NO303733B1

NO303733B1 - Nye hydropyridinderivater med antitrombotisk aktivitet

Info

Publication number: NO303733B1
Application number: NO923484A
Authority: NO
Inventors: Hiroyuki Koike; Fumitoshi Asai; Atsuhiro Sugidachi; Tomio Kimura; Teruhiko Inoue; Shigoyoshi Nishino; Yasunori Tsuzaki
Original assignee: Sankyo Co; Ube Industries
Priority date: 1991-09-09
Filing date: 1992-09-08
Publication date: 1998-08-24
Also published as: CZ278492A3; HK1011017A1; EP0542411B1; NL300397I1; CZ287181B6; US5288726A; MX9205160A; IL103098A0; DE69226607T2; ES2122984T3; IL103098A; NO923484D0; EP0542411A2; CN1107502C; HU211876A9; US5436242A; GR3027650T3; NO923484L; NO2009017I2; FI924002A

Description

Den foreliggende oppfinnelse vedrører en serie nye tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-derivater, samt furoanaloger av disse derivater, så vel som preparater som benytter deres antitrombotiske aktivitet.

Det er kjent et antall tetrahydropyridin- og tetra-hydrofuropyridin-derivater, og noen av disse har vært omtalt å ha antitrombotisk effekt. Eksempelvis omtaler US-patenter 4.051.141, 4.075.215, 4.127.580, 4.467.377 og 4.529.596 alle forbindelser av denne type, selv om ikke alle omtaler dem på grunn av antitrombotisk aktivitet. Nærmeste kjente teknikk antas å være US-patent 4.051.141, som bl.a. omtaler 5-(2-klorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pyridin og US-patent nr. 4.529.596 som bl.a. omtaler 5-(2-klor-a-metoksykar-bonylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin.

Imidlertid er det mange problemer med de tidligere kjente forbindelser som det er henvist til i det ovenstående, spesielt idet mange av dem krever lang tid etter administrering før de manifesterer sin virkning. Dermed er det et behov for nye forbindelser av denne type med forbedret virkning og evne til å virke raskere.

Det er ifølge den foreliggende oppfinnelse frembrakt en serie nye tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin-derivater og furo-og pyrroloanaloger av disse derivater som har en forbedret antitrombotisk aktivitet.

For den foreliggende oppfinnelse er det derfor et formål å frembringe en serie nye forbindelser av denne type.

For den foreliggende oppfinnelse er det et ytterligere og mer spesifikt formål å frembringe slike forbindelser som har antitrombotisk aktivitet.

Andre formål og fordeler ifølge den foreliggende oppfinnelse vil fremgå i løpet av beskrivelsen.

Oppfinnelsen angår således kjemiske forbindelser som er kjennetegnet ved at den har formelen (I):

hvori

R-*- er et hydrogenatom eller et halogena tom;

R er en alkanoylgruppe med fra 1 til 10 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 10 karbona tomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 8 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 8 karbonatomer, en halogensubstituert benzoylgruppe eller en 5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin-3-ylgruppe,

R er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, en alkanoyloksyalkoksygruppe hvori alkanoyIdelen har fra 1 til 6 karbonatomer og alkoksydelen har fra 1 til 4 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en alkanoylaminogruppe med fra 1 til 10 karbonatomer eller en nitrogruppe,

Y er et oksygen- eller svovelatom,

n er et helt tall på 1 eller 2, og når n er 2, kan de grupper som representeres ved R<1>være like eller forskjellige fra hverandre,

og tautomerer derav, samt farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formelen (I) og av tautomerene.

Oppfinnelsen frembringer også et farmasøytisk preparat til behandling og profylakse av trombose eller embolier, idet det omfatter en effektiv inhibitor av blodplateaggrering i blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer eller fortyn-ningsmiddel, hvori inhibitoren er i det minste én forbindelse med formelen (I), eller en tautomer eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Når forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse har en amino- eller hydroksygruppe i 2- eller 3-posisjonen (dvs. at R<3>er en amino- eller hydroksygruppe i 2- eller 3-posisjonen), kan de foreligge som keto-/enoltautomerer, dvs.:

hvori Y,R<1>,R^ og n er som definert i det foregående, og Z er en gruppe med formelen =NH eller et okysgenatom. Disse tautomerer er eller er ikke lette å adskille, og dersom de kan adskilles, kan de adskilles ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente innen faget. Iallefall innbefatter foreliggende oppfinnelse både de individuelle, isolerte tautomerer, så vel som blandinger derav, og både de isolerte tautomerer og slike blandinger kan anvendes i preparatene og metodene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Særskilt foretrekkes tautomerer med formelen (Ia).

I forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er det karbonatom hvor til den gruppe som er representert ved R er festet et assymmetrisk karbonatom, og andre karbonatomer kan være assymmetriske, og dermed danner forbindelsene optiske isomerer. Selv om disse alle heri er representert ved en enkelt molekylær formel, inkluderer den foreliggende oppfinnelse både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger, inklusive racemater derav. Når stereospesifikke synteseteknik-ker anvendes eller optisk aktive forbindelser anvendes som utgangsmaterialer, kan individuelle isomerer fremstilles direkte. Dersom det fremstilles en blanding av isomerer, kan på den annen side de individuelle isomerer fremkomme ved hjelp av konvensjonelle adskillingsteknikker.

Når forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse dessuten har én eller flere karbon-karbon-dobbeltbindinger eller én eller flere disubstituerte sykloalkyldeler, danner de cis- og trans-isomerer. Den foreliggende oppfinnelse inkluderer både de individuelle, isolerte isomerer og blandinger derav.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan danne syreaddisjonssalter. Det finnes ingen spesiell begrensning på disse salters natur, forutsatt at de er farmasøytisk akseptable dersom de er ment til terapeutisk anvendelse. Når de er ment til ikke-terapeutiske anvendelser, eksempelvis som mellomprodukter i fremstillingen av andre og muligens mer aktive forbindelser, gjelder heller ikke denne begrensning. Eksempler på slike syreaddisjonssalter inkluderer: Salter med mineralsyrer, spesielt hydrohalogensyrer (slik som hydrofluor-syre, hydrobromsyre, hydrojodsyre eller saltsyre), salpetersyre, karbonsyre, svovelsyre eller fosforsyre, salter med lavere alkylsulfonsyrer, slik som metansulfonsyre, trifluor-metansulfonsyre eller -etansulfonsyre, salter med arylsulfon-syrer, slik som benzensulfonsyre eller p-toluensulfonsyre, og salter med organiske karboksylsyrer, slik som eddiksyre, propionsyre, smørsyre, fumarsyre, tartarsyre, oksalsyre, malon-syre, maleinsyre, eplesyre, ravsyre, benzosyre, mandelsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukonsyre eller sitronsyre.

Forbindelsene kan også lett danne hydrater, og disse inngår også i den foreliggende oppfinnelse.

Når R° er en aminogruppe, kan den resulterende forbindelse danne et komplekssalt med et metallion, og slike komplekssalter utgjør også en del av den foreliggende oppfinn else. Eksempler på slike komplekssalter inkluderer salter med kalsiumklorid, magnesiumklorid, sinkklorid, ferriklorid, tinn-(IV)-klorid og nikkelklorid.

Foretrukne forbindelsesklasser ifølge den foreliggende oppfinnelse er de forbindelser med formelen (I) og tautomerer og salter derav, hvor: (A) R<2>er en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 7 karbonatomer, en substituert benzoylgruppe med i det minste én fluorsubstituent, eller en 5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin-3-ylgruppe. (B) R3 betegner et hydrogenatom, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksymetoksygruppe hvori alkanoyIdelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en alkanoylaminogruppe med fra 1 til 10 karbonatomer. (C) R<1>betegner et halogenatom; R2 betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 7 karbonatomer, en substituert benzoylgruppe med minst én fluorsubstituent, eller en 5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin-3-ylgruppe;

R3 betegner et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksymetoksygruppe hvori alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer,

en aminogruppe eller en alkanoylaminogruppe med fra 1 til 10 karbonatomer; og

Y betegner et oksygen- eller svovelatom.

(D) R<2>betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en substituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer og som er substituert med minst ett fluor atom, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer eller en

substituert sykloalkylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom.

(E) R3 betegner et hydrogenatom, en metoksygruppe, en etoksygruppe, en t-butoksygruppe, en alkanoyloksymetoksygruppe

hvori alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 12 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe eller en t-butoksykarbonylaminogruppe.

(F) R<1>betegner et halogenatom; R2 betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert benzoylgruppe med minst én fluorsubstituent, eller en 5,6-dihydro-l, 4,2-dioksazin-3-ylgruppe;

R3 betegner et hydrogenatom, en metoksygruppe, en

etoksygruppe, en t-butoksygruppe, en alkanoyloksymetoksygruppe hvori alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 12 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe eller en t-butoksykarbonylaminogruppe; og

Y betegner et oksygen- eller svovelatom.

(G) R3 betegner et hydrogenatom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 10 karbonatomer, eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer . (H)R<1>betegner et halogenatom;

R2 betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer og som er substituert med minst ett fluoratom, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, eller en sykloalkylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom;

R3 betegner et hydrogenatom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 10 karbonatomer eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer ; og

Y betegner et svovelatom.

(I) R2 betegner en acetylgruppe, en propionylgruppe, en acetylgruppe eller propionylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom, en syklopropylkarbonylgruppe, en syklobutylkarbonylgruppe eller en syklopropylkarbonyl- eller syklobutylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom.

(J) R3 betegner et hydrogenatom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer .

(K) R<1>betegner et fluor- eller kloratom;

R2 betegner en acetylgruppe, en propionylgruppe, en

acetyl- eller propionylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom, en syklopropylkarbonylgruppe, en syklobutylkarbonylgruppe eller en syklopropylkarbonyl- eller syklobutylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom;

R3 betegner et hydrogenatom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer ; og

Y betegner et svovelatom.

De forbindelser som helst foretrekkes er forbindelser

5-(2-fluor-a-propionylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3, 2-c] pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

5-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

5-(2-klor-a-syklopropylkarbonylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

2-acetoksy-5-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4, 5, 6, 7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,

5-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-propionyl-oksy-4, 5, 6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav,

2 -butyry loksy- 5 - (a- syklopropylkarbonyl - 2 - f luorbenz - yl )-4, 5, 6, 7-tetrahydrotieno[3, 2-c]pyridin eller et farmasøyt-isk akseptabelt salt derav, 5- (a-syklopropylkarbonyl-2-f luorbenzyl) -2-pivaloylok-sy-4, 5, 6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 2 - t-butoksykarbonyloksy- 5 - (a- syklopropylkarbonyl - 2 - fluorbenzyl )-4, 5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 5- (a-syklopropylkarbonyl-2-f luorbenzyl) -2-pivaloylok-symetoksy-4, 5, 6, 7-tetrahydrotieno[3, 2-c]pyridin eller et far-masøytisk akseptabelt salt derav, 5- ( 2-klor-a-syklopropylkarbonylbenzyl )-2-okso-2,4, 5, 6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 5- (2-f luor-a-propionylbenzyl) -2-okso-2,4,5,6,7, 7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 5- (a-syklopropylkarbonyl-2-f luorbenzyl) -2-okso-2,4, 5, 6, 7, 7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, 5 - [ a- (2 - f luor syklopropylkarbonyl - 2 - f luorbenzyl ] - 2 - okso-2,4, 5, 6, 7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse kan fremstilles ved hjelp av et utvalg metoder, hvis generelle teknikker er kjent i faget for fremstilling av forbindelser av denne type. Eksempelvis kan de fremstilles ved å omsette en forbindelse av formel (III):

(hvori R i , R 9 og n er som definert i det foregående, og X representerer et halogenatom, eksempelvis et fluor-,

klor-, brom- eller jodatom, fortrinnsvis et klor- eller brom-atom) med en forbindelse av formel (IV): (hvori Y er som definert i det foregående og Roa er et hydrogenatom eller en hydroksy- eller nitrogruppe) for å gi en forbindelse med formelen (Ic):

(hvori r1.R2,R<3a>, n og Y er som definert i det foregående).

Dersom det er påkrevet, kan denne forbindelse av formel (Ic) deretter underlegges én eller flere egnede reaksjoner, hvilket beskrives mer detaljert i det følgende, for å

O-a omdanne hydroksy- eller nitrogruppen som representeres med Roa til en vilkårlig annen gruppe som er representert av R<3>, slik den er definert i det foregående.

Disse reaksjoner kan oppsummeres i det følgende reaksjonsskjerna A:

I de foregående formler erR<1>,R2,R<3>,R3a, X, Y og n som definert i det foregående.

I dette reaksjonsskjemas trinn Al omsettes det substituerte benzylhalogenid av formel (III) med en konden-sert hydropyridylforbindelse av formel (IV) for å gi forbindelsen av formel (Ic). Denne reaksjon kan utføres i nærvær eller fravær av et inert løsningsmiddel (fortrinnsvis i nærvær av et inert løsningsmiddel) og i nærvær eller i fravær av en base (fortrinnsvis i nærvær av en base) .

Det eksisterer ingen bestemte begrensninger på naturen av den base som anvendes, og enhver base som er kjent for anvendelse i denne type reaksjoner kan på likefot anvendes her. Eksempler på egnede baser inkluderer: Organiske aminer, slik som trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin, pyridin, 4-dimetylaminopyridin, pikolin, lutidin, kollidin, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-en eller 1, 5-diazabicyklo[4,3,0]non-5-en, alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-t-butoksid, alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Blant disse foretrekkes alkalimetallkarbonatene. Den mengde base som anvendes er ikke kritisk, men generelt anbefales en mengde base på fra en ekvimolar mengde til fem ganger den ekvi-molare mengde i forhold til utgangsmaterialet av formel (III) . Når det anvendes et overskudd av utgangsmaterialet av formel (IV), kan dette også fungere som base. Dessuten kan dette tjene som løsningsmiddel dersom det anvendes et overskudd av et organisk amin som base.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på hvilken type løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på reaksjonen eller de involverte reagenser.og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på-egnede løsningsmidler inkluderer: Etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, slik som aceton eller metyletylketon, estere, slik som etylacetat, alkoholer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, nitriler, slik som acetonitril, amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon eller heksametyltriamidfosfatamid og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid. Blant disse foretrekkes amidene eller sulfoksidene.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett finnes det bekvemt å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 200°C (fortrinnsvis ved fra ca. romtemperatur til 150°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, slik som reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil det vanligvis være tilstrekkelig med en periode på fra 1 til 24 timer (helst fra 2 til 15 timer), forutsatt at reaksjonen gjennomføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

Etter fullføring av reaksjonen, kan den ønskede forbindelse av formel (Ic) utvinnes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle tiltak. Dersom forbindelsen eksempelvis øyeblikkelig fremkommer i form av krystaller, kan disse ganske enkelt separeres ut ved hjelp av filtrering. Alternativt omfatter en egnet utvinningsfremgangsmåte: Tilsats av vann, om nødvendig nøytralisering av blandingen, ekstrahering av blandingen med et vannuløselig organisk løsningsmiddel, tørking av ekstrakten og avdestillering av løsningsmidlet. Om nødvendig kan det produkt som således fremkommer renses ytterligere ved hjelp av konvensjonelle tiltak, slik som omkrystallisering eller de ulike kromatografiske teknikker, eksempelvis preparativ tynnsjiktkromatografi eller kolonnekromatografi, særlig kolonnekromatografi.

I denne reaksjons valgfrie andre trinn, trinn A2, omdannes den resulterende forbindelse av formel (Ic) om ønskelig til en forbindelse av formel (I). Denne reaksjon kan involvere en hvilken som helst eller flere av de føl-gende reaksjoner: (1) NårR<3a>representerer en hydroksygruppe, alkylering, aralkylering eller acylering av denne hydroksygruppe; (2) NårR<3a>representerer en nitrogruppe, omdannelse av denne nitrogruppe til en aminogruppe; (3) Alkylering, aralkylering eller acylering av den aminogruppe som fremkommer slik det er beskrevet i

(2) ovenfor.

