JP5557410B2 - 経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤 - Google Patents

Description

本発明は、経口投与による血栓・塞栓の予防治療剤に関する。

抗血小板薬としては、チクロピジン（２ａ）、クロピドグレル（２ｂ）、アスピリン（４）、サルポグレラート（５）、リマプロスト（６）、シロスタゾール（７）等の医薬が各国で臨床的に使用され、血栓や塞栓が起因となる虚血性心疾患や脳梗塞等の予防・治療に効果を上げている。

チクロピジン（２ａ）、クロピドグレル（２ｂ）、アスピリン（４）、サルポグレラート（５）、リマプロスト（６）、シロスタゾール（７）が、抗血栓薬として有用であることは知られている（非特許文献１〜６）。中でも、アスピリン（４）の有用性は、大規模な臨床試験Ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ Ｔｒｉａｌｉｓｔ’ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｏｎ （非特許文献７）等で証明され、クロピドグレル（２ｂ）の有用性も、大規模な臨床試験ＣＡＰＲＩＥ ｓｔｕｄｙ（非特許文献８）で証明されている。しかしながら、血栓症や塞栓症の予防・治療の効果を更に高めるためには、新たな薬剤の開発や薬剤の投与方法
等の工夫が必要である。

薬剤投与方法の工夫の１つとしては、抗血小板薬を抗凝固薬又はＸａ阻害薬と組み合わせて投与する方法が考えられ、抗血小板薬と抗凝固薬の併用（特許文献１）や抗血小板薬とＸａ阻害薬の併用（特許文献２）が知られている。しかしながら、前者においては、抗凝固薬として低分子ヘパリンが使用され、抗血小板薬としては、グリコプロテインＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬（ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ拮抗薬）が使用されているが、いずれも経口投与可能な薬剤ではなく、長期にわたって投与することは難しい。また、後者においては、抗血小板薬として経口投与可能なチクロピジン（２ａ）やクロピドグレル（２ｂ）が使用されているが、Ｘａ阻害薬として経口投与が不可能なペンタサッカライドが使用されている。このような従来技術では、抗血小板薬と抗凝固薬又はＸａ阻害薬を長期にわたって組み合わせて投与し、血栓・塞栓の予防・治療をすることは不可能である。
また、このように複数の薬剤を併用する場合、一般的には、それら薬剤同士による薬物相互作用に留意する必要があることが広く知られている。薬剤の代謝に関与する肝代謝酵素（ＣＹＰ）には様々な種類が存在し（ＣＹＰ３Ａ４、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｅ１、ＣＹＰ３Ａなど）、ある薬物がこれらＣＹＰのいずれかを阻害する場合、併用するもう一方の薬剤の代謝を阻害し、血中濃度を必要以上に上昇させるなどの重大な副作用をもたらす可能性がある。例えば、抗血小板薬のチクロピジンは、ＣＹＰ２Ｃ１９やＣＹＰ２Ｄ６を阻害することが知られている（非特許文献９）。また、同じく抗血小板薬であるシロスタゾールは、ＣＹＰ３Ａ４とＣＹＰ２Ｃ１９で代謝を受けるので、ＣＹＰ３Ａ４やＣＹＰ２Ｃ１９を阻害する薬剤と併用する場合には、薬物相互作用が起きる可能性がある。従って、例えば米国においては、シロスタゾールをＣＹＰ３Ａ４阻害剤あるいはＣＹＰ２Ｃ１９阻害剤と併用する際に、シロスタゾールの投与量を減量することが推奨されている（非特許文献１０）。
米国特許第６１０３７０５号公報 国際公開第９８−５６３６５号パンフレット Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１７，６６３−６７１（１９８０） Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，７０，８１２−８１６（１９９３） Ｌａｎｃｅｔ，２５７，１１７２−１１７４（１９４９） Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，６６，４８４−４８８（１９９１） Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ，１３、５６３−５７０（１９９３） Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐｅｒ．Ｔｈｅｒ．，２５５，１２１０−１２１７（１９９０） ＢＭＪ，３０８，８１−１０６（１９９４） Ｌａｎｃｅｔ，３４８，１３２９−１３３９（１９９６） Ｂｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４９，３４３−３５１（２０００） Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇｓ，３（２），１１７−１３８（２００３）

本発明の目的は、経口投与可能な抗血小板薬をより効果的に使用し、単独で十分な効果を示すための必要な量よりも少ない用量で投与して、通常用量を用いた場合と同等以上の抗血栓作用を発現できる優れた血栓・塞栓の予防治療剤を提供することにある。

そこで本発明者は、抗血小板薬とＸａ阻害薬を有効成分とする血栓・塞栓の予防治療剤について鋭意検討したところ、特定の抗血小板薬と後述の一般式（１）で記載される化合物を併用すると、経口投与が可能で、抗血小板薬を単独で十分な効果を示すための必要な量よりも少ない用量で投与して、通常用量を用いた場合と同等以上の抗血栓作用を発現でき、抗血小板薬の副作用が軽減され長期にわたる投与が可能な血栓・塞栓の予防治療剤が得られること、更にまた、一般に複数の薬剤を併用する場合には、薬物相互作用が危惧されるが、一般式（１）で記載されるＸａ阻害薬は代謝的に安定であり、代謝酵素に対する阻害作用も有しないことから、抗血小板薬と併用しても薬物相互作用を起こす可能性が極めて低いことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、一般式（１）で表される化合物と、アスピリン、サルポグレラート、リマプロスト、シロスタゾール、一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表される化合物から選ばれる抗血小板薬を有効成分とする血栓・塞栓の経口投与予防治療剤を提供するものである。

（式中、Ｑ¹は、１〜２個の置換基を有することもある、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル基、ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４．５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基又はジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル基を示し；

Ｑ²は、炭素数１〜８のアルキレン基又は基−（ＣＨ₂）ｐ−Ａ−（ＣＨ₂）ｑ−（基中、ｐ及びｑは各々独立して１〜３の整数（ただし、ｐとｑの合計は、２〜４である。）を示し、Ａは酸素原子、窒素原子、硫黄原子、−ＳＯ−、−ＳＯ₂−又は−ＮＨ−を示す。）
を示し；

Ｒ¹及びＲ²は、Ｑ²を含む環に置換し、各々独立して水素原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、オキソ基、アルキル基、ハロゲノアルキル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、アミノアルキル基、Ｎ−アルキルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−アルコキシカルバモイル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシカルバモイル基、１〜３個のアルキル基を有してもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいＮ−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基、カルボキシアルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアシル基、アルコキシアルキルスルホニル基又は置換基を有してもよい３〜６員の複素環カルボニル基を示す。）を示し；

Ｑ³は、カルボニル基、スルホニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−又は−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−を示し；

Ｑ⁴は、１〜２個の置換基を有することもある、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、ピリミジニル、ピラジニル基、ピリダジニル基、インドリル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリル基、チエニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基又はスチリル基を示す。）、

（式中、Ｒ¹⁰¹は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキルカルボニル基を示し、Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³は、各々独立に、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ¹⁰⁴は、水素原子、水酸基又は低級アルキルカルボニルオキシ基を示す。）、

