JP3274088B2 - 環状アミン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、優れた血小板凝集
抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等を有し、塞栓症、
血栓症若しくは動脈硬化症の予防剤又は治療剤として有
用な環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩或は
それらを有効成分とする塞栓症、血栓症若しくは動脈硬
化症の予防剤又は治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板凝集抑制作用等を有する環状アミ
ン誘導体として、例えば、ヒドロピリジン誘導体が知ら
れている［例えば、米国特許第4,051,141 号、特開昭59
-27895号公報（ＥＰ９９８０２）、特開平6-41139 号公
報（ＥＰ５４２４１１）等］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、長年に
亘り、環状アミン誘導体の薬理作用を検討してきた。そ
の結果、特異な環状アミン誘導体がすぐれた血小板凝集
抑制作用又は動脈硬化進展抑制作用等（特に血小板凝集
抑制作用）を有し、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症
（特に塞栓症又は血栓症）の予防剤又は治療剤（特に治
療剤）として有用であることを見出し、本発明を完成す
るに至った。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明の環状アミン誘導
体は、一般式

【０００５】

【化２】

【０００６】を有する。

【０００７】上記式中、Ｒ¹ は、置換されていてもよい
フェニル基（該置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、ハロ
ゲン原子、フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、Ｃ₁
−Ｃ₄ アルコキシ基、フルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコ
キシ基、シアノ基又はニトロ基である。）を示し、Ｒ²
は、置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₈ 脂肪族アシル基
（該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁ −Ｃ₄ アル
コキシ基又はシアノ基である。）、置換されていてもよ
いベンゾイル基（該置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、
ハロゲン原子またはＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基である。）
又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基を示し、Ｒ
³ は、縮環されていてもよい、置換された３乃至７員環
状飽和アミノ基［該置換基は、必須のものとしては、保
護されていてもよいメルカプト基又は保護されていても
よいメルカプトで置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基であ
り、所望のものとしては、式 ＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ を有する基
（式中、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は、同一又は異なって、水素原
子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ
−若しくはジ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルバモイル基
を示す。）であり、メルカプト基の保護基は、Ｃ₁ −Ｃ
₂₀アルカノイル基、Ｃ₃ −Ｃ₂₀アルケノイル基、置換さ
れていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキル基、ハロゲン原子又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基
である。）又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基
である。］を示す。Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニ
ル基の置換基であるＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基は、例えば、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ
ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、イソブチルのような直鎖若
しくは分鎖状の炭素数１乃至４個のアルキル基であり
得、好適には、メチル基又はエチル基であり、特に好適
には、メチル基である。

【０００８】Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の
置換基であるハロゲン原子は、例えば、弗素原子、塩素
原子、臭素原子、沃素原子であり得、好適には、弗素原
子、塩素原子又は臭素原子であり、特に好適には、弗素
原子又は塩素原子である。

【０００９】Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の
置換基であるフルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基は、
例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフル
オロメチル、２−フルオロエチル、２−フルオロプロピ
ル、３−フルオロプロピル、２−フルオロブチル、３−
フルオロブチル、４−フルオロブチルのような直鎖若し
くは分鎖状の炭素数１乃至４個のフルオロ置換アルキル
基であり得、好適には、ジフルオロメチル又はトリフル
オロメチル基であり、特に好適には、トリフルオロメチ
ル基である。

【００１０】Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の
置換基であるＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基については、例え
ば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ
ブトキシのような直鎖若しくは分鎖状の炭素数１乃至４
個のアルコキシ基であり得、好適には、メトキシ又はエ
トキシ基であり、特に好適には、メトキシ基である。

【００１１】Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の
置換基であるフルオロ置換−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基
は、例えば、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
トリフルオロメトキシ、２−フルオロエトキシ、２−フ
ルオロプロポキシ、３−フルオロプロポキシ、２−フル
オロイソプロポキシ、４−フルオロブトキシのような直
鎖若しくは分鎖状の炭素数１乃至４個のフルオロ置換ア
ルコキシ基であり得、好適には、ジフルオロメトキシ又
はトリフルオロメトキシ基であり、特に好適には、トリ
フルオロメトキシ基である。

【００１２】Ｒ¹ の置換されていてもよいフェニル基の
置換基は、好適には、メチル基、エチル基、ハロゲン原
子、フルオロ置換−メチル基、メトキシ基、エトキシ
基、フルオロ置換−メトキシ基、シアノ基又はニトロ基
であり、更に好適には、弗素原子、塩素原子、臭素原
子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメトキシ基、ト
リフルオロメトキシ基、シアノ基又はニトロ基であり、
特に好適には、弗素原子又は塩素原子である。該置換基
の数は、好適には、１乃至３であり、更に好適には、１
又は２である。また、置換位置は、好適には、２位又は
４位であり、特に好適には、２位である。

【００１３】Ｒ² の置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₈ 脂
肪族アシル基の脂肪族アシル基は、例えば、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バ
レリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘ
プタノイル、オクタノイル基のような直鎖若しくは分枝
状のＣ₁ −Ｃ₈ アルカノイル基；又はシクロプロピルカ
ルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカ
ルボニル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘプチル
カルボニルのような（Ｃ₃ −Ｃ₇ シクロアルキル）カル
ボニル基であり得、好適には、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル
基又は（Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル）カルボニル基であ
り、更に好適には、アセチル、プロピオニル、イソブチ
リル、シクロプロピルカルボニル又はシクロブチルカル
ボニル基である。

【００１４】また、脂肪族アシル基の置換基のハロゲン
原子及びＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基は、前記フェニル基の
置換基で定義したものと同意義を示し、脂肪族アシル基
の置換基は、好適には、弗素原子、塩素原子、水酸基、
メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であり、更に好適
には、弗素原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗
素原子である。

【００１５】置換された脂肪族アシル基の具体的な基
は、例えば、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、
トリフルオロアセチル、クロロアセチル、トリクロロア
セチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、３−フルオ
ロプロピオニル、３−クロロプロピオニル、３−ブロモ
プロピオニル、３−ヨードプロピオニル、４−フルオロ
ブチリル、４−クロロブチリル、５−フルオロバレリ
ル、ヒドロキシアセチル、３−ヒドロキシプロピオニ
ル、４−ヒドロキシブチリル、５−ヒドロキシバレリ
ル、メトキシアセチル、３−メトキシプロピオニル、４
−メトキシブチリル、５−メトキシバレリル、エトキシ
アセチル、３−エトキシプロピオニル、４−エトキシブ
チリル、５−エトキシバレリル、シアノアセチル、３−
シアノプロピオニル、４−シアノブチリル、５−シアノ
バレリル、２−フルオロシクロプロピルカルボニル、
２，２−ジフルオロシクロプロピルカルボニル、２−ク
ロロシクロプロピルカルボニル、２−ブロモシクロプロ
ピルカルボニル、２−フルオロシクロブチルカルボニ
ル、２−クロロシクロブチルカルボニル、２−フルオロ
シクロペンチルカルボニル、２−クロロシクロペンチル
カルボニル、２−フルオロシクロヘキシルカルボニル、
２−クロロシクロヘキシルカルボニル、２−ヒドロキシ
シクロプロピルカルボニル、２−ヒドロキシシクロブチ
ルカルボニル、２−ヒドロキシシクロペンチルカルボニ
ル、２−ヒドロキシシクロヘキシルカルボニル、２−メ
トキシシクロプロピルカルボニル、２−メトキシシクロ
ブチルカルボニル、２−メトキシシクロペンチルカルボ
ニル、２−メトキシシクロヘキシルカルボニル、２−エ
トキシシクロプロピルカルボニル、２−エトキシシクロ
ブチルカルボニル、２−エトキシシクロペンチルカルボ
ニル、２−エトキシシクロヘキシルカルボニル、２−シ
アノシクロプロピルカルボニル、２−シアノシクロブチ
ルカルボニル、２−シアノシクロペンチルカルボニル、
２−シアノシクロヘキシルカルボニル基であり得、好適
には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチル、トリフ
ルオロアセチル、クロロアセチル、３−フルオロプロピ
オニル、３−クロロプロピオニル、ヒドロキシアセチ
ル、３−ヒドロキシプロピオニル、メトキシアセチル、
３−メトキシプロピオニル、エトキシアセチル、シアノ
アセチル、３−シアノプロピオニル、２−フルオロシク
ロプロピルカルボニル、２，２−ジフルオロシクロプロ
ピルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニ
ル、２−フルオロシクロブチルカルボニル、２−クロロ
シクロブチルカルボニル、２−フルオロシクロペンチル
カルボニル、２−フルオロシクロヘキシルカルボニル、
２−ヒドロキシシクロプロピルカルボニル、２−メトキ
シシクロプロピルカルボニル、２−エトキシシクロプロ
ピルカルボニル又は２−シアノシクロプロピルカルボニ
ル基であり、更に好適には、フルオロアセチル、ジフル
オロアセチル、トリフルオロアセチル、クロロアセチ
ル、３−フルオロプロピオニル、２−フルオロシクロプ
ロピルカルボニル、２−クロロシクロプロピルカルボニ
ル又は２−フルオロシクロブチルカルボニル基であり、
特に好適には、フルオロアセチル、ジフルオロアセチ
ル、トリフルオロアセチル、３−フルオロプロピオニル
又は２−フルオロシクロプロピルカルボニル基である。

【００１６】Ｒ² の置換されていてもよいベンゾイル基
の置換基のＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン原子及びＣ
₁ −Ｃ₄ アルコキシ基は、前記フェニル基の置換基で定
義したものと同意義を示し、ベンゾイル基の置換基は、
好適には、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、
メトキシ基又はエトキシ基であり、更に好適には、弗素
原子又は塩素原子であり、特に好適には、弗素原子であ
る。

【００１７】Ｒ² の（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニ
ル基のＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ部分は、前記フェニル基の
置換基で定義したものと同意義を示し、好適には、メト
キシカルボニル又はエトキシカルボニル基であり、特に
好適には、メトキシカルボニル基である。

【００１８】Ｒ³ の縮環されていてもよい、置換された
３乃至７員環状飽和アミノ基のアミノ部分は、１−アジ
リジニル、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−
ピペリジニル、２Ｈ−ヘキサヒドロアゼピン−１−イ
ル、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イ
ル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イ
ル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９−イ
ル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、４−ピ
ペラジニル基のような酸素、窒素若しくは硫黄原子を有
してもよい炭素数２乃至８個の環状アミノ基であり得、
好適には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−
ピペリジニル、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ
ン−７−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−８−イル、９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン
−９−イル、４−モルホリニル又は４−チオモルホリニ
ル基であり、更に好適には、１−アゼチジニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル、８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−イル又は９−アザビシク
ロ［３．３．１］ノナン−９−イル基であり、更により
好適には、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−
ピペリジニル又は８−アザビシクロ［３．２．１］オク
タン−８−イル基であり、特に好適には、１−アゼチジ
ニル、１−ピペリジニル又は８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン−８−イル基である。

【００１９】Ｒ³ の３乃至７員環状アミノ基の置換基の
メルカプト等で置換されたＣ₁ −Ｃ₄ アルキル基のＣ₁
−Ｃ₄ アルキル部分、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ のＣ₁ −Ｃ₄ アルキ
ル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カ
ルバモイル基のＣ₁ −Ｃ₄アルキル部分は、前記フェニ
ル基の置換基で定義したものと同意義を示し、Ｒ⁴及び
Ｒ⁵ の（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基は、前記
Ｒ² で定義したものと同意義を示す。

【００２０】メルカプト基の保護基のＣ₁ −Ｃ₂₀アルカ
ノイル基は、例えば、前記のＲ² におけるＣ₁ −Ｃ₈ ア
ルカノイル、ノナノイル、デカノイル、ラウロイル、ミ
リストイル、パルミトイル、ステアロイル、エイコサノ
イル基のような直鎖若しくは分枝状のＣ₁ −Ｃ₂₀アルカ
ノイル基であり得、好適には、Ｃ₁ −Ｃ₁₂アルカノイル
基であり、更に好適には、Ｃ₁ −Ｃ₆ アルカノイル基で
あり、特に好適には、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基であ
る。

【００２１】メルカプト基の保護基のＣ₃ −Ｃ₂₀アルケ
ノイル基は、例えば、アクロイル、メタアクロイル、２
−ブテノイル、３−ブテノイル、２−ペンテノイル、３
−ペンテノイル、２−ヘキセノイル、３−ヘキセノイ
ル、２−オクテノイル、３−オクテノイル、５−ドデセ
ノイル（特に、シス体）、パルミトレオイル、オレオイ
ル、１１−エイコセノイル（特に、シス体）基のような
直鎖若しくは分枝状のＣ₃ −Ｃ₂₀アルケノイル基であり
得、好適には、Ｃ₈ −Ｃ₂₀アルケノイル基であり、更に
好適には、Ｃ₁₂−Ｃ₂₀アルケノイル基であり、更により
好適には、Ｃ₁₅−Ｃ₂₀アルケノイル基であり、特に好適
には、パルミトレオイル又はオレオイル基である。

