に予防する。
本発明の組成物は、後述するように、問題になっている寄生虫を所望程度に制御するのに適した殺寄生虫有効量で投与される。本発明の各態様において、本発明の化合物及び組成物は、単一の害虫又はその組み合わせに対して適用可能である。
「抗寄生虫有効量」とは、動物に寄生している寄生虫を根絶するか又は寄生虫数を低減させるの十分な本発明の組成物の量を意図する。一部の実施形態では、有効量の活性薬は、標的寄生虫に対して少なくとも70%の効力を発揮する。他の実施形態では、有効量の活性薬は、標的害虫に対して少なくとも80%、又は少なくとも90%の効力を発揮する。好ましくは、有効量の活性薬は、標的寄生虫に対して少なくとも95%、少なくとも98%又は100%の効力を発揮する。
一般的に、単一用量として又は1〜5日の期間にわたる分割用量で与えられる約0.001〜約100mg/kg(体重)の用量は満足のいくものであるが、当然に、より多いか又は少ない投与量範囲が必要とされることがあり、この場合も本発明の範囲内である。特定の宿主及び寄生虫に特有の投与計画を決定することは実務家の通常のスキルの十分範囲内である。
他の実施形態では、投与される用量は、投与される動物及びイソオキサゾリンに応じてより少なくてもよい。例えば、組成物がイソオキサゾリン化合物のより活性が高いエナンチオマーを含む場合、より少ない用量を投与すればよい。一部の実施形態では、用量は約0.1〜約30mg/kg(体重)である。別の実施形態では、用量は約0.1〜約20mg/kg又は約0.1〜約10mg/kg(体重)であり得る。別の実施形態では、約0.1〜約5mg/kg、約0.1〜約2.5mg/kg(体重)の用量を使用することになる。他の実施形態では、用量は約1〜約20mg/kg(体重)又は約1〜約10mg/kgであり得る。さらに別の実施形態では、用量は約5〜約20mg/kg又は約10〜約20mg/kg(体重)であり得る。
ウシ又はヒツジ等の家畜動物の治療のための他の実施形態では、投与されるイソオキサゾリン活性薬の用量は約0.1〜約40mg/kg(体重)であり得る。さらに典型的には投与される用量は、約1〜約30mg/kg、約1〜約20mg/kg又は約1〜約10mg/kg(体重)となる。さらに別の実施形態では、用量は約10〜約25mg/kg、約15〜約30mg/kg(体重)又は約20〜30mg/kg(体重)であり得る。
家畜動物(例えば、ウシ又はヒツジ)における使用方法の一実施形態では、イソオキサゾリン化合物を含む本発明の長時間作用性組成物は、約3カ月以上にわたって、例えば、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ、及び寄生性ハエ等の外部寄生虫に対して、少なくとも約90.0%以上の効力を有する。別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、約3カ月以上にわたって外部寄生虫に対して少なくとも95.0%以上の効力を示す。
別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、外部寄生虫に対して約3カ月以上にわたって少なくとも約80%の効力を有する。さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、外部寄生虫に対して3カ月以上にわたって少なくとも約90%の効力を示す。さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、外部寄生虫に対して3カ月以上にわたって少なくとも約95%の効力を示す。さらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、家畜動物(例えば、ウシ又はヒツジ)における外部寄生虫に対して約3カ月〜約6カ月以上にわたって少なくとも80%又は少なくとも90%の効力を示す。
他の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、例えば、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ及び寄生性ハエ等の外部寄生虫に対して、約7カ月以上、約8カ月以上又は約9カ月以上にわたって少なくとも約90%の効力を示す。他の実施形態では、本発明の長時間作用性組成物は、例えば、限定するものではないが、ノミ、マダニ、ダニ及び寄生性ハエ等の外部寄生虫に対して、約10カ月以上、約11カ月以上又は約12カ月以上でさえ、少なくとも約90%の効力を有する。
本発明の別の態様では、動物の寄生虫外寄生の治療又は予防用キットであって、本発明の長時間作用性組成物及び注射器を含むキットを提供する。
本発明の第二態様では、新規かつ独創的な下記式(Id)の殺虫性及び殺寄生虫性イソオキサゾリン化合物を提供する。
Yは、下記基Y-1、Y-2、Y-3、Y-4(ZはN又はCHである)、Y-5又はY-6
Qは、OH、-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3、-C(O)NHCH2CH2SCH3又は(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3である。
(a)一実施形態では、本発明は、動物及び植物を害する節足動物害虫及び寄生虫に対して活性である式(Id)の新規化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供し;
(b)害虫及び寄生虫と闘い、防除するための獣医用及び殺虫性組成物であって、殺虫的又は殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩を、医薬的若しくは農学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む組成物;
(c)式(Id)の少なくとも1種の化合物、又はその農学的に許容される塩を含む植物繁殖物質(例えば種子);
(d)害虫及び寄生虫と闘うための獣医用及び殺虫性組成物であって、殺虫的又は殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、少なくとも1種の追加活性薬及び医薬的又は農学的に許容される担体又は希釈剤と組み合わせて含む組成物;
(e)動物の中又は上の寄生虫外寄生/感染症の治療方法であって、殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、それが必要な動物に投与することを含む方法;
(f)動物の寄生虫外寄生/感染症の予防方法であって、殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩を、それが必要な動物に投与することを含む方法;
(g)作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか若しくは木材由来の物質に有害な害虫と闘うか又は防除するための方法であって、作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか若しくは木材由来の物質を、殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその農学的に許容される塩、又は該化合物を含む組成物と接触させることを含む方法;
(h)ある場所で害虫と闘うか又は防除するための方法であって、殺虫的若しくは殺寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩を該場所に投与することを含む方法;
(i)動物の中又は上或いは作物、植物、植物繁殖物質、又は木材を含有するか若しくは木材由来の物質の上の、寄生虫を含めた害虫を防除するための、式(Id)の化合物、又はその医薬的若しくは農学的に許容される塩の使用;及び
(j)寄生虫を含めた害虫を防除するための獣医薬の製造における式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩の使用。
さらに、式中、YがY-2であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3であり、X1がフルオロであり、X2がクロロである、式(Id)の化合物は、YがY-2であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3であるが、フェニル環上の置換パターンが異なる既知イソオキサゾリン化合物と比較して、ウシ上のオウシマダニ(Rhipicephalus microplus)に対する即効性効力が驚くほど改善されることも分かった。
一実施形態では、本発明は、YがY-1であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、式(Id)の化合物を提供する。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。さらに別の実施形態では、YがY-6であり、X1がフルオロであり、QがOHである。
別の実施形態では、本発明は、YがY-1であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である、式(Id)の化合物を提供する。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。さらに別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、QがOHである。
別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-1であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-1であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-2、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-2であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-2であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-2であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
一実施形態では、YがY-3であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
一実施形態では、YがY-3であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-4であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-4であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-5であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
一実施形態では、YがY-5であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3、-C(O)CH2S(O)2CH3又は-C(O)NHCH2CH2SCH3である。
別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、QがOHである。
一実施形態では、YがY-6であり、X1がブロモであり、X2がクロロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がブロモであり、X2がフルオロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がブロモであり、X2がCF3であり、QがOHである。
一実施形態では、YがY-6であり、X1がヨードであり、X2がクロロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がヨードであり、X2がフルオロであり、QがOHである。別の実施形態では、YがY-6であり、X1がヨードであり、X2がCF3であり、QがOHである。
一実施形態では、YがY-2であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-1であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
一実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。別の実施形態では、YがY-3であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが(-CH2-)(-CH2-)N(CO)CH2S(O)2CH3であり、各末端CH2がY-3のベンジリック炭素に結合している。
一実施形態では、YがY-4であり、ZがCHであり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-4であり、ZがCHであり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。さらに別の実施形態では、YがY-4であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-4であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
一実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がフルオロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がクロロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がフルオロであり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。別の実施形態では、YがY-5であり、X1がクロロであり、X2がCF3であり、Qが-C(O)NHCH2C(O)NHCH2CF3である。
従って、別の実施形態では、本発明は、1つのエナンチオマーに富む、式(Id)のイソオキサゾリン化合物、及び該化合物を含む組成物、又はその医薬的又は農学的に許容される塩を提供する。
別の実施形態では、本発明は、好ましい毒性プロファイルで顕著なインビトロ及びインビボ活性を示すエナンチオマー(ユートマー)に富む、式(Id)のイソオキサゾリン化合物、及び該化合物を含む組成物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の一実施形態では、式(Id)の化合物の生物活性がより高いエナンチオマーは、下記式(S)-Idの化合物であると考えられる。従って。YがY-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5及びY-6である式(Id)のイソオキサゾリン化合物の生物活性がより高いエナンチオマーは、イソオキサゾリン環のキラル炭素にて(S)配置を有する。
一実施形態では、式(Id)((Ie)を含めて)の化合物、又は該化合物を含む組成物は、少なくとも1.5:1の質量:質量比で他方のエナンチオマーより一方のエナンチオマーに富む。別の実施形態では、式(Id)の化合物及び該化合物を含む組成物は、少なくとも2:1、少なくとも5:1、少なくとも10:1又は少なくとも20:1の質量:質量比で一方のエナンチオマーに富む。
別の実施形態では、式(Id)の化合物、又は該化合物を含む組成物は、本質的に純粋なエナンチオマーである。一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、あるエナンチオマーに実質的に富む式(Id)の化合物を含む。用語「実質的に富む」は、質量:質量比が所望のエナンチオマーに有利に少なくとも約1.5:1以上であることを意味する。別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、(S)-エナンチオマーに実質的に富む。別の実施形態では、本発明の化合物を含む組成物は、(R)-エナンチオマーに実質的に富む。
式(Id)の化合物及び化合物の製造プロセスで使用する中間体は、全て参照することによりその全体をここに援用するUS 7964204、US 8410153、US 8546,618、US 8217180、US 8 546613、US 7662972、US 8466115、US 8383659、US 8853186、US 8618126、US 2014/0371464、US 2015/0291612及びWO 2014/090918に記載のものから適応させたプロセスによって調製可能である。
一実施形態では、本発明の化合物は、下記スキーム1に示す一般プロセスに従って調製可能である。式中、Y、Q、X1及びX2は、上記式(Id)について定義したとおりであり、WはCl、Br又はIであり、Rはアルキルである。
スキーム1
I. 獣医薬組成物:
式(Id)の化合物及び該化合物を含む組成物は、動物の寄生虫外寄生/感染症の予防及び治療に有用である。本発明の組成物は、有効量の式(Id)の少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩を、医薬的に許容される担体又は希釈剤及び任意で他の非活性賦形剤と組み合わせて含む。好ましい実施形態では、本発明の組成物は、有効量の式(Ie)又は(S)-Ieのイソオキサゾリン、又はその医薬的に許容される塩を含む。組成物は、動物への適用又は投与の種々の形態に適した種々の固体及び液体形態であってよい。例えば、発明化合物を含む獣医薬組成物は、経口投与、注射投与、例えば皮下及び非経口投与等、及び局所投与(例えばスポットオン又はポアオン)に適した組成物であり得る。組成物は、限定するものではないが、哺乳類、鳥類及び魚類を含めた動物に投与するよう意図される。哺乳類の例としては、限定するものではないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ラマ、アルパカ、ブタ、ウマ、ロバ、イヌ、ネコ及び他の家畜又は飼育動物が挙げられる。鳥類の例としては、シチメンチョウ、ニワトリ、ダチョウ及び他の家畜又は飼育鳥類が挙げられる。イヌ及びネコ等のコンパニオンアニマル、並びにウシ及びヒツジ等の家畜動物を外部寄生虫から保護するための式(Id)の化合物の使用が特に有用である。
錠剤は、錠剤の製造に適した無毒の医薬的に許容される賦形剤との混合物に活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム等;造粒及び崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプン、又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア等、及び潤沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク等であり得る。錠剤はコーティングしなくてもよく、又は既知技術によりコーティングして胃腸管内での消化及び吸収を遅らせ、それによって長期間にわたる持続的作用を実現し得る。例えば、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリル等の時間遅延材料を利用してよい。米国特許第4,256,108号;第4,166,452号;及び第4,265,874号(全て参照することによりその内容全体がここに組み込まれる)に記載の技術によって錠剤をコーティングして、制御放出用の浸透圧治療錠剤を形成することもできる。
一実施形態では、式(Id)の化合物を咀嚼錠組成物又は軟咀嚼組成物、例えばUS 9,233,100 B2、US 9,259,417、US 2010/0087492、US 2006/0222684、US 2004/0151759、US 7955632、US 2015/0057321、US 2015/0057239及びWO 2016/073347(全て参照することによりその内容全体がここに組み込まれる)に記載のもので投与してもよい。
獣医薬組成物は、美味で動物に許容される軟咀嚼組成物(「ソフトチュー」)の形態であってよい。活性成分(S)に加えて、本発明のソフトチューは下記成分の1種以上を含んでよい:溶媒又は溶媒混合物、1種以上のフィラー、1種以上の結合剤、1種以上の界面活性剤、1種以上の保水剤、1種以上の潤沢剤、1種以上の崩壊剤、1種以上の着色剤、1種以上の抗菌剤、1種以上の抗酸化剤、1種以上のpH調整剤及び1種以上の風味剤。