（式中、Ｒ¹⁰⁵は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキルカルボニル基を示し、Ｒ¹⁰⁶及びＲ¹⁰⁷は、各々独立に、水素原子、低級アルキル基又はハロゲン原子を示し、Ｒ¹⁰⁸は、水素原子又は低級アルキル基を示し、Ｒ¹⁰⁹は、水素原子又は低級アルキルカルボニル基を示す。）。

本発明は、経口投与可能な抗血小板薬を経口投与可能なＸａ阻害薬と併用することにより、抗血小板薬の投与量を下げても、通常用量の抗血小板薬の投与で得られる以上の抗血栓作用を発現させることができ、また、副作用が軽減され、両薬剤の薬物相互作用もないので、本発明の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤は、血栓・塞栓が原因となる不安定狭心症、脳梗塞、脳塞栓、心筋梗塞、肺梗塞、肺塞栓、バ−ジャ−病、深部静脈血栓症、汎発性血管内凝固症候群、人工弁置換後の血栓形成、血行再建後の再閉塞及び体外循環時の血栓形成等の予防及び治療に有用である。

本発明で使用する一般式（１）で表される化合物は、Ｘａ阻害薬として知られており、国際公開第０３／０００６８０号パンフレットに記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である。

Ｑ¹の置換基としては、直鎖状、分枝状又は環状の炭素数１〜６のアルキル基（以下、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基と記載することがあり、直鎖状、分枝状及び環状のものを意味する；例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の直鎖状又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、１−メチルシクロプロピル基等のＣ₃〜Ｃ₆シクロアルキル基）、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、シクロプロピルメチル基等）、ハロゲノアルキル基（例えば、フルオロエチル基、クロロエチル基等）、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、ヒドロキシエチル基、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシＣ₁〜Ｃ₆アルキル基、カルボキシル基、Ｃ₂〜Ｃ₆カルボキシアルキル基（例えば、カルボキシメチル基等）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニルＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、メトキシカルボニルメチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル基等）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基が置換したアミジノ基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルケニル基（例えば、ビニル基、アリル基等）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルキニル基（例えば、エチニル基、プロピニル基等）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基（例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等）、アミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、アミノメチル基、アミノエチル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ−エチルアミノメチル基等）、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノエチル基等）、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、メトキシカルボニルアミノエチル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基（例えば、ホルミル基、アセチル基、メチルプロピオニル基、シクロペンタンカルボニル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、アセチルアミノメチル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、メタンスルホニルアミノメチル基等）、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルカルバモイル基（例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基等）、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）カルバモイル基（例えば、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、メチルエチルカルバモイル基等）、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基（例えば、Ｎ−メチルアミノ基、Ｎ−エチルアミノ基等）、ジ（Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル）アミノ基（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ基等）、１個又は同種又は異種の２個の窒素、酸素又は硫黄原子を含む５〜６員の複素環基（例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、テトラヒドロピラニル基等）、上記の５〜６員の複素環基−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基（例えば、モルホリノメチル基等）及び上記の５〜６員の複素環式基−アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基（例えば、Ｎ−（オキサゾール−２−イル）アミノメチル基等）等を挙げることができる。

Ｑ¹の具体例を示すならば、４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−シクロプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−カルボキシメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−ブチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−（４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−（４−ピリジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル基、６−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基、５−メチル−４，６−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル基、５，７−ジヒドロ−６−メチルピロロ［３，４−ｄ］ピリミジン−２−イル基、５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［４，５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、５，６−ジメチル−４，５，６，７−テトラヒドロオキサゾロ［４．５−ｄ］ピリダジン−２−イル基、５−ジメチルアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル基、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラノ［４，３−ｄ］チアゾール−２−イル基等が挙げられる。

Ｑ²を含む環の置換基Ｒ¹とＲ²としては、下記のものが挙げられる。
アルキル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基（例えば、メチル基、シクロプロピル基、イソブチル基等）が挙げられる。

ハロゲノアルキル基としては、上記のアルキル基に１〜３個のフッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が置換したもの（例えば、クロロメチル基、１−ブロモエチル基、トリフルオロメチル基等）が挙げられる。

アシル基としては、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状、分枝状又は環状のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基（例えば、メトキシ基、シクロプロポキシ基、イソプロポキシ基等）が挙げられる。

アルコキシアルキル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基１個が置換したもの（例えば、メトキシメチル基、エトキシメチル基等）が挙げられる。

ヒドロキシアルキル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に１個の水酸基が置換したもの（例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基等）が挙げられる。

カルボキシアルキル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に１個のカルボキシル基が置換したもの（例えば、カルボキシメチル基、１−カルボキシエチル基等）が挙げられる。

アルコキシカルボニル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基とカルボニル基から構成される基（例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等）が挙げられる。

アルコキシカルボニルアルキル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に上記のアルコキシカルボニル基１個が置換したもの（例えば、メトキシカルボニルエチル基、エトキシカルボニルエチル基等）が挙げられる。

置換基を有してもよいアシルアミノ基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アシル基がアミノ基に置換したもの（例えば、ホルミルアミノ基、アセチルアミノ基等）の他に、アシル基上にハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、アミノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、カルボキシル基、Ｃ₂〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基等が１ないし複数個置換したアシル基（例えば 、２−メトキシアセチルアミノ基、３−アミノプロピオニルアミノ基等）が挙げられる。

アシルアミノアルキル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アシルアミノ基が上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に置換したもの（例えば、ホルミルアミノメチル基、アセチルアミノメチル基等）が挙げられる。

アミノアルキル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基にアミノ基が１個置換したもの（例えば、アミノメチル基、１−アミノエチル基等）が挙げられる。

Ｎ−アルキルアミノアルキル基としては、アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基の窒素原子上にＣ₁〜Ｃ₆アルキル基１個が置換したもの（例えば、Ｎ−メチルアミノメチル基、Ｎ−メチルアミノエチル基等）が挙げられる。

Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基としては、アミノ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基の窒素原子上にＣ₁〜Ｃ₆アルキル基２個が置換したもの（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノエチル基等）が挙げられる。

Ｎ−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基がカルバモイル基に置換したもの（例えば、メトキシカルバモイル基等）が挙げられる。

Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシカルバモイル基としては、直鎖状又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基及びＣ₁〜Ｃ₆アルキル基がカルバモイル基に置換したもの（例えば、Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシカルバモイル基等）が挙げられる。

１〜３個のアルキル基を有してもよいカルバゾイル基としては、カルバゾイル基の他に、１〜３個の直鎖状又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が置換したカルバゾイル基（例えば、１−メチルカルバゾイル基、１，２−ジメチルカルバゾイル基等）が挙げられる。

アルキルスルホニル基としては、直鎖状、分枝状又は環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニル基（例えば、メタンスルホニル基等）が挙げられる。

アルコキシカルボニルアミノ基としては、アミノ基に上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基１個が置換したもの（例えば、メトキシカルボニルアミノ基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ基等）が挙げられる。

アルキル基上に置換基を有してもよいＮ−アルキルカルバモイル基は、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ基等で置換基されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−フルオロエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−シアノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−カルボキシメチルカルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミジノエチル）カルバモイル基等が挙げられる。