Alkylering, aralkylering eller acylering av hydroksy-gruppen i trinn A2(l) utføres i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base ved at en hydroksyforbindelse av formel (Ic) (R<3a>representerer en hydroksygruppe) med et tilsvarende alkylerings-, aralkylerings- eller acylerings-middel, eksempelvis et alkylhalogenid, aralkylhalogenid, acylhalogenid eller syreanhydrid. Denne forbindelses natur avhenger selvsagt av naturen av den gruppe som det er ønsket at den skal innføre i forbindelsen av formel (I). Imidlertid er eksempler på egnede forbindelser som følger: alkylhalogenider med fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metyljodid, etylbromid, etyljodid, propylklorid, propylbromid, butylklorid eller butyljodid, aralkylhalogenider med fra 7 til 14 karbonatomer, slik som benzylklorid, benzylbromid, p-metylbenzyl-klorid, p-metoksybenzylklorid, p-klorbenzylklorid, p-fluorbenzylklorid eller naftylmetylklorid, alkylhalogenider med fra 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, med en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller med en arylkarbonyloksygruppe med fra 7 til 11 karbonatomer, slik som metoksymetyl-klorid, 1-metoksyetylklorid, 2-metoksyetylklorid, 1-metoksypropylklorid, 1-metoksybutylklorid, etoksy-metylklorid, propoksymetylklorid, butoksymetylklorid, acetoksymetylklorid, 1-acetoksyetylklorid, 2-acetoksyetylklorid, 1-acetoksypropylklorid, 1- acetoksybutylklorid, propionyloksymetylklorid, butyr-yloksymetylklorid, valeryloksymetylklorid, pivaloyloksymetylklorid, benzoyloksymetylklorid, 1-benzoyloksymetylklorid, p-metylbenzoyloksymetylklorid, p-metoksybenzoyloksymetylklorid, p-klorbenzoyloksy-metylklorid, p-fluorbenzoyloksymetylklorid eller naftoyloksymetylklorid,

alkanoylhalogenider med fra 2 til 18 karbonatomer eller et blandet syreanhydrid av en slik tilsvarende syre med maursyre, slik som acetylklorid, propionyl-klorid, butyrylklorid, butyrylbromid, valerylklorid, isovalerylklorid, pivaloylklorid, heksanoylklorid, nonanoylklorid, dekanoylklorid, lauroylklorid, palmitoylklorid, stearoylklorid, blandet syreanhydrid av maursyre og eddiksyre, eddiksyreanhydrid, propionsyreanhydrid eller smørsyreanhydrid,

alkenoylklorider med fra 3 til 6 karbonatomer, slik som akryloylklorid, metakryloylklorid, krotonoylklo-rid eller 2-heksenoylklorid,

cykloalkankarbonylhalogenider med fra 3 til 7 karbonatomer i cykloalkandelen, slik som cyklopropankarbo-nylklorid, cyklobutankarbonylklorid, cyklopentankar-bonylklorid, cykloheksankarbonylklorid eller cyklo-heptankarbonylklorid,

arylkarbonylhalogenider med fra 6 til 10 karbonatomer i aryldelen, slik som benzoylklorid, p-metylbenzoyl-klorid, p-metoksybenzoylklorid, p-klorbenzoylklorid, p-fluorbenzoylklorid eller naftoylklorid, alkoksykarbonylhalogenider med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksydelen eller et alkylkarbonatanydrid med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, slik som metoksykarbonylklorid, etoksykarbonylklorid, pro-poksykarbonylklorid, isopropoksykarbonylklorid, butoksykarbonylklorid, t-butoksykarbonylklorid, di-metyldikarbonat, dietyldikarbonat, dipropyldikarbo-nat, diisopropyldikarbonat, dibutyldikarbonat eller di-tert-butyldikarbonat,

aralkyloksykarbonylhalogenider med fra 7 til 14 karbonatomer i aralkyldelen, slik som benzyloksykarbo-nylklorid, p-metylbenzyloksykarbonylklorid, p-met-oksybenzyloksykarbonylklorid, p-klorbenzyloksykarbo-nylklorid, p-fluorbenzyloksykarbonylklorid eller naftylmetoksykarbonylklorid,

ftalidylhalogenider, slik som ftalidylklorid, eller substituerte metylhalogenider, slik som (5-metyl-eller 5 -fenyl- 2 -okso-1, 3-dioksolen-4-yl)metylklorid.

Den base som anvendes er ikke kritisk for oppfinnelsen, forutsatt at den ikke har noen skadelig virkning på molekylets øvrige deler, og enhver base som vanligvis anvendes i reaksjoner av denne type kan på likefot anvendes her. Eksempler på egnede baser inkluderer: Alkalimetallhydrider, slik som litiumhydrid eller natriumhydrid, alkalimetallalkoksider, slik som natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-t-butoksid, alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Blant disse foretrekkes alkalimetall-hydridene.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan opp-løse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: Etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, ketoner, slik som aceton eller metyletylketon, estere, slik som etylacetat, nitriler, slik som acetonitril, amider, slik som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, N-metyl-2-pyrrolidon eller heksametyltriamidfosfatamid, og sulfoksider, slik som dimetylsulfoksid. Blant disse foretrekkes amidene.

Reaksjonen kan finne sted innen et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett finnes det hensikts messig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til100°C (fortrinnsvis fra 0°C til 50°C), selv om denne kan variere, avhengig av naturen av forbindelsen av formel (Ic) og løsningsmidlet. Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, slik som reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser og det løsnings-middel som anvendes. Imidlertid vil en periode på fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer) vanligvis være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

Reaksjonen i trinn A2(2), som omfatter omdannelse av den nitrogruppe som er representert med R<3a>i forbindelsen av formel (Ic) til en aminogruppe utføres fortrinnsvis i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en syre, ved reaksjon av en nitroforbindelse i av formel (Ic), hvoriR<3a>er en nitrogruppe med et reduksjonsmiddel, eksempelvis et metallpulver. Egnede reduserende metallpulvere inkluderer pulvere av jern, tinn eller sink. Blant disse foretrekkes jern- eller tinnpulver.

Egnede syrer inkluderer: Mineralsyrer, slik som saltsyre eller svovelsyre, og organiske syrer, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre. Blant disse foretrekkes saltsyre eller eddiksyre.

Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: Vann, etere, slik som dietyleter, tetrahydrofuran eller dioksan, alkoholer, slik som metanol eller etanol, den syre som anvendes til reaksjonen, som nevnt ovenfor, eller en blanding av to eller flere av disse løsningsmidler. Blant disse foretrekkes det å bruke en blanding av vann med en syre.

Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett finner vi det bekvemt å

utføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C (fortrinnsvis fra 0°C til 50°C) , selv om dette kan variere avhengig av naturen på utgangsmaterialet av formel (Ic) og på det løsningsmiddel som anvendes. Reaksjonstiden kan

også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, slik som reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 15 minutter til 20 timer (fortrinnsvis fra 30 minutter til 10 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående. Dersom denne reaksjon utføres i en organisk syre og i nærvær av én av de syreanhydrider som nevnes senere i forbindelse med reaksjonen i trinn A2(3), vil denne reaksjon frembringe en aminoacylert forbindelse.

Omdannelse av nitrogruppen til en aminogruppe kan og-så gjennomføres på en måte som ligner trinn C2(4) i reaksjonsskjema C som beskrives i det følgende, og i dette tilfelle omdannes eventuell nitrogruppe som rommes i R<1>samtidig til en aminogruppe.

Alkylering, aralkylering eller acylering av amino-gruppen kan utføres ved å reagere en aminoforbindelse av formel (Ic), hvor R<3>representerer en aminogruppe med et tilsvarende alkylhalogenid, aralkylhalogenid, acylhalogenid eller syreanhydrid [eksempelvis: et alkylhalogenid med fra 1 til 4 karbonatomer, et alkylhalogenid med fra 1 til 4 karbonatomer som er substituert med en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, med en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 6 karbonatomer eller med en arylkarbonyloksygruppe med fra 6 til 10 karbonatomer i aryldelen, et aralkylhalogenid med fra 7 til 14 karbonatomer, et alka-noylhalogenid med fra 2 til 18 karbonatomer eller et blandet syreanhydrid med en tilsvarende syre med maursyre, et alkenoylhalogenid med fra 3 til 6 karbonatomer, et cykloalkankarbonylhalogenid med fra 3 til 7 karbonatomer i cykloalkandelen, et arylkarbonylhalogenid med fra 6 til 10 karbonatomer i aryldelen, et alkoksykarbonylhalogenid med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksydelen, et alkylkarbonat-anhydrid med fra 1 til 4 karbonatomer i alkyldelen, et aralkyloksykarbonylhalogenid med fra 7 til 14 karbonatomer i aralkyldelen, et ftalidylhalogenid, eller et (5-metyl-eller 5-fenyl-2-okso-1,3-dioksolen-4-yl)metylhalogenid, alle slik de er eksemplifisert i det foregående i forbindelse med trinn A2(l)]. Denne reaksjon finner normalt og fortrinnsvis sted i et inert løsningsmiddel og i nærvær av en base. Dersom det ønskes å fremstille en monoalkyl-aminoforbindelse med fra 1 til 4 karbonatomer, foretrekker vi å anvende ca. en ekvimolar mengde av et alkylhalogenid med fra 1 til 4 karbonatomer med hensyn på forbindelsen av formel (I). Dersom på den annen side den ønskede forbindelse er en dialkylaminoforbindelse med 1 til 4 karbonatomer i hver alkyldel, foretrekkes det å anvende mer enn ca. 2 mol av et alkylhalogenid med fra 1 til 4 karbonatomer pr. mol forbindelse av formel (I).

Reaksjonen er i det vesentlig den samme som den som anvendes i trinn Al, og den kan utføres med anvendelse av de reaksjonsbetingelser, den base og det løsningsmiddel som er beskrevet i det foregående i forbindelse med den aktuelle reaksjon.

Etter fullføring av reaksjonen eller enhver av de reaksjoner som er beskrevet i det foregående, kan den ønskede forbindelse frembringes fra reaksjonsblandingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker. Eksempelvis omfatter én egnet utvinningsfremgangsmåte: Uløselig stoff filtreres av, vann tilsettes filtratet, om nødvendig nøy-traliseres den resulterende blanding, den ekstraheres med et organisk løsningsmiddel som ikke kan blandes med vann, slik som etylacetat, den tørkes og løsningsmidlet destilleres av. Om nødvendig kan det produkt som således frem kommer renses ytterligere ved hjelp av konvensjonelle teknikker, slik som omkrystallisering eller de forskjellige kromatografiske teknikker, eksempelvis preparativ tynnsjiktkromatografi eller kolonnekromatografi, særlig kolonnekromatografi.

Et salt av forbindelsen av formel (I) kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle teknikker, hvilket er velkjent innen faget. Eksempelvis behandles forbindelsen av formel (I) med en syre, slik som saltsyre eller maleinsyre, i et inert løsningsmiddel, slik som dietyleter eller diisopropyleter, og de separate krystaller utvinnes ved filtrering.

En optisk aktiv forbindelse av formel (I) kan fremstilles ved å anvende et tilsvarende optisk aktivt benzylhalogenid av formel (II) som utgangsmateriale, eller ved optisk oppløsning av en racemisk forbindelse av formel (I) ved hjelp av konvensjonelle teknikker, slik som fraksjons-krystallisering eller væskekromatografi.

Den kondenserte hydropyridylforbindelse av formel (IV) , som anvendes som ett av utgangsmaterialene, er kjent eller kan enkelt fremstilles ved hjelp av eventuell kjent fremgangsmåte [eksempelvis M. Podesta et al., Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 9 (5), 487 - 490 (1974), og japansk Kokai-patentsøknad Sho 61-246.186]. Forbindelser av formel (IV) med en nitrogruppe som gruppen R<3a>er kjente eller kan fremstilles som følger: Iminogruppen i en forbindelse som tilsvarer forbindelsen av formel (IV) , men hvori gruppen R<3a>er et hydrogenatom [som lett kan fremstilles ved hjelp av eventuell kjent fremgangsmåte (eksempelvis slik det er beskrevet i japansk Kokai-pantentsøknad Sho 62-103.088)] er beskyttet. Beskyttelsesreaksjonen kan utføres på en måte som ligner den som er beskrevet i trinn A2(3) i reaksjonsskjema A i det foregående. Beskyttelsesgruppen kan eksempelvis være en acylgruppe, slik som en alkanoylgruppe, med fra 1 til 18 karbonatomer, slik det er eksemplifisert i det foregående. Beskyttelsesforbindelsen tillates deretter å rea gere i et inert løsningsmiddel (som eksempelvis kan være en fettsyre, slik som eddiksyre eller propionsyre, eller syreanhydrid, slik som eddiksyreanhydrid eller propionsyreanhydrid, eller en blanding av to eller flere derav) med et nitreringsmiddel (slik som rykende salpetersyre eller vannfri salpetersyre) ved en egnet temperatur, eksempelvis fra 0°C til 50°C, i løpet av en periode på eksempelvis fra 15 minutter til 5 timer, og den behandles til slutt med en syre (slik som vandig saltsyre eller vandig svovelsyre) ved en egnet temperatur, eksempelvis fra 20°C til 100°C, eksempelvis i en periode på fra 15 minutter til 5 timer, til fjerning av beskyttelsesgruppen.

Forbindelsen av formel (III) , som er det andre utgangsmateriale, kan enkelt fremstilles, eksempelvis ved hjelp av den prosess som er vist i det følgende i reak-sjonsskjemaene B, C, D og E.

I disse formler er R<1>, X og n som definert i det foregående.

R<la>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, et halogenatom, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minste ett halogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en halogenalkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minste ett halogenatom, en alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en halogenalkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minst ett halogenatom, en aminogruppe, en beskyttet alkanoylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer i alkanoyldelen, en beskyttet halogenalka-noylgruppe med fra 2 til 5 karbonatomer og det minste ett halogenatom i halogenalkanoyldelen, en karbamoylgruppe, en nitrogruppe, en alkansulfonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en halogenalkansulfonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minste ett halogenatom, eller en sulfamoylgruppe. Det vil si at den er de samme grupper som R<1>gjør, bortsett fra at cyano-, karboksy-, samt alkoksykarbonyl- og alkanoylgruppene og halogenalkanoylgruppene er beskyttet.

R<it»>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, et halogenatom, en halogenalkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minste ett halogenatom, en beskyttet hydroksygruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en halogenalkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minste ett halogenatom, en alkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en halogenalkyltiogruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minste ett halogenatom, en beskyttet alkanoylgruppe med fra 1 til 5 karbonatomer i alkanoyldelen, en beskyttet halogenalka-noylgruppe med fra 2 til 5 karbonatomer og det minste ett halogenatom i halogenalkanoyldelen, en nitrogruppe, en alkansulfonylgruppe med fra1til 4 karbonatomer eller en halogenalkansulfonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer og i det minste ett halogenatom. Det vil si at den betegner de samme grupper som R<1>gjør, bortsett fra at amino-, cyano-, karboksy-, karbamoyl-, sulfamoyl-, og alkoksykarbonyl gruppene, samt alkanoylgruppene, halogenalkanoylgruppene og hydroksygruppene, er beskyttet.

R<lc>er de samme grupper som er definert i det foregående når det gjelder R<1>, bortsett fra at alkanoylgruppen med fra 1 til 5 karbonatomer og halogenalkanoylgruppen med fra 2 til 5 karbonatomer er beskyttet.

R<2a>er 3e samme grupper som er definert ovenfor i forbindelse med R<2>, bortsett fra dihydrodioksazinyl-gruppen.

R<4>er en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer.

R<5>er et hydrogenatom, en alkylgruppe med fra 1 til 9 karbonatomer, en substituert alkylgruppe som har fra 1 til 9 karbonatomer og som er substituert med i det minste én substituent som utvelges fra den gruppe som består av substituentene A, som er definert i det foregående, en alkenylgruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en substituert alkenylgruppe som har fra 2 til 5 karbonatomer og som er substituert med i det minste én substituent som utvelges fra den gruppe som består av substituentene A, som er definert i det foregående, en cykloalkylgruppe med fra 3 til 7 karbonatomer, en substituert cykloalkylgruppe som har fra 3 til 7 karbonatomer og som er substituert med i det minste én substituent som utvelges fra den gruppe som består av substituenten A, som er definert i det foregående, eller en substituert fenylgruppe med i det minste én substituent som utvelges fra den gruppe som består av substituentene B, som er definert i det foregående, og forutsatt at eventuell hydroksygruppe i substituentene A er beskyttet. Det vil si at den er enhver av de grupper (andre enn dihydrodioksazinylgrupper) som er definert i det foregående i forbindelse med R<2>, men uten den termi-nerende karbonylgruppe.

R<5a>er enhver av de grupper som er representert ved R<5>, bortsett fra at substituentens A hydroksygruppe ikke behøver å være beskyttet.

Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av beskyttelsesgruppen for alkanoylgruppen som har 1 til 5 karbonatomer eller halogenalkanoylgruppen som har fra 2 til 5 karbonatomer, og eventuell slik gruppe som vanligvis anvendes til beskyttelse av aldehyder og ketoner innen området organisk kjemi. Eksempler inkluderer et acetal eller ketal som inneholder en karbonyldel slik det er vist i den følgende formel

hvoriR<6>og R<7>er like eller forskjellige og hver for seg er en alkylgruppe med fra1til 4 karbonatomer (slik som en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl- eller butylgruppe) ellerR<6>og R<7>danner til sammen en alkylengruppe med 2 eller 3 karbonatomer (slik som en etylen- eller tri-metylengruppe). Vi foretrekker et acetal eller ketal hvor R<6>ogR<7>hver for seg er en metyl- eller etylgruppe, eller R<6>ogR<7>til sammen danner en etylen- eller trimetylen-gruppe.

Naturen av de hydroksybeskyttende grupper som kan anvendes i denne reaksjon er ikke kritisk og enhver hydroksybeskyttende gruppe som er kjent anvendt til denne reaksjonstype kan på likefot anvendes her. Eksempler på slike grupper inkluderer grupper som avledes fra de cykliske etere, slik som tetrahydropyranyl- eller tetrahydro-furanylgruppen.

I reaksjonsskjerna B fremstilles en forbindelse med formelen (Illa). Dette er en forbindelse med formelen (III), hvor R<2>er en dihydrodioksazinylgruppe.

