AT400915B - Verfahren zur herstellung leicht löslicher und/oder zerteilbarer tabletten - Google Patents

Description

AT 400 915 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung leicht löslicher und/oder zerteilbarer Tabletten. Solche Tabletten sind in verschiedenen Fällen nützlich, wie beispielsweise als Süßungsmittel (Zucker oder Zuckerersatz) oder als Arzneien.

Aufschäumende Tabletten und Zusammensetzungen sind gut bekannte Formen für die Verabreichung pharmazeutischer Spezialitäten. Im allgemeinen gibt es eine Verzögerung bei ihrer Auflösung oder Zerteilung. Darüberhinaus enthalten aufschäumende Tabletten im allgemeinen eine wesentliche Menge von Natrium, üblicherweise in Form des Natriumbicarbonats. Die Anwesenheit von Natrium wird vorzugsweise bei Patienten vermieden, die unter Kreislauferkrankungen und/oder Herzerkrankungen leiden. Es wurde eine Anzahl von Versuchen unternommen, um natriumfreie, aufschäumende Tabletten herzustellen, ohne dabei Kühltechniken oder Gefriertrocknungstechniken zu verwenden, ohne dabei bisher Erfolg zu haben. Der Stand der Technik auf diesem Gebiet kann durch die französischen Patentschriften Nr. 2 199 973 und 2 335 205 erläutert werden. Die gemäß der ersten Druckschrift erhaltenen Produkte werden in der zweiten Druckschrift als unbefriedigend beschrieben (Seite 2, Zeilen 26 - 30). Es ist tatsächlich nicht nur von großem Interesse, das Natrium aus solchen Tabletten zu entfernen, sondern im wesentlichen sämtliche metallische Kationen, wobei in Gegenwart von Wasser eine rasche Auflösbarkeit oder Zerteilbarkeit gegeben sein soll.

Die CH 488 411 A offenbart ein Verfahren zur Herstellung schnell zerfallender und in heißen und kalten wässerigen Medien leicht löslicher Tabletten, wobei die verschiedenen pulverförmigen Tablettenbestandteile, die u.a. zwei mit Wasser unter Gasentwicklung reagierende Bestandteile enthalten, mit einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, das zumindest einen Tablettenbestandteil teilweise löst, vermischt und zu einer Tablette geformt werden. Hierbei kommt es zu einer partiellen Gasentwicklung, die zur Bildung von Hohlräumen in den Tablettenkörpern führt. Das dabei eingesetzte, mindestens einen der Tablettenbestandteile lösende Lösungsmittel hat einen relativ hohen Siedepunkt von ca. 60 bis 100" C und ist mit Wasser gut mischbar.

Die Erfindung liefert ein Verfahren zur Herstellung von Tabletten, die in Wasser rasch löslich und/oder zerteilbar sind, welches Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß eine genügende Menge einer flüchtigen Flüssigkeit mit einem Siedepunkt zwischen -35 * C und + 50 * C in die preßfertige oder gießfertige Zusammensetzung eingebracht wird, wobei die flüchtige Flüssigkeit aus den halogenierten Kohlenwasserstoffen oder deren Mischungen ausgewählt wird, ein Gießen oder Pressen der Zusammensetzung erfolgt und schließlich die flüchtige Flüssigkeit, entweder langsam bei Raumtemperatur oder durch leichtes Erwärmen oder durch Absenken des Druckes oder sowohl durch leichtes Erwärmen und Absenken des Druckes unter Einhalten der Bedingung, daß die ausgewählte flüchtige Flüssigkeit die Bestandteile der zu gießenden Zusammensetzung nicht oder nur schlecht löst und nicht mit ihnen reagiert oder von ihnen fest absorbiert wird, entfernt wird.

Die Vorteile der Verwendung einer Flüssigkeit, die praktisch kein Lösungsmittel der Bestandteile ist, liegen darin, daß ein Verkleben der Bestandteile mit der Form und somit eine entsprechende Ablagerung verhindert wird und daß die Möglichkeit besteht, auf ein übliches Gleitmittel zufolge der Gleitwirkung dieser Flüssigkeit verzichten zu können.

Darüberhinaus liefert das erfindungsgemäße Verfahren auch noch weitere unerwartete Vorteile. Einerseits kann auf die Anwesenheit von Metallionen in den fertigen Tabletten erwünschterweise ganz verzichtet werden, was beispielsweise mit den nach dem aus der CH 488 411 A geoffenbarten Verfahren hergestellten Tabletten nicht möglich ist, da die eine der beiden gaserzeugenden Komponenten ein Alkalimetallcarbonat oder -bicarbonat ist. Anderseits läßt sich das erfindungsgemäße Verfahren sehr einfach durchführen. Die pulverförmige Mischung der Tablettenbestandteile wird in entsprechend ausgeformte Vertiefungen eines Tisches gegeben, wozu einfach die notwendige Lösungsmittelmenge zugetropft wird. Nach dem Ausstanzen und der Trocknung liegen die fertigen Tabletten vor, die mit feinen Mikrokanälen bzw. Hohlräumen versehen sind, die die leichte Löslichkeit ermöglichen.