アルキル基上に置換基を有してもよいＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基とは、ヒドロキシ基、アミノ基、Ｎ−Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルアミノ基、アミジノ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シアノ基、カルバモイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルコキシ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイル基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルカノイルアミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキルスルホニルアミノ基等で置換基されていてもよい直鎖状、分枝状又は環状のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基２個で置換されたカルバモイル基を示し、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−フルオロエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）カルバモイル基等が挙げられる。

アルキルスルホニルアミノ基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基を有するアルキルスルホニル基１個がアミノ基に置換したもの（例えば、メチルスルホニルアミノ基、イソプロピルスルホニルアミノ基等）が挙げられる。

アルコキシカルボニルアルキルスルホニル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニルアルキル基とスルホニル基から構成される基（例えば、メトキシカルボニルエチルスルホニル基、エトキシカルボニルエチルスルホニル基等）が挙げられる。

カルボキシアルキルスルホニル基としては、上記のカルボキシアルキル基とスルホニル基から構成される基（例えば、カルボキシメチルスルホニル基、カルボキシエチルスルホニル基等）が挙げられる。

アルコキシカルボニルアシル基としては、上記のアルコキシカルボニルアルキル基とカルボニル基から構成される基（例えば、メトキシカルボニルメチルカルボニル基、エトキシカルボニルメチルカルボニル基等）が挙げられる。

アルコキシアルキルスルホニル基としては、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシアルキル基とスルホニル基から構成される基（例えば、メトキシメチルスルホニル基、エトキシエチルスルホニル基等）が挙げられる。

カルボキシアルキルスルホニル基としては、上記のカルボキシアルキル基とスルホニル基から構成される基（例えば、カルボキシメチルスルホニル基、カルボキシエチルスルホニル基等）が挙げられる。

置換基を有してもよい３〜６員の複素環カルボニル基は、飽和又は不飽和の複素環とカルボニル基から構成される基で、複素環とは１〜３個の異原子（窒素原子、酸素原子、イオウ原子等）を含んでもよい３〜６員の複素環を意味し、その複素環にはヒドロキシ基、ハロゲン原子、アミノ基、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル基等の置換基を有していてもよく、具体的には、アジリジニルカルボニル基、アゼチジニルカルボニル基、３−ヒドロキシアゼチジニルカルボニル基、３−メトキシアゼチジニルカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、３−ヒドロキシピロリジニルカルボニル基、３−フルオロピロリジニルカルボニル基、ピペリジニルカルボニル基、ピペラジニルカルボニル基、モルホリニルカルボニル基、テトラヒドロピラニルカルボニル基、ピリジルカルボニル基、フロイル基、チオフェンカルボニル基等が挙げられる。

これらのＲ¹及びＲ²で示される置換基のうち、水素原子、アルキル基、アシル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基、置換基を有してもよいアシルアミノ基、アシルアミノアルキル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル基、Ｎ−アルキル−Ｎ−アルコキシカルバモイル基、１〜３個のアルキル基を有してもよいカルバゾイル基、アルキルスルホニル基、アルコキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいＮ−アルキルカルバモイル基、アルキル基上に置換基を有してもよいＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルコキシカルボニルアシル基及び置換基を有してもよい３〜６員の複素環カルボニル基が好ましい。

Ｒ¹及びＲ²は、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が上述の好ましい基として挙げた置換基である場合が好ましい。
Ｒ¹及びＲ²の好ましい具体的な置換基の例としては、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、アセチル基、プロピオニル基、メトキシ基、エトキシ基、メトキシメチル基、メトキシエチル基、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、アセチルアミノ基、メトキシアセチルアミノ基、アセチルアミノメチル基、アセチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノメチル基、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバゾイル基、Ｎ，Ｎ，Ｎ'−トリメチルカルバゾイル基、メタンスルホニル基、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−エチルカルバモイル基、Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピルカルバモイル基、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルカルバモイル基、Ｎ−シクロプロピルメチルカルバモイル基、Ｎ−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）カルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−フルオロエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル基、Ｎ−（カルボキシメチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミノエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−アミジノエチル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル基、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−メチル−Ｎ−プロピルカルバモイル基、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−（２−フルオロエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−フルオロエチル）カルバモイル基、Ｎ−（２−メトキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ−カルボキシメチル−Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ビス（２−アミノエチル）カルバモイル基、メチルスルホニルアミノ基、エチルスルホニルアミノ基、メトキシアセチル基、アゼチジノカルボニル基、３−メトキシアゼチジノカルボニル基、３−ヒドロキシアゼチジノカルボニル基、ピロリジノカルボニル基、３−ヒドロキシピロリジノカルボニル基、３−フルオロピロリジノカルボニル基、３，４−ジメトキシピロリジノカルボニル基、ピペリジノカルボニル基、ピペラジノカルボニル基、モルホリノカルボニル基、（テトラヒドロピラン−４−イル）カルボニル基等が挙げられる。

前述のように、Ｒ¹及びＲ²は、Ｒ¹が水素原子であり、Ｒ²が上述の具体的な置換基等である場合が好ましく、特に、アルキル基上に置換基を有してもよいＮ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基が好ましく、中でもＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基である場合が好ましい。

Ｑ³としては、カルボニル基、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−及び−Ｃ（＝Ｓ）−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−が好ましい。

Ｑ⁴の置換基としては、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、ヒドロキシアルキル基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、カルボキシアルキル基、アシル基、Ｎ−アルキルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基、アルコキシカルボニル基、アルコキシカルボニルアルキル基及びハロゲノアルキル基が挙げられる。ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を示し、アルキル基は直鎖状、分枝状又は環状のＣ₁〜Ｃ₆のものを示し、アルケニル基は直鎖状、分枝状又は環状のＣ₂〜Ｃ₆のものを示し、アルキニル基は直鎖状又は分枝状のＣ₁〜Ｃ₆のものを示し、ヒドロキシアルキル基は上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に水酸基１個が置換したものを示し、アルコキシ基は直鎖状、分枝状又は環状のＣ₁〜Ｃ₆のものを示し、アルコキシアルキル基は上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基１個が置換したものを示し、カルボキシアルキル基は上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基にカルボキシル基１個が置換したものを示し、アシル基はＣ₁〜Ｃ₆のアルカノイル基（ホルミルを含む）、ベンゾイル基やナフトイル基等のアロイル基、又は上記のＣ₁〜Ｃ₆アルカノイル基に前記のＣ₆〜Ｃ₁₄アリール基が置換したアリールアルカノイル基を示し、Ｎ−アルキルカルバモイル基は、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が窒素原子上に置換したカルバモイル基を示し、Ｎ，Ｎ−ジアルキルカルバモイル基は、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基が窒素原子上に２個置換したカルバモイル基を示し、アルコキシカルボニル基は上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシ基とカルボニル基からなるものを示し、アルコキシカルボニルアルキル基は、上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に上記のＣ₁〜Ｃ₆アルコキシカルボニル基１個が置換したものを示し、ハロゲノアルキル基は上記のＣ₁〜Ｃ₆アルキル基に１〜３個のハロゲン原子が置換したものを示す。