【００２２】メルカプト基の保護基の置換されていても
よいベンゾイル基及び（Ｃ₁ −Ｃ₄アルコキシ）カルボ
ニル基は、前記Ｒ² で定義したものと同意義を示す。

【００２３】また、縮環されていてもよい、置換された
３乃至７員環状飽和アミノ基は、好適には、３−（保護
されていてもよいメルカプト若しくは保護されていても
よいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−１−アゼチジニ
ル基、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは
保護されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）
−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されて
いてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメ
ルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−１−ピペリジニル基、
４−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護さ
れていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−３−
（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基（Ｒ⁴ 及びＲ⁵
は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
基、カルボキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニ
ル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル）カルバモイル基である。）又は８−アザ
−３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護
されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）ビシ
クロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、更に
好適には、３−（保護されていてもよいメルカプト若し
くは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−ア
ゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１
−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されていて
もよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカ
プトメチル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されて
いてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−
ピペリジニル基（Ｒ⁴ 及びＲ⁵は、同一又は異なって、
水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジ
メチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基であ
る。）又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメル
カプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチ
ル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であ
り、更により好適には、３−（保護されていてもよいメ
ルカプト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されてい
てもよいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若し
くは４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピ
ペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプ
ト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基（Ｒ
⁴ は水素原子であり、Ｒ⁵ は、水素原子、メチル基、カ
ルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメ
チルカルバモイル基である。）又は８−アザ−３−（保
護されていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．
１］オクタン−８−イル基であり、特に好適には、３−
（保護されていてもよいメルカプト）−１−アゼチジニ
ル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−
ピペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプ
ト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基（Ｒ
⁴ は水素原子であり、Ｒ⁵ は、カルボキシ基、メトキシ
カルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基
である。）又は８−アザ−３−（保護されていてもよい
メルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イ
ル基である。

【００２４】一般式（Ｉ）で表わされる化合物におい
て、Ｒ¹ が結合している炭素原子等は不斉炭素原子であ
り得、それらに基づく光学異性体が存在するが、その異
性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含され
る。また、一般式（Ｉ）で表わされる化合物において、
分子中に二重結合及び／又はシクロアルキル基若しくは
環状アミノ基に二つの置換基が含まれる場合には、それ
らに基づくシス／トランスの幾何異性体が存在するが、
その異性体及びそれらの混合物も本発明の化合物に包含
される。

【００２５】本発明の化合物（Ｉ）は、Ｒ⁴ 又はＲ⁵ が
カルボキシ基である場合、塩基で処理することにより容
易に薬理上許容される塩に変換される。それらの塩とし
ては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩
のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄
塩、亜鉛塩、銅塩、ニッケル塩、コバルト塩等の金属
塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔ−オクチルアミ
ン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミ
ン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレン
ジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、グアニジン塩、
ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキ
シルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン
塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノール
アミン塩、Ｎ−ベンジル−フェネチルアミン塩、ピペラ
ジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロ
キシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン
塩であり得、好適にはアルカリ金属塩（特にナトリウム
塩又はカリウム塩）である。

【００２６】また、化合物（Ｉ）は、酸で処理すること
により容易に薬理上許容される塩に変換される。それら
の塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん
酸塩のような無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、安息香酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸
塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼ
ンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩のような有
機酸塩をあげることができるが、好適には、塩酸塩、硫
酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩又
はメタンスルホン酸塩である。

【００２７】更に、化合物（Ｉ）又はその塩の水和物も
本発明に包含される。

【００２８】本発明の有効成分である前記一般式（Ｉ）
を有する化合物において、好適には、 （１） Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基は、
メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換−メ
チル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−メト
キシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である化合
物、 （２） Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基は、
弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル
基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、
シアノ基又はニトロ基である。）である化合物、 （３） Ｒ¹ が置換されたフェニル基（該置換基は、弗
素原子又は塩素原子である。）である化合物、 （４） Ｒ¹ の置換されたフェニル基の置換基の数が、
１乃至３である化合物、 （５） Ｒ¹ の置換されたフェニル基の置換基の数が、
１又は２である化合物、 （６） Ｒ¹ の置換されたフェニル基の置換基の置換位
置が、２位又は４位である化合物、 （７） Ｒ² が、置換されていてもよい、Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルカノイル基若しくは（Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル）カ
ルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、水酸
基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）、
置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチ
ル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又は
エトキシ基である。）又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カ
ルボニル基である化合物、 （８） Ｒ² が、弗素原子又は塩素原子で置換されてい
てもよい、Ｃ₂ −Ｃ₄アルカノイル基若しくは（Ｃ₃ −
Ｃ₆ シクロアルキル）カルボニル基、ベンゾイル基又は
（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基である化合物、 （９） Ｒ² が、メトキシカルボニル基；エトキシカル
ボニル基；又は弗素原子で置換されていてもよい、アセ
チル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロ
ピルカルボニル基若しくはシクロブチルカルボニル基で
ある化合物、 （１０） Ｒ² が、プロピオニル基、シクロプロピルカ
ルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボ
ニル基である化合物、 （１１） Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメルカ
プト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ
₄ アルキル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されて
いてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメ
ルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−１−ピロリジニル基、
３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプト若
しくは保護されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アル
キル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されていても
よいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプ
トＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−
ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていても
よいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプ
トＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）ビシクロ［３．２．１］オクタ
ン−８−イル基であり、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が、同一又は異な
って、水素原子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、カルボキシ
基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基、カルバモ
イル基又はモノ−若しくはジ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）
カルバモイル基であり、メルカプト基の保護基は、Ｃ₁
−Ｃ₂₀アルカノイル基、Ｃ₃ −Ｃ₂₀アルケノイル基、置
換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ₁ −
Ｃ₄ アルキル基、ハロゲン原子又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキ
シ基である。）又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニ
ル基である化合物、 （１２） Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメルカ
プト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）
−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメ
ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチ
ル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護さ
れていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよ
いメルカプトメチル）−１−ピペリジニル基、４−（保
護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ
⁵ ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護さ
れていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよ
いメルカプトメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−イル基であり、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が、同一又は異なっ
て、水素原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メ
トキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモ
イル基、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル
基、ジメチルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル
基であり、メルカプト基の保護基は、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルカ
ノイル基、Ｃ₈ −Ｃ₂₀アルケノイル基、置換されていて
もよいベンゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル
基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基で
ある。）又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基で
ある化合物、 （１３） Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメルカ
プト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていても
よいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若しくは
４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリ
ジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−
３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基又は８−ア
ザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、Ｒ⁴ が水
素原子であり、Ｒ⁵ が、水素原子、メチル基、カルボキ
シ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカ
ルバモイル基であり、メルカプト基の保護基が、Ｃ₂ −
Ｃ₆ アルカノイル基、パルミトレオイル基、オレオイル
基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシ
カルボニル基である化合物、 （１４） Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメルカ
プト）−１−アゼチジニル基、４−（保護されていても
よいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護さ
れていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−
１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されてい
てもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−イル基であり、Ｒ⁴ は水素原子であり、Ｒ⁵ は、
カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジ
メチルカルバモイル基であり、メルカプト基の保護基
が、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基、ベンゾイル基、メトキ
シカルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合
物、をあげることができ、Ｒ¹ に関しては、（１）から
（３）及び（４）から（６）の順で好適な順位が上り、
Ｒ² に関しては、（７）から（１０）の順で好適な順位
が上り、Ｒ³ に関しては、（１１）から（１４）の順で
好適な順位が上がる。また、前記一般式（Ｉ）を有する
化合物としては、（１）乃至（３）、（４）乃至
（６）、（７）乃至（１０）及び（１１）乃至（１４）
からなる群より２乃至４を選択し、それらを任意に組合
せたものを挙げることができ、その組合せにおける好適
なものとしては、例えば、 （１５） Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基
は、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換
−メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−
メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、
Ｒ¹ の置換されたフェニル基の置換基の数が、１乃至３
であり、Ｒ² が、置換されていてもよい、Ｃ₂ −Ｃ₄ ア
ルカノイル基若しくは（Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル）カ
ルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、水酸
基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基である。）、
置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基は、メチ
ル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキシ基又は
エトキシ基である。）又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カ
ルボニル基である化合物、 （１６） Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチ
ル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、Ｒ¹ の置
換されたフェニル基の置換基の数が、１又は２であり、
Ｒ² が、弗素原子又は塩素原子で置換されていてもよ
い、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル基若しくは（Ｃ₃ −Ｃ₆ シ
クロアルキル）カルボニル基、ベンゾイル基又は（Ｃ₁
−Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基である化合物、 （１７） Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基
は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチ
ル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
基、シアノ基又はニトロ基である。）であり、Ｒ¹ の置
換されたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４
位であり、Ｒ² が、弗素原子又は塩素原子で置換されて
いてもよい、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル基若しくは（Ｃ₃
−Ｃ₆ シクロアルキル）カルボニル基、ベンゾイル基又
は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基であり、Ｒ³
が、３−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保
護されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−
１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメル
カプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ₁ −
Ｃ₄ アルキル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４
−（保護されていてもよいメルカプト若しくは保護され
ていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−１−ピ
ペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基
又は８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト
若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ ア
ルキル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基
であり、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が、同一又は異なって、水素原
子、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルコキシ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ
−若しくはジ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルバモイル基
であり、メルカプト基の保護基は、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルカノ
イル基、Ｃ₃ −Ｃ₂₀アルケノイル基、置換されていても
よいベンゾイル基（該置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
基、ハロゲン原子又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基であ
る。）又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基であ
る化合物、 （１８） Ｒ¹ が置換されたフェニル基（該置換基は、
弗素原子又は塩素原子である。）であり、Ｒ¹ の置換さ
れたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位で
あり、Ｒ² が、メトキシカルボニル基；エトキシカルボ
ニル基；又は弗素原子で置換されていてもよい、アセチ
ル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シクロプロピ
ルカルボニル基若しくはシクロブチルカルボニル基であ
り、Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメルカプト若
しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−１−
アゼチジニル基、３−（保護されていてもよいメルカプ
ト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチル）−
１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保護されてい
てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
カプトメチル）−１−ピペリジニル基、４−（保護され
ていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１
−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されていて
もよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカ
プトメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イ
ル基であり、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が、同一又は異なって、水素
原子、メチル基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル基、
メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、ジメチ
ルカルバモイル基又はジエチルカルバモイル基であり、
メルカプト基の保護基は、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルカノイル基、
Ｃ₈ −Ｃ₂₀アルケノイル基、置換されていてもよいベン
ゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原
子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）又
は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基である化合
物、 （１９） Ｒ¹ が置換されたフェニル基（該置換基は、
弗素原子又は塩素原子である。）であり、Ｒ¹ の置換さ
れたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位で
あり、Ｒ² が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボ
ニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基であり、Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメルカ
プト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていても
よいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若しくは
４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピペリ
ジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプト）−
３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基又は８−ア
ザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビシクロ
［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、Ｒ⁴ が水
素原子であり、Ｒ⁵ が、水素原子、メチル基、カルボキ
シ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、
カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジメチルカ
ルバモイル基であり、メルカプト基の保護基が、Ｃ₂ −
Ｃ₆ アルカノイル基、パルミトレオイル基、オレオイル
基、ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシ
カルボニル基である化合物、 （２０） Ｒ¹ が置換されたフェニル基（該置換基は、
弗素原子又は塩素原子である。）であり、Ｒ¹ の置換さ
れたフェニル基の置換基の置換位置が、２位又は４位で
あり、Ｒ² が、プロピオニル基、シクロプロピルカルボ
ニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル
基であり、Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメルカ
プト）−１−アゼチジニル基、４−（保護されていても
よいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保護さ
れていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−
１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されてい
てもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オクタン
−８−イル基であり、Ｒ⁴ は水素原子であり、Ｒ⁵ は、
カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジ
メチルカルバモイル基であり、メルカプト基の保護基
が、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基、ベンゾイル基、メトキ
シカルボニル基又はエトキシカルボニル基である化合
物、をあげることができ、上記に関しては、（１５）か
ら（２０）の順で好適な順位が上がる。

【００２９】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、以下の表１の化合物を具体的に例示することができ
る。