本発明の組成物に使用し得る溶媒としては、限定するものではないが、種々の等級の液体ポリエチレングリコール(PEG)、例えばPEG200、PEG300、PEG400及びPEG540等;炭酸プロピレン;プロピレングリコール;トリグリセリド、例えば、限定するものではないが、カプリル酸/カプリン酸トリグリセリド、カプリル酸/カプリン酸/リノール酸トリグリセリド(例えばMIGLYOL(登録商標)810及び812、カプリル酸/カプリン酸/コハク酸トリグリセリド、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール等;水、ソルビトール溶液、カプリル酸/カプリン酸グリセロール及びポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、又はその組み合わせが挙げられる。
本発明の組成物に使用し得る結合剤としては、限定するものではないが、ポリビニルピロリドン(例えばポビドン)、架橋ポリビニルピロリドン(クロスポビドン)、種々の等級のポリエチレングリコール、例えばPEG3350、PEG4000、PEG6000、PEG8000及びPEG20,000等;ビニルピロリドンと酢酸ビニルのコポリマー(例えばコポビドン)
例えばBASFにより商標名Kollidon(登録商標)VA 64で販売されている製品等;デンプン、例えばジャガイモデンプン、タピオカデンプン又はトウモロコシデンプン等;糖蜜、コーンシロップ、ハチミツ、メープルシロップ及び種々のタイプの糖;又は2種以上の結合剤の組み合わせが挙げられる。
界面活性剤は、咀嚼組成物中に約0.1%〜約10%(w/w)、約1%〜約10%(w/w)又は約5%〜約10%(w/w)の濃度で存在し得る。さらに典型的には、界面活性剤は、約0.1%〜約5%(w/w)又は約1〜約5%(w/w)の濃度で存在し得る。本組成物に使用し得る界面活性剤の例としては、限定するものではないが、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンエステル、例えば、ソルビタンモノステアラート(Span(登録商標)20)、ポリビニルアルコール、ポリソルベート、例えばポリソルベート20及びポリソルベート80等、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナート(TPGS)、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー(例えばポロクサマー、例えばLUTROL(登録商標)F87等)、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、例えばポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH 40)、ポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60);モノラウリン酸プロピレングリコール(LAUROGLYCOL(登録商標));グリセリドエステル、例えばカプリル酸/カプリン酸グリセロール(CAPMUL(登録商標)MCM)、ポリグリコール化グリセリド(GELUCIRE(登録商標))、PEG300カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Softigen(登録商標)767)、PEG400カプリル酸/カプリン酸グリセリド(Labrasol(登録商標))、PEG300オレイン酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-1944CS)、PEG300リノール酸グリセリド(Labrafil(登録商標)M-2125CS);ステアリン酸ポリエチレングリコール及びヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール、例えばステアリン酸ポリオキシル8(モノステアリン酸PEG400)、ステアリン酸ポリオキシル40(モノステアリン酸PEG1750)等が挙げられる。ステアリン酸ポリエチレングリコール(同義語として、ステアリン酸マクロゴール、ステアリン酸ポリオキシル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エトキシル化ステアラート;CAS番号9004-99-3、9005-08-7がある)は、混合ポリオキシエチレンポリマーのモノ及びジステアリン酸エステルの混合物である。ヒドロキステアリン酸ポリエチレングリコールは、ヒドロキシステアリン酸とポリエチレングリコールのモノ及びジエステルの混合物である。本組成物に使用し得る1つのヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールは、12-ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコールである。別の実施形態では、組成物は、12-ヒドロキシステアリン酸と15モルのエチレンオキシドのモノ及びジエステルの混合物である界面活性剤12-ヒドロキシステアリン酸ポリエチレングリコール15(BASFからのSolutol(登録商標)HS15)を含み得る。この場合もやはり、これらの化合物、並びにそれらの量は技術上周知である。本発明の別の実施形態では、組成物は、ポリオキシル35ヒマシ油(Cremophor(登録商標)EL)を界面活性剤として含んでよい。他の実施形態では、咀嚼組成物には、ポリオキシル40水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH40)又はポリオキシル60水素化ヒマシ油(Cremophor(登録商標)RH60)を界面活性剤として含んでよい。本発明の組成物は、界面活性剤の組み合わせを含んでもよい。
本発明の咀嚼組成物は、1種以上の潤沢剤/加工助剤を含んでもよい。場合によっては、潤沢剤/加工助剤が溶媒として振る舞うことがあり、従って、発明組成物の成分には二重機能を有するものがあり得る。潤沢剤/加工助剤としては、限定するものではないが、種々の分子量範囲のポリエチレングリコール、例えばPEG3350(Dow Chemical)及びPEG4000等、トウモロコシ油、鉱油、水素化植物油(STEROTEX又はLUBRITAB)、ピーナッツ油及び/又はヒマシ油が挙げられる。
本発明の組成物は、水中油又は油中水エマルションの形態であってもよい。油相は、植物油、例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油、又は鉱油、例えば、液体パラフィン又はこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤としては、天然起源のリン脂質、例えば、ダイズ、レシチン、並びに脂肪酸及びヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル、例えば、ソルビタンモノオレアート、及び前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物、例えば、ポリオキシエチレンスルビタンモノオレアートが挙げられる。エマルションは、甘味剤、苦味剤、風味剤、及び/又は保存剤を含有してもよい。
マイクロエマルションは、油相中に水相の微小液滴又は逆に水相中に油相の微小液滴の安定分散系で構成される。これらの微小液滴のサイズは200nm未満(エマルションでは1000〜100,000nm)であり得る。表面活性(SA)分子と共表面活性(Co-SA)分子の交互変化で界面膜が構成され得る。これにより、界面張力を下げることによって、マイクロエマルションが自発的に形成できるようになる。
油相の一実施形態では、油相は、鉱油又は植物油から、不飽和ポリグリコシル化グリセリドから若しくは又はトリグリセリドから、或いは該化合物の混合物から形成され得る。油相の一実施形態では、油相は、トリグリセリドで構成され得;油相の別の実施形態では、トリグリセリドが中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10カプリル酸/カプリン酸トリグリセリドである。油相の別の実施形態では、油相は、マイクロエマルションの約2〜約15%;約7〜約10%;及び約8〜約9%v/vの%v/v範囲に相当し得る。
水相としては、例えば、水又はグリコール誘導体、例えばプロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロールがあり得る。一実施形態では、グリコールがプロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノエチルエーテル又はその混合物である。一般的に、水相は、マイクロエマルションの約1〜約4%v/vの比率を占めることになる。
マイクロエマルション用の界面活性剤としては、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ポリグリコリドC8-C10グリセリド又はジオレイン酸ポリグリセリル-6が挙げられる。これらの界面活性剤に加えて、共界面活性剤として、エタノール及びプロパノール等の短鎖アルコールが含まれ得る。
いくつかの化合物は、上記三成分、すなわち、水相、界面活性剤及び共界面活性剤に共通する。しかしながら、同一組成物の各成分に異なる化合物を使用することは実務家のスキルの十分範囲内である。界面活性剤/共界面活性剤の量についての一実施形態では、共界面活性剤対界面活性剤の比は、約1/7〜約1/2となる。共界面活性剤の量についての別の実施形態では、マイクロエマルション中、約25〜約75%v/vの界面活性剤及び約10〜約55%v/vの共界面活性剤となる。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤との混合物に活性材料を含有し得る。該賦形剤としては、懸濁剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシ-プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム等があり;分散剤又は湿潤剤としては、天然起源のリン脂質、例えば、レシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物、例えばステアリン酸ポリオキシエチレン、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートが挙げられる。水性懸濁液は、1種以上の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル、又はp-ヒドロキシ安息香酸n-プロピル、1種以上の着色剤、1種以上の風味剤、及び1種以上の甘味剤及び/又は苦味剤、例えば上述したもの等を含有し得る。
シロップ剤及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロースと調合し得る。該組成物は、粘滑薬、保存剤、風味剤(S)及び/又は着色剤(S)を含有してもよい。
組成物の一実施形態では、組成物は、本発明の化合物、ヒュームドシリカ、粘度調整剤、吸収剤、着色剤;及びトリアセチン、モノグリセリド、ジグリセリド、又はトリグリセリドである親水性担体を含有するペーストであり得る。
ペーストは、粘度調整剤を含んでもよい。適切な粘度調整剤としては、限定するものではないが、ポリエチレングリコール(PEG)、例えば、限定するものではないが、PEG200、PEG300、PEG400、PEG600等;モノエタノールアミン;トリエタノールアミン、グリセロール、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(ポリソルベート80又はTween 80)、又はポロクサマー(例えば、Pluronic L 81);吸収剤、例えば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、デンプン、及びセルロースとその誘導体;並びに着色剤、例えば、限定するものではないが、二酸化チタン、酸化鉄、又はFD&Cブルー#1アルミニウムレーキが挙げられる。
さらに、一般的に無菌の固定油を溶媒又は懸濁媒体として利用し得る。この目的で、例えば合成モノ又はジグリセリド等のいずれのブランドの固定油を利用してもよい。さらに、オレイン酸等の脂肪酸は、注射剤の調製に用途がある。
ポロクサマーは、エチレンオキシドとプロピレンオキシドの合成ブロックコポリマーのファミリーである。ポロクサマーは、液体乳状白色ペースト又は粉末であり得、下記構造で表される。
式(Id)の化合物及びポロクサマーを含む長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒は、単一の共溶媒又は共溶媒のブレンドであってよい。一実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物に用いる共溶媒としては、水に混和性の極性溶媒がある。これらの共溶媒の非限定例としては、エタノール、イソプロパノール、ベンジルアルコール、グリコールエーテル(例えば、限定するものではないが、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME、Transcutol(登録商標))、ブチルジグリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノメチルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル等が挙げられる)、液体ポリエチレングリコール(PEG)(例えば、PEG400)、プロピレングリコール、カルボナート(例えば、炭酸プロピレン)、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド(DMI)、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、グリセロールホルマール又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
本発明のさらに別の実施形態では、本発明の長時間作用性注射用組成物は、水と混和しない共溶媒を含む。これらの共溶媒の非限定例としては、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、トリグリセリド、例えば中鎖トリグリセリド、例えばC8-C10トリグリセリド、例えばカプリン酸/カプリル酸トリグリセリド、プロピレングリコール誘導体(例えばモノラウリン酸プロピレングリコール)、カプリロカプロイルポリオキシル-8グリセリド(Labrasol)(非イオン性水分散性界面活性剤)、ミリスチン酸イソプロピル、又はこれらの共溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。一実施形態では、組成物は、水と完全には混和しないプロトン性溶媒、例えば、限定するものではないが、ベンジルアルコール等を含む。
ポアオン組成物は、米国特許第6,010,710号及び第9,180,121号に記載されており、両特許は、参照することによりここに組み込まれる。ポアオン組成物は、有利には油性であってよく、一般的に希釈剤又はビヒクルを含み、また活性成分が希釈剤に溶けない場合は活性成分用の溶媒(例えば有機溶媒)をも含む。
組成物用のビヒクル又は希釈剤には、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコール誘導体、例えば、プロピレングリコール、グリコールエーテル、ポリエチレングリコール又はグリセロール等が含まれる。ビヒクル又は希釈剤として、植物油、例えば、限定するものではないが、ダイズ油、落花生油、ヒマシ油、トウモロコシ油、コットン油、オリーブ油、ナタネ油、サンフラワー油等;鉱油、例えば、限定するものではないが、石油、パラフィン、シリコーン等;脂肪族又は環状炭化水素又はこれとは別に、例えば、中鎖(例えばC8〜C12)トリグリセリドに言及することができる。
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、ポリオキシエチレン化ソルビタンエステル;レシチン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、シリコーン油、ポリジオルガノシロキサン油(例えばポリジメチルシロキサン(PDMS)油)、例えばシラノール官能性を含有するもの、又は45V2油、
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム;ステアリン酸カルシウム、トリエタノールアミンステアラート;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルファート(例えばラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム);ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;脂肪酸(例えばヤシ油由来のもの)、
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R"",Y-(式中、基Rは、ヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである)の水溶性四級アンモニウム塩;使用可能なカチオン性界面活性剤の中にセチルトリメチルアンモニウムブロミドがあり、
(d)式N+ HR'R"R'"(式中、基Rは、いヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である)のアミン塩;使用可能なカチオン性界面活性剤の中にオクタデシルアミン塩酸塩があり、
(e)非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル(例えばポリソルベート80)、ポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリオキシプロピル化脂肪アルコール、例えばポリオキシプロピレン-スチロールエーテル;ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物;又は
(g)これらの薬剤の少なくとも2種の混合物。
本発明の別の実施形態では、組成物は、両方とも参照することによりここに援用する米国特許第6,395,765号及び第9,180,121号に記載されているように、すぐに使えるスポットオン溶液形態であってよい。本発明の化合物に加えて、すぐに使える溶液は、結晶化抑制剤及び有機溶媒又は有機溶媒混合物を含有し得る。一部の実施形態では、有機溶媒と共に水を含めてよい。
本発明の種々の実施形態では、組成物は、結晶化抑制剤を組成物の総質量に基づいて約1〜約50%(w/v)又は約5〜約40%(w/v)の量で含んでよい。他の実施形態では、発明組成物中の結晶化抑制剤の量は、約1%〜約30%、約5%〜約20%、約1%〜約15%、又は約1%〜約10%(w/w)であり得る。発明組成物に用いる結晶化抑制剤のタイプは、組成物から活性薬又は非活性薬が結晶化するのを抑制する機能を果たす限り、制限されない。例えば、本発明の特定実施形態では、組成物を投与したときに組成物の溶媒又は共溶媒が、経時的に生じる結晶の形成を十分に抑制する場合は該溶媒又は共溶媒が結晶化抑制剤として機能することもある。
(a)ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマー、ポリエチレングリコール、ベンジルアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、マンニトール、グリセロール、ソルビトール、又はソルビタンのポリオキシエチレン化エステル;レシチン又はナトリウムカルボキシメチルセルロース;又はアクリル酸誘導体、例えばアクリラート若しくはメタクリラート又はそのポリマー若しくはコポリマー、ポリエチレングリコール(PEG)又はポリエチレングリコール含有ポリマー、例えばグリコフロール等、及びその他;
(b)アニオン性界面活性剤、例えばアルカリ性ステアラート(例えばステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム又はステアリン酸アンモニウム);ステアリン酸カルシウム又はトリエタノールアミンステアラート;アビエチン酸ナトリウム;アルキルスルファート、例えば、限定するものではないが、ラウリル硫酸ナトリウム及びセチル硫酸ナトリウム等;ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム又はジオクチルスルホコハク酸ナトリウム;又は脂肪酸(例えばヤシ油);