上記の置換基の中で、水素原子、シアノ基、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びハロゲノアルキル基が好ましく、ハロゲン原子、アルキル基及びアルキニル基が特に好ましい。その場合のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子及び臭素原子が好ましく、アルキル基としてはメチル基が好ましく、アルキニル基としては、エチニル基が好ましい。

以下に、Ｑ⁴の好ましい具体的な置換基の例について説明する。
１〜２個の置換基を有することもあるフェニル基としては、４−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−ブロモフェニル基、４−エチニルフェニル基、３−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−ブロモフェニル基、３−エチニルフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−クロロ−３−フルオロフェニル基、４−クロロ−２−フルオロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−ブロモ−２−フルオロフェニル基、２−ブロモ−４−フルオロフェニル基、２，４−ジクロロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２，４−ジブロモフェニル基、４−クロロ−３−メチルフェニル基、４−フルオロ−３−メチルフェニル基、４−ブロモ−３−メチルフェニル基、４−クロロ−２−メチルフェニル基、４−フルオロ−２−メチルフェニル基、４−ブロモ−２−メチルフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，４−ジブロモフェニル基等が挙げられる。

１〜２個の置換基を有することもあるナフチル基としては、６−クロロ−２−ナフチル基、６−フルオロ−２−ナフチル基、６−ブロモ−２−ナフチル基、６−エチニル−２−ナフチル基、７−クロロ−２−ナフチル基、７−フルオロ−２−ナフチル基、７−ブロモ−２−ナフチル基、７−エチニル−２−ナフチル基等が挙げられる。

１〜２個の置換基を有することもあるピリジル基としては、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、４−フルオロ−２−ピリジル基、４−ブロモ−２−ピリジル基、４−エチニル−２−ピリジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、４−フルオロ−３−ピリジル基、４−ブロモ−３−ピリジル基、４−エチニル−３−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、５−ブロモ−２−ピリジル基、５−エチニル−２−ピリジル基、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル基、５−クロロ−４−フルオロ−２−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、５−エチニル−３−ピリジル基等が好ましい例として挙げられ、特に、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、４−クロロ−２−ピリジル基、４−フルオロ−２−ピリジル基、４−ブロモ−２−ピリジル基、４−エチニル−２−ピリジル基、４−クロロ−３−ピリジル基、４−フルオロ−３−ピリジル基、４−ブロモ−３−ピリジル基、４−エチニル−３−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、５−ブロモ−２−ピリジル基、５−エチニル−２−ピリジル基、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル基、５−クロロ−４−フルオロ−２−ピリジル基、５−クロロ−３−ピリジル基、５−フルオロ−３−ピリジル基、５−ブロモ−３−ピリジル基、５−エチニル−３−ピリジル基が好ましく、中でも、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、５−クロロ−２−ピリジル基、５−フルオロ−２−ピリジル基、５−ブロモ−２−ピリジル基、５−エチニル−２−ピリジル基、５−クロロ−４−フルオロ−２−ピリジル基、４−クロロ−５−フルオロ−２−ピリジル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるピリミジニル基としては、５−クロロ−２−ピリミジル基、５−フルオロ−２−ピリミジル基、５−ブロモ−２−ピリミジル基、５−エチニル−２−ピリミジル基等が挙げられる。