I dette reaksjonsskjemas trinn Bl fremstilles en forbindelse med formelen (VI) ved at en forbindelse med formelen (V) reageres med hydroksylamin eller med et mineral-syresalt av hydroksylamin (slik som saltsyre eller sulfat) i et inert løsningsmiddel (eksempelvis en alkohol, slik som metanol eller etanol) og i nærvær av en base (eksempelvis et alkalimetallalkoksid, slik som natriummetoksid, natriumetoksid eller kalium-t-butoksid) ved en egnet temperatur, fortrinnsvis fra 0°C til 150°C (helst fra ca. romtemperatur til 100°C) i et egnet tidsrom, fortrinnsvis fra 1 til 24 timer (helst fra 2 til 15 timer).

I dette reaksjonsskjemas trinn B2 fremstilles en forbindelse med formelen (VII) ved at en forbindelse med formelen (VI) reageres med en forbindelse med formelen

(XVIII):

hvoriXa og X13 er like eller forskjellige og hver for seg er et halogenatom. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen for det løsnings-middel som skal anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: Vann og alkoholer, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen utføres også fortrinnsvis i nærvær av en base, hvis natur heller ikke er kritisk for den foreliggende oppfinnelse. Eksempler på slike baser inkluderer: Alkalimetallkarbonater, slik som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, og alkalimetallhydroksider, slik som natriumhydroksid eller kaliumhydroksid. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyak-tige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for den foreliggende oppfinnelse. Generelt sett finner vi det bekvemt å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 200°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur

til 150°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen for de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil en periode på fra 1 til 24 timer (fortrinnsvis fra 2 til 15 timer) vanligvis være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

Dette reaksjonsskjemas trinn B3 skal valgfritt gi en forbindelse med formelen (VIII), og kan bestå av én eller flere av de følgende reaksjoner: (1) Fjerning av den alkanoyl- eller halogenalkanoyl-beskyttende gruppe som rommes iR<la>;(2) Omdannelse av det halogenatom som rommes i R<la>til en cyanogruppe; (3) Omdannelse av det halogenatom som rommes i R<la>til en karboksygruppe, om ønsket fulgt av en omdannelse av karboksygruppen til en alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksydelen.

I dette reaksjonsskjemas trinn B3(1) kan fjerningen av den alkanoyl- eller halogenalkanoyl-beskyttende gruppe utføres ved hjelp av konvensjonelle teknikker som vanligvis anvendes innen området organisk kjemi. Dersom eksempelvis den beskyttende gruppe er et acetal eller et ketal, reageres en tilsvarende forbindelse med formelen (VII) med en syre (eksempelvis en mineralsyre, slik som saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre, eller en organisk syre, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre). Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: Vann og alkoholer, slik som metanol eller etanol. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for opp finnelsen. Generelt sett er det bekvemt å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur

til 50°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 10 minutter til 5 timer (fortrinnsvis fra 3 0 minutter til 2 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

Omdannelse av et halogenatom til en cyanogruppe i

dette reaksjonsskjemas trinn B3(2) utføres fortrinnsvis ved at den tilsvarende forbindelse med formelen (VII) reageres med et metallcyanid, slik som natriumcyanid, kalium-cyanid eller kobbercyanid. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser,

og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: Amider, slik som dimetylformamid eller dimetylacetamid, og etere, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett finner vi det bekvemt å gjennom-føre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 200°C (fortrinnvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur

til 150°C). Den tid som kreves til reaksjonen kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og av naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 1 til 24 timer (fortrinnsvis fra 2 til 15 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

Omdannelse av halogenatomet til en karboksygruppe i dette reaksjonsskjemas trinn B3(3) utføres fortrinnsvis ved at den tilsvarende forbindelse med formelen (VII) reageres med magnesium. Reaksjonen utføres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsningsmiddel. Det eksisterer ingen bestemt begrensning på naturen av det løsningsmiddel som anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser, og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsningsmidler inkluderer: Etere, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett finner vi det bekvemt å gjennom-føre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C (fortrinnvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 100°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og av naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående. Det resulterende Grignard-reagens reageres deretter med karbondioksidgass ved en temperatur på eksempelvis fra 0°C til 150°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 100°C) i et egnet tidsrom, eksempelvis fra 3 0 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer).

Omdannelse av den resulterende karboksygruppe til en alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer kan, om det ønskes, utføres ved at den tilsvarende karboksylsyre reageres med en alkohol som har fra 1 til 4 karbonatomer, slik som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, i nærvær av eh.syre (eksempelvis en mineralsyre, slik som saltsyre, svovelsyre eller salpetersyre, eller en organisk syre, slik som eddiksyre, trifluoreddiksyre, raetansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre). Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å gjennom-føre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 50°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og av naturen for de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 30 minutter til 5 timer (fortrinnsvis fra 1 til 2 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående. Heller enn å anvende eventuelt ytterligere løsningsmiddel, gjennomføres denne reaksjon vanligvis ved at det som løs-ningsmiddel anvendes et stort overskudd av den alkohol som har fra 1 til 4 karbonatomer, og som er én av reagensene.

I trinn B4 fremstilles en forbindelse med formelen (Illa) ved at en forbindelse med formelen (VIII) reageres med et haloimid, slik som N-klorsuccimid, N-bromsuccimid eller N-jodsuccimid, i nærvær av en radikalinitiator, slik som benzoylperoksid, eller ved at forbindelsen med formelen (VIII) reageres med et halogen, slik som klor, brom eller jod, i et inert løsningsmiddel (eksempelvis et halogenert hydrokarbon, fortrinnsvis et halogenert alifatisk hydrokarbon, slik som metylenklorid, kloroform eller karbontetraklorid). Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det bekvemt å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 100°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 50°C) . Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og av naturen på de reagenser og det løs-ningsmiddel som anvendes. Imidlertid.vil vanligvis en periode på fra 30 minutter til 20 timer (fortrinnsvis fra 1 til 15 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reak sjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

I reaksjonsskjema C fremstilles en forbindelse med formelen (Illb). Dette er en forbindelse med formelen (III), hvoriR<2>er erstattet medR2<a>, dvs. enhver av de grupper som i det foregående er definert for R<2>, bortsett fra en dihydrodioksazinylgruppe.

I dette reaksjonsskjemas trinn Cl fremstilles en forbindelse med formelen (X) ved at en forbindelse med formelen (IX) reageres med magnesium i et inert løsnings-middel (eksempelvis en eter, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran), for å gi et Grignard-reagens. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøy-aktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å utføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 100°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående. Det resulterende Grignard-reagens reageres deretter med en forbindelse med formelen (XIX), (XX) eller

(XXI):

hvorR<5>og X er som definert i det foregående, R<51-3>er enhver av de grupper som er definert for R<5>, bortsett fra en gruppe som har en cyanosubstituent, og R<5c>er enhver av de grupper som er definert i forbindelse med R<5>, bortsett fra et hydrogenatom. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstem-

peratur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 150°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 100°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

Reaksjonsskjemaets C trinn C2 omfatter én eller flere av de følgende valgfrie reaksjoner: (1) Fjerning av den alkanoyl- eller halogenalkanoyl-beskyttende gruppe som rommes iR<1*3>, (2) Fjerning av den hydroksy-beskyttende gruppe som rommes i R<1*3>, r<5>, etc, (3) Omdannelse av det halogenatom som rommes i R<113>til en cyanogruppe og deretter valgfritt til en karbamoylgruppe, og deretter valgfritt til en karboksy-, og endelig valgfritt til en alkoksykarbonylgruppe med

fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksydelen,

(4) Omdannelse av den nitrogruppe som rommes i R<1*3>til en aminogruppe, og (5) Omdannelse av den alkyltiogruppe som rommes i R<113>til en sulfamoylgruppe.

Fjerning av den alkanoyl- eller halogenalkanoyl-beskyttende gruppe i trinn C2(l) og fjerning av den hydroksy-beskyttende cykliske etergruppe i trinn C2(2) kan gjennomføres på en måte som ligner reaksjonskjemaets B trinn B3(l), slik det er beskrevet i det foregående.

Omdannelse av halogenatomet til en cyanogruppe i trinn C2(3) kan utføres på en måte som ligner den som anvendes i reaksjonsskjemaets B trinn B3(2), slik det er beskrevet i det foregående. I denne reaksjon foretrekkes det at det ikke som utgangsmateriale anvendes en forbindelse med formelen (X) som inneholder et halogenatom i substi tuenten til R^. Dersom en forbindelse som inneholder et halogenatom i substituenten R<5>anvendes, er omdannelse av dette halogenatom til en cyanogruppe også mulig.

Trinnvis omdannelse av cyanogruppen til karbamoyl- og karboksygrupper kan utføres ved at en tilsvarende forbindelse med formelen (X) reageres med en vandig mineralsyre (slik som vandig svovelsyre, vandig saltsyre eller vandig salpetersyre). Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til 200°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 100°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 1 til 24 timer (fortrinnsvis fra 2 til 15 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående. I denne reaksjon er det ved justering av syre-konsentrasjonen mulig å velge hvorvidt karbamoyl- eller karboksyforbindelsen skal fremkomme. Eksempelvis vil kar-bamoylforbindelsen fremkomme når reaksjonen finner sted i ca. 90% svovelsyre, og deretter kan den omdannes til kar-boksyf orbindelsen ved reagering i ca. 60% svovelsyre.

Omdannelse av karboksygruppen til en alkoksykarbonylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer i alkoksydelen kan ut-føres på en måte som ligner den som er beskrevet i reaksjonsskjemaets B trinn B3(3), slik det er beskrevet i det foregående.

Omdannelse av nitrogruppen til en aminogruppe i trinn C2(4) kan utføres ved at den tilsvarende forbindelse med formelen (X) reageres med hydrogengass (fortrinnsvis ved fra 1 atmosfære til 5 atmosfærer) i et inert løsnings-middel (eksempelvis en alkohol, slik som metanol eller etanol) og i nærvær av en reduserende katalysator (slik som Raney-nikkel, palladium-på-kull eller platinaoksid). Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å gjenn-omføre reaksjonen ved en temperatur på fra 0°C til150°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra romtemperatur til 100°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående .

Omdannelse av alkyltiogruppen til en sulfamoylgruppe i trinn C2(5) kan utføres ved at en tilsvarende forbindelse med formelen (X) reageres med et halogeneringsmiddel (slik som klor eller brom) i et inert løsningsmiddel (eksempelvis vann, en organisk syre, slik som eddiksyre eller propionsyre eller en blanding av to eller flere derav) , for å gi et sulfonylhalogenid. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra -10°C til 100°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra -5°C til 50°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen på de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 3 0 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående. Det resulterende sulfonylhalogenid reageres deretter med ammoniakk i et inert løsningsmiddel (eksempelvis vann eller en alkohol, slik som metanol eller etanol) eksempelvis ved fra 0°C til 100°C (fortrinnsvis ved romtemperatur til 50°C) i løpet av et egnet tidsrom, eksempelvis fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra 1 til 10 timer).

I reaksjonsskjemaets C trinn C3 fremstilles en forbindelse med formelen (Illb) ved halogenering av forbindelsen med formelen (XI) som ble fremstilt i trinn C2. Denne reaksjon er i det vesentlige den samme som den som er beskrevet i reaksjonsskjemaets B trinn B4 og kan gjenn-omføres med anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.

Reaksjonsskjema D frembringer en alternativ rute til fremstilling av forbindelsen med formelen (XI), som også fremstilles i reaksjonsskjemaets C trinn C2.

I reaksjonsskjemaets D trinn Dl fremstilles en forbindelse med formelen (XIII) ved at en forbindelse med formelen (XII) reageres med en forbindelse med formelen

(XXII):

hvori R<5a>er som definert i det foregående. Reaksjonen ut-føres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsnings-middel . Det eksisterer ingen bestemt begrensning på hvilken type løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig virkning på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsnings-midler inkluderer organiske syrer, slik som eddiksyre

eller propionsyre. Reaksjonen utføres også normalt og fortrinnsvis i nærvær av en base, eksempelvis et ammoniumsalt av en organisk syre, slik som et ammoniumacetat, ammonium-propionat eller ammoniumbenzoat. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 200°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra 50°C til 150°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser

og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 1 til 24 timer (fortrinnsvis fra 2 til 15 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

I reaksjonsskjemaets D trinn D2 fremstilles en forbindelse med formelen (XIV) ved at en forbindelse med formelen (XIII) reageres med et reduksjonsmiddel (slik som sink eller jern) i et inert løsningsmiddel (eksempelvis en organisk syre, slik som eddiksyre eller propionsyre) og i nærvær av vann. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett finner vi det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra ca. romtemperatur til 250°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra 50°C til 150°C). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser og det løsningsmiddel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 30 minutter til 24 timer (fortrinnsvis fra l til 10 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående.

Dette reaksjonsskjemas trinn D3 er valgfritt og omfatter fjerning av den alkanoyl- eller halalkanoyl-beskyttende gruppe som rommes i R<lc>. Fjerningsreaksjonen er i det vesentlige den samme reaksjon som den som anvendes i reaksjonsskjemaets B trinn B3, og den kan utføres ved anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.

Reaksjonsskjema E frembringer en alternativ rute for fremstilling av en forbindelse med formelen (XI), som også fremstilles i reaksjonsskjemaets C trinn C2, nårR<2a>i forbindelsen med formelen (XI) er en formylgruppe, det vil si en forbindelse med formelen (Xla).

I reaksjonsskjemaets E trinn El.fremstilles en forbindelse med formelen (XVI) ved at en forbindelse med formelen (XV) reageres med et reduksjonsmiddel [eksempelvis et aluminiumhydrid, slik som litium tri(t-butoksy)aluminiumhydrid eller litiumaluminiumhydrid] . Reaksjonen ut-føres normalt og fortrinnsvis i nærvær av et løsnings-middel . Det eksisterer ingen bestemt begrensning på hvilken type løsningsmiddel som bør anvendes, forutsatt at det ikke har noen skadelig effekt på reaksjonen eller på de involverte reagenser og at det kan oppløse reagensene, i det minste i noen grad. Eksempler på egnede løsnings-midler inkluderer etere, slik som dietyleter eller tetrahydrofuran. Reaksjonen kan finne sted over et bredt temperaturområde, og den nøyaktige reaksjonstemperatur er ikke kritisk for oppfinnelsen. Generelt sett er det hensiktsmessig å gjennomføre reaksjonen ved en temperatur på fra -30°C til 50°C (fortrinnsvis ved en temperatur på fra 0°C til romtemperatur). Reaksjonstiden kan også variere sterkt, avhengig av mange faktorer, særlig av reaksjonstemperaturen og naturen av de reagenser og det løsnings-middel som anvendes. Imidlertid vil vanligvis en periode på fra 1 til 24 timer (fortrinnsvis fra 2 til 15 timer) være tilstrekkelig, forutsatt at reaksjonen utføres under de foretrukne betingelser som er skissert i det foregående .

Reaksjonsskjemaets E trinn E2 er valgfritt og omfatter én eller flere av de følgende reaksjoner: (1) Fjerning av den alkanoyl- eller halogenalkanoyl-beskyttende gruppe som rommes i R<la>, (2) Omdannelse av det halogenatom som rommes i R<la>til en cyanogruppe, som deretter, om ønsket, kan omdannes til en karboksygruppe, som endelig, om ønsket, kan omdannes til en alkoksykarbonylgruppe.

Disse reaksjoner er i det vesentlige de samme som de som er beskrevet i det foregående i forbindelse med reaksjonsskjemaets C trinn C2, og kan utføres ved anvendelse av de samme reagenser og reaksjonsbetingelser.

Etter fullføring av en hvilken som helst av disse reaksjoner, kan den ønskede forbindelse utvinnes fra reak-sjonsblåndingen ved hjelp av konvensjonelle teknikker.

Eksempelvis kan eventuelt uløselig stoff filtreres fra og,

dersom reaksjonsløsningen er sur eller alkalisk, nøytrali-seres løsningen. Det ønskede produkt kan deretter utvinnes ved at løsningsmidlet destilleres av, eller ved tilsats av vann, ekstraksjon av den resulterende blanding med et vannuløselig organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, tørking av ekstrakten, og deretter avdestillering av løs-ningsmidlet . Om nødvendig kan det produkt som således fremkommer ytterligere renses ved hjelp av konvensjonelle teknikker, slik som omkrystallisering eller de forskjellige kromatografisteknikker, eksempelvis preparativ tynn-sjiktskromatografi eller kolonnekromatografi, særlig kolonnekromatografi.

Når den ønskede forbindelse er et karboksylsyre-deri-vat, kan den alternativt utvinnes fra reaksjonsmediet ved hjelp av den følgende fremgangsmåte: Reaksjonsløsningen gjøres alkalisk, den resulterende blanding ekstraheres med et vannuløselig organisk løsningsmiddel, slik som etylacetat, det vandige lag nøytraliseres, den ønskede forbindelse ekstraheres med et vannuløselige organisk løsnings-middel, slik som etylacetat, ekstrakten tørkes, og deretter avdestilleres løsningsmidlet.

De forbindelser av den foreliggende oppfinnelse som fremstilles som beskrevet i det foregående, kan omdannes til sure addisjonssalter og/eller til komplekser med metallioner ved hjelp av fremgangsmåter som er velkjente innen faget.

BIOLOGISK AKTIVITET

Forbindelsene med formelen (I) og deres tautomerer, salter og komplekser ifølge den foreliggende oppfinnelse har en utmerket antitrombotisk aktivitet og er derfor meget velegnede til forebyggelse og terapi av trombose og emboli. Disse aktiviteter demonstreres ved hjelp av de følgende testeksempler, som anvender.teknikker som innen faget er anerkjente til frembringelse av en modell for slik aktivitet i mennesket og andre pattedyr.