【００３０】

【化３】

【００３１】

【表１】 ─────────────────────────────────── 化合物 Ｒ¹ Ｒ² Ｒ³ 番号Ｎo. ─────────────────────────────────── 1 Ph CHO 3-SH-Pyrd 2 2-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd 3 3-F-Ph PhCO 3-SH-Pyrd 4 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-Pyrd 5 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd 6 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-Pyrd 7 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Pyrd 8 2-Br-Ph FCH₂CO 3-SH-Pyrd 9 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pyrd 10 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd 11 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Pyrd 12 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd 13 4-CN-Ph Prop 3-SH-Pyrd 14 2-F-4-Me-Ph NCCH₂CO 3-SH-Pyrd 15 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd 16 2-F-4-OMe-Ph MeOCH₂CO 3-SH-Pyrd 17 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pyrd 18 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pyrd 19 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Pyrd 20 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pyrd 21 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Pyrd 22 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pyrd 23 2-F-6-CN-Ph HOCH₂CO 3-SH-Pyrd 24 2-F-6-NO₂Ph CF₃CO 3-SH-Pyrd 25 Ph BuOCO 3-SH-Pyrd 26 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd 27 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Pyrd 28 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Pyrd 29 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Pyrd 30 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-Pyrd 31 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-Pyrd 32 Ph CHO 3-(CH₂SH)-Pyrd 33 2-F-Ph Ac 3-(CH₂SH)-Pyrd 34 3-F-Ph PhCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 35 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 36 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 37 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 38 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH₂SH)-Pyrd 39 2-Br-Ph FCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pyrd 40 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH₂SH)-Pyrd 41 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 42 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 43 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 44 4-CN-Ph Prop 3-(CH₂SH)-Pyrd 45 2-F-4-Me-Ph NCCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pyrd 46 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 47 2-F-4-OMe-Ph MeOCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pyrd 48 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 49 Pent-F-Ph Ac 3-(CH₂SH)-Pyrd 50 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH₂SH)-Pyrd 51 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 52 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 53 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-(CH₂SH)-Pyrd 54 2-F-6-CN-Ph HOCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pyrd 55 2-F-6-NO₂-Ph CF₃CO 3-(CH₂SH)-Pyrd 56 Ph BuOCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 57 2-F-Ph MeOCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 58 3-F-Ph EtOCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 59 4-F-Ph PrOCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 60 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 61 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 62 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH₂SH)-Pyrd 63 Ph CHO 4-SH-Pipd 64 2-F-Ph Ac 4-SH-Pipd 65 3-F-Ph PhCO 4-SH-Pipd 66 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-SH-Pipd 67 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd 68 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 4-SH-Pipd 69 4-Cl-Ph i-Bur 4-SH-Pipd 70 2-Br-Ph FCH₂CO 4-SH-Pipd 71 4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-SH-Pipd 72 2-NO₂-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd 73 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-SH-Pipd 74 2-CN-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd 75 4-CN-Ph Prop 4-SH-Pipd 76 2-F-4-Me-Ph NCCH₂CO 4-SH-Pipd 77 2-CF₃-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd 78 2-F-4-OMe-Ph MeOCH₂CO 4-SH-Pipd 79 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-SH-Pipd 80 Pent-F-Ph Ac 4-SH-Pipd 81 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 4-SH-Pipd 82 2-F-Ph c-PrCO 4-SH-Pipd 83 2,4-di-F-Ph c-BuCO 4-SH-Pipd 84 2-F-6-Cl-Ph Bur 4-SH-Pipd 85 2-F-6-CN-Ph HOCH₂CO 4-SH-Pipd 86 2-F-6-NO₂-Ph CF₃CO 4-SH-Pipd 87 Ph BuOCO 4-SH-Pipd 88 2-F-Ph MeOCO 4-SH-Pipd 89 3-F-Ph EtOCO 4-SH-Pipd 90 4-F-Ph PrOCO 4-SH-Pipd 91 2-Cl-Ph MeOCO 4-SH-Pipd 92 3-Cl-Ph i-PrOCO 4-SH-Pipd 93 4-Cl-Ph i-BuOCO 4-SH-Pipd 94 Ph CHO 4-(CH₂SH)-Pipd 95 2-F-Ph Ac 4-(CH₂SH)-Pipd 96 3-F-Ph PhCO 4-(CH₂SH)-Pipd 97 4-F-Ph 4-F-PhCO 4-(CH₂SH)-Pipd 98 2-Cl-Ph c-PrCO 4-(CH₂SH)-Pipd 99 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 4-(CH₂SH)-Pipd 100 4-Cl-Ph i-Bur 4-(CH₂SH)-Pipd 101 2-Br-Ph FCH₂CO 4-(CH₂SH)-Pipd 102 4-I-Ph 3-Cl-Prop 4-(CH₂SH)-Pipd 103 2-NO₂-Ph c-PrCO 4-(CH₂SH)-Pipd 104 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 4-(CH₂SH)-Pipd 105 2-CN-Ph c-PrCO 4-(CH₂SH)-Pipd 106 4-CN-Ph Prop 4-(CH₂SH)-Pipd 107 2-F-4-Me-Ph NCCH₂CO 4-(CH₂SH)-Pipd 108 2-CF₃-Ph c-PrCO 4-(CH₂SH)-Pipd 109 2-F-4-OMe-Ph MeOCH₂CO 4-(CH₂SH)-Pipd 110 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 4-(CH₂SH)-Pipd 111 Pent-F-Ph Ac 4-(CH₂SH)-Pipd 112 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 4-(CH₂SH)-Pipd 113 2-F-Ph c-PrCO 4-(CH₂SH)-Pipd 114 2,4-di-F-Ph c-BuCO 4-(CH₂SH)-Pipd 115 2-F-6-Cl-Ph Bur 4-(CH₂SH)-Pipd 116 2-F-6-CN-Ph HOCH₂CO 4-(CH₂SH)-Pipd 117 2-F-6-NO₂-Ph CF₃CO 4-(CH₂SH)-Pipd 118 Ph BuOCO 4-(CH₂SH)-Pipd 119 2-F-Ph MeOCO 4-(CH₂SH)-Pipd 120 3-F-Ph EtOCO 4-(CH₂SH)-Pipd 121 4-F-Ph PrOCO 4-(CH₂SH)-Pipd 122 2-Cl-Ph MeOCO 4-(CH₂SH)-Pipd 123 3-Cl-Ph i-PrOCO 4-(CH₂SH)-Pipd 124 4-Cl-Ph i-BuOCO 4-(CH₂SH)-Pipd 125 Ph CHO 3-SH-Pipd 126 2-F-Ph Ac 3-SH-Pipd 127 3-F-Ph PhCO 3-SH-Pipd 128 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-SH-Pipd 129 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd 130 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-SH-Pipd 131 4-Cl-Ph i-Bur 3-SH-Pipd 132 2-Br-Ph FCH₂CO 3-SH-Pipd 133 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-SH-Pipd 134 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd 135 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-SH-Pipd 136 2-CN-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd 137 4-CN-Ph Prop 3-SH-Pipd 138 2-F-4-Me-Ph NCCH₂CO 3-SH-Pipd 139 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd 140 2-F-4-OMe-Ph MeOCH₂CO 3-SH-Pipd 141 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-SH-Pipd 142 Pent-F-Ph Ac 3-SH-Pipd 143 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-SH-Pipd 144 2-F-Ph c-PrCO 3-SH-Pipd 145 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-SH-Pipd 146 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-SH-Pipd 147 2-F-6-CN-Ph HOCH₂CO 3-SH-Pipd 148 2-F-6-NO₂-Ph CF₃CO 3-SH-Pipd 149 Ph BuOCO 3-SH-Pipd 150 2-F-Ph MeOCO 3-SH-Pipd 151 3-F-Ph EtOCO 3-SH-Pipd 152 4-F-Ph PrOCO 3-SH-Pipd 153 2-Cl-Ph MeOCO 3-SH-Pipd 154 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-SH-Pipd 155 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-SH-Pipd 156 Ph CHO 3-(CH₂SH)-Pipd 157 2-F-Ph Ac 3-(CH₂SH)-Pipd 158 3-F-Ph PhCO 3-(CH₂SH)-Pipd 159 4-F-Ph 4-F-PhCO 3-(CH₂SH)-Pipd 160 2-Cl-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pipd 161 3-Cl-Ph 2,4-diF-PhCO 3-(CH₂SH)-Pipd 162 4-Cl-Ph i-Bur 3-(CH₂SH)-Pipd 163 2-Br-Ph FCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pipd 164 4-I-Ph 3-Cl-Prop 3-(CH₂SH)-Pipd 165 2-NO₂-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pipd 166 2-F-Ph 2,2-diF-c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pipd 167 2-CN-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pipd 168 4-CN-Ph Prop 3-(CH₂SH)-Pipd 169 2-F-4-Me-Ph NCCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pipd 170 2-CF₃-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pipd 171 2-F-4-OMe-Ph MeOCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pipd 172 2-F-Ph 2-F-c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pipd 173 Pent-F-Ph Ac 3-(CH₂SH)-Pipd 174 2,6-di-F-Ph 3-F-Prop 3-(CH₂SH)-Pipd 175 2-F-Ph c-PrCO 3-(CH₂SH)-Pipd 176 2,4-di-F-Ph c-BuCO 3-(CH₂SH)-Pipd 177 2-F-6-Cl-Ph Bur 3-(CH₂SH)-Pipd 178 2-F-6-CN-Ph HOCH₂CO 3-(CH₂SH)-Pipd 179 2-F-6-NO₂-Ph CF₃CO 3-(CH₂SH)-Pipd 180 Ph BuOCO 3-(CH₂SH)-Pipd 181 2-F-Ph MeOCO 3-(CH₂SH)-Pipd 182 3-F-Ph EtOCO 3-(CH₂SH)-Pipd 183 4-F-Ph PrOCO 3-(CH₂SH)-Pipd 184 2-Cl-Ph MeOCO 3-(CH₂SH)-Pipd 185 3-Cl-Ph i-PrOCO 3-(CH₂SH)-Pipd 186 4-Cl-Ph i-BuOCO 3-(CH₂SH)-Pipd 187 Ph CHO 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MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd 1181 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd 1182 2-F-Ph MeOCO 4-S-i-Bur-3-(=CHCONHMe)Pipd 1183 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd 1184 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd 1185 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd 1186 2-Cl-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd 1187 2-Cl-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd 1188 2-Cl-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd 1189 2-Cl-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd 1190 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd 1191 2-F-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd 1192 2-F-Ph EtOCO 4-SBur-3-(=CHCONHMe)Pipd 1193 2-F-Ph EtOCO 4-SVal-3-(=CHCONHMe)Pipd 1194 2-F-Ph EtOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHMe)Pipd 1195 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHMe)Pipd 1196 2-Cl-Ph EtOCO 4-SProp-3-(=CHCONHMe)Pipd 1197 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1198 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONH₂)Pipd 1199 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1200 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1201 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONH₂)Pipd 1202 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONH₂)Pipd 1203 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONH₂)Pipd 1204 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONH₂)Pipd 1205 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONH₂)Pipd 1206 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1207 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1208 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONH₂)Pipd 1209 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONH₂)Pipd 1210 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONH₂)Pipd 1211 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONH₂)Pipd 1212 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1213 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1214 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONH₂)Pipd 1215 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONH₂)Pipd 1216 2-F-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1217 2-Cl-Ph Prop 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd 1218 2-Cl-Ph Prop 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1219 2-F-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1220 2-F-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd 1221 2-F-Ph c-PrCO 4-SBur-3-(=CHCONHEt)Pipd 1222 2-F-Ph c-PrCO 4-SVal-3-(=CHCONHEt)Pipd 1223 2-F-Ph c-PrCO 4-SPiv-3-(=CHCONHEt)Pipd 1224 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd 1225 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1226 2-F-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1227 2-F-Ph MeOCO 4-SProp-3-(=CHCONHEt)Pipd 1228 2-F-Ph MeOCO 4-SBur-3-(=CHCONHEt)Pipd 1229 2-F-Ph MeOCO 4-SVal-3-(=CHCONHEt)Pipd 1230 2-F-Ph MeOCO 4-SPiv-3-(=CHCONHEt)Pipd 1231 2-Cl-Ph MeOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1232 2-F-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1233 2-Cl-Ph EtOCO 4-SH-3-(=CHCONHEt)Pipd 1234 2-Cl-Ph EtOCO 4-SAc-3-(=CHCONHEt)Pipd 1235 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Me-Pipd 1236 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-Pipd 1237 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Pr-Pipd 1238 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂-i-Pr-Pipd 1239 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Bu-Pipd 1240 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂-i-Bu-Pipd 1241 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Me-Pipd 1242 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-Pipd 1243 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Pr-Pipd 1244 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂-i-Pr-Pipd 1245 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Bu-Pipd 1246 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂-i-Bu-Pipd 1247 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Me-Pipd 1248 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-Pipd 1249 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Me-Pipd 1250 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-Pipd 1251 2-F-Ph Prop 4-SCO₂Me-Pipd 1252 2-F-Ph Prop 4-SCO₂Et-Pipd 1253 2-Cl-Ph Prop 4-SCO₂Me-Pipd 1254 2-Cl-Ph Prop 4-SCO₂Et-Pipd 1255 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO₂Me-Azed 1256 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO₂Et-Azed 1257 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO₂Me-Azed 1258 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO₂Et-Azed 1259 2-F-Ph MeOCO 3-SCO₂Me-Azed 1260 2-F-Ph MeOCO 3-SCO₂Et-Azed 1261 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO₂Me-Azed 1262 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO₂Et-Azed 1263 2-F-Ph c-PrCO 3-CH₂SCO₂Et-Azed 1264 2-Cl-Ph c-PrCO 3-CH₂SCO₂Et-Azed 1265 2-F-Ph MeOCO 3-CH₂SCO₂Et-Azed 1266 2-Cl-Ph MeOCO 3-CH₂SCO₂Et-Azed 1267 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO₂Et-Pyrd 1268 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO₂Et-Pyrd 1269 2-F-Ph MeOCO 3-SCO₂Et-Pyrd 1270 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO₂Et-Pyrd 1271 2-F-Ph c-PrCO 3-SCO₂Et-Pipd 1272 2-Cl-Ph c-PrCO 3-SCO₂Et-Pipd 1273 2-F-Ph MeOCO 3-SCO₂Et-Pipd 1274 2-Cl-Ph MeOCO 3-SCO₂Et-Pipd 1275 2-F-Ph c-PrCO 4-CH₂SCO₂Et-Pipd 1276 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH₂SCO₂Et-Pipd 1277 2-F-Ph MeOCO 4-CH₂SCO₂Et-Pipd 1278 2-Cl-Ph MeOCO 4-CH₂SCO₂Et-Pipd 1279 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-ABOc 1280 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-ABOc 1281 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-ABOc 1282 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-ABOc 1283 2-F-Ph c-PrCO 4-CH₂SCO₂Et-ABOc 1284 2-Cl-Ph c-PrCO 4-CH₂SCO₂Et-ABOc 1285 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHMe)Pipd 1286 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHMe)Pipd 1287 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHMe)Pipd 1288 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHMe)Pipd 1289 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHEt)Pipd 1290 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHPr)Pipd 1291 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Me-3-(=CHCO₂Me)Pipd 1292 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Me-3-(=CHCO₂Me)Pipd 1293 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Me)Pipd 1294 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Me)Pipd 1295 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Me-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1296 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1297 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Pr-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1298 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Bu-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1299 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Me-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1300 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1301 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Me-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1302 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1303 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Me-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1304 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Et)Pipd 1305 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Pr)Pipd 1306 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂Bu)Pipd 1307 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Me-3-(=CHCO₂H)Pipd 1308 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂H)Pipd 1309 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂H)Pipd 1310 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂H)Pipd 1311 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCO₂H)Pipd 1312 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONMe₂)Pipd 1313 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONMe₂)Pipd 1314 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONMe₂)Pipd 1315 2-Cl-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONMe₂)Pipd 1316 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONHMe)Pipd 1317 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONHMe)Pipd 1318 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONHMe)Pipd 1319 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONHEt)Pipd 1320 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONHEt)Pipd 1321 2-Cl-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONHEt)Pipd 1322 2-F-Ph c-PrCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONH₂)Pipd 1323 2-F-Ph MeOCO 4-SCO₂Et-3-(=CHCONH₂)Pipd ──────────────────────────────────。