(c)カチオン性界面活性剤、例えば式N+R'R"R"'R""Y-(式中、R基は、同一又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基であり、Y-は、強酸のアニオン、例えばハロゲン化物アニオン、硫酸アニオン及びスルホン酸アニオンである)の水溶性四級アンモニウム塩;セチルトリメチルアンモニウムブロミドは使用可能なカチオン性界面活性剤の1つであり;
(d)式N+HR'R''R'"(式中、R基は、同一又は異なるヒドロキシル化されていてもよい炭化水素基である)のアミン塩;オクタデシルアミン塩酸塩は使用可能なカチオン性界面活性剤の1つであり;
(e)非イオン性界面活性剤、例えば、ポリオキシエチレン化されていてもよいソルビタンエステル、例えばポリソルベート80、又はポリオキシエチレン化アルキルエーテル;ポリエチレングリコールステアラート、ヒマシ油のポリオキシエチレン化誘導体、ポリグリセロールエステル、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、ポリオキシエチレン化脂肪酸又はエチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー;
(f)両性界面活性剤、例えばベタインの置換ラウリル化合物;
(g)上記(a)〜(f)に列挙した化合物の少なくとも2種の混合物;又は
(h)組成物の投与後に結晶又は非晶質固体の形成を抑制する有機溶媒又は溶媒混合物。
一部の実施形態では、有機溶媒(S)は、約10〜約35又は約20〜約30の比誘電率を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒は、約10〜約40又は約20〜約30の比誘電率を有し得る。組成物全体中のこの有機溶媒又は溶媒混合物の含量は限定されず、所望成分を溶かして所望濃度にするのに十分な量で存在することになる。上述したように、有機溶媒が組成物中で結晶化抑制剤として機能することもある。
一部の実施形態では、1種以上の有機溶媒(S)は、約100℃未満、又は約80℃未満の沸点を有し得る。他の実施形態では、有機溶媒(S)は約300℃未満、約250℃未満、約230℃未満、約210℃未満又は約200℃未満の沸点を有し得る。
溶媒の混合物、すなわち溶媒及び共溶媒が存在する一部の実施形態では、溶媒は組成物中に約1/50〜約1/1の質量/質量(W/W)比で存在し得る。典型的に溶媒は質量で約1/30〜約1/1、約1/20〜約1/1、又は約1/15〜約1/1の比となる。好ましくは、2種の溶媒は約1/15〜約1/2の質量/質量比で存在することになる。一部の実施形態では、溶媒の少なくとも1つが活性薬の溶解度を改善するように又は乾燥促進剤として作用し得る。特定の実施形態では、溶媒の少なくとも1つが水と混和し得る。
膜形成剤の一実施形態では、膜形成剤はポリマータイプのものであり、これには、限定するものではないが、種々の等級のポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、及び酢酸ビニルとビニルピロリドンのコポリマーが含まれる。
表面活性剤の一実施形態では、該薬剤には、限定するものではないが、非イオン性界面活性剤から成るものが含まれ;表面活性剤の別の実施形態では、該薬剤はソルビタンのポリオキシエチレン化エステルであり、表面活性剤のさらに別の実施形態では、該薬剤には、種々の等級のポリソルベート、例えばポリソルベート80が含まれる。
本発明の別の実施形態では、膜形成剤及び表面活性剤は、他のどこかで述べた結晶化抑制剤の総量の限度内で同様又は同一の量で組み込み得る。
この結晶化抑制剤は、動物の毛の上における結晶の形成を抑制し、皮膚又は毛皮の美容上の外観の維持を改善し;高濃度の活性材料にもかかわらず、粘着又は粘着性外観への傾向がないと言われている。ここに記載のもの以外の物質を本発明で結晶化抑制剤として使用してよい。一実施形態では、上述した適切な溶媒に10%(w/v)の活性薬を含む0.3mLの溶液、及び結晶化抑制剤として作用する10%(w/v)の化合物を20℃でスライドガラスの上に置き、24時間後に10個未満、好ましくは0個の結晶がスライドガラス上に裸眼で見えるという試験によって結晶化抑制剤の有効性を実証し得る。
抗酸化剤の一実施形態では、該薬剤は当技術分野で慣例のものであり、限定するものではないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、メタ重亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピル、チオ硫酸ナトリウム又は抗酸化特性を有する少なくとも2種の化合物の混合物が挙げられる。
上記組成物アジュバントはこの技術分野の実務家に周知であり、商業的に又は既知技術を介して得ることができる。これらの濃縮組成物は一般的に上記構成成分の単純な混合によって調製され;有利には、出発点は主溶媒中で活性材料を混合することであり、次に他の成分又はアジュバントを添加する。
適用する組成物の体積は、動物のタイプ及び動物のサイズ並びに組成物の強度及び活性薬の効力によって決まることになる。一実施形態では、約0.3〜約20mlの量の組成物を動物に適用し得る。体積についての他の実施形態では、体積は約0.1〜約10ml、約0.3〜約5ml、約0.5ml〜約10ml、又は約0.3〜約3mlであり得る。
スポットオン組成物のためには、担体は、米国特許第6,426,333号;第6,395,765号(参照することによりここに組み込まれる)に記載の液体担体ビヒクルであってよく、これは溶媒又は溶媒混合物を含むことができ、溶媒としては、限定するものではないが、アセトン、脂肪族アルコール、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、イソプロパノール、ペンタノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタノール、ノナノール,シクロペンタノール、シクロヘキサノール、エチレングリコール、プロピレングリコール等;芳香族アルコール、例えばフェノール、クレゾール、ナフトール、ベンジルアルコール等;アセトニトリル、ブチルジグリコール、有機アミド、例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、モノメチルアセトアミド、2-ピロリドン、 N-メチルピロリドン、ビニルピロリドン等; 炭酸プロピレン又は炭酸エチレン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、グリコールポリマー又はそのエーテル、例えば種々の等級のポリエチレングリコール(PEG)、種々の等級のポリプロピレングリコール、ジプロピレングリコールn-ブチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノメチルエーテル、ジプロピレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコール、フタル酸ジエチル、脂肪酸エステル、例えばアジピン酸ジエチルエステル若しくはアジピン酸ジイソブチル、又はこれらの溶媒の少なくとも2種の混合物が挙げられる。
本発明の別の実施形態では局所組成物用の医薬的に許容される担体は、ジカルボン酸のジエステルのみの混合物若しくは上記1種以上の追加溶媒と組み合わせた混合物、及び/又は「油性」脂溶性物質を含み、脂溶性物質としては、液体又は低融点の親油性活性薬、例えば(S)-メトプレン、ピリプロキシフェン及び/又はペルメトリン;及び/又はスクロースとカルボン酸の混合エステル、例えばスクロースと酢酸とイソ酪酸の混合エステル、例えばスクロースアセタートイソブチラート(SAIB)、並びに/或いは低融点ワックス及び/又は固い脂肪が挙げられる。
a)プロピレングリコール(PG)エステル、例えばPGモノカプリラート、PGカプリラート、PGモノラウラート、PGジカプリラート/ジカプラート、又はその組み合わせ;
b)エーテル溶媒、例えばジメチルイソソルビド、ジエチレングリコールモノエチルエーテル(DGME又はTranscutol(登録商標)としても知られる)、又はその組み合わせ;
c)カルボン酸エステル、例えば、限定するものではないが、トリアセチン、乳酸ラウリル、パルミチン酸イソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル、又はその組み合わせ;及び
d)他の「油性」又は親油性有機溶媒、例えばグリセロールホルマール等。
他の実施形態では、追加溶媒は、約5〜70%(v/v)、約10〜60%(v/v)、約10〜50%(v/v)、約15〜60%(v/v)又は約15〜50%(v/v)の量で存在する。好ましい実施形態では、追加溶媒は、約20〜70%(v/v)、約20〜60%(v/v)、約20〜50%(v/v)又は約25〜50%(v/v)の量で存在する。
一部の実施形態では、液体担体ビヒクルは、結晶化抑制剤を含有してよく、これには、限定するものではないが、上記(a)〜(h)に記載のもの、又は溶媒としても結晶化抑制剤(上記定義どおり)としても作用し得る化合物、又はこれらの結晶化抑制剤の混合物が含まれる。
剤形は、典型的に約0.1mg〜約5gを含有し得る。他の実施形態では、剤形は約0.5mg〜約5gの活性薬を含有し得る。剤形の一実施形態では、剤形は、約1mg〜約500mg、典型的に約25mg、約50mg、約100mg、約200mg、約300mg、約400mg、約500mg、約600mg、約800mg、又は約1000mgの活性薬を含有し得る。
本発明の一実施形態では、活性薬は、組成物中に約0.05〜約10%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明の別の実施形態では、活性薬は、組成物中に約0.1〜約2%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、組成物中に約0.25〜約1.5%質量/体積の濃度で存在し得る。本発明のさらに別の実施形態では、活性薬は、組成物中に約1%質量/体積の濃度で存在し得る。
上述したように、式(Id)の化合物は、外部寄生虫に対して有効であり、動物の中又は上の寄生虫の外寄生を治療及び予防するために使用し得る。一実施形態では、本発明は、動物(例えば哺乳類又は鳥類)の中又は上の外部寄生虫の外寄生の治療又は予防方法であって、殺外部寄生虫的に有効な量の式(Id)の化合物、又はその医薬的に許容される塩、又は該化合物を含む組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。別の実施形態では、本発明の方法は、有効量の式(Ie)若しくは(S)-Ieの化合物、又はその医薬的に許容される塩を動物に投与することを含む。
式(Id)の化合物を内部寄生虫に対して活性な化合物と組み合わせて投与するときの別の実施形態では、本発明は、動物の中及び上の内部寄生虫感染症及び外部寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、有効量の式(Id)の化合物を、有効量の少なくとも1種の第2の活性薬、又はその医薬的に許容される塩と組み合わせて含む組成物を動物に投与することを含む方法を提供する。
本発明の一実施形態では、式(Id)の化合物を、内部寄生虫に対して活性な追加化合物と組み合わせて含む本発明の組成物は、大環状ラクトン分類の活性薬に耐性である内部寄生虫に対して有効である。一実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、哺乳類又は鳥類の捻転胃虫(Haemonchus contortus)、オステルタジア・サークムシンクタ(Ostertagia circumcincta)及びトリコストロンギルス・コルリホルミス(Trichostrongylus colubriformis)の防除に有効である。
別の実施形態では、本発明は、動物の寄生虫外寄生及び/又は感染症の治療方法であって、有効量の式(Id)の化合物を、有効量の無脊椎動物GABA受容体活性化薬、例えば、エバーメクチン又はミルベマイシン等と組み合わせて、治療が必要な動物に投与することを含む方法を提供する。本発明の化合物と併用し得るエバーメクチンとしては、限定するものではないが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、及びセラメクチンが挙げられる。本発明の化合物と併用し得るミルベマイシンとしては、限定するものではないが、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、ミルベマイシンオキシム、モキシデクチン及びネマデクチンが挙げられる。前記エバーメクチン及びミルベマイシンの5-オキソ及び5-オキシム誘導体も含まれる。
本発明の別の実施形態では、本発明の化合物及び組成物は、チャバネゴキブリ(Blatella germanica)、ヘリオチス・ビレセンス(Heliothis virescens)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、テトラモリウム・カエスピツム(Tetramorium caespitum)及びその組み合わせから成る群より選択される昆虫等の害虫の防除に適している。
(1)等脚目(Isopoda)のもの、例えばホンワラジムシ(Oniscus asellus)、オカダンゴムシ(Armadillidium vulgare)及びワラジムシ(Porcellio scaber);
(2)倍脚鋼(Diplopoda)のもの、例えばブラニウルス・グッツラツス(Blaniulus guttulatus);
(3)唇脚綱(Chilopoda)のもの、ゲオフィルス・カルポファグスGeophilus carpophagus)、及びスカチゲラ種(Scutigera spp.);
(4)コムカデ鋼(Symphyla)のもの、例えばスクチゲレラ・インマクラタ(Scutigerella immaculata);
(5)シミ目(Thysanura)のもの、例えばレピスマ・サッカリナ(Lepisma saccharina);
(6)トビムシ目(Collembola)のもの、例えばシロトビムシ(Onychiurus armatus);
(7)ゴキブリ目(Blattaria)のもの、例えばコバネゴキブリ(Blatta orientalis)、ワモンゴキブリ(Periplaneta americana)、マデイラゴキブリ(Leucophaea maderae)及びチャバネゴキブリ(Blattella germanica);
(8)ハチ目(Hymenoptera)のもの、例えばジプリオン種(Diprion spp.)、ホプロカンパ種(Hoplocampa spp.)、ラシウス種(Lasius spp.)、モノモリウム・ファラオニス(Monomorium pharaonis)及びベスパ種(Vespa spp.);
(9)ノミ目のもの、例えばケオピスネズミノミ(Xenopsylla cheopis)及びセラトフィルス種(Ceratophyllus spp.);
(10) シラミ亜目(Anoplura(シラミ目(Phthiraptera))のもの、例えば、ダマリニア種(Damalinia spp.)、ハエマトピヌス種(Haematopinus spp.)、リノグナツス種(Linognathus spp.)、ペジクルス(Pediculus spp.)、トリコデクテス(Trichodectes spp.);
(11)クモ綱のもの、例えば、アシブトコナダニ(Acarus siro)、アセリア・シェルドニ(Aceria sheldoni)、アクロプス種(Aculops spp.)、アクルス種(Aculus spp.)、アンブリオンマ種(Amblyomma spp.)、アルガス種(Argas spp.)、ボオフィルス種(Boophilus spp.)、ブレビパルプス種(Brevipalpus spp.)、クローバービラハダニ(Bryobia praetiosa)、コリオプテス種(Chorioptes spp.)、ワクモ(Dermanyssus gallinae)、エオテトラニクス種(Eotetranychus spp.)、ナシサビダニ(Epitrimerus pyri)、オイテトラニクス種(Eutetranychus spp.)、エリオフィエス種(Eriophyes spp.)、ヘミタルソネムス種(Hemitarsonemus spp.)、ヒアロンマ種(Hyalomma spp.)、イキソデス種(Ixodes spp.)、ラトロデクツス・マクタンス(Latrodectus mactans)、メタテトラニクス種(Metatetranychus spp.)、オリゴニクス種(Oligonychus spp.)、オルニトドロス種(Ornithodoros spp.)、パノニクス種(Panonychus spp.)、フィロコプトルタ・オレイボラ(Phyllocoptruta oleivora)、ポリファゴタルソネムス・ラツス(Polyphagotarsonemus latus)、プソロプテス種(Psoroptes spp.)、リピセファルス種(Rhipicephalus spp.)、リゾグリフス種(Rhizoglyphus spp.)、サルコプテス種(Sarcoptes spp.)、スコルピオ・マウルス(Scorpio maurus)、ステネオタルソネムス種(Steneotarsonemus spp.)、タルソネムス種(Tarsonemus spp.)、テトラニクス種(Tetranychus spp.)、バサテス・リコペルシシ(Vasates lycopersici.);
(12)双殻類のもの、例えば、ゼブラガイ種(Dreissena spp.);
(13)甲虫目のもの、例えば、インゲンマメゾウムシ(Acanthoscelides obtectus)、アドレタス種(Adoretus spp.)、アゲラスティカ・アルニ(Agelastica alni)、アグリオテス種(Agriotes spp.)、アンフィマロン・ソルスチチアリス(Amphimallon solstitialis)、アノビウム・プンクタツム(Anobium punctatum)、アノプロホラ種(Anoplophora spp.)、アントノムス種(Anthonomus spp.)、アントレヌス種(Anthrenus spp.)、アポゴニア種(Apogonia spp.)、アトマリア種(Atomaria spp.)、アッタゲヌス種(Attagenus spp.)、ブルキジウス・オブテクツス(Bruchidius obtectus)、ブルクス種(Bruchus spp.)、シュートリンクス種(Ceuthorhynchus spp.)、クレオヌス・メンジクス(Cleonus mendicus)、コノデルス種(Conoderus spp.)、コスモポリテス種(Cosmopolites spp.)、コステリトラ・ゼアランジカ(Costelytra zealandica)、クルクリオ種(Curculio spp.)、クリプトリンクス・ラパチ(Cryptorhynchus lapathi)、デルメステス種(Dermestes spp.)、ジアブロチカ種(Diabrotica spp.)、エピラクナ種(Epilachna spp.)、ファウスチヌス・キュバ(Faustinus cubae)、ジビウム・プシルロイデス(Gibbium psylloides)、ヘテロニクス・アラトル(Heteronychus arator)、ヒルアモルファ・エレガンス(Hylamorpha elegans)、ヒルオトルペス・バジュルス(Hylotrupes bajulus)、ヒペラ・ポスチカ(Hypera postica)、ヒポテネムス種(Hypothenemus spp.)、ラクノステルナ・コンサングイネア(Lachnosterna consanguinea)、レプチノタルサ・デセムリネアタ(Leptinotarsa decemlineata)、リッソロプトルス・オリゾフィルス(Lissorhoptrus oryzophilus)、リクサス種(Lixus spp.)、リクツス種(Lyctus spp.)、メリゲテス・アエノイス(Meligethes aeneus)、メロロンタ・メロロンタ(Melolontha melolontha)、ミグドルス種(Migdolus spp.)、モノカムス種(Monochamus spp.)、ナウパクツス・キサントグラフス(Naupactus xanthographus)、ニプツス・ホロロイクス(Niptus hololeucus)、オリクテス・リノセロース(Oryctes rhinoceros)、オリザエフィルス・スリナメンシス(Oryzaephilus surinamensis)、オチオリンクス・スルカツス(Otiorrhynchus sulcatus)、オキシセトニア・ジュクンダ(Oxycetonia jucunda)、ファエドン・コクレアリア(Phaedon cochleariae)、フィロファガ種(Phyllophaga spp.)、ポピリア・ジャポニカ(Popillia japonica)、プレムノトリペス種(Premnotrypes spp.)、プシルリオデス・クリソセファラ(Psylliodes chrysocephala)、プチヌス種(Ptinus spp.)、リゾビウス・ベントラリス(Rhizobius ventralis)、リゾペルタ・ドミニカ(Rhizopertha dominica)、シトフィルス種(Sitophilus spp.)、スフェノホルス種(Sphenophorus spp.)、ステルネクス種(Sternechus spp.)、シンフィルエテス種(Symphyletes spp.)、テネブリオ・モリトル(Tenebrio molitor)、トリボリウム種(Tribolium spp.)、トロゴデルマ種(Trogoderma spp.)、チキウス種(Tychius spp.)、キシロトレクス種(Xylotrechus spp.)、ザブルス種(Zabrus spp.);