１〜２個の置換基を有することもあるピリダジニル基としては、４−クロロ−３−ピリダジニル基、４−フルオロ−３−ピリダジニル基、４−ブロモ−３−ピリダジニル基、４−エチニル−３−ピリダジニル基、６−クロロ−３−ピリダジニル基、６−フルオロ−３−ピリダジニル基、６−ブロモ−３−ピリダジニル基、６−エチニル−３−ピリダジニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、６−クロロ−３−ピリダジニル基、６−フルオロ−３−ピリダジニル基、６−ブロモ−３−ピリダジニル基、６−エチニル−３−ピリダジニル基が好ましく、中でも、４−クロロ−３−ピリダジニル基、４−フルオロ−３−ピリダジニル基、４−ブロモ−３−ピリダジニル基、４−エチニル−３−ピリダジニル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるインドリル基としては、５−クロロインドリル基、５−フルオロインドリル基、５−ブロモインドリル基、５−エチニルインドリル基、５−メチルインドリル基、５−クロロ−４−フルオロインドリル基、５−クロロ−３−フルオロインドリル基、５−フルオロ−３−クロロインドリル基、５−エチニル−３−フルオロインドリル基、５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドリル基、５−フルオロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドリル基、５−クロロ−３−ホルミルイミドリル基、５−フルオロ−３−ホルミルインドリル基、６−クロロインドリル基、６−フルオロインドリル基、６−ブロモインドリル基、６−エチニルインドリル基、６−メチルインドリル基等が好ましい例として挙げられ、特に、５−クロロインドール−２−イル基、５−フルオロインドール−２−イル基、５−ブロモインドール−２−イル基、５−エチニルインドール−２−イル基、５−メチルインドール−２−イル基、５−クロロ−４−フルオロインドール−２−イル基、５−クロロ−３−フルオロインドール−２−イル基、３−ブロモ−５−クロロインドール−２−イル基、３−クロロ−５−フルオロインドール−２−イル基、３−ブロモ−５−フルオロインドール−２−イル基、５−ブロモ−３−クロロインドール−２−イル基、５−ブロモ−３−フルオロインドール−２−イル基、５−クロロ−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−フルオロ−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−ブロモ−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−エチニル−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基、５−フルオロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基、５−ブロモ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基、５−エチニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基、６−クロロインドール−２−イル基、６−フルオロインドール−２−イル基、６−ブロモインドール−２−イル基、６−エチニルインドール−２−イル基、６−メチルインドール−２−イル基、５−クロロインドール−３−イル基、５−フルオロインドール−３−イル基、５−ブロモインドール−３−イル基、５−エチニルインドール−３−イル基、５−メチルインドール−３−イル基、５−クロロ−４−フルオロインドール−３−イル基、６−クロロインドール−３−イル基、６−フルオロインドール−３−イル基、６−ブロモインドール−３−イル基、６−エチニルインドール−３−イル基、６−メチルインドール−３−イル基等が好ましく、中でも、５−クロロインドール−２−イル基、５−フルオロインドール−２−イル基、５−ブロモインドール−２−イル基、５−エチニルインドール−２−イル基、５−メチルインドール−２−イル基、５−クロロ−４−フルオロインドール−２−イル基、６−クロロインドール−２−イル基、６−フルオロインドール−２−イル基、６−ブロモインドール−２−イル基、６−エチニルインドール−２−イル基、６−メチルインドール−２−イル基、５−クロロ−３−フルオロインドール−２−イル基、３−ブロモ−５−クロロインドール−２−イル基、３−クロロ−５−フルオロインドール−２−イル基、３−ブロモ−５−フルオロインドール−２−イル基、５−ブロモ−３−クロロインドール−２−イル基、５−ブロモ−３−フルオロインドール−２−イル基、５−クロロ−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−フルオロ−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−ブロモ−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−エチニル−３−ホルミルインドール−２−イル基、５−クロロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基、５−フルオロ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基、５−ブロモ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基、５−エチニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドール−２−イル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるベンゾチエニル基としては、５−クロロベンゾチエニル基、５−フルオロベンゾチエニル基、５−ブロモベンゾチエニル基、５−エチニルベンゾチエニル基、５−メチルベンゾチエニル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾチエニル基、６−クロロベンゾチエニル基、６−フルオロベンゾチエニル基、６−ブロモベンゾチエニル基、６−エチニルベンゾチエニル基、６−メチルベンゾチエニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、５−クロロベンゾチオフェン−２−イル基、５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル基、５−ブロモベンゾチオフェン−２−イル基、５−エチニルベンゾチオフェン−２−イル基、５−メチルベンゾチオフェン−２−イル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾチオフェン−２−イル基、６−クロロベンゾチオフェン−２−イル基、６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル基、６−ブロモベンゾチオフェン−２−イル基、６−エチニルベンゾチオフェン−２−イル基、６−メチルベンゾチオフェン−２−イル基、５−クロロベンゾチオフェン−３−イル基、５−フルオロベンゾチオフェン−３−イル基、５−ブロモベンゾチオフェン−３−イル基、５−エチニルベンゾチオフェン−３−イル基、５−メチルベンゾチオフェン−３−イル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾチオフェン−３−イル基、６−クロロベンゾチオフェン−３−イル基、６−フルオロベンゾチオフェン−３−イル基、６−ブロモベンゾチオフェン−３−イル基、６−エチニルベンゾチオフェン−３−イル基、６−メチルベンゾチオフェン−３−イル基等が好ましく、５−クロロベンゾチオフェン−２−イル基、５−フルオロベンゾチオフェン−２−イル基、中でも、５−ブロモベンゾチオフェン−２−イル基、５−エチニルベンゾチオフェン−２−イル基、５−メチルベンゾチオフェン−２−イル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾチオフェン−２−イル基、６−クロロベンゾチオフェン−２−イル基、６−フルオロベンゾチオフェン−２−イル基、６−ブロモベンゾチオフェン−２−イル基、６−エチニルベンゾチオフェン−２−イル基、６−メチルベンゾチオフェン−２−イル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるベンゾフラニル基としては、５−クロロベンゾフラニル基、５−フルオロベンゾフラニル基、５−ブロモベンゾフラニル基、５−エチニルベンゾフラニル基、５−メチルベンゾフラニル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾフラニル基、６−クロロベンゾフラニル基、６−フルオロベンゾフラニル基、６−ブロモベンゾフラニル基、６−エチニルベンゾフラニル基、６−メチルベンゾフラニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、５−クロロベンゾフラン−２−イル基、５−フルオロベンゾフラン−２−イル基、５−ブロモベンゾフラン−２−イル基、５−エチニルベンゾフラン−２−イル基、５−メチルベンゾフラン−２−イル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾフラン−２−イル基、６−クロロベンゾフラン−２−イル基、６−フルオロベンゾフラン−２−イル基、６−ブロモベンゾフラン−２−イル基、６−エチニルベンゾフラン−２−イル基、６−メチルベンゾフラン−２−イル基、５−クロロベンゾフラン−３−イル基、５−フルオロベンゾフラン−３−イル基、５−ブロモベンゾフラン−３−イル基、５−エチニルベンゾフラン−３−イル基、５−メチルベンゾフラン−３−イル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾフラン−３−イル基、６−クロロベンゾフラン−３−イル基、６−フルオロベンゾフラン−３−イル基、６−ブロモベンゾフラン−３−イル基、６−エチニルベンゾフラン−３−イル基、６−メチルベンゾフラン−３−イル基等が好ましく、中でも、５−クロロベンゾフラン−２−イル基、５−フルオロベンゾフラン−２−イル基、５−ブロモベンゾフラン−２−イル基、５−エチニルベンゾフラン−２−イル基、５−メチルベンゾフラン−２−イル基、５−クロロ−４−フルオロベンゾフラン−２−イル基、６−クロロベンゾフラン−２−イル基、６−フルオロベンゾフラン−２−イル基、６−ブロモベンゾフラン−２−イル基、６−エチニルベンゾフラン−２−イル基、６−メチルベンゾフラン−２−イル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるベンゾイミダゾリル基としては、５−クロロベンゾイミダゾリル基、５−フルオロベンゾイミダゾリル基、５−ブロモベンゾイミダゾリル基、５−エチニルベンゾイミダゾリル基、６−クロロベンゾイミダゾリル基、６−フルオロベンゾイミダゾリル基、６−ブロモベンゾイミダゾリル基、６−エチニルベンゾイミダゾリル基等が好ましい例として挙げられ、特に、５−クロロベンゾイミダゾール−２−イル基、５−フルオロベンゾイミダゾール−２−イル基、５−ブロモベンゾイミダゾール−２−イル基、５−エチニルベンゾイミダゾール−２−イル基、６−クロロベンゾイミダゾール−２−イル基、６−フルオロベンゾイミダゾール−２−イル基、６−ブロモベンゾイミダゾール−２−イル基、６−エチニルベンゾイミダゾール−２−イル基がより好ましく、５−クロロベンゾイミダゾール−２−イル基、５−フルオロベンゾイミダゾール−２−イル基、５−ブロモベンゾイミダゾール−２−イル基、５−エチニルベンゾイミダゾール−２−イル基、６−クロロベンゾイミダゾール−２−イル基、６−フルオロベンゾイミダゾール−２−イル基、６−ブロモベンゾイミダゾール−２−イル基、６−エチニルベンゾイミダゾール−２−イル基が特に好ましく、中でも、５−クロロベンゾイミダゾール−２−イル基、５−フルオロベンゾイミダゾール−２−イル基、５−ブロモベンゾイミダゾール−２−イル基、５−エチニルベンゾイミダゾール−２−イル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるキノリル基としては、６−クロロキノリニル基、６−フルオロキノリニル基、６−ブロモキノリニル基、６−エチニルキノリニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、６−クロロキノリン−２−イル基、６−フルオロキノリン−２−イル基、６−ブロモキノリン−２−イル基、６−エチニルキノリン−２−イル基、６−クロロキノリン−３−イル基、６−フルオロキノリン−３−イル基、６−ブロモキノリン−３−イル基、６−エチニルキノリン−３−イル基、７−クロロキノリン−２−イル基、７−フルオロキノリン−２−イル基、７−ブロモキノリン−２−イル基、７−エチニルキノリン−２−イル基、７−クロロキノリン−３−イル基、７−フルオロキノリン−３−イル基、７−ブロモキノリン−３−イル基、７−エチニルキノリン−３−イル基等が好ましく、中でも、６−クロロキノリン−２−イル基、６−フルオロキノリン−２−イル基、６−ブロモキノリン−２−イル基、６−エチニルキノリン−２−イル基、７−クロロキノリン−３−イル基、７−フルオロキノリン−３−イル基、７−ブロモキノリン−３−イル基、７−エチニルキノリン−３−イル基が中でも更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるイソキノリル基としては、６−クロロイソキノリニル基、６−フルオロイソキノリニル基、６−ブロモイソキノリニル基、６−エチニルイソキノリニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、６−クロロイソキノリン−３−イル基、６−フルオロイソキノリン−３−イル基、６−ブロモイソキノリン−３−イル基、６−エチニルイソキノリン−３−イル基、７−クロロイソキノリン−３−イル基、７−フルオロイソキノリン−３−イル基、７−ブロモイソキノリン−３−イル基、７−エチニルイソキノリン−３−イル基等が好ましく、中でも、７−クロロイソキノリン−３−イル基、７−フルオロイソキノリン−３−イル基、７−ブロモイソキノリン−３−イル基、７−エチニルイソキノリン−３−イル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるシンノリル基としては、７−クロロシンノリニル基、７−フルオロシンノリニル基、７−ブロモシンノリニル基、７−エチニルシンノリニル基等が好ましい例として挙げられ、特に、７−クロロシンノリン−３−イル基、７−フルオロシンノリン−３−イル基、７−ブロモシンノリン−３−イル基、７−エチニルシンノリン−３−イル基等が好ましく、中でも、７−クロロシンノリン−３−イル基、７−フルオロシンノリン−３−イル基、７−ブロモシンノリン−３−イル基、７−エチニルシンノリン−３−イル基が更に好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるチエニル基としては、４−クロロ−２−チエニル基、４−フルオロ−２−チエニル基、４−ブロモ−２−チエニル基、４−エチニル−２−チエニル基、５−クロロ−２−チエニル基、５−フルオロ−２−チエニル基、５−ブロモ−２−チエニル基、５−エチニル−２−チエニル基等が挙げられる。