Die ausgewählte flüchtige Flüssigkeit soll in die Zufuhrvorrichtung der Gießvorrichtung oder in einen passenden Bereich der Form eingebracht werden.

Flüchtige Flüssigkeiten, die unterhalb von Raumtemperatur oder geringfügig darüber sieden, können bei Raumtemperatur langsam entfernt werden, wodurch man ein Produkt mit einer porösen Struktur erhält. Gegebenenfalls können die verpreßten Produkte nach üblichen Verfahren mäßig erwärmt und/oder einem verminderten Druck ausgesetzt werden.

Bevorzugte flüchtige Flüssigkeiten sind nicht brennbare, mono- oder polyhalogensubstituierte Kohlenwasserstoffe, wie Trichlorfluormethan, Difluorchlorbrommethan, Trichlortrifluoräthan, Tetrafluordichloräthan und Dichlormethan oder Mischungen davon.

Da die leicht löslichen und/oder zerteilbaren Tabletten, die erfindungsgemäß erhalten werden, sich im allgemeinen sehr rasch lösen und/oder zerteilen, kann die Erfindung auch verwendet werden, um die 2

AT 400 915 B Lösungsgeschwindigkeit üblicher schäumender Tabletten zu erhöhen.

Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist es, daß sie leicht in üblichen Tablettengießvorrichtungen, die mit passenden Zusatzvorrichtungen zum Einspritzen des Mittels und zu seiner Entfernung, gegebenenfalls mit einer Rückleitung desselben in einem Trocknungsschritt, ausgeführt werden kann. Dies ist insbesondere dann ein großer Vorteil, wenn berücksichtigt wird, daß ausgeklügelte Kühl- und Heizausrüstungen notwendig sind, um leicht lösliche Zusammensetzungen durch Gefriertrocknungsverfahren herzustellen.

Die gemäß dem oben zitierten Verfahren erhaltenen Tabletten können durch analytische Bestimmung der Spuren des verwendeten, flüchtigen Mittels leicht identifiziert werden.

Einige Beispiele für Zusammensetzungen erfindungsgemäß hergestellter Tabletten werden in der Folge angegeben.

Beispiel 1: Süßungstabletten Ν-Ι-α-Aspartyl-L-phenylalanin methylester 0,020 g Lactose 0,280 g Ergibt für eine Tablette: 0,300 g Dichlormethan 0,4 ml Entfernung bei 60-70 · C in einer halben Stunde.

Beispiel 2: Natriumzyclamattabletten Natriumzyclamat 0,050 g Mannitol 0,350 g Ergibt für eine Tablette: 0,400 g Trichlorfluormethan (F11) 0,5 ml Entfernung bei 50 · C in etwa 40 Minuten.

Beispiel 3: Natriumsaccharinattabletten Natriumsaccharinat 0,010 g Lactose 0,190 g Ergibt für eine Tablette: 0,200 g Trichlorfluormethan (F11) 0,1 ml Entfernung bei Raumtemperatur in 25 Minuten.

Beispiel 4: Monoammoniumglycyrrhizinattabletten Monoammoniumglycyrrhizinat 0,050 g Mannitol 0,250 g Lactose 0,200 g Ergibt für eine Tablette 0,500 g Trichlorfluormethan (F11) 0,2 ml und Dichlortetrafluorethan (F114) 0,2 ml Gesamt: 0,4 ml Entfernung bei 50 * C in 30 bis 40 Minuten. 3

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Beispiel 5: Betainzitrat 2,000 g Natriumbicarbonat 0,450 g Zitronensäureanhydrid 0,050 g Polyoxyäthylenglykol 6.000 0,060 g Natriumsaccharinat 0,010 g Zitronengeschmack 0,002 g Orangengeschmack 0,005 g Sorbit 1,000 g Mannitol 2,423 g Ergibt für eine Tablette 6,000 g Trichlorfluormethan (Fl 1) 2,5 ml Entfernung bei Raumtemperatur in 12 Stunden.

Beispiel 6: Aluminiumhydroxid- und Magnesiumcarbonatgeltabletten Vereint getrocknetes Aluminiumhydroxid- und Magnesiumcarbonatgel 0,300 g Mannitol 0,290 g Aspartam 0,010 g Ergibt für eine Tablette: 0,600 g Trichlorfluormethan (F11) 0,2 ml und Trichlortrifluoräthan (F113) 0,2 ml Gesamt: 0,4 ml Entfernung bei 60 - 70 ° C in einer Stunde.

Beispiel 7:Acetylsalicylsäuretabletten

Acetylsalicyclsäure 0,500 g Weizenstärke 0,070 g Mannitol 0,230 g Eribt für eine Tablette: 0,800 g Trichlorfluormethan (F11) 0,3 ml und Dichlortetrafluoräthan (F114) 0,1 ml Gesamt: 0,4 ml

Entfernung entweder bei Raumtemperatur in 24 Stunden oder bei 50" C in etwa 5 Minuten (Infraroterwärmung).