(14)ハエ目(Diptera)のもの、例えば、アエデス種(Aedes spp.)、アノフェレス種(Anopheles spp.)、ビビオ・ホルツラヌス(Bibio hortulanus)、カリホラ・エリトロセファラ(Calliphora erythrocephala)、セラチチス・カピタタ(Ceratitis capitata)、クリソミイア種(Chrysomyia spp.)、コクリオミイア種(Cochliomyia spp.)、コルジルオビア・アントロポファガ(Cordylobia anthropophaga)、クレクス種(Culex spp.)、クテレブラ種(Cuterebra spp.)、ダクス・オレア(Dacus oleae)、デルマトビア・ホミニス(Dermatobia hominis)、ドロソフィラ種(Drosophila spp.)、ファンニア種(Fannia spp.)、ガストロフィルス種(Gastrophilus spp.)、ヒルエミイア種(Hylemyia spp.)、ヒッポボスカ種(Hyppobosca spp.)、ヒポデルマ種(Hypoderma spp.)、リリオミザ種(Liriomyza spp.)、ルシリア種(Lucilia spp.)、ムスカ種(Musca spp.)、ネザラ種(Nezara spp.)、オエストルス種(Oestrus spp.)、オシネラ・フリット(Oscinella frit)、ペゴミイア・ヒオシアミ(Pegomyia hyoscyami)、ホルビア種(Phorbia spp.)、ストモキシス種(Stomoxys spp.)、タバヌス種(Tabanus spp.)、タンニア種(Tannia spp.)、チプラ・パルドサ(Tipula paludosa)、ウォールファールチア種(Wohlfahrtia spp.);
(15) 腹足綱(Gastropoda)分類のもの、例えば、アリオン種(Arion spp.)、ビオンファラリア種(Biomphalaria spp.)、ブリヌス種(Bulinus spp.)、デロセラス種(Deroceras spp.)、ガルバ種(Galba spp.)、リムナエア種(Lymnaea spp.)、オンコメラニア種(Oncomelania spp.)、スクシネア種(Succinea spp.);
(16)蠕虫類のもの、例えば、ズビニ鉤虫(Ancylostoma duodenale)、セイロン鉤虫(Ancylostoma ceylanicum)、ブラジル鉤虫(Ancylostoma braziliensis)、鉤虫種(Ancylostoma spp.)、ヒト回虫(Ascaris lubricoides)、回虫種(Ascaris spp.)、マレー糸状虫(Brugia malayi)、チモール糸状虫(Brugia timori)、ブノストムム種(Bunostomum spp.)、カベルチア種(Chabertia spp.)、クロノルキス種(Clonorchis spp.)、クーペリア種(Cooperia spp.)、ジクロコエリウム種(Dicrocoelium spp.)、ジクチオカウルス・フィラリア(Dictyocaulus filaria)、ジフィロボトリウム・ラツム(Diphyllobothrium latum)、ドラクンクルス・メジネンシス(Dracunculus medinensis)、エキノコックス・グラヌロスス(Echinococcus granulosus)、エキノコックス・マルチロクラリス(Echinococcus multilocularis)、エンテロビウス・ベルミクラリス(Enterobius vermicularis)、ファシオラ種(Faciola spp.)、ハエモンクス種(Haemonchus spp.)、ヘテラキス種(Heterakis spp.)、ヒメノレピス・ナナ(Hymenolepis nana)、ヒオストロングルス種(Hyostrongulus spp.)、ロア糸状虫(Loa Loa)、ネマトジルス種(Nematodirus spp.)、オエソファゴストムム種(Oesophagostomum spp.)、オピストルキス種(Opisthorchis spp.)、オンコセルカ・ボルブルス(Onchocerca volvulus)、オステルタギア種(Ostertagia spp.)、パラゴニムス種(Paragonimus spp.)、スキストソメン種(Schistosomen spp.)、ストロンギルオイデス・フエレボルニ(Strongyloides fuelleborni)、ストロンギルオイデス・ステルコラリス(Strongyloides stercoralis)、ストロンギルオイデス種(Strongyloides spp.)、タエニア・サギナタ(Taenia saginata)、タエニア・ソリウム(Taenia solium)、トリキネラ・スピラリス(Trichinella spiralis)、トリキネラ・ナチバ(Trichinella nativa)、トリキネラ・ブリトビ(Trichinella britovi)、トリキネラ・ネルソニ(Trichinella nelsoni)、トリキネラ・プソイドプシラリス(Trichinella pseudopsiralis)、トリコストロングルス種(Trichostrongulus spp.)、トリクリス・トリクリア(Trichuris trichuria)、ウケレリア・バンクロフチ(Wuchereria bancrofti.);
(17)カメムシ亜目(Heteroptera)のもの、例えば、アナサ・トリスチス(Anasa tristis)、アンテスチオプシス種(Antestiopsis spp.)、ブリッスス種(Blissus spp.)、カロコリス種(Calocoris spp.)、カンピルオンマ・リビダ(Campylomma livida)、カベレリウス種(Cavelerius spp.)、シメクス種(Cimex spp.)、クレオンチアデス・ジルツス(Creontiades dilutus)、ダシヌス・ピペリス(Dasynus piperis)、ジケロプス・フルカツス(Dichelops furcatus)、ジコノコリス・ヘウェッチ(Diconocoris hewetti)、ジスデルクス種(Dysdercus spp.)、オイスキスツス種(Euschistus spp.)、オイリガステル種(Eurygaster spp.)、ヘリオペルチス種(Heliopeltis spp.)、ホルシアス・ノビレルス(Horcias nobilellus)、レプトコリサ種(Leptocorisa spp.)、レプトグロッスス・フィロプス(Leptoglossus phyllopus)、リグス種(Lygus spp.)、マクロペス・エキスカバツス(Macropes excavatus)、カスミカメムシ科(Miridae)、ネザラ種(Nezara spp.)、オエバルス種(Oebalus spp.)、カメムシ科(Pentomidae)、ピエスマ・クアドラタ(Piesma quadrata)、ピエゾドルス種(Piezodorus spp.)、プサルス・セリアツス(Psallus seriatus)、プソイダシスタ・ペルセア(Pseudacysta persea)、ロドニウス種(Rhodnius spp.)、サールベルゲラ・シングラリス(Sahlbergella singularis)、スコチノホラ種(Scotinophora spp.)、ステファニチス・ナシ(Stephanitis nashi)、チブラカ種(Tibraca spp.)、トリアトマ種(Triatoma spp.);
(18)同翅亜目(Homoptera)のもの、例えば、アシルトシポン種(Acyrthosipon spp.)、アエネオラミア種(Aeneolamia spp.)、アゴノセナ種(Agonoscena spp.)、アロイロデス種(Aleurodes spp.)、アロイロロブス・バロデンシス(Aleurolobus barodensis)、アロイロトリクス種(Aleurothrixus spp.)、アムラスカ種(Amrasca spp.)、アヌラフィス・カルズイ(Anuraphis cardui)、アオニジエラ種(Aonidiella spp.)、アファノスチグマ・ピリ(Aphanostigma piri)、アフィス種(Aphis spp.)、アルボリジア・アピカリス(Arboridia apicalis)、アスピジエラ種(Aspidiella spp.)、アスピジオツス種(Aspidiotus spp.)、アタヌス種(Atanus spp.)、アウラコルツム・ソラニ(Aulacorthum solani)、ベミシア種(Bemisia spp.)、ブラキカウズス・ヘリクリシイ(Brachycaudus helichrysii)、ブラキコルス種(Brachycolus spp.)、ブレビコリン・ブラッシカ(Brevicoryne brassicae)、カリギポナ・マルギナタ(Calligypona marginata)、カルネオセファラ・フルギダ(Carneocephala fulgida)、セラトバクナ・ラニゲラ(Ceratovacuna lanigera)、コガシラアワフキ科(Cercopidae)、セロプラステス種(Ceroplastes spp.)、カエトシホン・フラガエホリイ(Chaetosiphon fragaefolii)、キオナスピス・テガレンシス(Chionaspis tegalensis)、クロリタ・オヌキイ(Chlorita onukii)、クロマフィス・ジュグランジコラ(Chromaphis juglandicola)、クリソンファルス・フィクス(Chrysomphalus ficus)、シカズリナ・ンビラ(Cicadulina mbila)、コッコミチルス・ハリ(Coccomytilus halli)、コックス種(Coccus spp.)、クリプトミズス・リビス(Cryptomyzus ribis)、ダルブルス種(Dalbulus spp.)、ジアロイロデス種(Dialeurodes spp.)、ジアホリナ種(Diaphorina spp.)、ジアスピス種(Diaspis spp.)、ドラリス種(Doralis spp.)、ドロシカ種(Drosicha spp.)、ジサフィス種(Dysaphis spp.)、ジスミコックス種(Dysmicoccus spp.)、エンポアスカ種(Empoasca spp.)、エリオソマ種(Eriosoma spp.)、エリトロノイラ種(Erythroneura spp.)、オイセリス・ビロバツス(Euscelis bilobatus)、ゲオコックス・コフェア(Geococcus coffeae)、ホマロジスカ・コアグラタ(Homalodisca coagulata)、ヒアロプテルス・アルンジニス(Hyalopterus arundinis)、イセリア種(Icerya spp.)、イジオセルス種(Idiocerus spp.)、イジオスコプス種(Idioscopus spp.)、ラオデルファキス・ストリアテルス(Laodelphax striatellus)、レカニウム種(Lecanium spp.)、レピドサフェス種(Lepidosaphes spp.)、リパフィス・エリシミ(Lipaphis erysimi)、マクロシフム種(Macrosiphum spp.)、マハナルバ・フィンブリオラタ(Mahanarva fimbriolata)、メラナフィス・サッカリ(Melanaphis sacchari)、メトカルフィエラ種(Metcalfiella spp.)、メトポロフィウム・ジロズム(Metopolophium dirhodum)、モネリア・コスタリス(Monellia costalis)、モネリオプシス・ペカニス(Monelliopsis pecanis)、ミズス種(Myzus spp.)、ナソノビア・リビスニグリ(Nasonovia ribisnigri)、ネホテッチキス種(Nephotettix spp.)、ニラパルバタ・ルゲンス(Nilaparvata lugens)、オンコメトピア種(Oncometopia spp.)、オルテジア・プラエロンガ(Orthezia praelonga)、パラベミシア・ミリカ(Parabemisia myricae)、パラトリオザ種(Paratrioza spp.)、パルラトリア種(Parlatoria spp.)、ペンフィグス種(Pemphigus spp.)、ペレグリヌス・マイジス(Peregrinus maidis)、フェナコックス種(Phenacoccus spp.)、フロエオミズス・パッセリニイ(Phloeomyzus passerinii)、ホロドン・フムリ(Phorodon humuli)、フィロキセラ種(Phylloxera spp.)、ピンナスピス・アスピジストラ(Pinnaspis aspidistrae)、プラノコックス種(Planococcus spp.)、プロトプルビナリア・ピリホルミス(Protopulvinaria pyriformis)、プソイダウラカスピス・ペンタゴナ(Pseudaulacaspis pentagona)、プソイドコックス種(Pseudococcus spp.)、プシルラ種(Psylla spp.)、プテロマルス種(Pteromalus spp.)、ピリラ種(Pyrilla spp.)、クアドラスピジオツス種(Quadraspidiotus spp.)、クェサダ・ギガス(Quesada gigas)、ラストロコックス種(Rastrococcus spp.)、ロパロシフム種(Rhopalosiphum spp.)、サイッセチア種(Saissetia spp.)、スカホイデス・チタヌス(Scaphoides titanus)、スキザフィス・グラミヌム(Schizaphis graminum)、セレナスピズス・アルチクラツス(Selenaspidus articulatus)、ソガタ種(Sogata spp.)、ソガテラ・フルシフェラ(Sogatella furcifera)、ソガトデス種(Sogatodes spp.)、スチクトセファラ・フェスチナ(Stictocephala festina)、テナラファラ・マライエンシス(Tenalaphara malayensis)、チノカリス・カリアエホリア(Tinocallis caryaefoliae)、トマスピス種(Tomaspis spp.)、トキソプテラ種(Toxoptera spp.)、トリアロイロデス・バポラリオルム(Trialeurodes vaporariorum)、トリオザ種(Trioza spp.)、チフロシバ種(Typhlocyba spp.)、ウナスピス種(Unaspis spp.)、ビトイス・ビチホリイ(Viteus vitifolii.);
(19)等翅目(Isoptera)のもの、例えば、レチクリテルメス種(Reticulitermes spp.)、オドントテルメス種(Odontotermes spp.);
(20)鱗翅目のもの、例えば、オオケンモン(Acronicta major)、ナカジロシタバ(Aedia leucomelas)、アグロチス種(Agrotis spp.)、アラバマ・アルギラセア(Alabama argillacea)、アンチカルシア種(Anticarsia spp.)、バラトラ・ブラッシカ(Barathra brassicae)、ブックラトリキス・ツルベリエラ(Bucculatrix thurberiella)、ブパルス・ピニアリウス(Bupalus piniarius)、カコエシア・ポダナ(Cacoecia podana)、カプア・レチクラナ(Capua reticulana)、カルポカプサ・ポモネラ(Carpocapsa pomonella)、ケイマトビア・ブルマタ(Cheimatobia brumata)、キロ種(Chilo spp.)、コリストノイラ・フミフェラナ(Choristoneura fumiferana)、クリシア・アンビグエラ(Clysia ambiguella)、クナファロセルス種(Cnaphalocerus spp.)、エアリアス・インスラナ(Earias insulana)、エフェスチア・クエーニエラ(Ephestia kuehniella)、オイプロクチス・クリソロエア(Euproctis chrysorrhoea)、オイクソア種(Euxoa spp.)、フェルチア種(Feltia spp.)、ガレリア・メロネラ(Galleria mellonella)、ヘリコベルパ種(Helicoverpa spp.)、ヘリオチス種(Heliothis spp.)、ホフマンノフィラ・プソイドスプレテラ(Hofmannophila pseudospretella)、ホモナ・マグナニマ(Homona magnanima)、ヒポノモイタ・パデラ(Hyponomeuta padella)、ラフィグマ種(Laphygma spp.)、リトコレチス・ブランカルデラ(Lithocolletis blancardella)、リトファン・アンテンナタ(Lithophane antennata)、ロクサグロチス・アルビコスタ(Loxagrotis albicosta)、リマントリア種(Lymantria spp.)、マラコソマ・ノイストリア(Malacosoma neustria)、マメストラ・ブラッシカ(Mamestra brassicae)、モシス・レパンダ(Mocis repanda)、ミチムナ・セパラタ(Mythimna separata)、オリア種(Oria spp.)、オウレマ・オリザ(Oulema oryzae)、パノリス・フランメア(Panolis flammea)、ペクチノホラ・ゴッシピエラ(Pectinophora gossypiella)、フィロクニスチス・シトレラ(Phyllocnistis citrella)、ピエリス種(Pieris spp.)、プルテラ・キシロステラ(Plutella xylostella)、プロデニア種(Prodenia spp.)、プソイダレチア種(Pseudaletia spp.)、プソイドプルシア・インクルデンス(Pseudoplusia includens)、ピラウスタ・ヌビラリス(Pyrausta nubilalis)、スポドプテラ種(Spodoptera spp.)、テルメシア・ゲンマタリス(Thermesia gemmatalis)、チネア・ペリオネラ(Tinea pellionella)、チネオラ・ビスセリエラ(Tineola bisselliella)、トルトリキス・ビリダナ(Tortrix viridana)、トリコプルシア種(Trichoplusia spp.);
(21)直翅目もの、例えば、ヨーロッパイエコオロギ(Acheta domesticus)、コバネゴキブリ(Blatta orientalis)、チャバネゴキブリ(Blattella germanica)、グリルロタルパ種(Gryllotalpa spp.)、ロイコファエア・マデラ(Leucophaea maderae)、ロクスタ種(Locusta spp.)、メラノプルス種(Melanoplus spp.)、ペリプラネタ・アメリカナ(Periplaneta americana)、スキストセルカ・グレガリア(Schistocerca gregaria.);