Testeksempel 1

Forlengelse av blødnin<g>stid hos mus

Hannmus av ICR-stammen (levert av Japan Charles River Inc.) ble for testen oppdelt i grupper på 10. En prøve av det medikament som skulle testes ble suspendert i en 5%

(vekt/volum) vandig løsning av gummi arabicum og administrert oralt til musene ved en dose på 3 mg/kg i 3 på-følgende dager, nemlig 48 timer, 24 timer og 4 timer før blødningstesten. For testen ble hver av musene fastholdt ved anvendelse av konvensjonell apparatur, og halen ble avskjært 5 mm fra enden. Halens siste 2 cm ble holdt ned-senket i fysiologisk saltvann som ble holdt oppvarmet ved 37°C. Det tidspunkt hvorved blødningen ble observert å opphøre i løpet av et tidsrom på 15 sekunder, ble ansett som det punkt hvorved blødningen stoppet, og tidsrommet mellom avkuttingen av halen inntil det punkt hvor blød-ningen stoppet ble registrert som blødningstid. Blødnings-tiden ble observert i maksimum 5 minutter og, selv om blødningen fortsatte i lenger enn 5 minutter, ble blød-ningstiden rapportert som 5 minutter (300 sekunder). Resultatene er vist i tabell 2. Testen ble utført ved anvendelse av visse av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse, så vel som med to tidligere kjente forbindelser .

Hver av forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse er i tabellen identifisert med det nummer den ble tildelt i den foregående tabell 1 og med tallet fra det eksempel i det følgende som illustrerer dens fremstilling. De tidligere kjente forbindelser identifiseres som følger: Forbindelse A: 5-(2-klorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin, Forbindelse B: 5-(2-klor-a-metoksykarbonylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin.

Testeksempel 2

Antitrombotisk aktivitet

Hunrotter av SD-stammen (levert av Japan Charles River Inc.) ble for testen oppdelt i grupper på 4. En prøve av det medikament som skulle testes ble suspendert i en 5% (vekt/volum) vandig løsning av gummi arabicum og administrert oralt til rottene 4 timer før testen. Som en kontroll ble en 5% (vekt/volum) vandig løsning av gummi arabicum administrert til en kontrollgruppe av rotter, uten noe testmedikament.Aggregering av blodplater ble testet ifølge metoden til P. Lumley og P.P.A. Humphrey [J. Pharmacol. Methods 6, 153 - 166 (1981)] med en delvis modifikasjon. Fra den anestiserte rottes bukaorta ble det tatt 5,4 ml blodprøve i 0,6 ml 3,8% (vekt/vomum) natrium-sitratløsning som tjente som antikoaguleringsmiddel. De resulterende sitratholdige blodprøver ble tømt over i kyvetter, med 1,2 ml i hver kyvette, og omrørt (1000 omdr./min.) ved 37°C. Etter foreløpig oppvarming i 2 minutter ble 0,3 ml av blodprøven tatt ut fra hver av kyvettene, og blodplatetallet ble målt ved hjelp av en automatisk blodcelle-teller (E-4000, Sysmex). Dette ble ansett som blodplatetallet før tilsats. 0,9 ml av blod-prøven i kyvetten ble deretter blandet med 0,1 ml 0,05 M adenosindifosfat (ADP) -løsning eller med 0,1 ml kollagen-suspensjon (0,06 mg/ml), til induksjon av blodplateaggre-gering. To minutter etter tilsats av ADP eller 4 minutter etter tilsats av kollagenet, ble 0,3 ml av blodprøven ut-tatt og blodplate-tallet ble målt. Dette ble ansett som blodplatetallet etter tilsatsen. Blodplateaggregerings-hastigheten ble beregnet fra den følgende ligning.

100 X (blodplatetall før tilsats) - blodplatetall etter tilsats)/blodplatetall før tilsats.

Den inhiberende effekt (antitrombotiske aktivitet) ble beregnet som prosentandel inhibering av de behandlede grupper sammenlignet med kontrollgruppene. Resultatene er oppgitt i tabell 2.

Til terapeutisk eller profylatisk anvendelse kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelse administreres alene eller i blanding med én eller flere konvensjonelle bærere, fortynningsmidler eller additiver.Administrering kan skje ved enhver bekvem vei, eksempelvis oralt eller parenteralt, og midlets fysiske form velges under hensyn til den tilsiktede administreringsvei. Forbindelsene kan eksempelvis administreres i form av pulvere, granuler, tabletter, kapsler og injeksjoner. Doseringen kan variere avhengig av sykdommens alvorlig-hetsgrad og natur, så vel som pasientens symptomer, alder og kroppsvekt, samt den valgte administreringsvei. I til-fellet med oral administrasjon vil det imidlertid normalt foreslås en dose på fra 1 til 1000 mg, fortrinnsvis fra 10 til 500 mg, eller, ved intravenøs administrering, en dose på fra 0,5 til 500 mg, fortrinnsvis fra 5 til 250 mg. Forbindelsen kan administreres som en enkelt eller en oppdelt dose, eksempelvis fra 1 til 3 ganger om dagen avhengig av symptomene.

Fremstillingen av forbindelsen ifølge den foreliggende oppfinnelse belyses ytterligere av de følgende eksempler, mens fremstillingen av visse av de utgangsmaterialer som anvendes i disse eksempler belyses ved hjelp av de påfølgende synteser.

Eksempel 1

5- ( 2- klor- g?- trifluoracetylbenzyl) - 4, 5. 6. 7-tetrahydrotieno\ 3 . 2- cl pyridin - ( Forbindelse nr. 113) 10 ml metylenklorid ble tilsatt til 0,39 g (2,6 mmol) saltsurt 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin og 0,28 g (2,6 mmol) natriumkarbonat, og deretter ble en løsning av 0,67 g (2,2 mmol) 2-klor-a-trifluoracetylbenzylbromid i 10 ml metylenklorid langsomt tilsatt den resulterende blanding, under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble 200 ml etylacetat tilsatt til reaksjonsblandingen og det organiske lag ble fraskilt, vasket med en mettet vandig løsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillering under redusert trykk, og den resulterende destillasjonsrest ble underlagt kolonne-kromatograf i med silikagel, ved anvendelse av en 100 : 4 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi 0,31 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR-spektrum (tynn film) J^^g cm"1:

1685, 1705.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

2,90 - 3,04 (2H, multiplett),

3,90 (1H, triplett, J = 6,0 Hz),

4,01 (1H, triplett, J = 6,0 Hz),

5,51 (1H, dublett, J = 7,3 Hz),

5,58 (1H, dublett, J = 7,3 Hz),

6,82 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,19 (2H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,36 - 7,58 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 360 (M<+>+l).

Her og i det følgende betyr "CI" i massespektrene "kjemisk ionisering".

Eksempel 2

5- f2- klor- a -( 5. 6- dihydro- l. 4. 2- dioksazin- 3- yl)- benzyl1 - 4, 5. 6. 7- tetrahydrotieno\ 2 , 2- clpyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 3)

2(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-klor-a- (5, 6-dihydro-l, 4, 2-dioksazin-3-yl) - benzylbromid (fremstilt som beskrevet i syntese 18) ble anvendt i stedet for 2-klor-a-trifluoracetylbenzylbromid,

fremkom tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 77%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

2,77 - 2,94 (4H, multiplett),

3,63 (1H, dublett, J = 14,4 Hz),

3,79 (1H, dublett, J = 14,4 Hz),

3,96 - 4,02 (1H, multiplett),

4,08 - 4,14 (1H, multiplett),

4,27 - 4,32 (1H, multiplett),

4,36 - 4,42 (1H, multiplett),

4, 75 (1H, singlett),

6,70 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,07 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,20 - 7,90 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 349 (M<+>+l).

2(b) 2,7 g av tittelforbindelsen, som var fremkommet som beskrevet i trinn (a) i det foregående, ble oppløst i 100 ml dietyleter, og hydrogenkloridgass ble blåst gjennom den resulterende løsning ved romtemperatur. De krystaller som ble utfelt, ble oppsamlet slik at det fremkom 2,3 g av tittelforbindelsens hydroklorid i form av et fargeløst pulver, som smeltet ved 104 - 107°C.

Elementæranalyse for C17<H1>7C1N202S^3/2^0:

Beregnet: C: 49,52%; H: 5,13%; N: 6,80%.

Funnet: C: 49,81%; H: 4,73%; N: 6,56%.

Eksempel 3

5- f 2- fluor- a-( 5. 6- dihydro- l, 4, 2- dioksazin- 3- yl)- benzyl1 - 4, 5. 6 ■ 7- tetrahydrotienoT3, 2- clpyridin oa dens hydroklorid - ( Forbindelse nr. 2)

3(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-fluor-a-(5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin-3-yl) -

benzylbromid (fremstilt som beskrevet i syntese 19) ble anvendt i stedet for 2-klor-a-trifluoracetylbenzylbromid, fremkom tittelf orbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 50%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

2,73 - 2,98 (4H, multiplett),

3,63 (1H, dublett, J = 13,8 Hz),

3,79 (1H, dublett, J = 13,8 Hz),

3,95 - 4,18 (2H, multiplett),

4,23 - 4,45 (2H, multiplett),

4, 61 (1H, singlett),

6,70 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,09 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,20 - 7,80 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 333 (M<+>+l).

3 (b) Den fremgangsmåte som ble beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt ved anvendelse av tittelforbindelsen, slik den ble fremstilt i trinn (a) i det foregående, slik at tittelforbindelsens hydroklorid fremkom som et fargeløst pulver, som smeltet ved 108 - 112°C, med et utbytte på 81%.

Elementæranalyse for C17<H>17FN202S^HCl H20:

Beregnet: C: 52,78%; H: 5,21%; N: 7,24%.

Funnet: C: 53,19%; H: 4,99%; N: 7,16%.

Eksempel 4

5-\ 1 . 6- difluor- a-( 5, 6- dihydro- l. 4, 2- dioksazin- 3- yl)-benzyl1- 4, 5. 6. 7- tetrahydrotieno r3. 2- cl pyridin -

( Forbindelse nr. 7)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2,6-difluor-a-(5,6-dihydro-l, 4,2-dioksazin-3-yl)-benzylbromid (fremstilt som beskrevet i syntese 20) ble anvendt i stedet for 2-klor-a-trifluoracetylbenzylbromid, fremkom tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver som smeltet ved 151 - 153°C, med et utbytte på 8%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

2,81 - 2,93 (4H, multiplett),

3,62 (1H, dublett, J = 14,0 Hz),

3,79 (1H, dublett, J = 14,0 Hz),

4,00 - 4,10 (2H, multiplett),

4,26 - 4,36 (2H, multiplett),

4,59 (1H, singlett),

6,70 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,08 (1H, dublett, J = 5,4 Hz),

7,20 - 7,80 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 351 (M<+>+l).

Elementæranalyse for C17<H>1<gF>2<N>2<0>2S:

Beregnet: C: 58,27%; H: 4,60%; N: 8,00%.

Funnet: C: 58,22%; H: 4,61%; N: 7,79%.

Eksempel 5

5-\ 2 - klor- g- cyklopropylkarbonylbenzyll - 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno f3 . 2- cl pyridin og dets sulfat - ( Forbindelse nr. 60)

5(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-klor-a-cyklopropylkarbonylbenzylbromid ble anvendt i stedet for 2-klor-a-trifluoracetylbenzylbromid,

fremkom tittelforbindelsen i form av en gul olje med et utbytte på 66%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,78 - 0,90 (2H, multiplett),

0,96 - 1,06 (2H, multiplett),

2,15 - 2,29 (1H, multiplett),

2,83 - 2,94 (4H, multiplett),

3,56 (1H, dublett, J = 4,3 Hz),

3,72 (1H, dublett, J = 4,3 Hz),

5, 06 (1H, singlett),

6,68 (1H, dublett, J = 4,9 Hz),

7,06 (1H, dublett, J = 4,9 Hz),

7,10 - 7,70 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 332 (M<+>+l), 262.

5(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, ved anvendelse av tittelforbindelsen slik den ble fremstilt i trinn (a) i det foregående, bortsett fra at konsentrert svovelsyre ble tilsatt i stedet for å blåse hydrogenkloridgass gjennom blandingen til oppnåelse av tittelforbindelsens sulfat i form av hvite krystaller, som smeltet ved 184 - 186°C, med et utbytte på 70%.

Elementæranalyse for C18<H>18<C>1N0S#H2S04<:>

Beregnet: C: 50,28%; H: 4,69%; N: 3,26%.

Funnet: C: 50,43%; H: 4,53%; N: 7,87%.

Eksempel 6

5- ( 2- f luor- Qf- propionylbenzyl) - 4. 5, 6, 7- tetrahydrotieno \ 2 , 2 - clpyridin og dets maleat - ( Forbindelse nr. 19)

6(a) 1,85 g (11,13 mmol) 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon (fremstilt som beskrevet i syntese 9) ble oppløst i 30 ml karbontetraklorid og deretter ble en løsning av 1,78 g brom i 15 ml karbontetraklorid dråpevis tilsatt den resul-

terende løsning ved romtemperatur i løpet av en periode på 30 minutter. Den resulterende blanding ble deretter omrørt ved romtemperatur i 5 timer, hvoretter det ble tilsatt vann til reaksjonsblandingen. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med kloroform, og ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Et ubearbeidet 2-fluor-a-propionylbenzylbromid fremkom fra dette ekstrakt ved at løsningsmidlet ble fjernet ved hjelp av avdamping under redusert trykk. 1,95 g (11,13 mmol) saltsurt 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin, 3,38 g (24,45 mmol) vannfritt kaliumkarbonat og 3 0 ml dimetylformamid ble tilsatt til det ubearbeidede produkt som således fremkom, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble det tilsatt toluen til reaksjonsblandingen, og etter at det uløselige hadde blitt fjernet ved hjelp av filtrering, ble filtratet konsentrert ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble underlagt kolonne-kromatograf i med silikagel, ved anvendelse av en 19 : 1 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi 1,17 g av tittelforbindelsen i form av en blekgul olje.

IR-spektrum (tynn film) vmaks cm<_1>:

1715 .

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,03 (3H, triplett, J = 7,0 Hz),

2,50 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz),

2,80 - 2,95 (4H, multiplett),

3,53 (1H, dublett, J = 11,0 Hz),

3,63 (1H, dublett, J = 11,0 Hz),

4,75 (1H, singlett),

6,67 (1H, dublett, J = 5,7 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 5,7 Hz),

7,10 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 304 (M<+>+l), 246.

6(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt, ved anvendelse av tittelforbindelsen som er fremstilt slik det er beskrevet i trinn (a) i det foregående, bortsett fra at maleinsyre ble tilsatt i stedet for å blåse hydrogenkloridgass gjennom reaksjonsblandingen, til oppnåelse av tittelforbindelsens maleat i form av et fargeløst pulver, som smeltet ved 101 - 103°C, med et utbytte på 54%.

Elementæranalyse for C17<H>18<F>N0S #C4H404 41/2H20:

Beregnet: C: 58,86%; H: 5,41%; N: 3,27%.

Funnet: C: 59,19%; H: 5,33%; N: 3,19%.

Eksempel 7

5- ( cy- acetyl- 2- klorbenzyl) - 4, 5, 6, 7- tetrahydrotieno f3 , 2-clpyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 10)

7(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1-(2-klorfenyl)-2-propanol (fremstilt som beskrevet i syntese 10) ble anvendt i stedet for 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 44%.

IR-spektrum (tynn film) vmaks cm"1:

1715 .

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

2,13 (3H, singlett) ,

2,70 - 2,95 (4H, multiplett),

3,50 (1H, dublett, J = 10,0 Hz),

3,70 (1H, dublett, J = 10,0 Hz),

4, 93 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 5,7 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 5,7 Hz),

7,10 - 7,75 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 306 (M<+>+l), 262.

7(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som ble fremstilt i trinn (a) ovenfor, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av et blekgult pulver, som smeltet ved 98 - 101°C, med et utbytte på 70%.

Elementæranalyse for C16<H>16<C>1N0S HC1 JL/2H20:

Beregnet: C: 54,70%; H: 5,16%; N: 3,98%.

Funnet: C: 55,09%; H: 4,97%; N: 3,80%.

Eksempel 8

5- ( 2- klor- a?- propionylbenzyn - 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno f3 , 2-cTpyridin oa dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 20)

8(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1-(2-klorfenyl)-2-butanon (fremstilt som beskrevet i syntese 11) ble anvendt i stedet for 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 32%.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

1,05 (3H, triplett, J = 6,5 Hz),

2,31 - 2,58 (2H, multiplett),

2,75 - 3,00 (4H, multiplett),

3,48 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

3,68 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

4,97 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,10 - 7,65 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 320 (M<+>+l).

8(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som ble fremstilt i trinn (a) ovenfor, til opp-

nåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av et blekgult pulver, som smeltet ved 110 - 115°C, med et utbytte på 25%.

Elementæranalyse for<C>17<H>18<C>1N0S HC1 H20:

Beregnet: C: 54,55%; H: 5,92%; N: 3,74%.

Funnet: C: 54,39%; H: 5,59%; N: 3,73%.