１〜２個の置換基を有することもあるチアゾリル基としては、５−クロロ−２−チアゾリル基、５−フルオロ−２−チアゾリル基、５−ブロモ−２−チアゾリル基、５−エチニル−２−チアゾリル基等が挙げられ、特に、５−クロロ−２−チアゾリル基、５−フルオロ−２−チアゾリル基、５−ブロモ−２−チアゾリル基、５−エチニル−２−チアゾリル基が好ましい。

１〜２個の置換基を有することもあるオキサゾリル基としては、５−クロロ−２−オキサゾリル基、５−フルオロ−２−オキサゾリル基、５−ブロモ−２−オキサゾリル基、５−エチニル−２−オキサゾリル基等が挙げられる。

１〜２個の置換基を有することもあるスチリル基としては、クロロスチリル基、フルオロスチリル基、ブロモスチリル基、エチニルスチリル基等が好ましい例として挙げられ、特に、４−クロロスチリル基、４−フルオロスチリル基、４−ブロモスチリル基、４−エチニルスチリル基等が好ましい。

上記の一般式（１）で表される化合物は、水和物又は溶媒和物でもよく、また医薬学的に許容される塩、塩の水和物又は溶媒和物であってもよい。
塩としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、プロパン酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、グルタル酸塩、アジピン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩等が挙げられ、塩酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩が特に好ましい。

特に好ましい一般式（１）で表される化合物としては、Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−クロロインドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−クロロインドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−｛［（３Ｓ）−３−フルオロピロリジニル］カルボニル｝シクロヘキシル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩、
Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−クロロインドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−｛［メトキシ（メチル）アミノ］カルボニル｝シクロヘキシル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（５−クロロインドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−５−［（２，２−ジメチルヒドラジノ）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩、
６−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−２−キノリンカルボキサミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（３−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ²−（４−フルオロフェニル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−ブロモフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（２，４−ジクロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、

Ｎ¹−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ²−（ピリジン−４−イル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（６−クロロピリダジン−３−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロチアゾール−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［２−（４−クロロアニリノ）−２−オキソエタンチオイル］アミノ｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエタンチオイル｝アミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、

Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−チオキソアセチル｝アミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド、
Ｎ¹−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−｛［（４−クロロアニリノ）カルボニル］アミノ｝−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−シクロヘキシル｝−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ²−（５−フルオロピリジン−２−イル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−［４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−｛４−クロロ−２−［（ジメチルアミノ）カルボニル］フェニル｝−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−［４−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）−３−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）−３−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）−３−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−Ｎ²−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド、Ｎ¹−（５−クロロピリミジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−｛［（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（５−ブロモピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−｛［（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−｛［エチル（メチル）アミノ］カルボニル｝−２−｛［（５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロ−３−メトキシフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｒ^*，２Ｒ^*）−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロペンチル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）−Ｎ²−（４−エチニルフェニル）エタンジアミド、
Ｎ¹−（５−クロロピラジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（３−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（２−アミノ−４−クロロフェニル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（６−クロロ−４−メチルピリジン−３−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ¹−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）−３−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロ−２−チエニル）−Ｎ²−（（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−メトキシアセチル）−３−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−４−イル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、
Ｎ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−イソプロピル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩、

Ｎ−（（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［２−（４−フルオロアニリノ）−２−オキソエタンチオイル］アミノ｝シクロヘキシル）−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩、
Ｎ−［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−（｛２−［（５−フルオロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエタンチオイル｝アミノ）シクロヘキシル］−５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボキサミド 塩酸塩、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエタンチオイル｝アミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−メチル−５Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）−２−（｛２−［（５−クロロピリジン−２−イル）アミノ］−２−オキソエタンチオイル｝アミノ）−５−［（ジメチルアミノ）カルボニル］シクロヘキシル｝−５−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ［３，４−ｄ］チアゾール−２−カルボキサミド 塩酸塩等を挙げることができる。

本発明で使用する抗血小板薬は、アスピリン、サルポグレラート、リマプロスト、シロスタゾール、一般式（２）で表される化合物及び一般式（３）で表される化合物から選ばれる。

一般式（２）で表される化合物は、特開昭６３−２０３６８４号公報、特開平６−４１１３９号公報に記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である。

一般式（２）において低級アルキル基とは、炭素数１〜６の直鎖状、分枝状、又は環状のアルキル基を意味し、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基、及び低級アルキルカルボニルオキシ基における低級アルキル基部分も同様である。

Ｒ¹⁰¹としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基又はシクロプロピルカルボニル基が好ましい。

Ｒ¹⁰²及びＲ¹⁰³としては、各々独立に、水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、Ｒ¹⁰²又はＲ¹⁰³の一方が水素原子であり、他方がメチル基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である場合が好ましい。

Ｒ¹⁰⁴としては、水素原子、水酸基、アセトキシ基、プロピオニルオキシ基又はシクロプロピルカルボニルオキシ基が好ましい。

一般式（２）で表される化合物の典型的な例としては、Ｒ¹⁰¹が水素原子、Ｒ¹⁰²がオルト−クロロ基、Ｒ¹⁰³が水素原子及びＲ¹⁰⁴が水素原子であるチクロピジン（２ａ）、Ｒ¹⁰¹がメトキシカルボニル基、Ｒ¹⁰²がオルト−クロロ基、Ｒ¹⁰³が水素原子及びＲ¹⁰⁴が水素原子であるクロピドグレル（２ｂ）、Ｒ¹⁰¹がシクロプロピルカルボニル基、Ｒ¹⁰²がオルト−フルオロ基、Ｒ¹⁰³が水素原子及びＲ¹⁰⁴がアセトキシ基である２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、２−アセトキシ−５−（α−メトキシカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン、５−（α−メトキシカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン等が挙げられる。