(22)アザミウマ目のもの、例えば、バリオトリプス・ビホルミス(Baliothrips biformis)、エンネオトリプス・フラベンス(Enneothrips flavens)、フランクリニエラ種(Frankliniella spp.)、ヘリオトリプス種(Heliothrips spp.)、ヘルシノトリプス・フェモラリス(Hercinothrips femoralis)、カコトリプス種(Kakothrips spp.)、リピホロトリプス・クルエンタツス(Rhipiphorothrips cruentatus)、シルトトリプス種(Scirtothrips spp.)、タエニオトリプス・カルダモニ(Taeniothrips cardamoni)、トリプス種(Thrips spp.);
(23)原生動物門のもの、例えばエイメリア種(Eimeria spp.)。
本発明の各態様においては、本発明の化合物及び組成物は単一の害虫又はその組み合わせに対して適用可能である。
本発明に従って植物、植物繁殖物質及び作物、又は木材由来物質を傷つける害虫と闘う方法で使用するために、式(Id)の化合物を通例の組成物、例えば溶液、エマルション、懸濁液、ダスト、粉末、ペースト、顆粒及び直接噴霧可能溶液に変換することができる。使用形態は、特定の目的及び適用方法によって決まる。製剤及びて適用方法は、いずれの場合にも本発明の式(Id)の化合物の微細かつ均一な分布を確保するように選択される。
組成物は、公知方法で(検討のためには例えばUS 3,060,084、EP-A 707 445(液体濃縮物について)、Browning, "Agglomeration", Chemical Engineering, Dec.4, 1967, 147-48, Perry's Chemical Engineer's Handbook, 4th Ed., McGraw-Hill, New York, 1963, pages 8-57及び以下のWO 91/13546、US 4,172,714、US 4,144,050、US 3,920,442、US 5,180,587、US 5,232,701、US 5,208,030、GB 2,095,558、US 3,299,566、Klingman, Weed Control as a Science, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Hance et al., Weed Control Handbook, 8th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1989 and Mollet, H., Grubemann, A., Formulation technology, Wiley VCH Verlag GmbH, Weinheim (Germany), 2001, 2.D.A.Knowles, Chemistry and Technology of Agrochemical Formulations, Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, 1998 (ISBN 0-7514-0443-8参照、全て参照することによりその全体をここに援用する)、例えば活性化合物を農薬の組成物に適した補助剤、例えば溶媒及び/又は担体、必要に応じて乳化剤、界面活性剤及び分散剤、保存剤、消泡剤、凍結防止剤で、また種子処理組成物のためは任意で着色剤及び/又は結合剤及び/又はゲル化剤で伸ばすことによって調製される。
−溶媒、例えば水、芳香族溶媒(例えばソルベッソ(Solvesso)製品、キシレン等)、パラフィン(例えば鉱物フラクション)、アルコール(例えばメタノール、ブタノール、ペンタノール、ベンジルアルコール)、ケトン(例えばシクロヘキサノン、γ-ブチロラクトン)、ピロリドン(N-メチルピロリドン(NMP)、N-オクチルピロリドンNOP)、アセタート(グリコールジアセタート)、乳酸アルキル、ラクトン、例えばg-ブチロラクトン、グリコール、脂肪酸ジメチルアミド、脂肪酸及び脂肪酸エステル、トリグリセリド、植物又は動物起源の油及び変性油、例えばアルキル化植物油。原則的に、溶媒混合物をも使用し得る。−担体、例えば粉砕天然鉱物及び粉砕合成鉱物、例えばシリカゲル、微粉化ケイ酸、ケイ酸塩、タルク、カオリン、アタクレイ(attaclay)、石灰石、石灰、白亜、膠塊粘土(bole)、黄土、粘土、白雲石、珪藻土、硫酸カルシウム及び硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕合成材料、肥料、例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素等並びに植物由来の製品、例えば穀類ミール、樹皮ミール、木材ミール及び堅果殻ミール、セルロース粉末その他の固体担体。
適切な分散剤の例としては、リグニン-亜硫酸廃液及びメチルセルロースがある。
適切な界面活性剤としては、リグノスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、フェノールスルホン酸、ジブチルナフタレンスルホン酸のアルカリ金属、アルカリ土類金属及びアンモニウム塩、アルキルアリールスルホナート、アルキルスルファート、アルキスルホナート、脂肪アルコールスルファート、脂肪酸及び硫酸化脂肪アルコールグリコールエーテル、さらに、スルホン化ナフタレン及びナフタレン誘導体とホルムアルデヒドの濃縮物、ナフタレン又はナフタレンスルホン酸とフェノール及びホルムアルデヒドの濃縮物、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、エトキシル化イソオクチルフェノール、オクチルフェノール、ノニルフェノール、アルキルフェニルポリグリコールエーテル、トリブチルフェニルポリグリコールエーテル、トリステアリルフェニルポリグリコールエーテル、アルキルアリールポリエーテルアルコール、アルコール及び脂肪アルコール/エチレンオキシド濃縮物、エトキシル化ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、エトキシル化ポリオキシプロピレン、ラウリルアルコールポリグリコールエーテルアセタール、ソルビトールエステルが挙げられる。
他の実施形態では、組成物に消泡剤を含めてよい。適切な消泡剤としては、シリコン又はステアリン酸マグネシウムに基づく消泡剤がある。
本発明の組成物は、保存剤を含んでよい。適切な保存剤としては、例えば、ジクロロフェニル及びベンジルアルコールヘミホルマールがある。
他の実施形態では、本発明の組成物は、技術上周知の増粘剤を含んでよい。適切な増粘剤としては、擬塑性流挙動、すなわち、静止状態では高粘度、撹拌状態では低粘度を組成物に与える化合物がある。これらの増粘剤には、例えば、多糖類に基づく市販増粘剤、例えばXanthan Gum(登録商標)(KelcoからのKelzan(登録商標))、Rhodopol(登録商標)23(Rhone Poulenc)又はVeegum(登録商標)(R.T.Vanderbiltから)、又は有機フィロシリケート、例えばAttaclay(登録商標)(Engelhardtから)がある。本発明の分散系に適した消泡剤は、例えば、シリコーンエマルション(例えば、RhodiaからのSilikon(登録商標)SRE、Wacker又はRhodorsil(登録商標))、長鎖アルコール、脂肪酸、有機フッ素化合物及びその混合物である。殺生物剤を添加して、微生物による攻撃に対して本発明の組成物を安定化することができる。適切な殺生物剤は、例えば、イソチアゾロンに基づき、例えば商標名Proxel(登録商標)でAvecia(又はArch)から又はActicide(登録商標)RSでThor Chemieから、Kathon(登録商標)MKでRohm & Haasから市販されている化合物である。適切な凍結防止剤は、有機ポリオール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール又はグリセロールである。これらは、通常、活性化合物組成物の総質量に基づいて、10質量%以下の量で用いられる。適切な場合、本発明の活性化合物組成物は、調製組成物の総量に基づいて1〜5質量%の緩衝液を含んで、活性化合物(複数可)の化学的性質に応じて用いる緩衝液のpH、量及びタイプを調節することができる。緩衝液の例は、弱い無機又は有機酸、例えば、リン酸、ホウ酸、酢酸、プロピオン酸、クエン酸、フマル酸、酒石酸、シュウ酸及びコハク酸等のアルカリ金属塩である。
中間乃至高い沸点の鉱物油留分、例えば灯油又はディーゼル油、さらにコールタール油及び植物又は動物起源の油、脂肪族環状及び芳香族炭化水素、例えばトルエン、キシレン、パラフィン、テトラヒドロナフタレン、アルキル化ナフタレン又はそれらの誘導体、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、シクロヘキサノール、シクロヘキサノン、イソホロン、強極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド、N-メチルピロリドン及び水である。
粉末、拡散用材料及びダストは、活性物質を固体担体と混合又は同時に粉砕することによって調製可能である。
顆粒、例えばコーティング顆粒、含浸顆粒及び均一顆粒は、活性成分を固体担体に結び付けることによって調製可能である。固体担体の例は、鉱物土類、シリカゲル、シリケート、タルク、カオリン、アタクレイ(attaclay)、石灰石、石灰、白亜、膠塊粘土、黄土、粘土、白雲石、珪藻土、硫酸カルシウム、硫酸マグネシウム、酸化マグネシウム、粉砕合成材料、肥料、例えば、硫酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、硝酸アンモニウム、尿素等、並びに植物由来の製品、例えば穀類ミール、樹皮ミール、木材ミール及び堅果殻ミール、セルロース粉末その他の固体担体である。
種子処理目的では、それぞれ組成物を2〜10倍に希釈して、約0,01〜約60質量%、好ましくは約0.1〜約40質量%の濃度のすぐに使える製剤にすることができる。
式(Id)の化合物は、例えば、それらの組成物の形態で又はそれらから調製される使用形態で、例えば直接噴霧できる溶液、粉末、懸濁液若しくは分散系、エマルション、油分散系、ペースト、散布可能(dustable)製品、拡散用材料、又は顆粒の形態で、噴霧、微粉化、散布(dusting)、拡散又は注ぐことによって使用可能である。使用形態は、全体的に意図した目的によって決まり;いずれの場合にも使用形態は、本発明の活性化合物の可能な最も微細な分布を確保するように意図される。
1. 水で希釈するための製品。種子処理目的では、該製品を希釈するか又は希釈せずに種子に適用し得る。
A)水溶性濃縮物(SL、LS)
10質量部の活性化合物を90質量部の水又は水溶性溶媒に溶かす。代案として、湿潤剤又は他の補助剤を添加する。活性化合物は、水で希釈するとすぐに溶け、10%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
B)分散性濃縮物(DC)
20質量部の活性化合物を70質量部のシクロヘキサノンに溶かして10質量部の分散剤、例えばポリビニルピロリドンを添加する。水で希釈すると分散系になり、20%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
C)乳化できる濃縮物(EC)
15質量部の活性化合物を7質量部のキシレンに溶かしてドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム及びヒマシ油エトキシラート(いずれの場合も5質量部)を添加する。水で希釈するとエマルションになり、15%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
D)エマルション(EW、EO、ES)
25質量部の活性化合物を35質量部のキシレンに溶かしてドデシルベンゼンスルホン酸カルシウム及びヒマシ油エトキシラート(いずれの場合も5質量部)を添加する。乳化機(例えばUltraturrax)を用いてこの混合物を30質量部の水に導入して均質エマルションにする。水で希釈するとエマルションになり、25%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
E)懸濁液(SC、OD、FS)
撹拌ボールミル内で、20質量部の活性化合物を10質量部の分散剤、湿潤剤及び70質量部の水又は有機溶媒を加えながら粉砕して微細な活性化合物懸濁液を得る。水で希釈すると活性化合物の安定懸濁液になり、20%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
F)水分散性顆粒及び水溶性顆粒(WG、SG)
50質量部の活性化合物を50質量部の分散剤及び湿潤剤を添加しながら微細に粉砕し、専用アプライアンス(例えば押出、噴霧塔、流動床)を用いて水分散性又は水溶性顆粒とする。水で希釈すると活性化合物の安定分散系又は溶液となり、50%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
G)水分散性粉末及び水溶性粉末(WP、SP、SS、WS)
75質量部の活性化合物をローター・ステーターミル内で25質量部の分散剤、湿潤剤及びシリカゲルを添加しながら粉砕する。水で希釈すると活性化合物の安定分散系又は溶液になり、75%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
H)ゲル製剤(GF)
撹拌ボールミル内で、20質量部の活性化合物を10質量部の分散剤、1質量部のゲル化剤湿潤剤及び70質量部の水又は有機溶媒を添加しながら粉砕して微細活性化合物の懸濁液を得る。水で希釈すると活性化合物の安定懸濁液になり、20%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。
I)散布可能粉末(DP、DS)
5質量部の活性化合物を微細に粉砕し、95質量部の微粉化カオリンと密に混合する。これにより5%(w/w)の活性化合物を有する散布可能製品が得られる。
J)顆粒(GR、FG、GG、MG)
0.5質量部の活性化合物を微細に粉砕し、95.5質量部の担体と会合させ、これにより0.5%(w/w)の活性化合物を含む組成物が得られる。現在の方法は押出、噴霧乾燥又は流動床である。これにより葉面用途に希釈せずに適用できる顆粒が得られる。
K)ULV溶液(UL)
10質量部の活性化合物を90質量部の有機溶媒、例えばキシレンに溶かす。これにより葉面用途に希釈せずに適用される10%(w/w)の活性化合物を有する製品が得られる。
水性使用形態は、エマルション濃縮物、ペースト又は湿潤性粉末(噴霧できる粉末、油分散系)から水を加えることによって調製可能である。エマルション、ペースト又は油分散系を調製するために、物質をそのまま又は油若しくは溶媒に溶かして、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤を用いて水中で均質化することができる。これとは別に、活性物質、湿潤剤、粘着付与剤、分散剤又は乳化剤、適切な場合には、溶媒若しくは油で構成された濃縮物を調製することができ、該濃縮物は水で希釈するのに適している。すぐに使える製品中の活性成分濃度は、比較的広い範囲で異なり得る。一般に、該濃度は約0.0001〜約10%、好ましくは約0.01〜約1%である。
活性成分を超低体積プロセス(ULV)でうまく使用することもでき、95質量%超の活性成分を含む組成物を適用でき、添加剤のない活性成分を適用することさえ可能である。
本発明の方法では、特に(Ie)及び(S)-Ieを含めた式(Id)の化合物を他の活性成分、例えば他の殺虫剤、殺昆虫剤、除草剤、肥料、例えば硝酸アンモニウム、尿素、炭酸カリウム(potash)、及び過リン酸塩等、植物毒素及び植物成長び植物成長調整剤、薬害軽減剤(safener)及び殺線虫剤と共に適用し得る。これらの追加成分は、上記組成物と順次に又は組み合わせて使用してよく、適切な場合には使用直前に添加するだけでもよい(タンクミックス)。例えば、他の活性成分による処理の前又は後に植物(S)に本発明の組成物を噴霧してよい。
M.1. 有機(チオ)リン酸化合物:アセファート、アザメチホス、アジンホス-エチル、アジンホス-メチル、クロルエトキシホス、クロルフェンビンホス、クロルメホス、クロルピリホス、クロルピリホス-メチル、クマホス、シアノホス、デメトン-S-メチル、ダイアジノン、ジクロルボス/DDVP、ジクロトホス、ジメトアート、ジメチルビンホス、ジスルホトン、EPN、エチオン、エトプロホス、ファンフル、フェナミホス、フェニトロチオン、フェンチオン、フルピラゾホス、ホスチアザート、ヘプテノホス、イソキサチオン、マラチオン、ムカルバム、メタミドホス、メチダチオン、メビンホス,モノクロトホス、ナレド、オメトアート、オキシデメトン-メチル、パラチオン、パラチオン-メチル、フェントアート、ホラート、ホサロン、ホスメト、ホスファミドン、ホキシム、ピリミホス-メチル、プロフェノホス、プロペタンホス、プロチオホス、ピラクロホス、ピリダフェンチオン、キナルホス、スルホテプ、テブピリンホス、テメホス、テルブホス、テトラクロルビンホス、チオメトン、トリアゾホス、トリクロルホン、ブアミドチオン;
M.2. カルバミン酸化合物:アルジカルブ、アラニカルブ、ベンジオカルブ、ベンフラカルブ、ブトカルボキシム、ブトキシカルボキシム、カルバリル、カルボフラン、カルボスルファン、チオフェンカルブ、フェノブカルブ、ホルメタナート、フラチオカルブ、イソプロカルブ、メチオカルブ、メトミル、メトールカルブ、オキサミル、ピリミカルブ、プロポキスル、チオジカルブ、チオファノキス、トリメタカルブ、XMC、キシリルカルブ、トリアザマート;
M.3. ピレスロイド化合物:アクリナトリン、アレトリン、d-cis-trans-アレトリン、d-trans-アレトリン、ビフェントリン、ビオアレトリン、ビオアレトリン S-シルクロペンテニル、ビオレスメトリン、シクロプロトリン、シフルトリン、β-シフルトリン、シハロトリン、λ-シハロトリン、γ-シハロトリン、シペルメトリン、α-シペルメトリン、β-シペルメトリン、θ-シペルメトリン、ζ-シペルメトリン、シフェノトリン、デルタメトリン、エンペントリン、エスフェンバレラート、エトフェンプロキス、フェンプロパトリン、フェンバレラート、フルシトリナート、フルメトリン、τ-フルバリナート、ハルフェンプロキス、イミプロトリン、メトフルトリン、ペルメトリン、フェノトリン、プラレトリン、プロフルトリン、ピレトリン (ピレトルム)、レスメトリン、シラフルオフェン、テフルトリン、テトラメトリン、トラロメトリン、トランスフルトリン;
M.4. 幼若ホルモン模倣薬:ヒドロプレン、キノプレン、メトプレン、フェノキシカルブ、ピリプロキシフェン;
M.5. ニコチン受容体アゴニスト/アンタゴニスト化合物:アセタミプリド、ベンスルタプ、カルタプ ヒドロクロリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド、チアメトキサム、ニテンピラム、ニコチン、スピノサド (アロステリックアゴニスト)、スピネトラム(アロステリックアゴニスト)、チアクロプリド、チオシクラム、チオスルタプ-ナトリウム及びAKD1022;
M.6. GABA作動性塩化物チャネルアンタゴニスト化合物:クロルダン、エンドスルファン、γ-HCH(リンダン);エチプロール、フィプロニル、ピラフルプロール、ピリプロール;
M.7. 塩化物チャネル活性化薬:アバメクチン、エマメクチン ベンゾアート、ミルベメクチン、レピメクチン;
M.8. METI I化合物:フェナザキン、フェンピロキシマート、ピリミジフェン、ピリダベン、テブフェンピラド、トルフェンピラド、フルフェネリム、ロテノン;
M.9. METI II及びIII化合物:アセキノシル、フルアシプリム、ヒドラメチルノン;
M.10. 酸化的リン酸化の脱共役剤:クロルフェナピル、DNOC;
M.11. 酸化的リン酸化の抑制剤:アゾシクロチン、シヘキサチン、ジアフェンチウロン、フェンブタチン オキシド、プロパルギット、テトラジホン;
M.13. 共働薬:ピペロニル ブトキシド、トリブホース;
M.14. ナトリウムチャネルブロッカー化合物:インドキサカルブ、メタフルミゾン;
M.15. 燻蒸剤:メチル ブロミド、クロロピクリン 硫黄イル フルオリド;
M.16. 選択的摂食(feeding)ブロッカー:クリルオチ、ピメトロジン、フロニクアミド;
M.17. ダニ成長抑制剤:クロフェンテジン、ヘキシチアゾキス、エトキサゾール;
M.18. キチン合成抑制剤:ブプロフェジン、ビストリフルロン、クロルフルアズロン、ジフルベンズロン、フルシクロクスロン、フルフェノクスロン、ヘキサフルムロン、ルフェヌロン、ノバルロン、ノビフルムロン、テフルベンズロン、トリフルムロン;