Eksempel 9

5-( 2- klor- g- heksanoylbenzyll- 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno[ 3, 2-clpyridin - ( Forbindelse nr. 125)

Ved å følge en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1-(2-klorfenyl)-2-heptanon (fremstilt som beskrevet i syntese 12) ble anvendt i stedet for 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en gul olje med et utbytte på 10%.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

0,90 (3H, triplett, J = 7,6 Hz),

1,10 - 1,60 (6H, multiplett),

2,40 (2H, triplett, J = 8,0 Hz),

2,75 - 3,00 (4H, multiplett),

3,50 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

3,70 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

5, 00 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,10 - 7,60 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 362 (M<+>+l), 262.

Eksempel 10

5-( g- acetvl- 2- fluorbenzyl1- 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno \ 3 . 2 - clpyridin og dets maleat - ( Forbindelse nr. 9) 10 (a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1-(2-fluorfenyl)-2-propanon ble anvendt i stedet for 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 55%.

IR-spektrum (tynn film) i/^^g cm<-1>:

1715.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

2,18 (3H, singlett),

2,80 - 2,95 (4H, multiplett),

3,55 (1H, dublett, J = 12,0 Hz),

3,65 (1H, dublett, J = 12,0 Hz),

4,72 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 5,5 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 5,5 Hz),

7,10 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 290 (M<+>+l), 246.

10(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen slik den ble fremstilt i trinn (a) i det foregående, bortsett fra at maleinsyre ble tilsatt i stedet for å blåse hydrogenkloridgass gjennom blandingen, til oppnåelse av tittelforbindelsens maleat i form av et blekgult pulver, som smeltet ved 104 - 106°C, med et utbytte på 61%.

Elementæranalyse for C16H16<F>NOS #C4H404 <1/2H20:

Beregnet: C: 57,96%; H: 5,10%; N: 3,38%.

Funnet: C: 58,36%; H: 4,94%; N: 3,39%.

Eksempel 11

5-( g- cyklobutylkarbonyl- 2- fluorbenzyl! - 4, 5. 6. 7- tetrahydrotieno T3 . 2- cl pyridin og dets maleat - ( Forbindelse nr. 106)

11(a) Ved å følge en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde cyklobutyl-2-fluorbenzylketon (fremstilt som beskrevet i syntese 13) ble anvendt i stedet for l-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 24%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,70 - 2,55 (6H, multiplett),

2,80 - 3,00 (4H, multiplett),

3,50 (1H, dublett, J = 11,0 Hz),

3,62 (1H, dublett, J = 11,0 Hz),

3,70 - 3,90 (1H, multiplett),

4,73 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,10 - 7,50 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 330 (M<+>+l), 246.

11(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen slik den ble fremstilt i trinn (a) i det foregående, bortsett fra at maleinsyre ble tilsatt i stedet for å blåse hydrogenkloridgass gjennom blandingen, til oppnåelse av tittelforbindelsens maleat i form av et fargeløst pulver, som smeltet ved 99 - 104°C, med et utbytte på 57%.

Elementæranalyse for C^gH-LgFNOS C4H404 ^1/2H20:

Beregnet: C: 60,78%; H: 5,54%; N: 3,08%.

Funnet: C: 60,97%; H: 5,48%; N: 3,94%.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

1,70 - 2,30 (6H, multiplett),

3,10 - 3,30 (4H, multiplett),

3,68 - 3,82 (1H, multiplett),

4,30 (2H, bred singlett),

5,55 (1H, singlett),

6,30 (2H, singlett),

6,72 (1H, dublett, J = 6,5 Hz),

7,20 (1H, dublett, J = 6,5 Hz),

7,25 - 7,60 (4H, multiplett).

Eksempel 12

5-( Qf- cyklopropylkarbonyl- 2- f luorbenzyl 1 - 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno\ 3 . 2- clpyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 59)

12(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde cyklopropyl-2-fluorbenzylketon (fremstilt som beskrevet i syntese 8) ble anvendt i stedet for 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 69%.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

0,78 - 0,90 (2H, multiplett),

0,98 - 1,11 (2H, multiplett),

2,22 - 2,34 (1H, multiplett),

2,72 - 2,98 (4H, multiplett),

3,58 (1H, dublett, J = 4,2 Hz),

3,68 (1H, dublett, J = 4,2 Hz),

4,85 (1H, singlett),

6,68 (1H, dublett, J = 4,9 Hz),

7,06 (1H, dublett, J = 4,9 Hz),

7,20 - 7,60 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 316 (M<+>+l), 246.

12(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen slik den ble fremstilt under trinn (a) i det foregående, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av hvite krystaller, som smeltet ved 171 - 173°C, med et utbytte på 75%.

Elementæranalyse for C18<H>18<F>NOS HC1:

Beregnet: C: 61,44%; H: 5,44%; N: 3,98%.

Funnet: C: 61,37%; H: 5,74%; N: 3,85%.

Eksempel 13

5-( a- butyryl- 2- fluorbenzyl1- 4. 5, 6, 7- tetrahydrotieno f3. 2-clpyridin og dets maleat - ( Forbindelse nr. 116)

13(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1-(2-fluorfenyl)-2-pentanon (fremstilt som beskrevet i syntese 5) ble anvendt i stedet for l-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 41%.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

0, 82 (3H, triplett),

1,45 - 1,70 (2H, multiplett),

2,41 (2H, triplett, J = 8,0 Hz),

2,75 - 2,95 (4H, multiplett),

3,55 (1H, dublett, J = 13,0 Hz),

3,62 (1H, dublett, J = 13,0 Hz),

4, 75 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,10 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 318 (M++l) , 246.

13 (b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, bortsett at maleinsyre ble tilsatt i stedet for å blåse hydrogenkloridgass gjennom blandingen, til oppnåelse av tittelforbindelsens maleat i form av et fargeløst pulver, som smeltet ved 89 - 90°C, med et utbytte på 36%.

Elementæranalyse for C18H2oFNOSC4<H>4<0>4<:>

Beregnet: C: 60,96%; H: 5,58%; N: 3,23%.

Funnet: C: 60,69%; H: 5,43%; N: 3,01%.

Eksempel 14

5-( 2- f luor- of- valerylbenzyll- 4. 5. 6, 7- tetrahydrotieno f3, 2-clpyridin og dets maleat - ( Forbindelse nr. 120) 14 (a) Ved å følge en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1-(2-fluorfenyl)-2-heksanon (fremstilt som beskrevet i syntese 6) ble anvendt i stedet for l-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 46%.

NMR-spektrum (CDCI3) 8 ppm:

0,83 (3H, triplett, J = 8,0 Hz),

1,12 - 1,35 (2H, multiplett),

1,40 - 1,70 (2H, multiplett),

2,45 (2H, triplett, J = 8,2 Hz),

2,60 - 2,90 (4H, multiplett),

3,52 (1H, dublett, J=14,0 Hz),

3,65 (1H, dublett, J =14,0 Hz),

4,75 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,10 - 7,50 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 332 (M<+>+l), 246.

14(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, bortsett at maleinsyre ble tilsatt i stedet for å blåse hydrogenkloridgass gjennom blandingen, til oppnåelse av tittelforbindelsens maleat i form av et fargeløst pulver, som smeltet ved 92 - 93°C, med et utbytte på 26%.

Elementæranalyse for C19H22FNOSC4H4<0>4<:>

Beregnet: C: 61,73%; H: 5,86%; N: 3,13%.

Funnet: C: 61,38%; H: 5,88%; N: 2,59%.

Eksempel 15

5-( 2- fluor- g- pivaloylbenzyll - 4, 5, 6, 7- tetrahydrotieno\ 3 , 2-clpyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 122)

15(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1-(2-fluorfenyl)-3,3-dimetyl-2-butanon (fremstilt som beskrevet i syntese 7) ble anvendt i stedet for 1-(2-

fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 87%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,10 (9H, singlett),

2,74 - 3,00 (4H, multiplett),

3,55 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

3,66 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

5,23 (1H, singlett),

6,63 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,03 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,10 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 332 (M<+>+l), 246.

15(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet i trinn (a) i det foregående, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av et blekgult pulver, som smeltet ved 85 - 90°C, i et utbytte på 34%.

Elementæranalyse for C19<H>22<F>NOSHC1 #H20:

Beregnet: C: 59,14%; H: 6,23%; N: 3,63%.

Funnet: C: 58,99%; H: 6,57%; N: 3,17%.

Eksempel 16

5- r2- klor- of- ( 4- f luorbenzoyl) benzyl 1 - 4, 5, 6, 7 - tetrahydrotieno r 3, 2- clpyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 149) .

16(a) Ved å følge en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-fluorbenzyl 4-fluorfenylketon (fremstilt som beskrevet i syntese 22) ble anvendt i stedet for 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en blekgul olje med et utbytte på 58%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

2,80 - 3,00 (4H, multiplett),

3,63 (1H, dublett, J = 16,0 Hz),

3,80 (1H, dublett, J = 16,0 Hz),

5, 80 (1H, singlett),

6,63 (1H, dublett, J = 6,0 Hz),

7,00 - 7,60 (6H, multiplett),

7,95 - 8,15 (2H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 386 (M<+>+l), 262.

16 (b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet i trinn (a) i det foregående, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av et gulbrunt pulver, som smeltet ved 121 - 130°C, med et utbytte på 40%.

Elementæranalyse for C21<H>17<C>1FN0S HC1 #l/2H20:

Beregnet: C: 58,47%; H: 4,44%; N: 3,25%.

Funnet: C: 58,25%; H: 4,86%; N: 3,48%.

Eksempel 17

5-( 2- fluor- g- isobutyrylbenzyl)- 4, 5, 6, 7- tetrahydrotienoF3, 2- cl pyridin og dets maleat - ( Forbindelse nr. 118)

17(a) Ved å følge en fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-fluorbenzylisopropylketon (fremstilt som beskrevet i syntese 23) ble anvendt i stedet for 1-(2-fluorfenyl)-2-butanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en gul olje med et utbytte på 44%.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

0,95 (3H, dublett, J = 7,0 Hz),

1,10 (3H, dublett, J = 7,0 Hz),

2,60 - 2,80 (1H, multiplett),

2,80 - 2,95 (4H, multiplett),

3,50 (1H, dublett, J = 11,0 Hz),

3,65 (1H, dublett, J = 11,0 Hz),

4,90 (1H, singlett),

6,65 (1H, dublett, J = 5,7 Hz),

7,05 (1H, dublett, J = 5,7 Hz),

7,10 - 7,50 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 318 (M<+>+l), 246.

17(b) En fremgangsmåte som ligner den som er beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, bortsett fra at maleinsyre ble tilsatt i stedet for å blåse hydrogenkloridgass gjennom blandingen, til oppnåelse av tittelforbindelsens maleat i form av et fargeløst pulver, som smeltet ved 96 - 98°C, med et utbytte på 42%.

Elementæranalyse for C18<H>2o<F>N°S#C4<H>4<0>4<:>

Beregnet: C: 61,02%; H: 5,59%; N: 3,23%.

Funnet: C: 60,74%; H: 5,52%; N: 3,23%.

Eksempel 18

5- ( g- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- nitro- 4 , 5. 6. 7-tetrahydrotieno\ 2 , 2- clpyridin og dets hydroklorid -

( Forbindelse nr. 175)

18(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 6, bortsett fra at en ekvivalent mengde cyklopropyl-2-fluorbenzylketon (fremstilt som beskrevet i syntese 8) ble anvendt i stedet for l-(2-fluorfenyl)-2-butanon, og at 2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinhydroklorid, (fremstilt som beskrevet i syntese 24), fremkom tittelforbindelsen i form av en brun olje med et utbytte på 72%.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

0,82 - 0,92 (2H, multiplett),

1,01 - 1,11 (2H, multiplett),

2,00 - 2,20 (1H, multiplett),

2,75 - 3,05 (4H, multiplett),

3,61 (2H, singlett),

4,91 (1H, singlett),

7,10 - 7,45 (4H, multiplett),

7,55 (1H, singlett) .

Massespektrum (CI, m/z): 361 (M<+>+l), 291.

18(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av hvite krystaller, som smeltet ved 161 - 168°C, med et utbytte på 79%.

Elementæranalyse for C18H17FN203S HC1:

Beregnet: C: 54,47%; H: 4,57%; N: 7,06%.

Funnet: C: 54,47%; H: 4,63%; N: 6,89%.

Eksempel 19

5-( g- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4. 5, 6. 7-tetrahydrofuroT3. 2- clpyridin og dets hydroklorid -

( Forbindelse nr. 168)

19(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 12, bortsett fra at en ekvivalent mengde 4,5,6,7-tetrahydrofuro[3,2-c] pyridin (fremstilt som beskrevet i syntese 25) ble anvendt i stedet for 4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pyridinhydroklorid, fremkom tittelforbindelsen i form av en brun olje med et utbytte på 21%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,75 - 0,95 (2H, multiplett),

0,98 - 1,10 (2H, multiplett),

2,15 - 2,31 (1H, multiplett),

2,65 - 3,05 (4H, multiplett),

3,40 - 3,60 (2H, multiplett),

4, 90 (1H, singlett),

6,15 (1H, doublett, J = 5,0 Hz),

7,05 - 7,55 (5H, mupliplett).

Massespektrum (CI, m/z): 300 (M<+>+l), 230.

19 (b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av hvite krystaller, som smeltet ved 154 - 155°C, med et utbytte på 39%.

Elementæranalyse for C18<H>18FN02#HC1:

Beregnet: C: 64,38%; H: 5,70%; N: 4,17%.

Funnet: C: 64,37%; H: 5,80%; N: 4,19%.

Eksempel 20

5-( g- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- okso-2 . 4 . 5 . 6, 7. 7a- heksahydrotienoT3. 2- clpyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 235)

20(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 12, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin-hydroklorid ble anvendt i stedet for 4,5,6,7-tetrahydrotieno [3 , 2-c] pyr idinhydroklorid, fremkom tittelforbindelsen i form av en brun olje med et utbytte på 32%. For å frembringe krystallisering ble det til denne forbindelse tilsatt diisopropyleter, hvilket ga hvite krystaller, som smeltet ved 123 - 125°C.

Det resulterende 5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) -2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin (forbindelse nr. 235) antas å inneholde en liten mengde av de tautomere 5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) -2-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin (forbindelse nr. 188), fra hvilket det ikke ble adskilt.

NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

0,75 - 0,96 (2H, multiplett),

0,99 - 1,14 (2H, multiplett),

1,83 - 2,01 (1H, multiplett),

2.02 - 2,17 (1H, multiplett),

2,25 - 2,45&2,47 - 2,62 (sammen 2H, hver multiplett),

2,85 & 3,10 (tilsammen 2H, hver dublett, J = 12,0 Hz) ,

3,88 - 4,10&4,03 - 4,16 (tilsammen 2H, hver multiplett),

4,85&4,89 (tilsammen 1H, hver singlett),

6.03 & 6,06 (tilsammen 1H, hver singlett),

7,10 - 7,45 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 332 (M<+>+l), 262.

Elementæranalyse for C18H18FN02S:

Beregnet: C: 65,23%; H: 5,48%; N: 4,23%.

Funnet: C: 65,09%; H: 5,55%; N: 4,20%. 20 (b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2 (b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av hvite krystaller, som smeltet ved 104 - 109°C, med et utbytte på 46%.

Eksempel 21

5- ( 2- f luor- a- propionylbenzyl) - 2- okso- 2 , 4. 5. 6, 7, 7a- heksa-hydrotieno f3, 2- clpyridin og dets hydroklorid -

( Forbindelse nr. 234)

21(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 20, bortsett fra at en ekvivalent mengde 1- (2-fluorfenyl)-2-butanon (som var fremstilt slik som det er beskrevet i syntese 9) ble anvendt i stedet for cyklopropyl-2-fluorbenzylketon, fremkom tittelforbindelsen 1 form av en brun olje med et utbytte på 3 6%.

Det resulterende 5-(2-fluor-a-propionylbenzyl-2-okso-2 , 4, 5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin - (forbindelse nr. 234) antas å inneholde en liten mengde av tautomeren 5-(2-fluor-a-propionylbenzyl)-2-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pyridin (forbindelse nr. 187).

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,00 (3H, triplett, J = 9,1 Hz),

1,82 - 1,98 (1H, multiplett),

2,25 - 2,50 (4H, multiplett),

2,85 & 3,05 (tilsammen 2H, hver dublett, J = 14,0 Hz) ,

3,84 - 3,95 & 4,04 - 4,17 (tilsammen 2H, hver multiplett),

4,72 & 4,76 (tilsammen 1H, hver singlett),

6,03 Sc 6,07 (tilsammen 1H, hver singlett),

7,15 - 7,40 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 320 (M<+>+l), 262.

21(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, til oppnåelse av tittelforbindelsens hydroklorid i form av hvite krystaller, som smeltet ved 110 - 115°C, med et utbytte på 78%.

Eksempel 22

5-( 2- fluor- g- cyklopropylkarbonylbenzyl)- 2- okso-2 . 4, 5, 6, 7, 7a- heksahydrotienof3, 2- clpyridin - ( Forbindelse nr. 233)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 5, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno [3,2-c]pyridin-hydroklorid ble anvendt i stedet 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridinhydroklorid, fremkom en gul olje. Oljen ble krystallisert fra diisopropyleter for å gi tittelforbindelsen i form av lysebrune krystaller, som smeltet ved 119 - 123°C, med et utbytte på 8%.