Beispiel 8: Lösliche Tabletten des Heptaminolchlorhydrats und Troxerutinextraktes des Ginkgos. Ginkgobilobaextrakt 0,014 g Heptaminolchlorhydrat 0,300 g Troxerutin 0,300 g Kieselsäure 0,002 g Polyoxyäthylenglykol 6.000 0,022 g Mannitol 0,262 g Ergibt für eine Tablette: 0,900 g Trichlortrifluoräthan (F113) 0,5 ml Entfernung bei 60 - 70 ° C in einer Stunde. 4

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Beispiel 9: Smektittabletten Smektit 2,500 g Natriumsaccharinat 0,010 g Mannitol 2,490 g Ergibt für eine Tablette: 5,000 g Trichlorfluormethan (F11) 1 ml Entfernung bei 50 ° C in einer Stunde.

Beispiel 10: Lösliche Ginkgoextrakttabletten

Ginkgobilobaextrakt 0,040 g Mannitol 0,653 g Natriumsaccharinat 0,005 g Orangengeschmack 0,002 g Ergibt für eine Tablette: 0,700 g Trichlorfluormethan (F11) 0,5 ml

Entfernung bei Raumtemperatur in etwa 24 Stunden oder bei 50 * C in etwa 5 Minuten (Infraroterwärmung).

Beispiel 11: Lösliche Vitamin-C-Tabletten Ascorbinsäure 0,250 g Mannitol 0,350 g Monohydratlactose 0,100 g Ergibt für eine Tablette: 0,700 g Trichlortrifluoräthan (F113) 0,2 ml und Dichlortetrafluoräthan (F114) 0,2 ml Gesamt; 0,4 ml Entfernung bei 60 - 70' C für eine Stunde.

Beispiel 12: Lösliche Vitamin-C-Tabletten Ascorbinsäure 0,100 g Mannitol 0,300 g Ergibt für eine Tablette: 0,400 g Trichlortrifluoräthan (F113) 0,5 ml Entfernung bei 60 - 70 · C in einer Stunde.

Beispiel 13: Säureneutralisierende und absorbierende Tabletten Montmorillonit 0,800 g Magnesiumphosphat (5 H2O) 0,200 g Ergibt für eine Tablette: 1,000 g Trichlorfluormethan (F11) 0,2 ml und Dichlortetrafluoräthan (F114) 0,2 ml Gesamt: 0,4 ml Entfernung bei 60 - 70 ° C in einer Stunde. 5

Claims (3)

1. AT 400 915 B Beispiel 14: Aluminiumhydroxid und Magnesiumhydroxidtabletten Aluminiumhydroxid 0,250 g Magnesiumhydroxid 0,250 g Lactose 0,197 g Sorbit 0,200 g Zuckersäure 0,003 g Ergibt für eine Tablette: 0,900 g Dichlormethan 0,6 ml Entfernung bei 60 - 70 * C in einer Stunde. Beispiel 15: Ginkgotabletten Ginkgo A + B + C 0,040 g Lactose 0,260 g Ergibt für eine Tablette: 0.300 g Trichlorfluormethan (F11) 0,45 ml Entfernung bei Raumtemperatur in etwa 24 Stunden oder bei 50 * C in etwa 5 Minuten (Infraroterwärmung). Beispiel 16: Brommethyloxintabletten Brommethyloxin 0,033 g Kolloidales Siliciumdioxid 0,117g Ergibt für eine Tablette: 0,150 g Trichlorfluormethan (F11) 0,2 ml Entfernung bei 50 ”C in einer halben Stunde. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung in Wasser leicht löslicher und/oder zerteilbarer Tabletten, dadurch gekennzeichnet, daß eine genügende Menge einer flüchtigen Flüssigkeit mit einem Siedepunkt zwischen -35 “C und +50’C in die preßfertige oder gießfertige Zusammensetzung eingebracht wird, wobei die flüchtige Flüssigkeit aus den halogenierten Kohlenwasserstoffen oder deren Mischungen ausgewählt wird, ein Gießen oder Pressen der Zusammensetzung erfolgt und schließlich die flüchtige Flüssigkeit, entweder langsam bei Raumtemperatur oder durch leichtes Erwärmen oder durch Absenken des Druckes oder sowohl durch leichtes Erwärmen und Absenken des Druckes unter Einhalten der Bedingung, daß die ausgewählte flüchtige Flüssigkeit die Bestandteile der zu gießenden Zusammensetzung nicht oder nur schlecht löst und nicht mit ihnen reagiert oder von ihnen fest absorbiert wird, entfernt wird.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die lösliche Flüssigkeit ein nicht brennbares mono- oder polyhalogensubstituierter Kohlenwasserstoff oder eine Mischung solcher Kohlenwasserstoffe ist.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die flüchtige Flüssigkeit Trichlorfluorme-than, Difluorchlorbrommethan, Trichlortrifluoräthan, Tetrafluordichloräthan, Dichlormethan oder eine Mischung dieser Verbindungen ist. 6