M.19. 脂質生合成抑制剤:スピロジクロフェン、スピロメシフェン、スピロテトラマト;
M.20. オクタパミン作動性(Octapaminergic)アゴニスト:アミトラズ;
M.21. リアノジン受容体モジュレーター:フルベンジアミド及びフタルアミド化合物(R)-、(S)-3-クロル-N1-{2-メチル-4-[1,2,2,2-テトラフルオル-1-(トリフルオルメチル)エチル]フェニル}-N2-(1-メチル-2-メチルスルホニルエチル)フタルアミド(M21.1);
M.22. イソオキサゾリン化合物:4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-ピリジン-2-イルメチル-ベンズアミド(M22.1)、
4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-ベンズアミド(M22.2)、4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-ベンズアミド(M22.3)、4-[5-(3,5-ジクロロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ナフタレン-1-カルボン酸[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-アミド(M22.4)4-[5-(3,5-ジクロロフェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-N-[(メトキシイミノ)メチル]-2-メチルベンズアミド(M22.5)、4-[5-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-メチル-N-[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-ベンズアミド(M22.6)、4-[5-(3-クロロ-5-トリフルオロメチル-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-ナフタレン-1-カルボン酸[(2,2,2-トリフルオロ-エチルカルバモイル)-メチル]-アミド(M22.7)及び5-[5-(3,5-ジクロロ-4-フルオロ-フェニル)-5-トリフルオロメチル-4,5-ジヒドロ-イソオキサゾール-3-イル]-2-[1,2,4]トリアゾール-1-イル-ベンゾニトリル(M22.8);
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-シアノ-2-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-6-メチル-フェニル]-アミド(M23.1)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-クロロ-4-シアノ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.2)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-ブロモ-4-シアノ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.3)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2-ブロモ-4-クロロ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.4)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[2,4-ジクロロ-6-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-フェニル]-アミド(M23.5)、
5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボン酸[4-クロロ-2-(1-シクロプロピル-エチルカルバモイル)-6-メチル-フェニル]-アミド(M23.6)、
N'-(2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-クロロ-3-メチル-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(M23.7)、
N'-(2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-クロロ-3-メチル-ベンゾイル)-N'-メチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(M23.8)、
N'-(2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-5-クロロ-3-メチル-ベンゾイル)-N,N'-ジメチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル(M23.9)、
N'-(3,5-ジブロモ-2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ベンゾイル)-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル (M23.10)、
N'-(3,5-ジブロモ-2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ベンゾイル)-N'-メチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル (M23.11)及び
N'-(3,5-ジブロモ-2-{[5-ブロモ-2-(3-クロロ-ピリジン-2-イル)-2H-ピラゾール-3-カルボニル]-アミノ}-ベンゾイル)-N,N'-ジメチル-ヒドラジンカルボン酸メチルエステル (M23.12);
M.25. 微生物撹乱物質:バチルス・チューリンゲンシス(Bacillus thuringiensis)亜種イスラエレンシス(Israelensi)、バチルス・スファエリクス(Bacillus sphaericus)、バチルス・チューリンゲンシス亜種アイザワイ(Aizawai)、バチルス・チューリンゲンシス亜種クルスタキ、バチルス・チューリンゲンシス亜種テネブリオニス;
M.26. アミノフラノン化合物:
4-{[(6-ブロモピリダ-3-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.1)、
4-{[(6-フルオロピリダ-3-イル)メチル](2,2-ジフルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.2)、
4-{[(2-クロロ1,3-チアゾロ-5-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.3)、
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.4)、
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](2,2-ジフルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.5)、
4-{[(6-クロロ-5-フルオロピリダ-3-イル)メチル](メチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.6)、
4-{[(5,6-ジクロロピリダ-3-イル)メチル](2-フルオロエチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.7)、
4-{[(6-クロロ-5-フルオロピリダ-3-イル)メチル](シクロプロピル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.8)、
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](シクロプロピル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.9)及び
4-{[(6-クロロピリダ-3-イル)メチル](メチル)アミノ}フラン-2(5H)-オン(M26.10);
8-(2-シクロプロピルメトキシ-4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-3-(6-トリフルオロメチル-ピリダジン-3-イル)-3-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン(M27.3)。
グループMの市販化合物は、幾つかある出版物の中でも特にThe Pesticide Manual, 13th Edition, British Crop Protection Council (2003)で見つけられる。
アミン誘導体、例えばアルジモルフ、ドジン、ドデモルフ、フェンプロピモルフ、フェンプロピジン、グアザチン、イミンオクタジン、スピロキサミン、トリデモルフ等;アニリノピリミジン、例えばピリメタニル、メパニピリム又はシロジニル;抗生物質、例えばシクロヘキスイミド、グリセオフルビン、カスガマイシン、ナタマイシン、ポリオキシン又はストレプトマイシン等;アゾール、例えばビテルタノール、ブロモコナゾール、シプロコナゾール、ジフェノコナゾール、ジニコナゾール、エポキシコナゾール、フェンブコナゾール、フルキコナゾール、フルシラゾール、ヘキサコナゾール、イマザリル、メトコナゾール、ミクロブタニル、ペンコナゾール、プロピコナゾール、プロクロラズ、プロチオコナゾール、テブコナゾール、トリアジメホン、トリアジメノール、トリフルミゾール、トリチコナゾール、フルトリアホール等;ジカルボキシミド、例えばイプロジオン、ミクロゾリン、プロシミドン、ビンクロゾリン等;ジチオカルバマート、例えばフェルバム、ナバム、マネブ、マンコゼブ、メタム、メチラム、プロピネブ、ポリカルバマート、チラム、ジラム、ジネブ等;ヘテロ環式化合物、例えばアニラジン、ベノミル、ボスカリド、カルベンダジム、カルボキシン、オキシカルボキシン、シアゾフアミド、ダゾメト、ジチアノン、ファモキサドン、フェンアミドン、フェナリモール、フベリダゾール、フルトラニル、フラメトピル、イソプロチオラン、メプロニル、ヌアリモール、プロベナゾール、プロキンアジド、ピリフェノキス、ピロキロン、キノキシフェン、シルチオファム、チアベンダゾール、チフルズアミド、チオファナート-メチル、チアジニル、トリシクラゾール、トリホリン等;銅殺真菌剤、例えばボルドー液、酢酸銅、オキシ塩化銅、塩基性硫酸銅等;ニトロフェニル誘導体、例えばビナプアクリル、ジノカプ、ジノブトン、ニトロフタリソプロピル等;フェニルピロール、例えばフェンピクロニル又はフルジオキソニル、硫黄;他の殺真菌剤、例えばアシベンゾラル-S-メチル、ベンチアバリカルブ、カルプロプアミド、クロロタロニル、シフルフェンアミド、シモキサニル、ジクロメジン、ジクロシメト、ジエトフェンカルブ、エディフェンホス、エタボキサム、フェンヘキサアミド、フェンチン-アセタート、フェノキサニル、フェリムゾン、フルアジナム、ホセチル、ホセチル-アルミニウム、イプロバリカルブ、ヘキサクロロベンゼン、メトラフェノン、ペンシクロン、プロパモカルブ、フタリド、トロクロホース-メチル、キントゼン、ゾキサミド等;ストロビルリン、例えばアゾキシストロビン、ジモキシストロビン、フルオキサストロビン、クレソキシム-メチル、メトミノストロビン、オリサストロビン、ピコキシストロビン又はトリフロキシストロビン等;スルフェン酸誘導体、例えばカプタホール、キャプタン、ジクロフルアニド、ホルペト、トリルフルアニド等;シンナムアミド(cinnemamide)と類似体、例えばジメトモルフ、フルメトベル又はフルモルフ等が挙げられる。
それらの優れた活性のため、式(Id)の化合物、特に式(Ie)及び(S)-Ieの化合物は、害虫の防除に使用可能である。従って、本発明は、動物害虫の防除方法であって、害虫、害虫の食物供給、害虫の生息地若しくは繁殖地又は中で害虫が成長しているか若しくは成長し得る栽培植物、植物繁殖物質(例えば種子)、土壌、領域、材料若しくは環境、或いは害虫の攻撃又は外寄生から保護すべき材料、栽培植物、植物繁殖物質(例えば種子)、土壌、表面若しくは空間を殺虫有効量の上記式(Id)の化合物、又はその塩、又は組成物で処理することを含む方法をも提供する。
一実施形態では、本発明の方法は、植物繁殖物質(例えば種子)及びそれから成長する植物を動物害虫の攻撃又は外寄生から保護するために役立ち、植物繁殖物質(例えば種子)を殺虫有効量の上記式(Id)の化合物若しくはその農学的に許容される塩又は上記及び後述する殺虫有効量の組成物で処理することを含む。本発明の方法は、本発明に従って処理したことがある「基質」(植物、植物繁殖物質、土壌物質等)の保護に限定されないが、本発明の方法は予防効果をも有するので、例えば、植物自体は処理していなくても、処理済植物繁殖物質(例えば種子)から成長する植物への保護を与える。
本発明はさらに、該動物害虫と闘うための農業用組成物であって、殺虫作用を有するような量の式(Id)の少なくとも1種の化合物又は少なくとも1種の農学的に有用なその塩、及び少なくとも1種の不活性な液体及び/又は固体の農学的に許容される担体、並びに必要に応じて少なくとも1種の界面活性剤を含む組成物を提供する。該組成物は、式(Id)の単一活性化合物、若しくはその塩、又は式(Id)のいくつかの活性化合物の混合物、若しくはそれらの塩を本発明に従って含有し得る。本発明の組成物は、個々の異性体又は異性体混合物並びに個々の互変異性体又は互変異性体混合物を含み得る。
技術上周知のいずれの適用方法によっても、動物害虫、すなわち昆虫、クモ類及び線虫、植物、又は植物がその中で成長する土壌若しくは水を式(Id)の本化合物又はそれらを含有する組成物(S)と接触させることができる。そうであるから、「接触させる」には、直接接触(化合物/組成物を動物害虫又は植物の上、典型的には植物の葉、茎又は根に直接適用すること)及び間接接触(動物害虫又は植物の場所に化合物/組成物を適用すること)の両方が含まれる。
本発明の化合物及びそれらを含む組成物は、種々の栽培植物、例えば穀類、根菜類、油料作物、野菜、香辛料、観賞植物、例えばデュラムその他のコムギ、オオムギ、カラスムギ、ライムギ、トウモロコシ(飼料用トウモロコシ及び糖トウモロコシ/スイートコーン及びフィールドコーン)、ダイズ、油料作物、アブラナ類、綿、ヒマワリ、バナナ、イネ、ナタネ、アブラナ、サトウダイコン、飼料用テンサイ、ナス、ジャガイモ、草、芝生(lawn)、芝生(turf)、飼料用草、トマト、ニラ、カボチャ(pumpkin/squash)、キャベツ、アイスバーグレタス、コショウ、キュウリ、メロン、アブラナ属(Brassica)種、メロン、マメ類、エンドウマメ、ニンニク、タマネギ、ニンジン、塊茎状植物、例えばジャガイモ、サトウキビ、タバコ、ブドウ、ペチュニア、ゼラニウム/ペラルゴニウム、パンジー及びインパチェンス等の上の多数の昆虫の防除に特に重要である。
本発明は、動物害虫と闘う方法であって、動物害虫、又は動物害虫がその中で成長しているか若しくは成長し得るそれらの生息地、繁殖地、食物供給、栽培植物、種子、区域、物質若しくは環境、又は動物害虫の攻撃若しくは外寄生から保護すべき物質、植物、種子、土壌、表面若しくは空間を、殺虫有効量の、式(Id)の少なくとも1種の活性化合物の混合物と接触させることを含む方法をも含む。さらに、標的害虫、その食物供給、生息地、繁殖地又はその場所を殺虫有効量の式Iの化合物と接触させることによって、動物害虫を防除することができる。そうであるから、その場所、成長する作物、又は収穫した作物の害虫による感染の前又は後に適用してよい。
一実施形態では、害虫の出現が予想される場所に予防的に本発明の化合物を適用することもできる。
成長中の植物を殺虫有効量の式(Id)の化合物と接触させることによって、式(Id)の化合物を用いて長中の植物を害虫による攻撃又は外寄生から保護してもよい。そうであるから、「接触させること」には、「接触させる」には、直接接触(化合物/組成物を動物害虫又は植物の上、典型的には植物の葉、茎又は根に直接適用すること)及び間接接触(動物害虫又は植物の場所に化合物/組成物を適用すること)の両方が含まれる。
「場所」は、動物の体を除き、害虫又は寄生虫がその中で成長しているか又は成長し得る生息地、繁殖地、植物、種子、土壌、区域、物質又は環境を意味する。
用語「植物繁殖物質」は、植物の、繁殖可能ないずれの部分をも指す。一般に、植物繁殖物質としては、母体内で受精及びいくらかの成長後に生じる裸子植物及び被子植物の熟成胚珠の産物が含まれ、種子、果実、偽果実、果実序(infructescence)及び根茎(台木)、球茎、塊茎、鱗茎及び若枝も含まれる。
用語「植物繁殖物質」は、植物の増殖に使用され得る植物の全ての生殖部分、例えば種子及び栄養植物物質、例えば切穂及び塊茎(例えばジャガイモ)等をも意味するものと理解すべきである。これには、種子、根、果実、塊茎、鱗茎、根茎、新芽、出芽及び他の植物の部分が含まれる。発芽又は土壌からの出現後に移植される予定である実生及び幼植物も含まれ得る。これらの植物繁殖物質を植えるか又は移植するとき又は前に植物保護化合物で予防的に処理することができる。
用語「栽培植物」は、育種、変異誘発又は遺伝子操作によって修飾された植物を含むように理解すべきである。遺伝子修飾植物は、遺伝子物質が、組換えDNA技術を用いて、自然環境下で交雑育種、突然変異又は自然組換えによっては容易に得ることができないように修飾された植物である。典型的には、植物の特定の性質を改善するために遺伝子修飾植物の遺伝子物質に1つ以上の遺伝子を組み込まれている。該質遺伝子修飾としては、限定するものではないが、例えばグリコシル化又はポリマー付加、例えばプレニル化、アセチル化若しくはファルネシル化部分又はPEG部分によるタンパク質(S)(オリゴペプチド又はポリペプチド)ポリの標的移行後修飾もある(例えばBiotechnol Prog. 2001 Jul-Aug;17(4):720-8., Protein Eng Des Sel. 2004 Jan;17(1):57-66, Nat Protoc. 2007;2(5):1225-35., Curr Opin Chem Biol. 2006 Oct;10(5):487-91. Epub 2006 Aug 28., Biomaterials. 2001 Mar;22(5):405-17, Bioconjug Chem.2005 Jan-Feb;16(1):113-21に開示されているように)。
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて、当該植物の生産性(例えばバイオマス生産量、穀粒収量、デンプン含量、油含量又はタンパク質含量)、乾燥、塩分その他の成長制限環境因子への耐性又は害虫及び真菌、細菌若しくはウイルス病原体への耐性を高める1種以上のタンパク質を合成できる植物も含まれるものと理解すべきである。
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて、物質の含量を変えるか又は新しい物質含量を特にヒト又は動物の栄養を改善するために収容できる植物、例えば健康増強長鎖ω3脂肪酸又は不飽和ω9脂肪酸を産生する油料作物(例えばNexera(登録商標)アブラナ)も含まれるものと理解すべきである。
用語「栽培植物」には、組換えDNA技術を用いて、物質の含量を変えるか又は新しい物質含量を特に原材料生産量を改善するために収容できる植物、例えばアミロペクチンの量を増加させるジャガイモ(例えばAmflora(登録商標)ジャガイモ)も含まれるものと理解すべきである。
土壌処理又は害虫生息場所若しくは巣への適用の場合、活性成分の量は、100m2当たり約0.0001〜約500g、好ましくは100m2当たり約0.001〜約20gの範囲である。
物質の保護における慣例の適用率は、例えば処理物質1m2当たり約0.01g〜約1000gの活性化合物、望ましくは1m2当たり約0.1g〜約50gである。
物質の含浸に用いる殺虫性組成物は、典型的に約0.001〜約95質量%、好ましくは約0.1〜約45質量%、さらに好ましくは約1〜約25質量%の少なくとも1種の忌避剤及び/又は殺虫剤を含有する。
作物の処理に用いるためには、本発明の活性成分の適用率は、1ヘクタール当たり約0.1g〜約4000g、望ましくは1ヘクタール当たり約25g〜約600 、さらに望ましくは1ヘクタール当たり約50g〜約500gの範囲であってよい。