Det resulterende 5- (2-klor-a-cyklopropylkarbonylben-zyl)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin (forbindelse nr. 233) antas å inneholde en liten mengde av tautomeren 5-(2-klor-a-cyklopropylkarbonylbenzyl)-2-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin (forbindelse nr. 186).

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,75 - 1,10 (4H, multiplett),

1,75 - 2,10 (2H, multiplett),

2,25 - 2,70 (2H, multiplett),

2,90 - 3,30 (2H, multiplett),

3,75 - 4,20 (2H, multiplett),

5,09&5,10 (tilsammen 1H, hver singlett)

5,98&6,07 (tilsammen 1H, hver singlett)

7,50 - 7,50 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 348 (M<+>+l), 278.

Eksempel 23

2- acetoksy- 5-( a- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)-4 . 5 . 6 . 7- tetrahydrotienoF3. 2- clpyridin - ( Forbindelse nr. 190)

2,6 g (7,8 mmol) 5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) -2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin (fremstilt som beskrevet i eksempel 20) ble oppløst i en blanding av 10 ml dimetylformamid og 5 ml eddiksyreanhydrid, og deretter ble 0,35 g (8,6 mmol) 60% (vekt/vekt) dispersjon av natriumhydrid i mineralolje tilsatt den resulterende løsning, under isavkjøling. Blandingen ble deretter omrørt i 2 0 minutter ved den samme temperatur, hvoretter den ble omrørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Ved avslutning av dette tidsrom ble 300 ml etylacetat tilsatt blandingen som deretter ble vasket 4 ganger, hver gang med 50 ml mettet, vandig løsning av natriumklorid. Det organiske lag ble utskilt og tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet ved avdamping under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 100 : 3 volumetrisk

blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi en gul olje. Denne olje ble krystallisert fra diisopropyleter, til oppnåelse av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, som smeltet ved 120 - 121,5°C, med et utbytte på 65%.

IR-spektrum (KBr)^a^g cm"<1>:

1758, 1704.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

0,80 - 0,95 (2H, multiplett),

0,99 - 1,16 (2H, multiplett),

2,27 (3H, singlett),

2,21 - 2,34 (1H, multiplett),

2,70 - 2,95 (4H, multiplett),

3,47 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

3,57 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

4, 83 (1H, singlett),

6,27 (1H, singlett),

7,10 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 374 (M<+>+l), 304.

Elementæranalyse for C20<H>2<0>FNO3S:

Beregnet: C: 64,32%; H: 5,40%; N: 3,75%.

Funnet: C: 64,46%; H: 5,39%; N: 3,73%.

Eksempel 24

5- ( g- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- propionyl- oksy-4 . 5 . 6 . 7- tetrahydrotieno\ 3 . 2- cl pyridin - ( Forbindelse nr.

192)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 23, bortsett fra at en ekvivalent mengde propionsyreanhydrid ble anvendt i stedet for eddiksyreanhydrid, fremkom tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller, som smeltet ved 101 - 102°C, med et utbytte på 16%.

IR-spektrum (KBr) J^a^g cm-1.

1705, 1760.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

0,75 - 0,90 (2H, multiplett),

0,90 - 1,10 (2H, multiplett),

1,21 (3H, triplett, J = 6,7 Hz),

2,15 - 2,37 (1H, multiplett),

2,55 (2H, kvartett, J = 6,7 Hz),

2,65 - 2,95 (4H, multiplett),

3,40 - 3,60 (2H, multiplett),

4, 80 (1H, singlett),

6,25 (1H, singlett),

7,05 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 388 (M<+>+l), 318.

Elementæranalyse for C21H22FN03S:

Beregnet: C: 65,10%; H: 5,72%; N: 3,61%.

Funnet: C: 64,80%; H: 5,72%; N: 3,61%.

Eksempel 25

2- butyrvloksy- 5-( Qf- cyklopropylkarbonyl- 2 - fluorbenzyl)-4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno[ 3 , 2 - cl pyridin - ( Forbindelse nr.

194)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 23, bortsett fra at en ekvivalent

mengde smøresyreanhydrid ble anvendt i stedet for eddiksyreanhydrid, fremkom tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, som smeltet ved 84 - 85°C, med et utbytte på 39%.

IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:

1756, 1706.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,75 - 1,10 (7H, multiplett),

1,65 - 1,85 (2H, multiplett),

2,21 - 2,34 (1H, multiplett),

2,49 (2H, triplett, J = 7,0 Hz),

2,70 - 3,00 (4H, multiplett),

3,52 (2H, bred triplett, J = 16,0 Hz),

4,82 (1H, singlett),

6,25 (1H, singlett),

7,05 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 402 (M<+>+l), 332.

Elementæranalyse for C22H24FN03S:

Beregnet: C: 65,81%; H: 6,03%; N: 3,49%.

Funnet: C: 65,92%; H: 5,91%; N:.3,41%.

Eksempel 26

5- ( Q?- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- pivaloylokSY-4 , 5 . 6. 7- tetrahydrotienof3, 2- clpyridin - ( Forbindelse nr.

196)

mengde pivalsyreanhydrid ble anvendt i stedet for eddiksyreanhydrid, fremkom tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, som smeltet ved 91 - 94°C, med et utbytte på 44%.

IR-spektrum (KBr) vmaks cm-1:

1749, 1700.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,79 - 0,92 (2H, multiplett),

0,98 - 1,09 (2H, multiplett),

1,31 (9H, singlett),

2,23 - 2,36 (1H, multiplett),

2,70 - 2,95 (4H, multiplett),

3,47 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

3,58 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

4,83 (1H, singlett),

6,26 (1H, singlett),

7,05 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 416 (M<+>+l), 346.

Elementæranalyse for C^<H->^<g>FNC^S:

Beregnet: C: 66,48%; H: 6,31%; N: 3,37%.

Funnet: C: 66,21%; H: 6,40%; N: 3,38%.

Eksempel 27

5-( g- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 2- nonanoyloksy-4. 5. 6, 7- tetrahydrotieno\ 3 . 2- clpyridin - ( Forbindelse nr. 199)

1,0 g (3,0 mmol) 5-(a-cyklopropylkarbony1-2-fluorbenzyl) -2-okso-2,4,5,6,7, 7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin (fremstilt som beskrevet i eksempel 20) ble oppløst i 15 ml dimetylformamid og deretter ble 0,18 g (4,5 mmol) 60%

(vekt/vekt) dispersjon av natriumhydrid i mineralolje og 0,82 ml (4,5 mmol) nonanoylklorid tilsatt, i nevnte rekke-følge, den resulterende løsning, under isavkjøling. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter omrørt ved samme temperatur i 30 minutter, hvoretter den ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 5 timer. 300 ml etylacetat ble deretter tilsatt blandingen, som deretter ble vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge. Det organiske lag ble utskilt og tørket

over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 100 : 2 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi en gul olje. Oljen ble krystallisert fra petroleumeter for å gi tittelf orbindelsen i form av hvite krystaller, som smeltet ved 45 - 48°C, med et utbytte på 40%.

NMR- spektrum (CDC13) 6 ppm:

0,80 - 1,80 (19H, multiplett),

2,21 - 2,32 (1H, multiplett),

2,53 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),

2,70 - 2,95 (4H, multiplett),

3,48 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

3,57 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

4, 84 (1H, singlett),

6,27 (1H, singlett),

7,05 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 472 (M<+>+l), 402.

Elementæranalyse for C27H34FN03S:

Beregnet: C: 68,76%; H: 7,27%; N: 2,97%.

Funnet: C: 68,56%; H: 7,49%; N: 2,97%.

Eksempel 28

5- ( a- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- dekanoyloksy-4 . 5. 6. 7- tetrahydrotienoF3. 2- cl pyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 200) 28 (a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 27, bortsett fra at en ekvivalent mengde dekanoylklorid ble anvendt i stedet for nonanoylklorid, fremkom tittelforbindelsen i form en gul olje, med et utbytte på 40%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,80 - 1,80 (21H, multiplett),

2,18 - 2,32 (1H, multiplett),

2,52 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),

2,70 - 2,97 (4H, multiplett),

3,50 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

3,59 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

4,85 (1H, singlett),

6,26 (1H, singlett),

7,20 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 486 (M<+>+l), 416.

28(b) En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b) ble gjentatt, med anvendelse av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, bortsett fra at diisopropyleter ble anvendt som løsningsmiddel i stedet for dietyleter, for å gi tittelforbindelsens hydroklorid i form av gule krystaller, som smeltet ved 62 - 64°C, med et utbytte på 81%.

Elementæranalyse for C23H3gFN03S HC1:

Beregnet: C: 64,41%; H: 7,14%; N: 2,68%.

Funnet: C: 64,12%; H: 7,05%; N: 2,63%.

Eksempel 29

5- ( Qf- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- palmitoyloksy-4. 5, 6. 7- tetrahydrotieno\ 3 . 2 - clpyridin - ( Forbindelse nr.

201)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 27, bortsett fra at en ekvivalent mengde palmitoylklorid ble anvendt i stedet for nonanoylklorid, fremkom tittelforbindelsen i form en hvite krystaller, som smeltet ved 66 - 68°C, med et utbytte på 21%.

NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

0,80 - 1,80 (33H, multiplett),

2,20 - 2,32 (1H, multiplett),

2,51 (2H, triplett, J = 7,5 Hz),

2,70 - 2,95 (4H, multiplett),

3,48 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

3,58 (1H, dublett, J = 15,0 Hz),

4,84 (1H, singlett),

6,26 (1H, singlett),

7,10 - 7,55 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 570 (M<+>+l), 500.

Analyse for C34H4gFN03S:

Beregnet: C: 71,66%; H: 8,49%; N: 2,46%.

Funnet: C: 71,72%; H: 8,62%; N: 2,43%.

Eksempel 30

2 - 1 - but oksykarbonyloksy- 5 - ( 01 - cyklopropylkarbonyl - 2 - f luorbenzyl) - 4, 5. 6, 7- tetrahydrotieno\ 3 , 2- c] pyridin - ( Forbindelse nr. 203)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 23, bortsett fra at en ekvivalent mengde di-tert-butyl ble anvendt i stedet for eddiksyreanhydrid, fremkom tittelf orbindelsen i form en hvite krystaller, som smeltet ved 98 - 99°C, med et utbytte på 15%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,80 - 0,90 (2H, multiplett),

0,98 - 1,09 (2H, multiplett),

1,55 (9H, singlett),

2,20 - 2,34 (1H, multiplett),

2,70 - 2,95 (4H, multiplett),

3,40 - 3,60 (2H, multiplett),

4,83 (1H, singlett),

6,27 (1H, singlett),

7,07 - 7,52 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 432 (M<+>+l), 362.

Analyse for C23H2gFN04S:

Beregnet: C: 64,02%; H: 6,07%; N: 3,25%.

Funnet: C: 63,57%; H: 6,03%; N: 3;27%.

Eksempel 31

2- amino- 5-( a- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)- 4. 5. 6, 7-tetrahydrotienoT3. 2- cl pyridin - ( Forbindelse nr. 177) 5 ml saltsyre ble tilsatt til 0,4 g saltsurt 5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3 , 2 -c] pyridin (fremstilt som beskrevet i eksempel 18) og deretter ble 0,23 g tinnpulver tilsatt den resulterende blanding, under omrøring, hvoretter blandingen ble omrørt ved romtemperatur i ytterligere 1 time.10 ml vann ble tilsatt til reaksjonsblandingen, som deretter ble ekstrahert med metylenklorid. Metylenkloridlaget ble fjernet, og det vandige lag ble konsentrert til tørr-het ved hjelp av avdamping under redusert trykk, og deretter krystallisert fra dietyleter for å gi et kompleks av tittelforbindelsen med tinnklorid, i form av et lysegult pulver, med et utbytte på 72%.

NMR-spektrum (CD3OD) 6 ppm:

0,95 - 1,05 (2H, multiplett),

1,20 - 1,35 (2H, multiplett),

1,85 - 1,99 (1H, multiplett),

3,60 - 3,80 (2H, multiplett),

6,07 (1H, singlett),

7,35 - 7,80 (4H, multiplett).

Eksempel 32

2- acetylamino- 5-( g- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)-4. 5. 6, 7- tetrahydrotienoT3, 2- clpyridin - ( Forbindelse nr. 179)

1,85 g (5,13 mmol) 5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) -2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin (fremstilt som beskrevet i eksempel 18) ble oppløst i en blanding av 20 ml eddiksyre og 2 ml eddiksyreanhydrid, og deretter ble 1,85 g jernpulver tilsatt løsningen, under omrøring ved romtemperatur. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 90 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom ble vann og kloroform tilsatt reaksjonsblandingen, og blandingen ble nøytralisert med natriumkarbonat. Det uorganiske salt som således ble utfelt, ble filtrert fra, det gjenværende organiske lag ble utskilt og det vandige lag ble ekstrahert med kloroform. Det organiske lag og ekstrakten ble kombinert og tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble løsningsmidlet fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble deretter underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 6

: 4 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi 1,86 g av tittelforbindelsen. Denne ble krystallisert fra diisopropyleter til oppnåelse av 1,37 g av tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, som smeltet ved 155 - 159°C.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

0,78 - 0,94 (2H, multiplett),

0,98 - 1,12 (2H, multiplett),

2,17 (3H, singlett),

2,15 - 2,32 (1H, multiplett),

2,70 - 2,99 (4H, multiplett),

3,50 (1H, dublett, J = 11,4 Hz),

3,60 (1H, dublett, J = 11,4 Hz),

4, 86 (1H, singlett),

6,27 (1H, singlett),

7,10 - 7,55 (4H, multiplett)

7,80 - 8,00 (1H, bred singlett).

Massespektrum (CI, m/z): 373 (M<+>+l), 303.

Elementæranalyse for C2øH2iFN202s:

Beregnet: C: 64,49%; H: 5,68%; N: 7,52%.

Funnet: C: 64,38%; H: 5,50%; N: 7,38%.

Eksempel 33

2- Butyrylamino- 5-( a- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl)-4 . 5, 6, 7- tetrahydrotieno\ 3 . 2- clpyridin - ( Forbindelse nr.

181)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 32, bortsett fra at ekvivalente mengder smørsyre og smøresyreanhydrid ble anvendt i stedet for eddiksyre og eddiksyreanhydrid, fremkom tittelforbindelsen i form av hvite krystaller, som smeltet ved 154 - 157°C, med et utbytte på 61%.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

0,78 - 0,94 (2H, multiplett),

0,90 - 1,10 (5H, multiplett),

1,65 - 1,82 (2H, multiplett),

2,21 - 2,39 (3H, multiplett),

2.69 - 2,95 (4H, multiplett),

3,47 (1H, dublett, J = 11,4 Hz),

3,56 (1H, dublett, J = 11,4 Hz),

4, 81 (1H, singlett),

6,25 (1H, singlett),

7,10 - 7,60 (4H, multiplett),

7.70 (1H, singlett).

Massespektrum (CI, m/z): 401 (M<+>+l), 331.

Analyse for C22<H2>5<FN>2°2S:

Beregnet: C: 65,97%; H: 6,29%; N: 6,99%.

Funnet: C: 65,95%; H: 6,36%; N: 6,95%.

Eksempel 34

Optisk aktivt 5-( oi - cyklopropylkarbonyl- 2- f luorbenzyl) - 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno\ 3 . 2- clpyridin - ( Forbindelse nr. 591

0,3 g 5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin (fremstilt som beskrevet i eksempel 12) ble oppløst i fraksjoner ved hjelp av væskekromatografi [kolonne: DAICEL CHIRALPAC AD (varemerke), 1 x 25 cm); elueringsmiddel: en 1000 : 40 : 1 volumetrisk blanding av heksan, isopropanol og dietylamin, kolonnetemperatur: 35°C, strømnings-hastighet: 4 ml/minutt], til oppnåelse av en optisk aktiv isomer A [tilbakeholdelsestid: 8,3 minutter, spesifikk rotasjonsvinkel [a]§5 : -109,4° (C = 1,80, CHCI3)] og en isomer B [tilbakeholdestid: 9,9 minutter, spesifikk rotasjonsvinkel [a]<g>5 : +100,1° (C = 1,90, CHCI3)].

Isomerene A og B ble hver for seg oppløst i dietyleter, og deretter ble hydrogenkloridgass tillatt å virke på de resulterende løsninger til oppnåelse av 0,13 g og 0,12 g av hhv. isomerens A og isomerens B hydroklorider, i form av hvite krystaller.

Isomerens A hydroklorid

Smeltepunkt: 106 - 110°C.

Elementæranalyse for C18<H>18<F>NOSHC1^3/4H20:

Beregnet: C: 59,17%, H: 5,65%; N: 3,83%.

Funnet: C: 59,06%; H: 5,74%; N: 3,90%.

Isomerens B hydroklorid

Smeltepunkt: 105 - 110°C.

Elementæranalyse for

Beregnet: C18<H>18<F>NOS HC1 l/2H20<:>

C: 59,91%, H: 5<*>,59%; N: 3,88%.

Funnet: C: 59,80%; H: 5,84%; N: 3,79%.