【００３２】上記表において、略号は以下の基を示す。 ABOc : 8-アザビシクロ[3.2.1] オクタン-8- イル Ac : アセチル Acr : アクロイル Azed : 1-アゼチジニル Bu : ブチル i-Bu : イソブチル c-Bu : シクロブチル Bur : ブチリル i-Bur : イソブチリル Et : エチル Hxn : ヘキサノイル Lau : ラウロイル Me : メチル Olo : オレオイル Pal : パルミトイル Ph : フェニル Pr : プロピル c-Pr : シクロプロピル i-Pr : イソプロピル Pipd : 1-ピペリジニル Piv : ピバロイル Prop : プロピオニル Pyrd : 1-ピロリジニル Stl : ステアロイル Val : バレリル。

【００３３】上記表において、好適には、化合物番号5、
10、11、12、15、17、20、21、26、29、36、41、42、43、46、48、50、5
1、52、57、60、67、72、73、74、77、79、81、82、83、86、88、91、98、
103、104、105、108、110、113、114、117、119、122、129、134、13
5、136、139、141、144、148、150、153、160、165、166、167、170、
172、174、175、181、184、191、196、197、198、201、203、205、20
6、207、208、210、212、215、222、227、228、229、232、234、236、
237、241、243、246、250、253、258、259、260、263、265、267、26
8、272、274、277、284、287、289、290、291、294、296、299、305、
308、312、314、317、318、320、324、327、334、336、337、339、34
0、342、343、346、349、356、358、360、361、362、364、368、371、
380、382、383、385、390、392、393、395、400、403、404、407、41
0、413、420、422、424、425、426、428、429、432、435、444、446、
447、449、454、456、457、459、462、463、464、465、466、467、46
8、470、471、474、477、484、486、487、489、490、492、496、499、
506、508、510、511、512、514、515、518、521、528、530、532、53
3、535、540、542、543、545、547、548、552、553、554、555、558、
560、565、568、571、574、575、584、585、589、590、591、592、59
3、594、595、596、597、598、599、600、601、602、603、607、608、
609、610、613、616、617、618、619、620、621、622、627、628、64
1、642、651、652、656、657、658、659、660、661、668、669、670、
675、676、688、689、708、709、713、714、716、717、723、724、72
8、729、735、736、751、752、761、762、768、769、773、774、780、
781、795、796、800、801、802、803、804、806、808、809、813、81
4、815、816、817、819、821、822、826、827、828、829、832、834、
835、839、840、841、842、845、847、854、855、860、861、865、86
6、871、872、876、883、890、891、896、897、901、902、907、908、
912、922、923、928、929、930、931、936、937、944、945、949、95
0、951、952、956、963、964、968、969、970、971、975、979、984、
986、987、992、993、997、998、1003、1004、1008、1013、1015、1
022、1023、1024、1025、1026、1027、1028、1029、1033、1034、1
039、1040、1044、1049、1054、1055、1059、1060、1061、1062、1
066、1073、1074、1078、1079、1080、1081、1085、1089、1090、1
094、1095、1096、1097、1098、1099、1100、1101、1102、1103、1
107、1108、1109、1110、1111、1112、1113、1114、1118、1125、1
130、1132、1133、1138、1139、1143、1144、1149、1150、1154、1
161、1166、1168、1169、1174、1175、1179、1180、1185、1186、1
190、1200、1201、1205、1206、1207、1208、1212、1219、1220、1
224、1225、1226、1227、1231、1235、1236、1241、1242、1247、1
248、1250、1256、1258、1260、1279、1280、1281、1285、1291、1
293、1295、1296、1300、1301、1302、1304、1308、1309、1310、1
311、1312、1314、1316 及び1318の化合物をあげることが
でき、更に好適には、化合物番号化合物番号5、10、20、2
6、29、36、41、51、57、60、67、74、82、88、91、98、113、119、122、
129、134、141、144、150、153、160、175、181、184、191、198、20
3、206、212、215、222、237、243、246、253、258、268、274、277、
284、299、305、308、314、317、324、336、339、346、349、358、36
1、368、371、380、382、383、390、392、400、403、410、413、422、
425、432、435、444、446、447、449、454、456、462、464、467、47
1、474、477、486、489、496、499、508、511、518、521、530、532、
533、540、542、543、552、553、554、555、558、565、568、574、58
9、590、591、594、595、597、598、600、601、602、603、608、609、
610、613、616、617、619、620、621、651、656、658、668、669、67
5、688、716、717、723、728、735、761、768、773、780、800、802、
803、806、813、816、826、828、829、832、839、841、854、860、86
5、890、896、901、922、930、944、951、963、986、987、992、997、
1003、1022、1023、1028、1033、1039、1054、1060、1061、1073、
1079、1089、1094、1096、1098、1102、1107、1109、1113、1114、
1132、1138、1143、1149、1168、1174、1179、1185、1200、1207、
1219、1226、1236、1242、1248、1250、1256、1279、1281、1296、
1300、1302、1304、1308、1309、1310、1312 及び1316の化合
物をあげることができ、更により好適には、化合物番号
5、20、26、29、36、67、82、88、91、113、119、129、144、150、175、
191、206、212、253、268、274、277、336、358、400、403、410、42
2、425、432、435、464、467、474、477、486、496、508、518、530、
540、552、554、589、590、591、594、595、600、601、602、608、61
0、616、617、619、620、621、656、658、716、717、728、761、773、
800、803、826、890、1022、1023、1039、1096、1098、1102、110
7、1109、1132、1143、1168、1179、1200、1236、1242、1248、129
6、1302、1308、1312 及び1316の化合物をあげることがで
き、特に好適には、 化合物番号82：１−（α−シクロプロピルカルボニル−
２−フルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号88：１−（２−フルオロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号91：１−（２−クロロ−α−メトキシカルボ
ニルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号422 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデン−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号435 ：１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号464 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン
−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号477 ：１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メ
ルカプトピペリジン、 化合物番号486 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号508 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン、 化合物番号589 ：４−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジ
ン、 化合物番号591 ：４−ブチリルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジ
ン、 化合物番号594 ：１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−４−ピバロイルチオピペリ
ジン、 化合物番号601 ：４−ベンゾイルチオ−１−（α−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリ
ジン、 化合物番号608 ：４−アセチルチオ−１−（２−フルオ
ロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、 化合物番号620 ：４−ベンゾイルチオ−１−（２−フル
オロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、 化合物番号621 ：４−アセチルチオ−１−（２−クロロ
−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン、 化合物番号800 ：３−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジ
ン、 化合物番号1022：４−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エ
トキシカルボニルメチリデンピペリジン、 化合物番号1039：４−アセチルチオ−１−（２−クロロ
−α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジン、 化合物番号1132：４−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジ
ン及び 化合物番号1168：４−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−
（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジンの化
合物をあげることができる。

【発明の実施の形態】本発明の一般式（Ｉ）を有する化
合物は、以下の方法に従って容易に製造される。

【００３５】

【化４】

【００３６】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は、前述し
たものと同意義を示し、Ｒ²aは、Ｒ² に含まれる水酸基
が保護されている他、Ｒ² と同意義を示し、Ｒ³aは、縮
環されていてもよい、置換された３乃至７員環状飽和ア
ミノ基［該置換基は、必須のものとしては、水酸基又は
ヒドロキシ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基であり、所望のもの
としては、式 ＝ＣＲ⁴aＲ⁵aを有する基（式中、Ｒ⁴a及
びＲ⁵aは、カルボキシ基を除く他、それぞれＲ⁴ 及びＲ
⁵ と同意義を示す。）である。］を示し、Ｒ³bは、Ｒ³a
に含まれる水酸基又はヒドロキシが、ハロゲン原子（好
適には、塩素原子又は臭素原子）、ハロゲンで置換され
ていてもよいＣ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニルオキシ基
（好適には、メタンスルホニルオキシ基）又は置換され
いてもよいベンゼンスルホニルオキシ基（該置換基は、
Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ハロゲン、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ
又はニトロであり、好適には、メチル、塩素、メトキシ
又はニトロであり、特に好適には、ｐ−メチル又はｐ−
ニトロである。）に変換された他、Ｒ³aと同意義を示
し、Ｒ³cは、Ｒ³aに含まれる水酸基又はヒドロキシが、
式 −Ｓ−ＣＯＲ⁶ を有する基（式中、Ｒ⁶ は、後述す
るものと同意義を示す。）に変換された他、Ｒ³aと同意
義を示し、Ｒ⁶ は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基（特に好適に
は、メチル基）を示し、Ｍは、アルカリ金属原子（例え
ば、リチウム、ナトリウム、カリウムであり得、好適に
は、ナトリウム又はカリウム）を示す。

【００３７】水酸基の保護基は、例えば、テトラヒドロ
フラニル、テトラヒドロピラニル基のような環状エーテ
ル基、メトキシメチル基、メトキシメトキシメチル基、
置換されいてもよいベンジル基（該置換基は、Ｃ₁ −Ｃ
₄ アルキル、ハロゲン、Ｃ₁−Ｃ₄ アルコキシ又はニト
ロであり、好適には、メチル、クロロ、メトキシ又はニ
トロであり、特に好適には、ｐ−クロロ又はｐ−メトキ
シである。）、置換されいてもよいベンジルオキシカル
ボニル基（該置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル、ハロゲ
ン、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ又はニトロであり、好適に
は、メチル、クロロ、メトキシ又はニトロであり、特に
好適には、ｐ−クロロ又はｐ−メトキシである。）であ
り得、好適には、テトラヒドロピラニル、メトキシメチ
ル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベン
ジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカルボ
ニル基であり、特に好適には、ベンジル、ｐ−メトキシ
ベンジル、ベンジルオキシカルボニル又はｐ−メトキシ
ベンジルオキシカルボニル基である。

【００３８】Ａ法は、化合物(I) 製造する方法である。
第Ａ１工程は、一般式(III) を有する化合物を製造する
工程で、一般式(II)を有する化合物をハロゲン化剤又は
スルホニル化剤と反応させることにより達成される。