式(Id)の化合物は、接触によっても(土壌、ガラス、壁、網、蚊帳、カーペット、植物部分又は動物部分経由)、摂取(餌、又は植物部分)によっても有効である。
本発明の化合物は、アリ、シロアリ、スズメバチ、ハエ、蚊、コオロギ、又はゴキブリ等の非作物害虫に対して適用してもよい。前記非作物害虫に対して用いるためには、式(Id)の化合物を餌組成物の状態で使用するのが好ましい。餌は、液体、固体又は半固体調製品(例えばゲル)であり得る。固体餌は、それぞれの適用に適した種々の形状及び形態、例えば顆粒、ブロック、スティック、ディスク状に形成可能である。液体餌は、正確な適用を確保するように種々のデバイス、例えば開放容器、噴霧デバイス、液滴ソース、又は蒸発ソースに充填可能である。ゲルは、水性又は油性マトリックスに基づいてよく、粘着性、保湿又はエイジング特性に関して個々の必要性に合わせて調合可能である。
餌組成物に用いるために、活性成分の典型的含量は、約0.001質量%〜約15質量%、望ましくは約0.001質量%〜約5質量%の活性化合物である。
油スプレー組成物は、噴霧剤を使用しないという点でエアロゾル処方とは異なる。スプレー組成物に使用するために、活性成分の含量は、約0.001〜約80質量%、好ましくは約0.01〜約50質量%、最も好ましくは約0.01〜約15質量%である。
式(Id)の化合物、又はその塩、及びそれらのそれぞれの組成物は、蚊及び燻蒸コイル、スモークカートリッジ、気化器プレート又は長期気化器に、また蛾紙、蛾パッド又は他の熱非依存性気化器システムに使用可能である。
本発明の一部の実施形態では、式(Id)の化合物は、種子を害虫、特に土壌中に生息する昆虫から保護するため並びに結果として生じる植物の根及び新芽を土壌中の害虫及び葉面の昆虫に対して保護するための種子の処理にも適している。
式(Id)の化合物は、種子を土壌害虫から保護するため並びに結果として生じる植物の根及び新芽を土壌害虫及び葉面昆虫に対して保護するために特に有用である。結果として生じる植物の根及び新芽の保護が好ましい。結果として生じる植物の新芽を穿孔及び吸引昆虫から保護するのがさらに好ましく、アブラムシからの保護が最も好ましい。
従って、本発明は、種子の昆虫からの保護方法、特に実生の根及び新芽の、土壌昆虫、特に土壌及び葉面昆虫からの保護方法であって、播種前及び/又は前発芽後に種子を一般式(Id)の化合物、又はその塩と接触させることを含む方法を含む。植物の根及び新芽を保護する方法が特に好ましく、植物の新芽を穿孔及び吸引昆虫から保護する方法がさらに好ましく、植物の新芽をアブラムシから保護する方法が最も好ましい。
種子という用語は、種子及び全ての種類の植物の栄養繁殖体を包含し、限定するものではないが、真の種子、種子片、吸枝、球茎、鱗茎、果実、塊茎、穀粒、初穂、切断新芽等が含まれ、好ましい実施形態では真の種子を意味する。
種子処理という用語は、技術上周知の全ての適切な種子処理、例えば種子ドレッシング、種子コーティング、種子散布、種子浸漬及び種子ペレット化等を含む。
本発明は、活性化合物でコーティングされた又は活性化合物を含有する種子をも含む。
「コーティングされ及び/又は含有する」という用語は、一般的に、活性成分のほとんどの部分が適用時に繁殖物の表面上にあるが、適用方法に応じて、活性成分の大なり小なりの部分が繁殖物中に浸透し得ることを示す。前記繁殖物が(再び)植えられると、それは活性成分を吸収することができる。
さらに、本発明の活性化合物は、例えば伝統的な育種法及び/又は突然変異体の発生によって、或いは組換え手技によって生成され得る、既存植物と比較して改変された特性を有する植物の種子の処理にも使用可能である。例えば、植物内で合成されるデンプンの改変目的の作物の組換え修飾(例えばWO 92/11376、WO 92/14827、WO 91/19806)又は改変された脂肪酸組成物を有するトランスジェニック作物(WO 91/13972)についてのいくつかの場合が記載されている。
活性化合物種子処理適用は、典型的に植物の播種前及び植物の出芽前に噴霧又は散布することによって行なわれる。
A 可溶性濃縮物(SL、LS)
D エマルション(EW、EO、ES)
E 懸濁液(SC、OD、FS)
F 水分散性顆粒及び水溶性顆粒(WG、SG)
G 水分散性粉末及び水溶性粉末(WP、SP、WS)
H ゲル製剤(GF)
I 散布可能粉末(DP、DS)
通常の種子処理組成物としては、例えば、流動性濃縮物FS、溶液LS、乾式処理用粉末DS、スラリー処理用水分散性粉末WS、水溶性粉末SS並びにエマルションES及びEC及びゲル組成物GFがある。これらの組成物は、希釈して又は希釈せずに種子に適用可能である。種子への適用は、播種前に、種子に直接又は後で前発芽後に行われる。
好ましい実施形態ではFS組成物を種子処理に用いる。典型的に、FS組成物は、約1〜800g/lの活性成分、約1〜200g/lの界面活性剤、約0〜200g/lの凍結防止剤、約0〜400g/lの結合剤、約0〜200g/lの色素及び約1リットルまでの溶媒、好ましくは水を含む。
種子処理組成物は、さらに結合剤及び任意で着色剤を含むこともある。結合剤を添加して、処理後の種子上での活性物質の接着力を高めることができる。適切な結合剤としては、限定するものではないが、エチレンオキシド又はプロピレンオキシドのようなアルキレンオキシドのホモポリマー及びコポリマー、ポリ酢酸ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、並びにこれらのコポリマー、エチレン-酢酸ビニルコポリマー、アクリル酸ホモポリマー及びコポリマー、ポリエチレンアミン、ポリエチレンアミド及びポリエチレンイミン、多糖類、例えばセルロース、チロース及びデンプン等、ポリオレフィンホモポリマー及びコポリマー、例えばオレフィン/無水マレイン酸コポリマー、ポリウレタン、ポリエステル、ポリスチレンホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。
本発明の一部の組成物にはゲル化剤を使用することもある。ゲル化剤の1つの非限定例はカラゲナン(Satiagel(登録商標))である。
種子処理においては、式(Id)の化合物の適用率は一般的に種子100kg当たり約0.1g〜約10kg、好ましくは種子100kg当たり約1g〜約5kg、さらに好ましくは種子100kg当たり約1g〜約1000g、特に種子100kg当たり約1g〜約200gである。
従って本発明は、本明細書に記載の式(Id)の化合物、又はその農学的に有用な塩を含む種子にも関する。式(Id)の化合物、又はその農学的に有用な塩の量は、一般に種子100kg当たり約0.1g〜約10kg、好ましくは種子100kg当たり約1g〜約5kg、特に種子100kg当たり約1g〜約1000gで変動する。適用率は、当業者に知られているように、特定作物に応じて異なり得る。レタス等の特定作物では適用率は上記より高いことがある。
以下、下記非限定例によって本発明をさらに説明する。
下記非限定例によって本発明をさらに説明する。これらの例は、本発明をさらに実証するが、本発明の範囲を限定する意図でもなく、限定するものと解釈すべきでもない。
合成例
合成例1:(S)-Ieの合成
本発明の式(S)-Ieの化合物は、下記スキーム2に従って調製した。化合物2-1は、参照することによりここに援用するUS 7,951,828 B1に記載されている。化合物2-4の製法は、両方とも参照することによりその内容全体をここに援用するUS 8,217,180 B2及びUS 8,546,618 B2に記載されている。2-6に類似のキナアルカロイド(Cinchona alkaloid)ベースキラル相間移動触媒は、例えば、全て参照することによりここに援用するUS 9,126,995 B2、WO 2011/104089及びUS 2014/0206633に記載の手順に従って調製される。さらに、Matoba et al., Angew. Chem. 2010, 122, 5898-5902は、エナンチオマー的に純粋なイソオキサゾリン化合物を調製するためのこれらの触媒の使用について記載している。
スキーム2
1-クロロ-2-フルオロ-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼン(2-1、100g、0.31mol)及びテトラヒドロフラン(THF、200ml、2体積)を500mlの反応器に窒素雰囲気下で入れた。混合物を-15〜-20℃に冷却し、THF中のi-PrMgClの溶液(2M、170ml、0.34mol、1.1当量)を反応器に-20〜-5℃でゆっくり(30分かけて)加えた。結果として生じた混合物をさらに0.5〜1時間撹拌し、GCMSにより反応の完了を調べると、出発物質が消費されたことが分かった。2,2,2-トリフルオロ酢酸メチルを反応混合物に0.5〜1時間かけて-20〜-5℃で加えた。結果として生じた混合物を-20〜-10℃で一晩撹拌し、反応変換について調べた。反応が完了したとき、HCl水溶液(1M、500ml)を加えて混合物を-5〜5℃で1〜2時間撹拌した。クエンチした反応混合物をシクロヘキサンで2回(500ml、200ml)抽出し、混ぜ合わせた有機層を真空下で濃縮して中間体2-3を粗生成物として得た(62.0g、純度98.4%、77.7%)。
2-メチルテトラヒドロフラン(2-Me-THF、25ml、5体積)、中間体2-4(5.0g、17mmol、1当量)、モレキュラーシーブ(1.0g、20%w/w)及び炭酸カリウム(0.7g、5.1mmol、0.3当量)を100mlの三つ口フラスコに入れた。結果として生じた混合物を75〜85℃に温めて化合物2-3を75〜85℃で0.5〜1時間かけて混合物に滴加した。次に混合物を同温度でさらに4時間撹拌し、反応の進行についてHPLCで分析した。追加のK2CO3(0.2g、1.7mmol)及び2-3(0.1g、0.34mmol、0.2当量)を加えて混合物をさらに16時間撹拌した。混合物を30〜40℃に冷まして濾過した。濾液を褐色固体に濃縮した。生成物をクロマトグラフィー(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル)で精製して黄色固体として生成物を得た(6.6グラム、79.7%純度)。次に生成物をアセトニトリルから再結晶させて収率44.9%及び純度91.6%で化合物2-5を得た(4.0グラム)。
ジクロロメタン(DCM、150ml、30体積)及び2-5(5.0g、7.95mmol、1.0当量)を500mlの三つ口フラスコに入れた。化合物が溶解するまで混合物を10〜30分間撹拌してから-10〜15℃に冷却した。キラル相間移動触媒2-6(0.18g、0.024mmol、0.03当量)を溶液に加えてからNH2OH(50%w/w)/NaOH/H20(20ml、5体積)を-10〜15℃で0.5〜1時間かけて滴加した。結果として生じた混合物を-10〜15℃で16時間撹拌し、HPLCによる分析用に採取して反応の完了を調べると、この時点で3.0%の出発物質が存在した。有機層を分離し、KH2PO4飽和溶液(20ml、4体積)で2回洗浄した。結果として生じた有機層をさらにブライン(20ml)で2回洗浄してから真空下で30〜40℃にて同時にトルエン(20ml、4体積)を添加しながら濃縮してから濃縮乾固させた。
4.9グラムの単離粗生成物を15mlのトルエンに三つ口フラスコ内で加え、混合物を60〜70℃に加熱して固体を溶かした。結果として生じた溶液を1時間かけてゆっくり45〜50℃に冷まして種子(0.025g、0.05%w/w)を加えた。種子を含む混合物を45〜50℃で1時間撹拌してから1時間かけてさらに37〜42℃に冷ましてからさらに6時間撹拌した。この時間中に生成物が溶液から晶出するのが観察された。混合物を1時間かけて30〜35℃に冷却し、3時間撹拌した。固体を濾過し、ケークをトルエン(10ml、2体積)で洗浄した。次にケークを40〜45℃のオーブン内で真空下にて6時間乾燥させて2.3グラム(収率45.1%)の(S)-Ieを99.4%の純度及び99.3%のキラル純度で得た。
同手法を用いるが、代替キラル相間移動触媒(例えば2-6の異性体)を用いて、化合物(R)-Ieを作製し得る。或いは、キラル相間移動触媒を使用せずに式(Ie)のラセミ化合物を調製し得る。これらのプロセスの最終工程を下記実施例に記載する。
工程3
5リットルの反応器に2リットル(10体積)のDCM及び200.0グラム(0.32mol、1.0当量)を入れ、混合物を10〜30分間撹拌して固体を溶かした。溶液を0〜5℃に冷却し、NH2OH(50%w/w)/NaOH/H2O(104.9g/76.3g/1.0L)を0〜25℃で30〜60分かけて滴加した。結果として生じた混合物を10〜25℃で3時間撹拌してから採取してHPLCで反応変換を調べると、出発物質が3.5%未満で存在することが分かった。混合物を沈殿させ、DCM層をKH2PO4飽和溶液(0.8L、4体積)で2回洗浄した。結果として生じた有機層をさらにブライン(0.8L、4体積)で2回洗浄した。混ぜ合わせた有機層を真空下で30〜40℃にて濃縮乾固させて粗生成物を黄色固体として得た(196.0g、純度:94%、キラル純度:49.7%)。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーでDCM:エタノール(100:1→20:1)を用いて精製して138.0グラムの純粋生成物(純度:99.5%、キラル純度:49.7%)を得た。生成物をさらに乾燥させてトルエンを除去して淡黄色固体として125.0グラムを得た(収率:61.2%、純度:99.5%、キラル純度:49.7%)。
式(S)-Ifの化合物は、上記(S)-Ieに示したプロセスと非常に似ているが、出発物質として1-クロロ-2-フルオロ-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1-ヨード-3,5-ジクロロベンゼンを用いることが大きく異なるプロセスを用いて調製した。(S)-Ifの調製プロセスを下記スキーム3に示し、工程3の詳細手順を提供する。
スキーム3
ジクロロメタン(150ml、30体積)及び中間体3-5(5.0g、8.66mmol、1.0当量)を500mlの三つ口フラスコに入れ、10〜30分間撹拌して固体を溶かした。次に溶液を0〜5℃に冷却し、キラル相間移動触媒2-6を加えた(0.20g、0.026mmol、0.03当量)。結果として生じた溶液にNH2OH(50% w/w)/NaOH/H2O(20ml、5体積)の溶液を0〜5℃で0.5〜1時間かけて滴加した。結果として生じた反応混合物を0〜5℃で2時間撹拌してから採取してHPLCにより反応の完了を調べると、1%未満の出発物質が示された。層を沈殿させ、DCM層を飽和KH2PO4(20ml、4体積)で2回洗浄した。次に有機層をブライン(20ml、4体積)で2回洗浄した。混ぜ合わせた有機層を真空下で30〜40℃にてトルエンを同時に添加しながら(20ml、4体積、2回)濃縮してから濃縮乾固させた。トルエン(15ml、3体積)及び粗生成物(5.0g)を50mlの三つ口フラスコに入れ、混合物を60〜70℃に加熱して固体を溶かした。結果として生じた混合物を2時間かけてゆっくり45〜50℃に冷まして濾過した。フィルターケークをトルエン(10ml、2体積)で洗浄し、濾液をオーブン内で真空下40〜50℃で6時間乾燥させて生成物を得た(2.5g、収率:49.0%、純度99.4%、キラル純度:99.3%)。
式(Ic)(式中、X1及びX2=Cl、X3=F)の化合物は、上記スキーム2及び3に示したプロセスと非常に似ているが、出発物質として1-クロロ-2-フルオロ-5-ヨード-3-(トリフルオロメチル)ベンゼンの代わりに1,3-ジクロロ-2-フルオロ-5-ヨードベンゼンを用いることが大きく異なるプロセスに従って調製した。このプロセスの工程3を以下に詳述する。
下記成分を混合することによって下記長時間作用性注射用組成物を調製する。
製剤例5:
式(Ia)の化合物 30%(w/v)
エタノール 9%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例6
式(Ia)の化合物 15%(w/w)
PEG 400 85%(w/w)
製剤例7
式(Ia)の化合物 26%(w/w)
PEG 400 74%(w/w)
製剤例8
式(Ia)の化合物 26%(w/w)
PEG 400 66%(w/w)
エタノール 8%(w/w)
製剤例9
式(Ia)の化合物 26%(w/w)
PEG 400 66%(w/w)
イソプロパノール 8%(w/w)
製剤例10
式(Ia)の化合物 26%(w/w)
PEG 400 64%(w/w)
カプリオール(Capryol)90 10%(w/w)
式(Ia)の化合物 26%(w/w)
PEG 66%(w/w)
ベンジルアルコール 8%(w/w)
製剤例12
式(S)-Iaの化合物 13%(w/w)
PEG 400 79%(w/w)
エタノール 8%(w/w)
製剤例13:
X1、X3=Cl、X2がFである式Icの化合物 30%(w/v)
エタノール 9%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例14:
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(Ic)の化合物 30%(w/v)
エタノール 9%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例15
X1、X3=Cl、X2がFである式(S)-Icの化合物 13%(w/w)
PEG 400 79%(w/w)
エタノール 8%(w/w)。
製剤例16
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(I)(S)-Icの化合物 13%(w/w)
PEG 400 79%(w/w)
エタノール 8%(w/w)。
製剤例17
X1、X3=Cl、X2がHである式(S)-Icの化合物 13%(w/w)
PEG 400 79%(w/w)
エタノール 8%(w/w)。
製剤例18
X1、X2、X3=クロロである式(S)-Icの化合物 13%(w/w)
PEG 400 79%(w/w)
エタノール 8%(w/w)。
製剤例19
X1=Cl、X2=F、X3=CF3ある式(S)-Icの化合物 10%(w/v)
エタノール 8%(w/w)
PEG 400 適量
製剤例20
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Icの化合物 10%(w/v)
PEG 400 適量
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Icの化合物 5%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例22
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Icの化合物 10%(w/v)
エタノール 3%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例23
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Ic化合物 5%(w/v)
エタノール 8%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例24
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Ic化合物 2.5%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例25
X1=Cl、X2=F、X3=CF3である式(S)-Ic化合物 2.5%(w/v)
エタノール 8%(w/v)
PEG 400 適量
製剤例26
式(S)-Ieの化合物 20%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例27
式(S)-Ieの化合物 10%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例28
式(S)-Ieの化合物 5%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例29
式(S)-Ieの化合物 2.5%(w/v)
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例30
式(S)-Ieの化合物 20%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v).