Eksempel 35

5- ( of- cyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- pivaloyloksymet-oksy- 4. 5. 6, 7- tetrahydrotienoT3. 2- cl pyridin - ( Forbindelse nr. 207)

1,0 g (3,0 mmol) 5-(a-cyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl) -2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin (fremstilt som beskrevet i eksempel 20) ble oppløst i 20 ml dimetylformamid, og deretter ble 100 mg (0,6 mmol) kaliumjodid og 0,13 g (3,3 mmol) 60% dispersjon av natriumhydrid i mineralolje tilsatt løsningen ved romtemperatur. Blandingen ble deretter omrørt ved samme temperatur i 10 minutter. Ved avslutning av dette tidsrom ble en løsning av 0,43 ml (3,0 mmol) pivaloyloksymetylklorid i 5 ml dimetylformamid dråpevis tilsatt den resulterende blanding i løpet av en periode på 10 minutter, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 30

minutter. 3 00 ml etylacetat ble deretter tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble vasket tre ganger, hver gang med 50 ml mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat. Det organiske lag ble tørket over vannfritt natriumsulfat og løsningsmidlet ble fjernet ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Den resulterende inndampingsrest ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 100 : 3 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 15%.

IR-spektrum (tynn film) v^^s cm"1:

1715, 1702.

NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

0,79 - 0,93 (2H, multiplett),

0,99 - 1,14 (2H, multiplett),

1,22 (9H, singlett),

2,18 - 2,31 (1H, multiplett),

2,65 - 2,95 (4H, multiplett),

3,44 (1H, dublett, J = 15,5 Hz),

3,55 (1H, dublett, J = 15,5 Hz),

4, 84 (1H, singlett),

5,57 (1H, singlett),

6, 04 (1H, singlett),

7,05 - 7,50 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 446 (M<+>+l), 376.

Eksempel 36

5- ( of- cyklopropylkarbonyl- 2- f luorbenzyl) - 2- metoksy- 4 , 5. 6. 7-tetrahydrotieno\ 3 . 2 - cl pyridin og dets hydroklorid - ( Forbindelse nr. 210)

36(a) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 35, bortsett fra at en ekvivalent mengde metyljodid ble anvendt i stedet for pivaloyloksy-

metylklorid og kaliumjodid, for å gi tittelforbindelsen i form en gul olje, med et utbytte på 45%.

NMR-spektrum (CDCI3) <5 ppm:

0,80 - 0,92 (2H, multiplett),

1,00 - 1,10 (2H, multiplett),

2,20 - 2,36 (1H, multiplett),

2,65 - 2,96 (4H, multiplett),

3,42 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

3,55 (1H, dublett, J = 14,5 Hz),

3,80 (3H, singlett),

4,82 (1H, singlett),

5,80 (1H, singlett),

7,10 - 7,60 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 346 (M<+>+l), 276.

36(b) Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 2(b), med anvendelse av hele det av tittelforbindelsen som var fremstilt slik det er beskrevet under trinn (a) i det foregående, fremkom tittelforbindelsens hydroklorid i form av hvite krystaller, som smeltet ved 102 - 106°C, med et utbytte på 78%.

Elementæranalyse for Cig<H>20<F>NOS^HCl l/ 2H20:

Beregnet: C: 5 8,38%, H: 5,67%; N: 3,58%.

Funnet: C: 58,08%; H: 5,77%; N: 3,53%.

Eksempel 37

5- \ oi - ( 2- fluorcyklopropylkarbonyl- 2- fluorbenzyl) - 2- okso-2. 4. 5. 6, 7, 7a- heksahydrotienoT3. 2- clpyridin - ( Forbindelse nr. 275)

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 1, bortsett fra at ekvivalente mengder saltsurt 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pyridin og 2-fluorcyklopropylkarbonyl)benzylbromid (som beskrevet i syntese 27) ble anvendt i stedet for saltsurt 4,5,6,7-tetrahydrotieno[3, 2-c]pyridin og 2-klor-a-trifluoracetylbenzylbromid, fremkom tittelforbindelsen i form av en gul olje, med et utbytte på 31%.

Det resulterende 5-[a-(2-fluorcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl]-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno [3,2-c] - pyridin (forbindelse nr. 275) antas å inneholde en liten mengde av tautomeren 5-[ a-(2-fluorcyklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl]-2-hydroksy-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]-pyridin (forbindelse nr. 274) , hvorfra den ikke ble adskilt .

IR-spektrum (tynn film) v^^g cm"1:

1680.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

1,48 - 1,55 (2H, multiplett),

1,85 - 2,01 (1H, multiplett),

2,30 - 2,51 (2H, multiplett),

2,53 - 2,90 (1H, multiplett),

3,00 - 3,20 (2H, multiplett),

3,83 - 4,01 & 4,03 - 4,18 (sammen 2H, hver multiplett),

4,46 - 4,60 & 4,79 - 4,29 (sammen 2H, hver multiplett),

6,05 & 6,09 (tilsammen 1H, hver singlett),

7,10 - 7,45 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 350 (M<+>+l), 262.

Syntese 1

3-( 2- klorbenzyl)- 5. 6- dihydro- l, 4, 2- dioksazin

En løsning av 5,0 (29,3 mmol) o-klorfenyleddiksyre og 0,3 g p-toluensulfonsyremonohydrat i 50 ml metanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 6 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble 3,1 g (44 mmol) saltsurt hydroksylamin tilsatt reaksjonsblandingen, fulgt av 2,1 g natriummetoksid. Den resulterende reaksjonsblanding ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 10 timer. 14,2 g (103 mmol) natriumkarbonat og 5,1 ml 1,2-dibrometan ble deretter tilsatt den resulterende reaksjonsblanding, fulgt av 15 ml vann. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling i ytterligere 10 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble 200 ml etylacetat tilsatt reaksjonsblandingen og det organiske lag ble utskilt, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løsnings-midlet ble deretter fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk. Den inndampingsrest som således fremkom, ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 9 : 1 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel for å gi 4,9 g av tittelforbindelsen som en olje.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

3,67 (2H, singlett),

4,05 (2H, triplett, J = 4,2 Hz),

4,29 (2H, triplett, J = 4,2 Hz),

7,10 - 7,40 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 212 (M<+>+l), 176.

Syntese 2

3-( 2- fluorbenzyl)- 5. 6- dihydro- l. 4, 2- dioksazin

En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 1 ble gjentatt, bortsett fra at en ekvivalent mengde o-fluorfenyleddiksyre ble anvendt i stedet for o-klorfenyleddiksyre, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 45%.

Massespektrum (CI, m/z): 196 (M<+>+l), 109.

Syntese 3

3 -( 2. 6- difluorbenzyl)- 5. 6- dihydro- l. 4. 2- dioksazin

En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 1 ble gjentatt, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2, 6-difluorfenyleddiksyre ble anvendt i stedet for o-klorfenyleddiksyre, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 45%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

3,61 (2H, singlett),

4,04 (2H, triplett, J = 4,1 Hz),

4,30 (2H, triplett, J = 4,1 Hz),

6,80 - 7,30 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 214 (M<+>+l), 127.

Syntese 4

2- klorbenzylcyklopropylketon

10 ml vannfri dietyleter ble tilsatt til 0,45 g (18,5 mmol) metallisk magnesium, og deretter ble en løsning av 2,0 ml (15,4 mmol) 2-klorbenzylbromid i 10 ml dietyleter langsomt tilsatt dråpevis til den resulterende blanding, under omrøring. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende løsning ble langsomt tilsatt dråpevis til en løsning av 1,1 ml cyklopropylcyanid i 10 ml dietyleter over en periode på 30 minutter og deretter ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble en mettet, vandig løsning av ammoniumklorid tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter.

200 ml etylacetat ble deretter tilsatt reaksjonsblandingen og det organiske lag ble utskilt, vasket med vann, med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, og tørket over vannfritt natriumsulfat. Løs-

ningsmidlet ble deretter fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk. Den inndampingsrest som således fremkom, ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 9 : 1 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel for å gi 2,0 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.

IR-spektrum (tynn film) v^^g cm"1:

1695 .

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

0,86 - 0,92 (2H, multiplett),

1,06 - 1,12 (2H, multiplett),

1,96 - 2,02 (1H, multiplett),

3,98 (2H, singlett),

7,10 - 7,50 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 195 (M<+>+l), 159.

Syntese 5

1-( 2- fluorfenyl)- 2- pentanon

En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 4 ble gjentatt, bortsett fra at ekvivalente mengder 2-fluorbenzylbromid og butylcyanid ble anvendt i stedet for 2-klorbenzylbromid og cyklopropylcyanid, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 3 6%.

NMR-spektrum (CDCI3) <5 ppm:

0,91 (3H, triplett, J = 8,0 Hz),

1,52 - 1,73 (2H, multiplett),

2,45 (2H, triplett, J = 8,0 Hz),

3,70 (2H, singlett),

7,00 - 7,30 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 181 (M<+>+l), 109.

Syntese 6

1- ( 2- fluorfenyl)- 2- heksanon

En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 4 ble gjentatt, bortsett fra at ekvivalente mengder 2-fluorbenzylbromid og pentylcyanid ble anvendt i stedet for 2-klorbenzylbromid og cyklopropylcyanid, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 46%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,90 (3H, triplett, J = 8,00 Hz),

1,20 - 1,39 (2H, multiplett),

1,50 - 1,65 (2H, multiplett),

2,50 (2H, triplett, J = 8,0 Hz),

3,70 (2H, singlett),

7,00 - 7,30 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 195 (M<+>+l), 109.

Syntese 7

1-( 2- fluorfenyl)- 3, 3- dimetyl- 2- butanon

En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 4 ble gjentatt, bortsett fra at ekvivalente mengder 2-fluorbenzylbromid og tert-butylcyanid ble anvendt i stedet for 2-klorbenzylbromid og cyklopropylcyanid, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 42%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,25 (9H, singlett),

3,80 (2H, singlett),

7,00 - 7,30 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 195 (M<+>+l), 109.

Syntese 8

Cyklopropyl- 2 - fluorbenzylketon

En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 4 ble gjentatt, bortsett fra at ekvivalente mengder 2-fluorbenzylbromid og cyklopropylcyanid ble anvendt i stedet for 2-klorbenzylbromid og cyklopropylcyanid, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 70%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,82 - 0,98 (2H, multiplett),

1,03 - 1,17 (2H, multiplett),

1,92 - 2,06 (1H, multiplett),

3, 86 (2H, singlett),

7,10 - 7,30 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 179 (M<+>+l).

Syntese 9

1-( 2- fluorfenyl)- 2- butanon

9( a) 1-( 2- fluorfenvl)- 2- nitro- l- buten

3 0 ml eddiksyre ble tilsatt til 4,73 g (3 8,11 mmol) 2-fluorbenzaldehyd, 4,41 g (49,49 mmol) nitropropan og 3,23 g (41,90 mmol) ammoniumacetat, og den resulterende blanding ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling og om-røring, i 4 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, nøytrali-sert med en vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med dietyleter. Ekstrakten ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og deretter ble xylen tilsatt løsningen. Blandingen ble konsentrert ved hjelp av avdamping under redusert trykk, for å gi 7,4 g av tittelforbindelsen i form av en lysegul olje.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,25 (3H, triplett, J = 6,5 Hz),

2,80 (2H, kvartett, J = 6,5 Hz),

7,00 - 7,60 (4H, multiplett),

8, 03 (1H, singlett) .

Massespektrum (CI, m/z): 196 (M<+>+l), 149.

9( b) 1-( 2- fluorfenyl)- 2- butanon

100 ml 90% (volum/volum) vandig eddiksyre ble tilsatt til 7,4 g 1-(2-fluorfenyl)-2-nitro-l-buten [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] og deretter ble 12,11 g (190 mmol) sinkpulver porsjonsvis tilsatt den resulterende blanding, under oppvarming. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløpskjøling og omrøring, i 4 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble reaksjonsblandingen etterlatt over natten, og deretter ble de krystaller som hadde falt ut filtrert fra og vasket med toluen. Filtratet ble kombinert med det toluen som var anvendt til vasking, og blandingen ble konsentrert ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Den inndampingsrest som således fremkom ble underlagt kolonnekro-matograf i med silikagel, ved anvendelse av toluen som elueringsmiddel, for å gi 1,85 g av tittelforbindelsen i form av en lysebrun olje.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,05 (3H, triplett, J = 7,0 Hz),

2,53 (2H, kvartett, J = 7,0 Hz),

3,73 (2H, singlett),

7,00 - 7,40 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 167 (M<+>+l), 109.

Syntese 10

1-( 2- klorfenyl)- 2- propanon

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 9, bortsett fra at ekvivalente mengder 2- klorbenzaldehyd og nitroetan ble anvendt i stedet for 2-fluorbenzaldehyd og nitropropan, fremkom tittelforbindelsen i form av en brun olje med et utbytte på 27%.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

2,20 (3H, singlett),

3,85 (2H, singlett),

7,15 - 7,45 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 169 (M<+>+l), 125.

Syntese 11

1-( 2- klorfenyl)- 2- butanon

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 9, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-klorbenzaldehyd ble anvendt i stedet for 2-fluorbenzaldehyd, fremkom tittelforbindelsen i form av en lysebrun olje med et utbytte på 17%.

Massespektrum (CI, m/z): 183 (M<+>+l), 125.

Syntese 12

1-( 2- klorfenyl)- 2- heptanon

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 9, bortsett fra at ekvivalente mengder 2-klorbenzaldehyd og nitroheksan ble anvendt i stedet for 2-fluorbenzaldehyd og nitropropan, fremkom tittelforbindelsen i form av en lysegul olje med et utbytte på 17%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

0,90 (3H, triplett, J = 8,0 Hz),

1,20 - 1,40 (4H, multiplett),

1,50 - 1,70 (2H, multiplett),

2,50 (2H, triplett, J = 10,0 Hz),

3,80 (2H, singlett),

7,20 - 7,60 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 225 (M<+>+l), 125.

Syntese 13

Cyklobutyl- 2 - fluorbenzylketon

20 ml vannfri dietyleter ble tilsatt til 1,06 g (44 mmol) metallisk magnesium, og deretter ble en løsning av 7,56 g (40 mmol) 2-fluorbenzylbromid i 10 ml dietyleter langsomt tilsatt dråpevis til den resulterende blanding, under omrøring. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende løsning ble langsomt tilsatt dråpevis til en løsning av 4,74 g (40 mmol) cyklo-butankarbonyl i 30 ml tetrahydrofuran, under avkjøling i et tørt metanolisbad, i løpet av en periode på 2 timer, og blanding ble tillatt å vende tilbake til romtemperatur, under omrøring, i løpet av en periode på 2 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble 100 ml vann og 150 ml di-etyler tilsatt reaksjonsblandingen, og det organiske lag ble utskilt, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Den inndampingsrest som således fremkom, ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 9

: 1 volumetrisk blanding av toluen og heksan som elueringsmiddel, for å gi 2,97 g av tittelforbindelsen som en lysegul olje.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,65 - 2,40 (6H, multiplett),

3,31 - 3,48 (1H, multiplett),

3, 67 (2H, singlett),

7,00 - 7,30 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 193 (M<+>+l), 137.

Syntese 14

5- klor- l-( 2- klorfenyl)- 2- pentanon

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 13, bortsett fra at ekvivalente mengder 2- klorbenzylbromid og 4-klorbutyrylklorid ble anvendt i stedet for 2-fluorbenzylbromid og cyklobutankarbonylklorid, fremkom tittelforbindelsen i form av en gul olje med et utbytte på 79%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,96 - 2,15 (2H, multiplett),

2,69 (2H, triplett, J = 7,7 Hz),

3,56 (2H, triplett, J = 7,7 Hz),

3,86 (2H, singlett),

7,10 - 7,50 (4H, multiplett).

Syntese 15

1-( 2- klorfenyl)- 3. 3, 3 - trifluor- 2- propanon

10 ml vannfri dietyleter ble tilsatt til 0,9 g (37,0 mmol) metallisk magnesium, og deretter ble en løsning av 3,9 ml (30,8 mmol) 2-klorbenzylklorid i 10 ml dietyleter langsomt tilsatt dråpevis til den resulterende blanding, under kraftig omrøring, i løpet av en periode på 30 minutter. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 1 time. Den resulterende løsning ble langsomt tilsatt dråpevis til en løsning av 4,3 ml (30,8 mmol) trifluor-eddiksyreanhydrid i 40 ml tetrahydrofuran, under avkjøling til ca. -70°C, og deretter ble blandingen tillatt å vende tilbake til romtemperatur, under omrøring, i løpet av en periode på ca. 1 time. Etter dette ble blandingen etterlatt over natten. Ved avslutning av dette tidsrom ble 2 00 ml etylacetat tilsatt til den resulterende reaksjonsblanding, og det organiske lag ble utskilt, vasket med IN vandig saltsyre og med en mettet, vandig løsning av natriumklorid, i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert ved hjelp av avdamping under redusert trykk. Den inndampingsrest som således fremkom, ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 10 : 2 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi 5,7 g av tittelforbindelsen som en gul olje.

NMR-spektrum (CDC13) 5 ppm:

4,16 (2H, singlett),

7,10 - 7,50 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 223 (M<+>+l), 125.