【００３９】使用されるハロゲン化剤は、例えば、チオ
ニルクロリド、チオニルブロミドのようなハロゲン化チ
オニル、三塩化リン、三臭化リンのような三ハロゲン化
リン、五塩化リン、五臭化リンのような五ハロゲン化リ
ン、オキシ塩化リン、オキシ臭化リンのようなオキシハ
ロゲン化リン、トリフェニルホスフィン−四塩化炭素、
トリトリルホスフィン−四塩化炭素、トリフェニルホス
フィン−四臭化炭素のようなトリ（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル
で置換されていてもよいフェニル）ホスフィン−四ハロ
ゲン化炭素であり得、好適には、チオニルクロリド、三
塩化リン、三臭化リン、五塩化リン、トリフェニルホス
フィン−四塩化炭素、トリトリルホスフィン−四塩化炭
素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭素であり、特
に好適には、チオニルクロリド、トリフェニルホスフィ
ン−四塩化炭素又はトリフェニルホスフィン−四臭化炭
素である。

【００４０】使用されるスルホニル化剤は、例えば、ハ
ロゲンで置換されいてもよいＣ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホ
ニルハライド、ハロゲンで置換されいてもよいＣ₁ −Ｃ
₄ アルカンスルホン酸無水物、置換されいてもよいベン
ゼンスルホニルハライドであり得、好適には、弗素で置
換されいてもよいＣ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニルクロリ
ド、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルカンスルホニルブロミド、弗素で置
換されいてもよいＣ₁−Ｃ₄ アルカンスルホン酸無水
物、置換されいてもよいベンゼンスルホニルクロリド又
は置換されいてもよいベンゼンスルホニルブロミドであ
り、更に好適には、Ｃ₁ −Ｃ₂ アルカンスルホニルクロ
リド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、Ｃ₁ −
Ｃ₂ アルカンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンス
ルホン酸無水物、ベンゼンスルホニルクロリド、トルエ
ンスルホニルクロリド又はニトロベンゼンスルホニルブ
ロミドであり、特に好適には、メタンスルホニルクロリ
ド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、ベンゼン
スルホニルクロリド又はｐ−トルエンスルホニルクロリ
ドである。

【００４１】化合物(II)とハロゲン化剤との反応は、不
活性溶剤の存在下又不存在下（好適には、存在下）に行
われ、使用される不活性溶剤は、反応に関与しなけれ
ば、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼン、ト
ルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、クロロホ
ルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハ
ロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類；アセトニトリルのようなニ
トリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘ
キサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチル
スルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混合
溶剤であり得、好適には、エーテル類又はハロゲン化炭
化水素類である。反応温度は、原料化合物(II)、ハロゲ
ン化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃
至２００℃（好適には、０℃乃至１００℃）であり、反
応時間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２
４時間（好適には１時間乃至１２時間）である。

【００４２】化合物(II)とスルホニル化剤との反応は、
不活性溶剤中、塩基の存在下又不存在下（好適には、存
在下）に行われ、使用される不活性溶剤は、上記の化合
物(II)とハロゲン化剤との反応に使用されるものと同様
である。

【００４３】使用される塩基は、好適には、水酸化リチ
ウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアル
カリ金属水酸化物；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属重炭酸塩；
リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキド；トリエチルアミン、トリブチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、４−ジメチルア
ミノピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、１，５
−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８
−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのよ
うな有機アミン類であり得、さらに好適には、アルカリ
金属炭酸塩又は有機アミン類であり、特に好適には、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリ
ブチルアミン、ピリジン又はルチジンである。また、液
体の有機アミン類を使用する場合には、溶剤を兼ねて大
過剰使用することもできる。

【００４４】反応温度は、原料化合物(II)、スルホニル
化剤及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至
１００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時
間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時
間（好適には１時間乃至１０時間）である。

【００４５】反応終了後、各反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。

【００４６】第Ａ２工程は、一般式(Ia)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中、化合物(III) と一般
式(IV)を有する化合物を反応させることにより達成され
る。使用される不活性溶剤は、反応に関与しなければ、
特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチル
エチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル類；メタノール、エタノール、プロ
ピルアルコール、イソプロピルアルコール、ブチルアル
コールのようなアルコール類；アセトニトリルのような
ニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、
ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシドのようなスルホキシド類又はこれらの混
合溶剤であり得、好適には、アミド類又はスルホキシド
類である。反応温度は、原料化合物(III) 、原料化合物
(IV)及び溶剤の種類により異なるが、通常０℃乃至２０
０℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）であり、反応時
間は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至２４時
間（好適には１時間乃至１２時間）である。

【００４７】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。

【００４８】第Ａ３工程は、所望により行う工程であ
り、 反応（ａ）：Ｒ³cに含まれる式 −Ｓ−ＣＯＲ⁶ を有す
る基（式中、Ｒ⁶ は、前述したものと同意義を示す。）
をメルカプト基に変換する反応、 反応（ｂ）：反応（ａ）により生成したメルカプト基を
アシル化する反応、 反応（ｃ）：Ｒ²aに含まれる水酸基の保護基を除去する
反応、 反応（ｄ）：Ｒ³cに含まれるアルコキシカルボニル基を
カルボキシ基に変換する反応及び 反応（ｅ）：Ｒ³cに含まれる二重結合に基づくシス／ト
ランス体を異性化する反応 を含み、適宜順序変えて行われる。

【００４９】反応（ａ）：反応（ａ）における式 −Ｓ
−ＣＯＲ⁶ を有する基（式中、Ｒ⁶ は、前述したものと
同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応は、相
当する化合物を酸又はアルカリ（好適には、酸）を用い
て加水分解又は加アルコール分解することにより達成さ
れ、有機合成化学でよく知られている方法で行われる。
また、酸を用いて加水分解する場合には、Ｒ²aに含まれ
る水酸基の保護基のうち、メトキシメチル基、メトキシ
メトキシメチル基又は環状エーテル基が同時に除去さ
れ、アルカリを用いて加水分解する場合には、Ｒ³cに含
まれるアルコキシカルボニル基が同時にカルボキシ基に
変換される。

【００５０】使用される酸は、例えば、塩化水素、硝
酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸のような
有機酸であり得、好適には、塩化水素、塩酸、硫酸又は
トリフルオロ酢酸であり、特に好適には、塩化水素又は
塩酸である。

【００５１】使用されるアルカリは、例えば、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化
物；炭酸ナトリウム，炭酸カリウムのようなアルカリ金
属炭酸塩；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような
アルカリ金属重炭酸塩であり得、好適には、アルカリ金
属水酸化物（特に、水酸化ナトリウム）である。

【００５２】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンのような炭化水素類；ジクロルメタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのよ
うなハロゲン化炭化水素類；エーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類；アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン類；メタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコールのようなアルコール類；ギ酸、酢酸、
プロピオン酸、ブタン酸のようなカルボン酸類；水又は
これらの混合溶剤であり得、好適には、酸を用いる加水
分解の場合は、アルコール類、カルボン酸類、水又はこ
れらの混合溶剤であり、アルカリを用いる加水分解の場
合は、アルコール類又は水である。

【００５３】反応温度は、原料化合物(Ia)、酸、アルカ
リ及び溶剤の種類により異なるが、通常−１０℃乃至７
０℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、３０分間乃至４８時間
（好適には１時間乃至２０時間）である。

【００５４】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合には、適宜濾去し、反応液が酸性又はア
ルカリ性の場合には、適宜中和して、溶剤を減圧留去す
ることによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。

【００５５】反応（ｂ） 反応（ｂ）におけるメルカプト基をアシル化する反応
は、不活性溶剤中、塩基の存在下又は不存在下（好適に
は、存在下）、相当する化合物をアシル化剤と反応させ
ることにより行われ、本反応は、スルホニル化剤の代わ
りに下記のアシル化剤を用いて、前記第Ａ１工程のスル
ホニル化反応と同様に行われる。

【００５６】使用されるアシル化剤は、例えば、Ｃ₂ −
Ｃ₂₀アルカノイルハライド、ギ酸と酢酸の混合酸無水
物、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アルカンカルボン酸無水物、Ｃ₃ −Ｃ₂₀
アルケノイルハライド、Ｃ₃ −Ｃ₂₀アルケンカルボン酸
無水物、置換されていてもよいベンゾイルハライド、置
換されていてもよい安息香酸無水物、ハロゲノ炭酸Ｃ₁
−Ｃ₄ アルキルであり得、好適には、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アルカ
ノイルクロリド若しくはブロミド、ギ酸と酢酸の混合酸
無水物、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アルカンカルボン酸無水物、Ｃ₃ −
Ｃ₂₀アルケノイルクロリド若しくはブロミド、Ｃ₃ −Ｃ
₂₀アルケンカルボン酸無水物、置換されていてもよいベ
ンゾイルクロリド若しくはブロミド、置換されていても
よい安息香酸無水物又はクロロ若しくはブロモ炭酸Ｃ₁
−Ｃ₄ アルキルであり、更に好適には、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アル
カノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混合酸無水物、Ｃ₂ −
Ｃ₆ アルカンカルボン酸無水物、Ｃ₃ −Ｃ₂₀アルケノイ
ルクロリド、置換されていてもよいベンゾイルクロリド
又はクロロ炭酸Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルであり、特に好適に
は、Ｃ₂ −Ｃ₂₀アルカノイルクロリド、ギ酸と酢酸の混
合酸無水物、Ｃ₃ −Ｃ₂₀アルケノイルクロリド、置換さ
れていてもよいベンゾイルクロリド又はクロロ炭酸Ｃ₁
−Ｃ₄ アルキルである。

【００５７】反応（ｃ） 反応（ｃ）におけるＲ²aに含まれる水酸基の保護基を除
去する反応は、保護基の種類により異なり、有機合成化
学でよく知られている方法で行われる。

【００５８】水酸基の保護基が置換されていてもよいベ
ンジル基又は置換されていてもよいベンジルオキシカル
ボニル基である場合には、不活性溶剤（好適には、メタ
ノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ルのようなアルコ
−ル類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエ−テル類、トルエン、ベンゼン、キシ
レンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、シクロヘキ
サンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸ブチ
ルのようなエステル類、酢酸のような脂肪酸類又はこれ
らの有機溶剤と水との混合溶剤）中、接触還元触媒（好
適には、パラジウムー炭素、酸化白金、白金黒、ロジウ
ム−酸化アルミニウム、トリフェニルホスフィン−塩化
ロジウム、パラジウム−硫酸バリウム等）の存在下、相
当する化合物を水素（通常1 乃至10気圧、好適には、1
乃至３気圧）と反応することにより行われる。反応温度
は、通常０℃乃至１００℃（好適には、２０℃乃至８０
℃）であり、反応時間は、反応温度等により異なるが、
通常３０分間乃至４８時間（好適には１時間乃至２４時
間）である。

【００５９】水酸基の保護基がメトキシメチル基、メト
キシメトキシメチル基又は環状エーテル基である場合に
は、例えば、不活性溶剤（ヘキサン、ベンゼンのような
炭化水素類、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素
のようなハロゲン化炭化水素類、酢酸エチルのようなエ
ステル類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケト
ン類、メタノ−ル、エタノ−ルのようなアルコ−ル類、
エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエ
−テル類又はこれらの有機溶剤と水との混合溶剤であ
り、好適には、エステル類、エーテル類、ハロゲン化炭
化水素類である。）中、相当する化合物を酸（例えば、
塩化水素、硝酸、塩酸、硫酸のような無機酸、酢酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホ
ン酸のような有機酸、三弗化ホウ素のようなルイス酸で
あり得、好適には、無機酸及び有機酸であり、更に好適
には、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸である。）と反応
することにより行われる。

【００６０】反応温度は、通常−１０℃乃至１００℃
（好適には、−５℃乃至５０℃）であり、反応時間は、
反応温度等により異なるが、通常５分間乃至４８時間
（好適には３０分間乃至１０時間）である。

【００６１】また、水酸基の保護基の種類を変え、反応
条件を選択することによって、Ｒ³cに含まれる式 −Ｓ
−ＣＯＲ⁶ を有する基（式中、Ｒ⁶ は、前述したものと
同意義を示す。）をメルカプト基に変換する反応及びＲ
³cに含まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に
変換する反応と区別して、水酸基の保護基を選択的に除
去することができる。

【００６２】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って反応混合物から採取される。例えば、反応混合
物を適宜中和し、又不溶物が存在する場合には濾過によ
り除去した後、酢酸エチルのような水と混和しない有機
溶媒を加え、水洗した後、溶剤を留去することによって
得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例
えば再結晶、再沈殿又はクロマトグラフィ−等によって
更に精製できる。

【００６３】反応（ｄ）：反応（ｄ）におけるＲ³cに含
まれるアルコキシカルボニル基をカルボキシ基に変換す
る反応は、反応（ａ）の式 −Ｓ−ＣＯＲ⁶ を有する基
（式中、Ｒ⁶ は、前述したものと同意義を示す。）をメ
ルカプト基に変換する反応と同様に行われる。また、不
活性溶剤中（例えば、酢酸のような脂肪酸類等）、強酸
（例えば、濃塩酸、濃硫酸、濃硝酸等）と反応させるこ
とにより、Ｒ²aのアルコキシカルボニル基と区別して、
加水分解することができる。

【００６４】反応（ｅ）：反応（ｅ）におけるＲ³cに含
まれる二重結合に基づくシス／トランス体を異性化する
反応は、不活性溶剤中、増感剤の存在下又は不存在下
（好適には、不存在下）、相当する化合を光照射するこ
とにより行われる。