式(S)-Ieの化合物 10%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例32
式(S)-Ieの化合物 5%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例33
式(S)-Ieの化合物 2.5%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例34
式(S)-Ieの化合物 20%(w/v)
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例35
式(S)-Ieの化合物 10%(w/v)
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例36
式(S)-Ieの化合物 5%(w/v)
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例37
式(S)-Ieの化合物 2.5%(w/v)
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 適量
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例38
式(S)-Ieの化合物 20%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例39
式(S)-Ieの化合物 10%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例40
式(S)-Ieの化合物 5%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
式(S)-Ieの化合物 2.5%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)
ベンジルアルコール 8%(w/v)。
製剤例42
式(S)-Ieの化合物 20%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
製剤例43
式(S)-Ieの化合物 10%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
製剤例44
式(S)-Ieの化合物 5%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
製剤例45
式(S)-Ieの化合物 2.5%(w/v)
PEG 400 適量
ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール(例えばMiglyol(登録商標)840) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
製剤例46
式(S)-Ieの化合物 20%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
製剤例47
式(S)-Ieの化合物 10%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
製剤例48
式(S)-Ieの化合物 5%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
製剤例49
式(S)-Ieの化合物 2.5%(w/v)
PEG 400 適量
中鎖トリグリセリド(例えばMiglyol(登録商標)812) 30%(w/v)
ソルビタンモノオレアート 0.5%(w/v)。
実施例19〜25の製剤の粘度を測定してそれらの注射適用性を判定した。ポリエチレングリコール400(PEG 400)を基準物質として使用した。測定には下記条件を用いた。
機器:LVDV-E Brookfield粘度計
スピンドル:S31
速度:60回転/分(rpm)
温度:25℃
サンプル体積:9.0mL
測定時間:2〜3分
効力例:
実施例51:オウシマダニ(Rhipicephalus (Boophilus) microplus)に対する注射用製剤の効力。
式(Ie)及び(S)-Ieの化合物を含む本発明の長時間作用性注射用組成物のウシ上のオウシマダニに対する効力を未処置コントロール群に対して判定した。以下に示すアフォキソラネル(式Ia、4-[5-[3-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-4,5-ジヒドロ-5-(トリフルオロメチル)-3-イソオキサゾリル]-N-[2-オキソ-2-[(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノ]エチル]-1-ナフタランカルボキサミド)並びに式(If)及び(S)-Ifの比較化合物を含む注射用組成物とも化合物(Ie)及び(S)-eを含む組成物の効力を比較した。
式(S)-Ieの化合物を含む長時間作用性注射用組成物のウシ上のノサシバエに対する効力を評価した。2つの群の15頭のウシを研究用に選択し、2群の1つにランダムに割り当てた。群1のウシは処置せじ、群2のウシは、PEG 400(適量)中8%(w/v)のエタノールを含む担体中10%(w/v)の式(S)-Ieの化合物を含有する本発明の長時間作用性組成物で処置した。組成物を群2のウシに0.25mL/50kg(体重)の用量で投与した。各動物は自然にノサシバエで外寄生され、日2、3、7、10、13、16、20、23、27、30、34、37、43、45及び48にノサシバエカウントを行なった。下表2A及び2Bは、ノサシバエ数及びコントロールに対する処置群の%減少を示す。
Claims (41)
- 請求項1に記載の式(Ie)の有効量の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む獣医用殺寄生虫性組成物。
- 植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための殺虫性組成物であって、請求項1に記載の式(Ie)の有効量の化合物を農学的に許容される担体と組み合わせて含む、前記組成物。
- 請求項2に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を医薬的に許容される担体と組み合わせて含む獣医用殺寄生虫性組成物。
- 植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための殺虫性組成物であって、請求項2に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を農学的に許容される担体と組み合わせて含む、前記組成物。
- 動物の寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、請求項1に記載の式(Ie)の有効量の化合物を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 動物の寄生虫外寄生の治療又は予防方法であって、請求項2に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を前記動物に投与することを含む、前記方法。
- 植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための方法であって、請求項1に記載の式(Ie)の有効量の化合物を前記植物、前記植物がその中で成長する土壌、前記植物繁殖物質、作物又は木材由来物質に投与することを含む、前記方法。
- 植物、植物繁殖物質、作物又は木材由来物質を害する害虫を防除するための方法であって、請求項2に記載の式(S)-Ieの有効量の化合物を前記植物、前記植物がその中で成長する土壌、前記植物繁殖物質、作物又は木材由来物質に投与することを含む、前記方法。
- 動物の寄生虫感染症又は外寄生の治療又は予防用の長時間作用性注射用組成物であって、有効量の少なくとも1種の殺寄生虫性イソオキサゾリン活性薬、液体PEG及び/又は中性油並びに任意で共溶媒を含み、他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、前記組成物。
- 下記:
a)有効量の、下記:
i)下記式(I):
(式中、
A1、A2、A3、A4、A5及びA6は、CR3及びNから成る群より独立に選択され、但し、A1、A2、A3、A4、A5及びA6の多くて3個がNであり;
B1、B2及びB3は、CR2及びNから成る群より独立に選択され;
Wは、O又はSであり;
R1は、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれ、R6から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
各R2は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、
C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり;
各R3は、独立にH、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN又は-NO2であり;
R4は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R5は、H、OR10、NR11R12若しくはQ1;又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル若しくはC4-C7シクロアルキルアルキルであり、それぞれ、R7から独立に選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;或いは
R4及びR5は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
各R6は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、-CN又は-NO2であり;
各R7は、独立にハロゲン;C1-C6アルキル、C3-C6シクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C8ジアルキルアミノ、C3-C6シクロアルキルアミノ、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、-NH2、-CN又は-NO2;又はQ2であり;
各R8は、独立にハロゲン、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、C2-C4アルコキシカルボニル、-CN又は-NO2であり;
各R9は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6ハロアルキル、C3-C6シクロアルキル、C3-C6ハロシクロアルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6ハロアルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキルスルホニル、C1-C6アルキルアミノ、C2-C6ジアルキルアミノ、-CN、-NO2、フェニル又はピリジニルであり;
R10は、H;又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル(それぞれ1個以上のハロゲンで置換されていてもよい)であり;
R11は、H、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル、C4-C7シクロアルキルアルキル、C2-C7アルキルカルボニル又はC2-C7アルコキシカルボニルであり;
R12は、H;Q3;又はC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C4-C7アルキルシクロアルキル又はC4-C7シクロアルキルアルキル(それぞれ、R7から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい)であり;或いは
R11及びR1は、それらが結合している窒素と一緒に、2〜6個の炭素原子を含有し、N、S及びOから成る群より独立に選択される1個の追加原子を含有してよい環を形成し、前記環は、C1-C2アルキル、ハロゲン、-CN、-NO2及びC1-C2アルコキシから成る群より独立に選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
Q1は、フェニル環、5員若しくは6員ヘテロ環式環、又は1個までのO、1個までのS及び3個までのNから選択される1〜3個のヘテロ原子を含有してよい8員、9員若しくは10員縮合二環式環系であり、各環又は環系は、R8から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
各Q2は、独立にフェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;
Q3は、フェニル環又は5員若しくは6員ヘテロ環式環であり、各環は、R9から独立に選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく;かつ
nは、0、1又は2である)
のイソオキサゾリン化合物;又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
ii)下記式(II):
(式中、
R1は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており;
Xは、アリール又はヘテロアリールであり、無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されていてよく;
A1は、酸素であり;かつ
A2は、酸素、NR2又はCR7R8であり;
Gは、下記式G-1又はG-2であり;
Yは、水素、ハロゲン、-CNであるか;或いはYは、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アルキルシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、又はヘテロシクリル若しくはヘテロアリールであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換されており;或いはYは、下記Y-1、Y-2、Y-3、Y-4、Y-5、Y-6、Y-7、Y-8、Y-9、Y-10、Y-11、Y-12又は又はY-13であり;
R4、R5及びR6は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、アリール又はヘテロアリールであり;
R7及びR8は、独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり;
R9は、水素、ハロゲン、-CN、又はアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、シクロアルキル、ハロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、それぞれ無置換であるか又はハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジ(アルキル)アミノ、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル、ハロアルキニル、アルコキシ,ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、R7S(O)-、R7S(O)2-、R7C(O)-、R7R8NC(O)-、R7OC(O)-、R7C(O)O-、R7C(O)NR8-、-CN若しくは-NO2の1つ以上で置換され;
R10、R11、R12及びR13は、それぞれ独立に水素、アルキル、ハロアルキル、チオアルキル、アルキルチオアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルケニル、ハロアルケニル、アルキニル又はハロアルキニルであり;或いは
R10は、R11と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し;或いは
R12は、R13と一緒に=O、=S又は=NR2を形成し;
Wは、O、S又はNR2であり;
nは1〜4であり;かつ
mは、0、1又は2である)
のイソオキサゾリン化合物;又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
iv)下記式(III)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
iv)下記式(IV)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
v)下記式(V):
(式中、R1、R2及びR3は、独立にH、Cl、F又はCF3であり;
Yは、下記ジラジカル基
Tは、無置換であるか又はハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1-C6-アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C1-C6-アルキルチオ、C1-C6-アルキルチオ、カルボキシ、カルバモイル若しくはC2-C6-アルカノイル基(無置換であるか又はアルキル部分がハロゲンで置換されていてもよい)で置換されているC1-C6-アルキル基である)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩;及び/又は
vi)下記式(VI):
(式中、Yは、水素、フルオロ、クロロ又はブロモであり;
R1は、ハロゲン、メチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、メトキシ、トリフルオロメトキシ又はトリフルオロエトキシから選択される2〜4個の置換基で置換されているフェニルであり;
R2は、メチル、フルオロメチル、トリフルオロメチル又はペルフルオロエチルであり;
R3a及びR3bは、独立に水素、メチル、エチル又はフルオロメチルから選択され;或いはR3a及びR3bは、それらが結合している炭素と結合してシクロペンチル環又はシクロヘキシル環を形成している)
のイソオキサゾリン化合物、又はその医薬的に許容される塩
である、少なくとも1種のイソオキサゾリン活性薬;
b)液体PEGである少なくとも1種の医薬的に許容されるポリマー及び/又は中性油;
c)任意で少なくとも1種の共溶媒;
d)任意で抗酸化剤;及び
e)任意で少なくとも1種の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含み、
他の医薬的に許容されるポリマーが存在しない、
請求項11に記載の長時間作用性注射用組成物。 - 前記少なくとも1種のイソオキサゾリン化合物が式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩である、請求項12に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記イソオキサゾリン活性薬が下記式(Ib):
(式中、
R2は、独立にハロゲン、C1-C6アルキル又はC1-C6ハロアルキルであり;
R4は、H又はC1-C6アルキルであり;
R5は、1つ以上のR7で置換されていてもよいC1-C4アルキルであり;R7は、C2-C7アルキルカルボニル、C2-C7アルコキシカルボニル、C2-C7アルキルアミノカルボニル、C3-C9ジアルキルアミノカルボニル、C2-C7ハロアルキルカルボニル、C2-C7ハロアルコキシカルボニル、C2-C7ハロアルキルアミノカルボニル、C3-C9ジハロアルキルアミノカルボニルであり;かつ
nは、0、1又は2である)
の化合物又はその医薬的に許容される塩である、
請求項13に記載の長時間作用性注射用組成物。 - 前記イソオキサゾリン活性薬が、エナンチオマーに富む、請求項11又は12に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記液体PEGが、PEG200、PEG300若しくはPEG400、又はその混合物である、請求項11〜18のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記組成物が共溶媒を含み、前記共溶媒がC1-C6アルコール、グリコールエーテル、グリセロール、プロピレングリコール、環状カルボナート、2-ピロリドン、N-メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド若しくはグリセロールホルマール、又はその組み合わせである、請求項11〜19のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記組成物が共溶媒を含み、前記共溶媒がベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、酢酸エチル、トリアセチン、脂質、C8-C10トリグリセリド、リノール酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド、コハク酸と組み合わせたC8-C10トリグリセリド、C8-C10脂肪酸のプロピレングリコールジエステル、ヒマシ油、綿実油、ゴマ油、ダイズ油若しくはベニバナ油、又はその組み合わせである、請求項11〜19のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記組成物が共溶媒を含み、前記共溶媒がエタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその混合物である、請求項11〜19のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記組成物が医薬的に許容される賦形剤を含み、前記賦形剤が界面活性剤である、請求項11〜22のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記界面活性剤が、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタンモノオレアート、ポリビニルアルコール、ポリソルベート20、ポリソルベート80、d-α-トコフェロールポリエチレングリコール1000スクシナート、ラウリル硫酸ナトリウム、エチレンオキシドとプロピレンオキシドのコポリマー、ポリエチレングリコールヒマシ油誘導体、プロピレングリコールモノラウラート、カプリル酸/カプリン酸グリセロール、ポリグリコール化グリセリド、PEG300カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEG 400カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEG300オレイン酸グリセリド、PEG300リノール酸グリセリド、ポリエチレングリコールステアラート及びポリエチレングリコールヒドロキシステアラート、又はその組み合わせから成る群より選択される、請求項23に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 下記:
a)約0.5〜約30%(w/v)の式(I)のイソオキサゾリン化合物;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー、及び/又は中性油;
c)任意で約1%〜15%(w/v)の共溶媒、ここで前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである;
d)任意で約0.01%〜約2%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.01%〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその混合物
を含む、請求項13に記載の長時間作用性注射用組成物であって、
前記長時間作用性注射用組成物中に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーが液体PEGであり、かつ前記液体PEG及び/又は前記中性油が、前記組成物の100%への補充となる比率で前記組成物全体に存在する、前記長時間作用性注射用組成物。 - 組成物が下記:
a)約5〜15%(w/v)の下記式(Ia):
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜10%(w/v)の共溶媒(前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである);
d)任意で約0.01%〜約2%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.5%〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその組み合わせ
を含む、請求項25に記載の長時間作用性注射用組成物であって、
前記長時間作用性注射用組成物中に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーが液体PEGであり、かつ前記液体PEGが、前記組成物の100%への補充となる比率で前記組成物全体に存在する、前記長時間作用性注射用組成物。 - 前記組成物が下記:
a)約5〜15%(w/v)の下記式(Ic):
(式中、
X1、X2及びX3は、それぞれ独立にH、ハロゲン、C1-C3アルキル又はC1-C3ハロアルキルである)
のイソオキサゾリン化合物又はその医薬的に許容される塩;
b)液体PEGである医薬的に許容されるポリマー;
c)任意で約2%〜10%(w/v)の共溶媒、ここで前記共溶媒は、エタノール、イソプロパノール若しくはベンジルアルコール、又はその組み合わせである;
d)任意で約0.01%〜約2%(w/v)の抗酸化剤;及び
e)任意で約0.5%〜約10%(w/v)の医薬的に許容される添加剤、賦形剤又はその組み合わせ
を含む、請求項25に記載の長時間作用性注射用組成物であって、
前記長時間作用性注射用組成物中に存在する唯一の医薬的に許容されるポリマーが液体PEGであり、かつ前記液体PEGが、前記組成物の100%への補充となる比率で前記組成物全体に存在する、前記長時間作用性注射用組成物。 - 式中、X1がClであり;X2がFであり;かつX3が-CF3である、請求項28に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記寄生虫が約3〜6カ月間処理又は阻止される、請求項11〜29のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記寄生虫が約5〜6カ月間処理又は阻止される、請求項11〜29のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記寄生虫が約6カ月間処理又は阻止される、請求項11〜29のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記寄生虫がノミ又はマダニである、請求項30、31又は33に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 有効量の少なくとも1種の追加活性薬をさらに含む、請求項11〜33のいずれか1項に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記追加の医薬的活性薬が、大環状ラクトン、ネオニコチノイド活性薬、1-N-アリールピラゾール活性薬、環状デプシペプチド、ベンゾイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン活性薬、有機リン酸活性薬、レバミソール、パラヘルクアミド活性薬、マルクホルチン活性薬、プラジカンテル、クロサンテル、ピランテル、モランテル、クロルスロン、スピノシン活性薬、スピノソイド活性薬、アミノアセトニトリル活性薬、アリールオアゾール-2-イルシアノエチル活性薬又は昆虫成長制御薬である、請求項34に記載の長時間作用性注射用組成物。
- 前記大環状ラクトンが、アバメクチン、ジマデクチン、ドラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ラチデクチン、レピメクチン、セラメクチン、ML-1,694,554、ミルベメクチン、ミルベマイシンD、モキシデクチン又はネマデクチンである、請求項35記載の長時間作用性注射用組成物。
- それが必要な動物の寄生虫を3〜6カ月の期間、処理又は阻止する方法であって、請求項1に記載の長時間作用性注射用組成物を前記動物に投与することを含む方法。
- 前記動物がイヌ、ネコ、ヒツジ又はウシである、請求項37に記載の方法。
- 前記寄生虫が、約5〜6カ月間処理又は阻止される、請求項37に記載の方法。
- 前記寄生虫がノミ及び/又はマダニである、請求項37に記載の方法。
- 動物の上又は中の寄生虫外寄生又は感染症の治療又は予防用の長時間作用性注射用組成物の調製におけるイソオキサゾリンの使用。
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