Syntese 16

2 - klor- of- trif luoracetylbenzylbromid

2,0 g (9,0 mmol) 1-(2-klorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-propanon ble oppløst i 30 ml karbontetraklorid og deretter ble 0,46 ml (0,9 mmol) brom tilsatt løsningen, som deretter ble omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble en natriumhydrogensulfitt tilsatt reaksjonsblandingen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter, hvoretter det uløselige ble fjernet ved hjelp av filtrering. Filtratet ble konsentrert ved hjelp av avdamping under redusert trykk og inndampingsrest en ble underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 10 : 2 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi 0,87 g av tittelforbindelsen som en gul olje.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

6.39 (1H, singlett),

7,30 - 7,70 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 302 (M<+>+2), 300 (M<+>), 221.

Syntese 17

2- klor- or- ( 4- klorbutyryl) benzylbromid

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 16, bortsett fra at en ekvivalent mengde l-(2- klorfenyl)-5-klor-2-pentanon ble anvendt i stedet for 1-(2-klorfenyl)-3,3,3-trifluor-2-propanon, fremkom tittelforbindelsen i form av en gul olje med et utbytte på 72%.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

2,01 - 2,14 (2H, multiplett),

2.40 - 2,90 (2H, multiplett),

3,49 - 3,61 (2H, multiplett),

5,98 (1H, singlett),

7,20 - 7,60 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 311 (M<+>+l), 231.

Syntese 18

2- klor- Q'- ( 5 , 6- dihydro- l, 4 , 2- dioksazin- 3- yl) benzylbromid

4,0 g (19,0 mmol) 3-(2-klorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin (fremstilt som beskrevet i syntese 1) ble opp-løst i 40 ml karbontetraklorid og deretter ble 4,1 g (23 mmol) N-bromsuccinimid og 0,2 g benzoylperoksid tilsatt løsningen, som deretter ble omrørt, under oppvarming, i 8 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble 100 ml etylacetat og 100 ml heksan tilsatt løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Det uløselige ble deretter fjernet ved hjelp av filtrering. Filtratet

ble konsentrert ved hjelp av avdamping under redusert trykk, for å gi 4,8 g av tittelforbindelsen som en gul olje.

Massespektrum (CI, m/z): 292 (M<+>+3), 290 (M<+>+l), 212.

Syntese 19

2- f luor- a:- ( 5 , 6- dihydro- l. 4 , 2- dioksazin- 3- yl) benzylbromid

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 18, bortsett fra at en ekvivalent mengde 3-(2- fluorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin

(fremstilt som beskrevet i syntese 2) ble anvendt i stedet for 3-(2- klorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin, fremkom tittelforbindelsen i form av en rød olje med et utbytte på 98%.

Massespektrum (CI, m/z): 276 (M<+>+3), 194.

Syntese 20

2. 6- difluor- a-( 5. 6- dihydro- l, 4. 2- dioksazin- 3- yl) benzylbromid

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 18, bortsett fra at en ekvivalent mengde 3-(2,6- difluorbenzyl)-5,6-dihydro-1,4,2-dioksazin (fremstilt som beskrevet i syntese 3) ble anvendt i stedet for 3-(2- klorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin, fremkom tittelforbindelsen i form av en rød olje med et utbytte på 57%.

Massespektrum (CI, m/z): 294 (M<+>+3), 214.

Syntese 21

2- klor- a- cyklopropylkarbonylbenzylbromid

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 18, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-klorbenzylcyklopropylketon (fremstilt som beskrevet i syntese 4) ble anvendt i stedet for 3-(2-klorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin, fremkom tittelforbindelsen i form av en rød olje med et utbytte på 83%.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

0,80 - 1,20 (4H, multiplett),

2,04 - 2,16 (1H, multiplett),

6,18 (1H, singlett),

7,20 - 7,60 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 275 (M<+>+3), 193.

Syntese 22

2- klorbenzyl- 4 - fluorfenylketon

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 13, bortsett fra at ekvivalente mengder 2-klorbenzylbromid og 4-fluorbenzoylklorid ble anvendt i stedet for 2-fluorbenzylbromid og cyklobutankarbonylklorid, fremkom tittelforbindelsen i form av et fargeløst pulver med et utbytte på 34%.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

4,40 (2H, singlett) ,

7,10 - 7,45 (6H, multiplett)

8,04 - 8,10 (2H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 249 (M<+>+l), 213.

Syntese 23

2- fluorbenzylisopropylketon

Ved å følge en fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 4, bortsett fra at ekvivalente mengder 2-fluorbenzylbromid og isobutyronitril ble anvendt i stedet for 2-klorbenzylbromid og cyklopropyl cyanid, frem kom tittelf orbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 25%.

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,15 (6H, dublett, J = 7,5 Hz),

2,75 (1H, septett, J = 7,5 Hz),

3,78 (2H, singlett),

6,97 - 7,30 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 181 (M<+>+l), 109.

Syntese 24

Saltsurt 2- nitro- 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno f3, 2- cl - pyridin

24( a) 5- Acetyl- 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno\ 3 . 2- clpyridin 35,1 g (200 mmol) saltsurt 4,5 , 6, 7-tetrahydrotieno-[3,2-c] pyridin og 38,57 g (200 mmol) 28% (vekt/volum) natriummetoksid i metanol ble tilsatt til 2 00 ml etanol,

og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Det uorganiske salt som således ble utfelt, ble filtrert fra og filtratet ble konsentrert til tørrhet ved hjelp av avdamping under redusert trykk. 50 ml eddiksyreanhydrid ble på én gang tilsatt inndampingsresten, under

omrøring, og den resulterende blanding ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet ved hjelp av avdamping under redusert trykk, og den inndampingsrest som således fremkom ble

underlagt kolonnekromatografi med silikagel, ved anvendelse av en 6 : 4 volumetrisk blanding av toluen og etylacetat som elueringsmiddel, for å gi 29,32 g av tittelf orbindelsen i form av en gul olje. 24 ( b) 5- acetyl- 2- nitro- 4. 5. 6. 7- tetrahydrotieno \ 3 . 2- clpyridin 2 0 ml eddiksyreanhydridløsning som inneholdt 5,43 g (30 mmol) 5-acetyl-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]- pyridin [fremstilt som beskrevet i trinn (a) i det foregående] ble dråpevis tilsatt ved 10 - 18°C i løpet av en periode på 1 time til 30 ml eddiksyreløsning som inneholdt4,2 g (60 mmol) 90% rykende salpetersyre, og blandingen ble deretter omrørt ved en temperatur på ikke over 18°C i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter tømt over i isvann og ekstrahert med metylenklorid. Det organiske lag ble utskilt, vasket med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og med vann, i nevnte rekkefølge, og tørket over vandig magnesiumsulfat. Løsningsmidlet ble deretter fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk, og den resulterende inndampingsrest ble krystallisert fra en blanding av heksan og toluen, for å gi4,46 g av tittelforbindelsen i form av gule krystaller.

NMR-spektrum (CDC13) 6 ppm:

2,19 & 2,21 (sammen 3H, hver singlett),

2,82 - 3,05 (2H, multiplett),

3,80 - 3,95 (sammen 2H, hver triplett, J = 5,7 Hz), 4,55 & 4,66 (sammen 2H, hver singlett),

7,66 (1H, singlett).

Massespektrum (CI, m/z): 227 (M<+>+l).

24( c) Saltsurt 2- nitro- 4, 5. 6, 7- tetrahydrotienof3, 2- cl - pyridin

2,38 g (10,53 mmol) 5-acetyl-2-nitro-4,5,6,7-tetrahydrotieno [3,2-c]pyridin [fremstilt som beskrevet i trinn (b) i det foregående] ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling under 2 timer i 60 ml 10% (vekt/volum) vandig saltsyre. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert til tørrhet ved hjelp av avdamping under redusert trykk, for å gi 2,19 g av tittelforbindelsen i form av brune krystaller .

NMR-spektrum (CD3OD) 6 ppm:

3,22 (2H, triplett, J = 6,2 Hz),

3,60 (2H, triplett, J = 6,2 Hz),

4,31 (2H, singlett),

7,87 (1H, singlett).

Massespektrum (CI, m/z): 185 (M<+>+l).

Syntese 25

4, 5, 6, 7- tetrahydrofuro[ 3 , 2 - cl pyridin

3,7 g (46 mmol) 37% vandig formaldehydløsning ble dråpevis tilsatt ved romtemperatur til 5,1 g (46 mmol) 2-furyletylamin [forbindelsen er eksempelvis beskrevet i Brit., J. Pharmacol., 9, 376 (1954)], og den resulterende blanding ble omrørt i ca. 15 minutter, hvoretter den ble ekstrahert med dietyleter. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter ble dietyleteren fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk. 5 ml dimetylformamid ble tilsatt til inndampingsresten og den resulterende løsning ble dråpevis tilsatt til 15 ml dimetylformamid som inneholdt 3,6 g (100 mmol) tørr saltsyre ved romtemperatur. Den resulterende blanding ble deretter omrørt i 3 timer. Ved avslutning av dette tidsrom ble mesteparten av dimetyl-formamidet fjernet ved hjelp av destillering under redusert trykk, og deretter ble vann og en 0,1 N vandig løs-ning av natriumhydroksid tilsatt til destillasjonsresten til justering av dens pH til en verdi på ca. 11. Blandingen ble deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Kloroformen ble deretter fjernet ved hjelp av avdamping under redusert trykk, og den resulterende inndampingsrest ble renset ved hjelp av kolonne-kromatograf i med silikagel, ved anvendelse av en 50 : 1 volumetrisk blanding av kloroform og metanol som

elueringsmiddel, for å gi tittelforbindelsen i form av en brun olje med et utbytte på 27%.

NMR-spektrum (CDCI3) 5 ppm:

3,10 - 3,20 (4H, multiplett),

3,70 - 3,80 (2H, multiplett),

6,20 (1H, singlett),

7,27 (1H, singlett).

Massespektrum (CI, m/z): 124 (M<+>+l).

Syntese 26

2- Fluorbenzyl- 2- fluorcyklopropylketon

En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i eksempel 13 ble gjentatt, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-fluorcyklopropylkarbonylklorid ble anvendt i stedet for cyklobutylkarbonylklorid, for å gi tittelforbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 27%

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,38 - 1,58 (2H, multiplett),

2,34 - 2,56 (1H, multiplett),

3,90 (2H, singlett),

4,54 - 4,61 Sc 4,86 - 4,93 (sammen 1H, hver multiplett),

7,05 - 7,35 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 197 (M<+>+l), 109.

Syntese 27 2 - Fluorbenzyl - of- ( 2 - f luorcyklopropylkarbonyl) benzylbromid En fremgangsmåte som lignet den som er beskrevet i syntese 18 ble gjentatt, bortsett fra at en ekvivalent mengde 2-fluorbenzyl-2-fluorcyklopropylketon ble anvendt i stedet for 3-(2-klorbenzyl)-5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin, for å gi tittelf orbindelsen i form av en fargeløs olje med et utbytte på 76%

NMR-spektrum (CDCI3) 6 ppm:

1,44 - 1,73 (2H, multiplett),

2,54 - 2,76 (1H, multiplett),

4,54 - 4,68 & 4,85 - 4,99 (sammen 1H, hver

multiplett),

5,93 (1H, singlett),

7,05 - 7,60 (4H, multiplett).

Massespektrum (CI, m/z): 277 (M<+>+2), 275 (M<+>), 195.

Claims

1. Kjemisk forbindelse, karakterisert vedat den har formelen (I):

hvori R<1>er et hydrogenatom eller et halogenatom; R<2>er en alkanoylgruppe med fra 1 til 10 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 10 karbonatomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 8 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 8 karbonatomer, en halogensubstituert benzoylgruppe eller en 5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin-3-ylgruppe, R er et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, en alkanoyloksyalkoksygruppe hvori alkanoyldelen har fra 1 til 6 karbonatomer og alkoksydelen har fra 1 til 4 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en alkanoylaminogruppe med fra 1 til 10 karbonatomer eller en nitrogruppe, Y er et oksygen- eller svovelatom, n er et helt tall på 1 eller 2, og når n er 2, kan de grupper som representeres ved R<1>være like eller forskjellige fra hverandre, og tautomerer derav, samt farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene med formelen (I) og av tautomerene.

2. Kjemisk forbindelse i samsvar med krav 1,karakterisert vedat tautomeren har formelen (la):

hvoriR<1>,R<2>, Y og n er som definert i det foregående og Z er et oksygenatom.

3. Kjemisk forbindelse i samsvar med et av kravene 1 eller 2, karakterisert vedat R er en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 7 karbonatomer, en substituert benzoylgruppe med i det minste én fluorsubstituent, eller en 5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin-3-ylgruppe.

4. Forbindelse ifølge hvilke som helst av kravene 1 til 3, karakterisert vedat R3 betegner et hydrogenatom, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksymetoksygruppe hvori alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe, en alkanoylaminogruppe med fra 1 til 10 karbonatomer.

5. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat: R<1>betegner et halogenatom; R2 betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 7 karbonatomer, en substituert benzoylgruppe med minst én fluorsubstituent, eller en 5,6-dihydro-l,4,2-dioksazin-3-ylgruppe; R3 betegner et hydrogenatom, en hydroksygruppe, en alkoksygruppe med fra 1 til 4 karbonatomer, en alkanoyloksymetoksygruppe hvori alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 18 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe eller en alkanoylaminogruppe med fra 1 til 10 karbonatomer; og Y betegner et oksygen- eller svovelatom.

6. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R<2>betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en substituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer og som er substituert med minst ett fluoratom, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer eller en substituert sykloalkylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom.

7. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R<3>betegner et hydrogenatom, en metoksygruppe, en etoksygruppe, en t-butoksygruppe, en alkanoyloksymetoksygruppe hvori alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 12 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe eller en t-butoksykarbonylaminogruppe.

8. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat: R<1>betegner et halogenatom; R2 betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en halogensubstituert alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert sykloalkylkarbonylgruppe som har fra 4 til 7 karbonatomer, en halogensubstituert benzoylgruppe med minst én fluorsubstituent, eller en 5, 6-dihydro-l, 4, 2-dioksazin-3-ylgruppe; R3 betegner et hydrogenatom, en metoksygruppe, en etoksygruppe, en t-butoksygruppe, en alkanoyloksymetoksygruppe hvori alkanoyldelen har fra 1 til 5 karbonatomer, en alkanoyloksygruppe med fra 1 til 12 karbonatomer, en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer, en aminogruppe eller en t-butoksykarbonylaminogruppe; og Y betegner et oksygen- eller svovelatom.

9. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R3 betegner et hydrogen atom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 10 karbonatomer, eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer.

10. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat Y betegner et svovelatom.

11. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat: R<1>betegner et halogenatom; R<2>betegner en alkanoylgruppe med fra 2 til 6 karbonatomer, en alkanoylgruppe som har fra 2 til 6 karbonatomer og som er substituert med minst ett fluoratom, en sykloalkylkarbonylgruppe med fra 4 til 7 karbonatomer, eller en sykloalkylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom; R3 betegner et hydrogenatom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 10 karbonatomer eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer ; og Y betegner et svovelatom.

12. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R<1>betegner et fluor-eller kloratom.

13. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R<2>betegner en acetylgruppe, en propionylgruppe, en acetylgruppe eller propionylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom, en syklopropylkarbonylgruppe, en syklobutylkarbonylgruppe eller en syklopropylkarbonyl- eller syklobutylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom.

14. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedat R3 betegner et hydrogenatom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer.

15. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2,karakterisert vedat: R<1>betegner et fluor- eller kloratom; R2 betegner en acetylgruppe, en propionylgruppe, en acetyl- eller propionylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom, en syklopropylkarbonylgruppe, en syklobutylkarbonylgruppe eller en syklopropylkarbonyl- eller syklobutylkarbonylgruppe som er substituert med minst ett fluoratom; R3 betegner et hydrogenatom, en pivaloyloksymetoksygruppe, en alkanoyloksygruppe med fra 2 til 6 karbonatomer eller en alkoksykarbonyloksygruppe med fra 2 til 5 karbonatomer ; og Y betegner et svovelatom.

16. Forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert vedatnerl.

17. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(2-fluor-a-propionylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

18. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

19. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(2-klor-a-syklopropylkarbonylbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

20. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 2-acetoksy-5-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

21. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-propionyloksy-4,5,6,7-tetra hydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

22. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 2-butyryloksy-5-(a-syklopropylkarbonyl-2-f luorbenzyl)-4, 5, 6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

23. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(a-syklopropylkarbonyl-2-f luorbenzyl )-2-pivaloyloksy-4, 5, 6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

24. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 2-t-butoksykarbonyloksy-5-(a-syklopropylkarbony 1-2-fluorbenzyl)-4, 5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

25. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(a-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl)-2-pivaloyloksymetoksy-4, 5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pyridin eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

26. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(2-klor-a-syklopropylkarbonylbenzyl) -2-okso-2,4,5,6,7, 7a-heksahydro-tieno[3,2-c]pyridin eller en tautomer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

27. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(2-fluor-a-propionylbenzyl) -2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno [3, 2-c] - pyridin eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

28. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-(a-syklopropylkarbonyl-2-f luorbenzyl )-2-okso-2,4, 5,6,7, 7a-heksahydro-tieno[3,2-c]pyridin eller en tautomer derav eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav.

29. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat denne er 5-[a-(2-fluor-syklopropylkarbonyl-2-fluorbenzyl]-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksa-hydrotieno[3,2-c]pyridin eller en tautomer derav eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

30. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det som aktiv bestand-del inneholder en forbindelse ifølge hvilket som helst av de foregående krav.