【００６５】使用される光照射の光源は、低圧水銀ラン
プ（２０Ｗ乃至１００Ｗ、好適には、３２Ｗ）であり、
増感剤は、例えば、ベンゾフェノン、フルオレノン又は
アントラキノンである。また、反応の促進及び／又は副
反応を抑制する等の目的で、ジメチルジスルフィド、ジ
エチルジスルフィド、ジフェニルジスルフィドのような
有機イオウ化合物を添加して、本反応を行うこともでき
る。

【００６６】使用される不活性溶剤は、反応に関与しな
ければ、特に制限されず、例えば、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類；酢酸エチ
ル、酢酸ブチルのようなエステル類；メタノール、エタ
ノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコー
ル、ブチルアルコールのようなアルコール類；アセトニ
トリルのようなニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなア
ミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
又はこれらの混合溶剤であり得、好適には、アルコール
類又はニトリル類である。反応温度は、原料化合物、光
源及び溶剤の種類により異なるが、通常−２０℃乃至１
００℃（好適には、０℃乃至５０℃）であり、反応時間
は、反応温度等により異なるが、５分間乃至８時間（好
適には、１０分間乃至３時間）である。

【００６７】反応終了後、本反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去して、溶剤を減圧留去する
ことによって又は溶剤を減圧留去し、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。

【００６８】また、化合物（Ｉ）は、常法に従って、酸
で処理することによって薬理上許容し得る塩に変換する
ことができる。例えば、不活性溶剤（好適には、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、メタノール、エタノールのようなアルコール類、メ
チレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類）中、相当する酸と室温で５分間乃至１時間反応
させ、溶剤を減圧で留去することによって得ることがで
きる。

【００６９】本発明の原料化合物(II)は、以下の方法に
従って容易に製造される。

【００７０】

【化５】

【００７１】

【化６】

【００７２】

【化７】

【００７３】上記式中、Ｒ¹ 、Ｒ²a、Ｒ³a、Ｒ⁴a及びＲ
⁵aは、前述したものと同意義を示し、Ｒ⁷ は、アミノ基
の保護基で酸性条件で除去されるものを示し、Ｒ⁸ は、
アミノ基の保護基で還元条件で除去されるものを示し、
Ｙは、ハロゲン原子（好適には、塩素又は臭素原子）を
示し、ｍは、０乃至３を示し、ｎは、１又は２を示す。

【００７４】Ｒ⁷ のアミノ基の保護基で酸性条件で除去
されるものは、例えば、トリチル基又はｔ−ブトキシカ
ルボニル基であり、Ｒ⁸ のアミノ基の保護基で還元条件
で除去されるものは、例えば、前記の水酸基の保護基と
同様な置換されていてもよいベンジル基又は置換されて
いてもよいベンジルオキシカルボニル基であり得、好適
には、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−クロロベ
ンジル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−クロロベンジルオキシカル
ボニル基であり、特に好適には、ベンジル又はｐ−メト
キシベンジル基である。

【００７５】Ｂ法は、化合物(II)を製造する方法であ
る。第Ｂ１工程は、化合物(II)を製造する工程で、不活
性溶剤中（好適には、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリド
ン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類又は
ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類）、塩基
の存在下又は不存在下（好適には、炭酸ナトリウム，炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下）、一
般式(V) を有する化合物と一般式(VI)を有する化合物を
０℃乃至２００℃（好適には、２０℃乃至１５０℃）
で、１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃至１５時
間）反応させることにより行われる。

【００７６】又、化合物(II)において、Ｒ³aにアルコシ
カルボニル基が含まれる化合物を前記Ａ法第Ａ３工程の
反応（ｄ）と同様に加水分解し、カルボキシ誘導体を製
造し、次いで、得られたカルボキシ誘導体をクロロ炭酸
メチル、クロロ炭酸エチル、ブロモ炭酸エチル、クロロ
炭酸プロピル、クロロ炭酸ブチル、クロロ炭酸イソブチ
ルのようなハロゲノ炭酸Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルと前記Ａ法
第Ａ３工程の反応（ｂ）と同様に反応させ、活性エステ
ル誘導体を製造し、最後に、得られた活性エステル誘導
体をアンモニア又はモノー若しくはジーＣ₁ −Ｃ₄ アル
キルアミンと、不活性溶剤中（好適には、ジクロルメタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロルエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素類）、−１０℃乃至１０
０℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２
４時間（好適には、２時間乃至１０時間）反応させるこ
とにより、相当するアミド誘導体を製造することができ
る。

【００７７】Ｃ法は、Ｂ法の原料化合物(V) において、
置換基である 式 ＝ＣＲ⁴aＲ⁵aを有する基（式中、Ｒ
⁴a及びＲ⁵aは、前述したものと同意義を示す。）を有す
る化合物(Va)を製造する方法である。第Ｃ１工程は、一
般式(VIII)を有する化合物を製造する工程で、不活性溶
剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩
化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン化炭
化水素類、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ヘキサメ
チルホスホルアミドのようなアミド類又はジメチルスル
ホキシドのようなスルホキシド類）、塩基の存在下又は
不存在下（好適には、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩の存在下）、
一般式(VII) を有する化合物とトリチルクロリド、トリ
チルブロミドのようなトリチルハライド、ｔ−ブトキシ
カルボニルクロリド、ｔ−ブトキシカルボニルブロミド
のようなｔ−ブトキシカルボニハライド又は二炭酸ジｔ
−ブチルを、０℃乃至１５０℃（好適には、２０℃乃至
１００℃）で１時間乃至２４時間（好適には、２時間乃
至１０時間）反応させることにより行われる。

【００７８】第Ｃ２工程は、一般式(X) を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類）、
化合物(VIII)とジ−Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキルアミン又は３乃
至６員環状アミン（好適には、ジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン、特
に好適には、ピロリジン、ピペリジン又はモルホリン）
を共沸脱水しながら、６０℃乃至２００℃（好適には、
８０℃乃至１５０℃）で、３０分間乃至１５時間（好適
には、１時間乃至１０時間）反応させ、エナミン誘導体
を製造し、次いで、このエナミン誘導体と一般式(IX)を
有する化合物を、不活性溶剤中（好適には、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類）、共沸
脱水しながら、６０℃乃至２００℃（好適には、８０℃
乃至１５０℃）で、３０分間乃至１０時間（好適には、
１時間乃至５時間）反応させることにより行われる。

【００７９】第Ｃ３工程は、一般式(XI)を有する化合物
を製造する工程で、不活性溶剤中（好適には、メタノー
ル、エタノールのようなアルコール類）、化合物(X) を
還元剤（好適には、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水
素化ホウ素ナトリウムのような水素化ホウ素化合物）
と、０℃乃至１００℃（好適には、５℃乃至５０℃）で
１０分間乃至６時間（好適には、３０分間乃至３時間）
反応させることにより行われる。

【００８０】第Ｃ４工程は、化合物(Va)を製造する工程
で、化合物(XI)のアミノ基の保護基を除去することによ
り達成され、本工程は、前記Ａ法第Ａ３工程の反応
（ｃ）の水酸基の保護基を酸性条件で除去する反応と同
様に行われる。

【００８１】Ｄ法は、Ｃ法の中間体(X) を別途に製造す
る方法である。第Ｄ１工程は、一般式(VIIIa) を有する
化合物を製造する工程で、化合物(VII) と置換されてい
てもよいベンジルハライド又は置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニルハライド（好適には、クロリ
ド）を前記Ｃ法第Ｃ１工程と同様に行われる。

【００８２】第Ｄ２工程は、一般式(XII) を有する化合
物を製造する工程で、化合物(VIIIa) とジ−Ｃ₁ −Ｃ₄
アルキルアミン又は３乃至６員環状アミン（好適には、
ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリ
ジン又はモルホリン、特に好適には、ピロリジン、ピペ
リジン又はモルホリン）を前記Ｃ法第Ｃ２工程の前段と
同様に反応させ、エナミン誘導体を製造し、次いで、こ
のエナミン誘導体と一般式(IX)を有する化合物を、不活
性溶剤中（好適には、ジクロルメタン、クロロホルム、
四塩化炭素、１，２−ジクロルエタンのようなハロゲン
化炭化水素類）、酸触媒の存在下（好適には、三フッ化
ホウ素−エーテル錯体、塩化アルミニウム、四塩化チタ
ン、四塩化スズのようなルイス酸）、−１０℃乃至１０
０℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、１時間乃至２
４時間（好適には、２時間乃至２０時間）反応させるこ
とにより行われる。

【００８３】第Ｄ３工程は、一般式(XIII)を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XII)のアミノ基の保護基
を除去することにより達成され、本工程は、前記Ａ法第
Ａ３工程の反応（ｃ）の水酸基の保護基を還元条件で除
去する反応と同様に行われる。

【００８４】第Ｄ４工程は、一般式(XIV) を有する化合
物を製造する工程で、化合物(XIII)のアミノ基を保護す
ることにより達成され、本工程は、前記Ｃ法第Ｃ１工程
と同様に行われる。

【００８５】第Ｄ５工程は、化合物(X) を製造する工程
で、化合物(XIV) を、前記Ａ法第Ａ１工程と同様にスル
ホニル化し、次いで、得られたスルホニルオキシ体を塩
基（好適には、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−
ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン、１，８−
ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセンのよう
な有機アミン類）と、不活性溶剤中（好適には、ジクロ
ルメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロ
ルエタンのようなハロゲン化炭化水素類）、−１０℃乃
至１００℃（好適には、１０℃乃至５０℃）で、３０分
時間乃至１０時間（好適には、１時間乃至５時間）反応
させることにより行われる。

【００８６】反応終了後、各反応の目的化合物は、常法
に従って、反応混合物から採取される。例えば、不溶物
が存在する場合は、適宜濾去し、反応液が酸性又はアル
カリ性の場合は、適宜中和して、溶剤を減圧留去するこ
とによって又は溶剤を減圧留去した後、残留物に水を加
え、酢酸エチルのような水不混和性有機溶媒で抽出し、
無水硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去する
ことにより得ることができ、必要ならば、常法、例え
ば、再結晶、カラムクロマトグラフィー等でさらに精製
することができる。

【００８７】原料化合物(VI)は、公知であるか公知の方
法に従って製造される［例えば、特開昭５９−２７８９
５号公報（ＥＰ９９８０２）、特開平６−４１１３９号
公報（ＥＰ５４２４１１）等］。又、原料化合物(V)
は、公知であるか公知の方法に従って製造される［例え
ば、ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ
ー、第３７巻、第３９５３頁（１９７２年）：J. Org.
Chem., 37, 3953 (1972)等］。

【００８８】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制作
用等を有し、毒性も弱いため、血栓症、塞栓症若しくは
動脈硬化症の予防薬又は治療薬として有用である。本発
明の化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩類を上記
疾患の治療剤又は予防剤として使用する場合には、それ
自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希
釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若し
くはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤
等による非経口的に投与することができる。これらの製
剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニト
ール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデ
ンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンの
ような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース
誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのよう
な有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミ
ニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシ
ウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのよう
な燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシ
ウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることがで
きる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステ
アリン酸金属塩；タルク；コロイドシリカ；ビーガム、
ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナ
トリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息
香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウ
ム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸
塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記
澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例え
ば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴ
ール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることが
できる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロ
ピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導
体；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスタ
ーチナトリウム、架橋ポリビニルピロリドンのような化
学修飾されたデンプン・セルロース類を挙げることがで
きる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムの
ようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化ア
ルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリ
ウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活
性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性
剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪
酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることが
できる。）、安定剤（メチルパラベン、プロピルパラベ
ンのようなパラオキシ安息香酸エステル類；クロロブタ
ノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコー
ルのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェ
ノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサー
ル；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることがで
きる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味
料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤
等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。その使用
量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合に
は、１回当り下限１ｍｇ（好適には、１０ｍｇ）、上限
１０００ｍｇ（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内投与
の場合には、１回当り下限０．５ｍｇ（好適には、５ｍ
ｇ）、上限５００ｍｇ（好適には、２５０ｍｇ）を成人
に対して、１日当り１乃至６回症状に応じて投与するこ
とが望ましい。以下に、実施例、参考例、試験例及び製
剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明
の範囲は、これらに限定されるものではない。