一般式（３）で表される化合物は、特開平１０−１２０６４９号公報に記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である。

一般式（３）における低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルカルボニル基及びハロゲン原子は、一般式（２）におけるものと同様である。

Ｒ¹⁰⁵としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、シクロプロポキシカルボニル基、アセチル基、プロピオニル基又はシクロプロピルカルボニル基が好ましい。

Ｒ¹⁰⁶及びＲ¹⁰⁷としては、各々独立に、水素原子、メチル基、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子が好ましく、Ｒ¹⁰²又はＲ¹⁰³の一方が水素原子であり、他方がメチル基、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子である場合が好ましい。

Ｒ¹⁰⁸としては、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基が好ましい。

Ｒ¹⁰⁹としては、水素原子、アセチル基、プロピオニル基及びシクロプロピルカルボニル基が好ましい。

一般式（３）で表される化合物の典型的な例としては、３−エトキシカルボニルメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン、１−（２−クロロ−α−シクロプロピルカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン、３−エトキシカルボニルメチリデン−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン、３−カルボキシメチリデン−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン、３−カルボキシメチリデン−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン、４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン等が挙げられる。

本発明で使用する抗血小板薬としては、一般式（２）で表される化合物が好ましく、中でも、チクロピジン、クロピドグレル及び２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンがより好ましい。

本発明の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤の成人に対する１日の投与量は、一般式（１）で表される化合物と組み合わされる抗血小板薬の種類によって変動するが、一般式（１）で表される化合物としては、１〜２０００ｍｇであり、１０〜８００ｍｇが好ましく、２０ｍｇ〜１５０ｍｇがより好ましく、３０〜１２０ｍｇが最も好ましい。以下、１日投与量は成人に対する投与量である。

一般式（１）で表される化合物と組み合わされる抗血小板薬の１日の投与量は、抗血小板薬化合物の種類によって異なるが、例えば、一般式（２）又は（３）で表される化合物の１日の投与量は、１〜２０００ｍｇであり、１〜１０００ｍｇが好ましく、５〜６００ｍｇがより好ましい。アスピリンは１〜３０００ｍｇ、更に１０〜２０００ｍｇ、特に３０〜１０００ｍｇであるのが好ましい。サルポグレラートは、１〜２０００ｍｇ、更に１０〜１２００ｍｇ、特に３０〜９００ｍｇであるのが好ましい。リマプロストは、０．１〜１０００μｇ、より１〜６００μｇ、更に５〜３００μｇ、特に１０〜３００μｇであるのが好ましい。シロスタゾールは、１〜２０００ｍｇ、更に１０〜１０００ｍｇ特に３０〜６００ｍｇであるのが好ましい。

抗血小板薬は、一般式（１）で表される化合物を併用することにより通常以下の用量でも優れた抗血栓作用が得られる。ここで通常以下の用量とは、単独で十分な効果を示すために必要な量よりも少ない用量を指し、各成分をヒトに単独投与した場合に、所望の治療効果を与えるように用法として推奨されている投与量に達しない程度の用量を意味する。所望の治療効果を与えるように用法として推奨されている汎用の投与量は、当業者であれば容易に知ることができ、一日の投与量として、アスピリンでは８１ｍｇ、サルポグレラートでは３００ｍｇ、リマプロストでは１５μｇ、シロスタゾールでは２００ｍｇ、チクロピジンでは１００〜２００ｍｇ、クロピドグレルでは５０〜７５ｍｇ、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンでは１０〜２０ｍｇである。

かかる観点で、特に好ましい一般式（１）で表される化合物と組み合わされる抗血小板薬の１日の投与量は、アスピリン４０〜８１ｍｇ、サルポグレラート１５０〜３００ｍｇ、リマプロスト７．５〜１５μｇ、シロスタゾール５０〜２００ｍｇ、チクロピジン５０〜１００ｍｇ、クロピドグレル２５〜５０ｍｇ又は２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン５〜１０ｍｇである。この場合、これらの抗血小板薬と組み合わせて使用する一般式（１）で表される化合物の１日の投与量は３０〜１２０ｍｇであるのが好ましい。

製剤の形態としては、一般式（１）で表される化合物と上記の抗血小板薬を合剤としてもよい。製剤としては、錠剤、細粒剤、散剤、顆粒剤及びカプセル剤を挙げることができ、錠剤及びカプセル剤が好ましい。これらの経口用製剤は、製剤学上許容される添加物を含み、例えば充填剤類、増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて適宜選択して使用することができる。

また、一般式（１）で表される化合物を含有する製剤と抗血小板薬を含有する製剤を別々に包装し、更に当該２剤の１回の投与量が明瞭な形態として包装してもよい。例えば、一般式（１）で表される化合物を含有する製剤と、抗血小板薬を含有する製剤を１つのセットとした予防治療用キットとしてもよい。

実際に投与する場合には、上記の包装形態にもあるように、合剤を投与してもよいし、一般式（１）で表される化合物及び抗血小板薬を別々に投与してもよい。また、本発明の予防治療剤は、１日量を１〜３回に分けて投与してもよい。

以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１
一般式（１）で表される化合物としてＮ¹−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ²−（（１Ｓ，２Ｒ，４Ｓ）−４−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２−｛［（５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル）エタンジアミド 塩酸塩（化合物Ａ）及びチクロピジンを使用して、血栓量を測定した。

＜試験＞
ラットにチクロピジン３０ｍｇ／ｋｇを血栓モデル作製の１日前に経口投与した。血栓モデル作製の当日にも、同用量のチクロピジンを経口投与した（計２回投与）。チクロピジン投与の１．５時間後に、化合物Ａ２ｍｇ／ｋｇを経口投与し、その１５分後にチオペンタール（１００ｍｇ／ｋｇ，ｉ．ｐ．）で麻酔した。なお、溶媒として０．５質量％メチルセルロース水溶液（０．５質量％ＭＣ）を用い、チクロピジン及び化合物Ａは０．５質量％ＭＣに溶解した。
麻酔下のラットの頸動脈と頸静脈との間を長さ２０ｃｍの銅線を挿入したポリエチレンチューブで連結して動静脈（ＡＶ）シャントを作製した。チクロピジン投与２時間後、すなわち化合物Ａを投与した３０分後にシャント内に血行を開通させ、その１２分後にシャント内に形成された血栓を取り出した。血栓の蛋白質量をＢｒａｄｆｏｒｄ法にて定量して、血栓量とした。

＜結果＞
得られた結果を表１に示す。０．５質量％ＭＣ処理コントロール動物において、約４３０ｍｇの血栓が形成された。化合物Ａ又はチクロピジン単独では、血栓形成がそれぞれ２７５ｍｇ、２１０ｍｇに抑制されたものの、抑制率は３６％、５１％に止まった。化合物Ａとチクロピジンを併用すると、血栓量が１０９ｍｇに減少して血栓形成の抑制率が７５％に上昇し併用効果が認められた。化合物Ａとチクロピジンの併用によって、チクロピジンが単独で十分な効果を示すために必要な量より少ない用量で、強力な抗血栓作用を示した。