【００８９】

【実施例】実施例１ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合
物番号 ８２） （ａ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示
化合物番号 ５８９） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジン８．０ｇ（２８．
９ｍｍｏｌ）をジクロルメタン５０ｍｌに溶解し、トリ
エチルアミン２．９２ｇ（２８．９ｍｍｏｌ）を加え、
さらにメタンスルホニルクロライド３．３１ｇ（２８．
９ｍｍｏｌ）のジクロルメタン１０ｍｌ溶液を氷冷下で
滴下し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去
し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、析出したトリエ
チルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧下濃縮して、粗
の１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロ
ベンジル）−４−メチルスルホニルオキシピペリジンを
得た。この粗生成物に、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳ
Ｏ）５０ｍｌおよびチオ酢酸カリウム１９．８ｇ（１７
０ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で４時間攪拌した。反応混
合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ト
ルエン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、赤褐色油状物
を得た。ヘキサンで結晶化し、標題化合物３．６ｇを淡
褐色結晶として得た（収率３７％）。 融点：７８−８０℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.66-1.80(2H,m), 1.90-2.00(2H,
m), 2.16-2.22(2H,m), 2.28(3H,s), 2.32-2.35(1H,m),
2.70-2.78(1H,m), 2.80-2.88(1H,m), 3.38-3.47(1H,m),
4.62(1H,s),7.08-7.38(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１６８９。 （ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジン２．００ｇ
（５．９７ ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに溶解
し、この溶液に塩化水素ガスを適当量吹き込み、室温で
一晩放置した。減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を
ジエチルエーテルで結晶化し、標題化合物１．９５ｇを
微褐色結晶として得た（収率９９％）。 融点：１３５−１４０℃； 元素分析値（％）：Ｃ₁₆Ｈ₂₀ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／４
Ｈ₂ Ｏとして 理論値：Ｃ，５７．４８； Ｈ，６．４８； Ｎ，４．
１９ 分析値：Ｃ，５７．３３； Ｈ，６．４３； Ｎ，４．
１５； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９４（Ｍ⁺ ＋
１）。

【００９０】実施例２ １−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）
−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号
９１） （ａ） ４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メ
トキシカルボニルベンジル）ピペリジン（例示化合物番
号 ６２１） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−４
−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と同
様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物として、３
７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.60-1.80(2H,
m), 1.85-2.00(2H,m),2.10-2.25(1H,m), 2.30(3H,s),
2.32-2.48(1H,m), 2.55-2.75(1H,m), 2.80-2.90(1H,m),
3.40-3.60(1H,m), 3.70(3H,s), 4.70(1H,s), 7.20-7.6
5(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４２（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） １−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、４
−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）
と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色結晶として、
定量的に得た。 融点：１３４−１４０℃； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３００（Ｍ⁺ ＋
１）。

【００９１】実施例３ １−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番
号 ８８） （ａ） ４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−
メトキシカルボニルベンジル）ピペリジン（例示化合物
番号 ６０８） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−
４−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１（ａ）と
同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体（アモルフ
ァス）として、４５．６％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.65-1.78(2H,
m), 1.88-1.99(2H,m),2.20-2.33(4H,m), 2.39(1H,t,J=
9.6Hz), 2.75-2.86(2H,m), 3.40-3.50(1H,m),3.71(3H,
s), 4.53(1H,s), 7.04-7.49(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２６（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） １−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニル
ベンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、４
−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジル）ピペリジンを用いて、実施例１
（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色固体
（アモルファス）として、９７．１％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.70-2.24(3H,
m), 2.47-3.13(3.5H,m), 3.21-3.36(0.5H,m), 3.38-3.7
2(2.5H,m), 3.83,3.84(計3H, 各s), 3.92-4.02(0.5H,
m), 5.21,5.24(計1H, 各s), 7.20-7.93(4H,m), 12.91-1
3.34(1H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ⁺ ＋
１）。

【００９２】実施例４ ３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番
号 ７１６） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシピペリジンを用いて、実施例１
（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を赤褐色油状物
として、６９％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-0.95(2H,
m), 1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(1H,m), 1.72-1.85(2H,
m), 1.90-2.25(2H,m), 2.30,2.32( 計3H, 各s), 2.35-
2.48(1H,m), 2.80-3.02(2H,m), 3.05-3.15(1H,m), 3.16
-3.30(1H,m),5.12(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３６（Ｍ⁺ ＋
１）。

【００９３】実施例５ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩（例示化合
物番号 ２０） （ａ） ３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）ピロリジン（例示
化合物番号 ５５２） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシピロリジンを用いて、実施例１
（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状物と
して、５１％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.78-0.85(2H,
m), 0.97-1.02(2H,m),1.75-1.78(1H,m), 2.09-2.15(1H,
m), 2.28(3H,s), 2.32-3.39(1H,m), 2.48-2.61(2H,m),
2.72-2.80(1H,m), 2.97-3.10(1H,m), 3.91-3.97(1H,m),
4.63,4.65 (計1H, 各s), 7.06-7.48(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２１（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（液膜，ν_max ｃｍ^-1）：１６９２。 （ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−メルカプトピロリジン塩酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３
−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）ピロリジンを用いて、実施例
１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を微褐色固体
（アモルファス）として、７４％の収率で得た。 マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８０（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１７１０。

【００９４】実施例６ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−メルカプトアゼチジン塩酸塩（例示化合
物番号 ２０６） （ａ） ３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジン（例示
化合物番号 ８００） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシアゼチジンを用いて、実施例１
（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶と
して、５４％の収率で得た。 融点：４９−５２℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.74-0.87(2H,
m), 0.94-1.01(2H,m),1.92-1.98(1H,m), 2.28(3H,s),
3.06-3.19(2H,m), 3.62(1H,dd,J=7.3,7.9Hz),3.91(1H,d
d,J=7.3,7.9Hz), 4.13-4.21(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-
7.42(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ⁺ ＋
１）；ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１６
９５。 （ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−メルカプトアゼチジン塩酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３
−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）アゼチジンを用いて、実施例
１の（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を白色固体
（アモルファス）として、８３％の収率で得た。 マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６６（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１７０９； 元素分析値（％）：Ｃ₁₄Ｈ₁₆ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／２
Ｈ₂ Ｏとして 理論値：Ｃ，５４．１０； Ｈ，５．８４； Ｎ，４．
５１ 分析値：Ｃ，５３．９５； Ｈ，５．６８； Ｎ，４．
４５；。

【００９５】実施例７ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩（例
示化合物番号 １１３） （ａ） ４−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン
（例示化合物番号 ６５６） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施
例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状
物として、５１％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.78-0.88(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.90(3H,
m), 2.05-2.15(1H,m), 2.20-2.30(1H,m),2.30(3H,s),
2.80(2H,d,J=7Hz), 2.82-2.85(1H,m), 2.98-3.02(1H,
m), 4.58(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−４−メルカプトメチルピペリジン塩
酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、４
−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンを用いて、
実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐
色結晶として、８８％の収率で得た。 融点：１５０−１５５℃； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ⁺ ＋
１）； 元素分析値（％）：Ｃ₁₇Ｈ₂₀ＦＮＯＳ・ＨＣｌ・１／４Ｈ₂ Ｏとして 理論値：Ｃ，５８．６１％ Ｈ，６．８０％ Ｎ，４．０２％， 分析値：Ｃ，５８．７０％ Ｈ，６．８５％ Ｎ，３．９８％。

【００９６】実施例８ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−メルカプトメチルピペリジン塩酸塩（例
示化合物番号 １７５） （ａ） ３−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン
（例示化合物番号 ７６１） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシメチルピペリジンを用いて、実施
例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を褐色油状
物として、７５％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.81-0.88(2H,
m), 0.94-1.07(3H,m),1.56-1.96(6H,m), 2.13-2.16(0.5
H,m), 2.29(1.5H,s), 2.32(1.5H,s), 2.67-2.70(0.5H,
m), 2.77-2.91(4H,m), 4.58(0.5H,s), 4.59(0.5H,s),
7.06-7.17(2H,m), 7.27-7.38(2H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（液膜、ν_max ｃｍ^-1）：１６９５。 （ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−メルカプトメチルピペリジン塩
酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３
−アセチルチオメチル−１−（α−シクロプロピルカル
ボニル−２−フルオロベンジル）ピペリジンを用いて、
実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐
色固体（アモルファス）として、７５％の収率で得た。 マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０８（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ、ν_max ｃｍ^-1）：１７１２，
２５０４。

【００９７】実施例９ ８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−メルカプト−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン塩酸塩（例示化合物番号２６８） （ａ） ３−アセチルチオ−８−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−８−アザビシク
ロ［３．２．１］オクタン（例示化合物番号８２６） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、８−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．
１］オクタンの異性体Ａ−１（参考例８の化合物）を用
いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物
（異性体Ａ−２）を白色結晶として、２３．７％の収率
で得た。同様にして、異性体Ｂ−１（参考例８の化合
物）を用いることにより、標題化合物のもう一方の異性
体（異性体Ｂ−２）を淡黄色固体（アモルファス）とし
て、１２．４％の収率で得た。また、異性体Ａ−２およ
びＢ−２は、高速液体クロマトグラフィー（カラム：Ｔ
ＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０ＴＭ，移動相：アセトニト
リル／１１ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄ ＝７０／３０，流速：
１．０ｍｌ／ｍｉｎ，温度：３５℃）において、それぞ
れ、保持時間９．７分および１０．０分を示した。 異性体Ａ−２ 融点：１１３−１１４℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-1.01(4H,
m), 1.67-2.17(8H,m),2.29(3H,s), 2.42-2.48(1H,m),
3.09-3.14(1H,m), 3.24-3.30(1H,m), 3.71-3.81(1H,m),
4.65(1H,s), 7.03-7.72(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ⁺ ＋
１）． 異性体Ｂ−２ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.76-1.01(4H,
m), 1.60(1H,d,J=14.0Hz), 1.70(1H,d,J=14.0Hz), 1.84
-2.04(3H,m), 2.05-2.17(1H,m), 2.29(3H,s),2.39-2.50
(2H,m), 2.50-2.58(1H,m), 3.03-3.10(1H,m), 3.21-3.2
9(1H,m), 3.99(1H,t,J=7.2Hz), 4.62(1H,s), 7.03-7.73
(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） ８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−メルカプト−８−アザビシクロ
［３．２．１］オクタン塩酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、実
施例９（ａ）の３−アセチルチオ−８−（α−シクロプ
ロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−８−アザ
ビシクロ［３．２．１］オクタンの異性体Ａ−２および
異性体Ｂ−２を用いて、それぞれ実施例１（ｂ）と同様
の反応を行い、標題化合物の異性体Ａ−３および異性体
Ｂ−３を６１．１％および９９．２％の収率で得た。ま
た異性体Ａ−３およびＢ−３の高速液体クロマトグラフ
ィーの保持時間は（測定条件は前記実施例９（ａ）と同
様）、それぞれ、１０．０分および９．３分であった。 異性体Ａ−３ 形状：淡黄色結晶； 融点：１８１−１８５℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.84-0.95(1H,
m), 0.95-1.07(1H,m),1.07-1.36(2H,m), 1.80-2.46(8H,
m), 2.83-2.98(1H,m), 3.28-3.47(1H,m), 3.54(1H,s),
4.21(1H,s), 5.17(1H,s), 7.18-7.52(4H,m), 8.57(1H,
s), 12.40-12.71(1H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ⁺ ＋
１）． 異性体Ｂ−３ 形状：灰白色固体（アモルファス）； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.84-0.93(1H,
m), 0.95-1.05(1H,m),1.15-1.32(2H,m), 1.72-2.05(3H,
m), 2.00-2.45(2H,m), 2.55-2.65(1H,m), 2.76-2.86(1
H,m), 3.55(1H,s), 3.70-3.80(3H,m), 4.23(1H,s), 5.2
1(1H,s), 7.19-7.50(4H,m), 8.50-8.58(1H,m), 12.28-1
2.47(1H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ⁺ ＋
１）。

【００９８】実施例１０ （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号
４２２） （ａ） （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エ
トキシカルボニルメチリデンピペリジン（例示化合物番
号 １０２２） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒ
ドロキシピペリジン３．２８ｇ（９．１mmol）を無水の
塩化メチレン５０ｍｌに溶かし、室温で四臭化炭素６．
０２ｇ（１８．２ｍｍｏｌ）を加え、ついでトリフェニ
ルホスフィン２．６２ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を一度に加
え、室温で一時間攪拌した。反応液を濃縮し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢
酸エチル＝１９／１）で精製し、淡黄色油状の４−ブロ
モ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオ
ロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペ
リジン２．００ｇ（収率５２．１％）を得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-0.88(2H,
m), 0.97-1.11(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 2.05-3.00(6H,m), 4.11,4.13( 計2H,各q,J=6.8
Hz,J=7.3Hz), 4.45,4.60(計1H, 各d,J=13.6Hz,J=14.1H
z), 4.77,4.78( 計1H, 各s), 5.90(1H,s), 7.05-7.43(4
H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２４（Ｍ⁺ ＋
１）． 無水のエタノール３０ｍｌに、チオ酢酸カリウム２．１
４ｇ（１８．７mmol）、上記で得られた４−ブロモ−１
−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベン
ジル）−３−エトキシカルボニルメチリデンピペリジン
１．９８ｇ（４．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪
拌し、更に５０℃で５時間攪拌した。反応液を濾過し
て、析出した塩を除き、濃縮した。シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝
１９／１）で精製し、標題化合物０．９５ｇ（収率４
８．２％）を淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.78-0.90(2H,
m), 0.99-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.82-1.94(1H,m), 2.13-2.28(2H,m),2.30,2.31
(計3H, 各s), 2.35-2.90(3H,m), 3.40(1H,br.s), 4.11,
4.13(計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.25-4.40(1H,m),
4.75,4.77( 計1H, 各s), 5.93(1H,s),7.08-7.38(4H,m)
； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２０（Ｍ⁺ ＋
１）、３５０。