実施例２
一般式（１）で表される化合物の代表例として化合物Ａを使用して、肝代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）に対する代謝安定性を測定した。

＜試験＞
本試験は、Ｚ．Ｙａｎ及びＧ．Ｗ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ編，“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ”，２５５−３１０頁（２００４年）（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．（Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ））に記載の方法に準じて実施した。ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｄ６、ＣＹＰ２Ｅ１及びＣＹＰ３Ａ４をそれぞれ発現させたミクロソーム（ＳＵＰＥＲＳＯＭＥＳ：ＢＤ ＧＥＮＴＥＳＴ（Ｗｏｂｕｒｎ,ＵＳＡ）製）を使用した。

＜結果＞
ＣＹＰ１Ａ２、ＣＹＰ２Ａ６、ＣＹＰ２Ｂ６、ＣＹＰ２Ｃ８、ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９及びＣＹＰ２Ｅ１依存的な化合物Ａの代謝物は検出されず、またＣＹＰ２Ｄ６及びＣＹＰ３Ａ４依存的な化合物Ａの代謝速度は、代謝物により異なるが、０．１〜０．８１ｐｍｏｌ／ｐｍｏｌＣＹＰ／ｍｉｎであった。したがって、化合物ＡはＣＹＰにより代謝を受けにくく、安定であった。

実施例３
一般式（１）で表される化合物の代表例として化合物Ａを使用して、肝代謝酵素チトクロームＰ４５０（ＣＹＰ）に対する阻害作用を測定した。

＜試験＞
本試験は、Ｚ．Ｙａｎ及びＧ．Ｗ．Ｃａｌｄｗｅｌｌ編，“Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ Ｍｅｔｈｏｄｓ”，２３１−２４４頁（２００４年）（Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ Ｉｎｃ．（Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ））に記載の方法に準じて、ＸＥＮＯＴＥＣＨ，ＬＬＣ（Ｋａｎｓａｓ Ｃｉｔｙ，ＵＳＡ）製のヒト肝ミクロソームを用いて実施した。ＣＹＰは、１Ａ２、２Ａ６、２Ｂ６、２Ｃ８／９、２Ｃ１９、２Ｄ６、２Ｅ１及び３Ａ４を使用した。

＜結果＞
いずれのＣＹＰに対しても、阻害作用はＩＣ５０値で１００μｍｏｌ／Ｌ以上であった。したがって、ヒトに化合物Ａを投与してもＣＹＰを阻害しないと考えられる。

Claims (22)

1. 下記式（１）で表される化合物、その医薬学的に許容される塩、若しくは該塩の水和物又は溶媒和物と、アスピリン、サルポグレラート、リマプロスト、シロスタゾール及び下記式（２）で表される化合物からなる群より選ばれる抗血小板薬を有効成分とする血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
   （式中、Ｑ¹は、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−イル基を示し；
   Ｑ²は、炭素数４のアルキレン基を示し；
   Ｒ¹ は、水素原子を示し；
   Ｒ²は、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基を示し；
   Ｑ³は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−を示し；
   Ｑ⁴は、５−クロロピリジン−２−イル基を示す。）、
   （式中、
   Ｒ ¹⁰¹ が水素原子、Ｒ ¹⁰² がオルト−クロロ基、Ｒ ¹⁰³ が水素原子及びＲ ¹⁰⁴ が水素原子を示すか；
   Ｒ ¹⁰¹ がメトキシカルボニル基、Ｒ ¹⁰² がオルト−クロロ基、Ｒ ¹⁰³ が水素原子及びＲ ¹⁰⁴ が水素原子示すか；又は
   Ｒ ¹⁰¹ がシクロプロピルカルボニル基、Ｒ ¹⁰² がオルト−フルオロ基、Ｒ ¹⁰³ が水素原子及びＲ ¹⁰⁴ がアセトキシ基；
   を示す。)
2. 抗血小板薬が式（２）で表される化合物である請求項１記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
3. 式（２）で表される化合物が、Ｒ¹⁰¹が水素原子、Ｒ¹⁰²がオルト−クロロ基、Ｒ¹⁰³が水素原子及びＲ¹⁰⁴が水素原子である化合物（チクロピジン）である請求項１又は２記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
4. 式（２）で表される化合物が、Ｒ¹⁰¹がメトキシカルボニル基、Ｒ¹⁰²がオルト−クロロ基、Ｒ¹⁰³が水素原子及びＲ¹⁰⁴が水素原子である化合物（クロピドグレル）である請求項１又は２記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
5. 式（２）で表される化合物が、Ｒ¹⁰¹がシクロプロピルカルボニル基、Ｒ¹⁰²がオルト−フルオロ基、Ｒ¹⁰³が水素原子及びＲ¹⁰⁴がアセトキシ基である化合物（２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジン）である請求項１又は２記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
6. 抗血小板薬がアスピリンである請求項１記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
7. 抗血小板薬がサルポグレラートである請求項１記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
8. 抗血小板薬がリマプロストである請求項１記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
9. 抗血小板薬がシロスタゾールである請求項１記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
10. 式（１）で表される化合物、その医薬学的に許容される塩、若しくは該塩の水和物又は溶媒和物を含有する製剤と抗血小板薬を含有する製剤を別々に包装し、更に当該２剤の１回の投与量が明瞭な形態として包装することを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
11. 式（１）で表される化合物、その医薬学的に許容される塩、若しくは該塩の水和物又は溶媒和物を含有する製剤と、抗血小板薬を含有する製剤とからなるキットであることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
12. 製剤の形態が、式（１）で表される化合物、その医薬学的に許容される塩、若しくは該塩の水和物又は溶媒和物と抗血小板薬の合剤であることを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
13. 式（１）で表される化合物、その医薬学的に許容される塩、若しくは該塩の水和物又は溶媒和物の一日の投与量が、式（１）で表される化合物として１０〜１２０ｍｇである請求項１〜１２のいずれか１項記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
14. 式（１）で表される化合物、その医薬学的に許容される塩、若しくは該塩の水和物又は溶媒和物の一日の投与量が、式（１）で表される化合物として３０〜１２０ｍｇである請求項１３記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
15. 抗血小板薬を通常以下の用量で投与することを特徴とする請求項１〜１４のいずれか１項記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
16. チクロピジンの一日の投与量が５０〜１００ｍｇである請求項１５記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
17. クロピドグレルの一日の投与量が２５〜５０ｍｇである請求項１５記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
18. ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ〔３，２−ｃ〕ピリジンの一日の投与量が５〜１０ｍｇである請求項１５記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
19. アスピリンの一日の投与量が４０〜８１ｍｇである請求項１５記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
20. サルポグレラートの一日の投与量が１５０〜３００ｍｇである請求項１５記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
21. リマプロストの一日の投与量が７．５〜１５μｇである請求項１５記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。
22. シロスタゾールの一日の投与量が５０〜２００ｍｇである請求項１５記載の血栓・塞栓の経口投与予防治療剤。