【００９９】（ｂ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピ
ルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシ
カルボニルメチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸
塩 （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジン０．５７ｇ（１．３ｍｍ
ｏｌ）を用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、
標題化合物０．５２ｇ（収率９２％）を淡黄白色結晶と
して得た。 融点：１２０−１２５℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.80-0.93(1H,
m), 0.94-1.06(1H,m),1.23(3H,t,J=7.3Hz), 1.70-2.20
(5H,m), 2.80-3.06,3.11-3.39( 計1H, 各m),3.45-3.80
(1H,m), 3.90-4.25(2H,m), 4.20(2H,q,J=7.3Hz), 4.58,
5.05(計1H, 各m), 5.49(1H,s), 6.25(1H,s), 7.15-8.10
(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ⁺ ＋
１）、３０８； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１７１２。

【０１００】実施例１１ （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合物番号４６４） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−メルカプトピペリジン０．４４ｇ（１．１ｍｍｏ
ｌ）を酢酸１５ｍｌおよび濃塩酸１０ｍｌの混合溶媒に
溶解し、室温暗所に１２日間放置した。反応液を濃縮乾
固し、エチルエーテルで結晶化を行い、濾取した結晶を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ
ロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、標題化合
物０．１２ｇ（収率２７％）を淡黄白色結晶として得
た。 融点：１０９−１１１℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.74-0.92(1H,
m), 1.00-1.14(1H,m),1.62-1.75(1H,m), 1.76-1.90(1H,
m), 1.94-2.08(2H,m), 2.20-2.39(1H,m), 2.50-2.70(2
H,m), 2.90-3.03,3.08-3.18 (計1H, 各m), 3.41-3.80(3
H,m), 4.11-4.28(1H,m), 4.90,5.03(計1H, 各d,J=17.6H
z), 5.98,6.12( 計1H, 各s), 7.10-7.55(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺ ＋
１）、２８０； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１７１２。

【０１０１】実施例１２ （Ｚ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メ
ルカプトピペリジントリフルオロ酢酸塩（例示化合物番
号 ４６４） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メ
ルカプトピペリジン塩酸塩０．５０ｇ（１．３ｍｍｏ
ｌ）とジメチルジスルフィド０．０５ｍｌをメタノール
−アセトニトリル（１：１）混合溶媒６０ｍｌに溶解
し、冷却下で３２ｗ低圧水銀灯を用いて、９０分間光照
射を行った。反応終了後、減圧濃縮し、残渣を高速液体
クロマトグラフィー（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ
−８０ＴＳ、移動相；アセトニトリル／水＝３／７
（０．０１６％トリフルオロ酢酸含有）、温度：室温）
に付し、標題化合物の２つのジアステレオマー異性体１
４．０ｍｇ（Ａ体）および１３．５ｍｇ（Ｂ体）を、そ
れぞれ白色粉末（アモルファス）として得た。異性体Ａ
およびＢの高速液体クロマトグラフィーの保持時間は
（カラム：Ｉｎｅｒｔｓｉｌ ＯＤＳ−２，移動相：ア
セトニトリル／水＝２０／８０（０．０２％トリフルオ
ロ酢酸含有）、温度：２７℃、流速：１．５ｍｌ／ｍｉ
ｎ）、それぞれ１６．５分および１８．５分であった。 Ａ体 ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ ＣＮ，δ）：0.80-1.10(4H,
m), 1.82-1.89(1H,m),1.92-2.02(1H,m), 2.26-2.46(2H,
m), 3.11-3.29(2H,m), 3.46(1H,d,J=13.6Hz),3.81(1H,
d,J=14.2Hz), 5.26(1H,s), 5.38(1H,s), 5.73(1H,s),
7.27-7.59(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺ ＋
１）、２８０． Ｂ体 ＮＭＲスペクトル（ＣＤ₃ ＣＮ，δ）：0.80-1.11(4H,
m), 1.79-1.88(1H,m),1.95-2.04(1H,m), 2.28-2.43(2H,
m), 2.86-3.01(1H,m), 3.03-3.12(1H,m), 3.52(1H,d,J=
12.8Hz), 3.87(1H,d,J=12.8Hz), 5.24(1H,s), 5.29(1H,
s), 5.68(1H,s), 7.25-7.56(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３５０（Ｍ⁺ ＋
１）、２８０。

【０１０２】実施例１３ （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メ
トキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニル
メチリデンピペリジン（例示化合物番号１０３９） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−
（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）−３
−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペ
リジンを用いて、実施例１０（ａ）と同様の反応を行
い、標題化合物を淡赤褐色油状物として、３５．３％の
収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.21,1.23(計3
H, 各t,J=7.3Hz), 1.75-1.92(1H,m), 2.15-2.30(1H,m),
2.32(3H,s), 2.52-2.85(2H,m), 3.48(0.5H,d,J=13.9H
z), 3.60(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.71,3.72( 計3H, 各s),
4.05-4.14(2.5H,m),4.25(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.31-4.44
(1H,m), 4.83,4.85(計1H, 各s), 5.96(1H,s), 7.15-7.7
0(4H,m) ；マススヘ゜クトル (CI,m/z):426(M⁺ ＋１）。

【０１０３】実施例１４ （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−カルボキシメチリデン−４−メルカプト
ピペリジン塩酸塩（例示化合物番号 ４７７） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに、（Ｅ）
−４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−α−メトキシ
カルボニルベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリ
デンピペリジンを用いて、実施例１１と同様の反応を行
い、標題化合物を淡褐色結晶として、３２．９％の収率
で得た。 融点：１２２−１３０℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.90-2.05(2H,
m), 2.70-2.83(1H,m),3.49-3.60(1H,m), 3.80,3.82 (計
3H, 各s), 3.95-4.02(1H,m), 4.08-4.15(1H,m), 4.70-
4.78(1H,m), 5.52(1H,s), 6.51(1H,s), 7.35-7.60(4H,
m), 8.03-8.15(1H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３３８（Ｍ⁺ ＋１−
１８（Ｈ₂ Ｏ））． また、標題化合物を実施例１２と同様に処理することに
より、標題化合物の異性体、Ｚ体を製造することができ
る。

【０１０４】実施例１５ （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例
示化合物番号 ４８６） （ａ） （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデンピペリジ
ン（例示化合物番号 １１３２） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１０
（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色油状物
として、２４．９％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.76-0.91(2H,
m), 0.95-1.09(2H,m),1.70-1.94(2H,m), 2.15-2.50(5H,
m), 2.70-3.30(8H,m), 3.55-3.80(1H,m), 4.28-4.40(1
H,m), 4.68,4.75 (計1H, 各s), 6.14(1H,s), 7.05-7.80
(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４１９（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩
酸塩 （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、（Ｅ）−４
−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１
（ｂ）と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶と
して、７９．１％の収率で得た。 融点：１０６−１１１℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-1.55(4H,
m), 1.60-2.50(4H,m),2.75-3.35(7H,m), 3.40-4.80(4H,
m), 5.53(1H,s), 6.31,6.60(計1H, 各s), 7.10-7.90(4
H,m), 12.9(1H,brs) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７７（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１０５】実施例１６ （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メ
チリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩（例示化合
物番号 ５０８） （ａ） （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロ
プロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−
（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジン（例
示化合物番号 １１６８） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、（Ｅ）−１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−４−ヒドロキシ−３−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１０（ａ）
と同様の反応を行い、標題化合物を淡黄色結晶として、
１３．５％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-0.98(2H,
m), 0.98-1.13(2H,m),1.50-1.72(1H,m), 1.72-1.90(1H,
m), 1.91-2.10(1H,m), 2.10-2.45(5H,m), 2.55-3.05(5
H,m), 3.05-3.35(1H,m), 3.85-4.10(1H,m), 4.26,4.28
(計1H, 各s),4.79,4.83(計1H, 各s), 5.90(1H,s), 6.05
(1H,br.s), 7.05-7.50(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４０５（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン塩酸塩 （Ｅ）−４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカ
ルボニルメチリデンピペリジンの代わりに、（Ｅ）−４
−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）メチリデンピペリジンを用いて、実施例１（ｂ）
と同様の反応を行い、標題化合物を淡褐色結晶として、
４２．５％の収率で得た。 融点：１３３−１４１℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.80-1.15(2H,
m), 1.13-1.40(2H,m),1.60-2.08(5H,m), 2.50-3.05(3H,
m), 3.06-4.50(5H,m), 5.41,5.42 (計1H, 各s), 6.09,
6.18(計1H, 各s), 7.15-7.98(4H,m), 8.61,8.81 (計1H,
各br.s), 12.9(1H,br.s) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１０６】実施例１７ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−エチリデン−４−メルカプトピペリジン
塩酸塩（例示化合物番号 ３３６） （ａ） ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピル
カルボニル−２−フルオロベンジル）−３−エチリデン
ピペリジン（例示化合物番号 ８９０） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジンの代わりに、１−
（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
ル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジンを用
いて、実施例１（ａ）と同様の反応を行い、標題化合物
を褐色油状物として、４４．０％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.80-0.89(2H,
m), 0.93-1.06(2H,m),1.37-1.39(3H,m), 2.08-2.23(2H,
m), 2.24-2.26(1H,m), 2.27(1.5H,s), 2.28(1.5H,s),
2.41-2.67(2H,m), 2.89-3.13(2H,m), 4.00-4.03(1H,m),
4.69(0.5H,s), 4.70(0.5H,s), 5.75(1H,br.s), 7.07-
7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.43-7.47(1H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エチリデン−４−メルカプトピ
ペリジン塩酸塩 ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジンの代わりに、３
−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−エチリデンピペリジン
を用いて、実施例１（ｂ）と同様の反応を行い、標題化
合物を淡褐色固体（アモルファス）として、８５．０％
の収率で得た。 マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３２０（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１７１３，
２４２４。

【０１０７】実施例１８ ４−ブチリルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
ル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物番
号 ５９１） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩０．５０ｇ
（１．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン５ｍｌに溶解し、
トリエチルアミン０．３ｇ（３ｍｍｏｌ）を加え、次い
でブチリルクロライド０．１６ｇ（１．５ｍｍｏｌ）の
ジクロロメタン１ｍｌ溶液を氷冷下で滴下し、室温で１
時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタン
で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧
下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３０／
１）で精製し、標題化合物０．３２ｇ（収率５８％）を
白色結晶として得た。 融点：９７−９８℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.76-0.86(2H,
m), 0.91(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.03(2H,m), 1.60-1.79
(4H,m), 1.88-1.98(2H,m), 2.14-2.20(2H,m),2.30-2.34
(1H,m), 2.46(2H,t,J=7.3Hz), 2.70-2.78(1H,m), 2.79-
2.85(1H,m),3.38-3.48(1H,m), 4.61(1H,s), 7.05-7.34
(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６４（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１６８５。

【０１０８】実施例１９−２４ ブチリルクロライドの代わりに種々の酸ハライドまたは
酸無水物を用いて、実施例１８と同様の反応を行い、実
施例１９−２４の化合物を得た。

【０１０９】実施例１９ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ピバロイルチオピペリジン（例示化合物
番号 ５９４） 使用酸ハライドまたは酸無水物：ピバロイルクロリド。 収率：７２％； 形状：淡褐色結晶； 融点：８８−８９℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.72-0.90(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.20(9H,s), 1.60-1.82(2H,m),
1.83-2.00(2H,m), 2.08-2.38(3H,m), 2.70-2.90(2H,m),
3.28-3.42(1H,m), 4.62(1H,s), 7.06-7.36(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３７８（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１６７７。

【０１１０】実施例２０ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヘキサノイルチオピペリジン（例示化合
物番号 ５９５） 使用酸ハライドまたは酸無水物：ヘキサノイルクロリ
ド。 収率：５６％； 形状：白色結晶； 融点：６４−６５℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.79-0.84(2H,
m), 0.88(3H,t,J=7.3Hz), 0.95-1.05(2H,m), 1.26-1.31
(4H,m), 1.60-1.83(4H,m), 1.85-2.02(2H,m),2.12-2.27
(2H,m), 2.32-2.37(1H,m), 2.49(2H,t,J=7.3Hz), 2.72-
2.79(2H,m),3.40-3.48(1H,m), 4.63(1H,s), 7.06-7.38
(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９２（Ｍ⁺ ＋
１）； ＩＲスペクトル（ＫＢｒ，ν_max ｃｍ^-1）：１６９０。

【０１１１】実施例２１ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−パルミトイルチオピペリジン（例示化合
物番号 ５９７） 使用酸ハライドまたは酸無水物：パルミトイルクロリ
ド。 収率：７３％； 形状：白色結晶； 融点：７１−７２℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.77-0.84(2H,
m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.11-1.34
(24H,m), 1.55-1.82(4H,m), 1.87-2.00(2H,m),2.10-2.2
3(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.6Hz), 2.70
-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.62(1H,s), 7.07-7.37
(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５３２（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１１２】実施例２２ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ステアロイルチオピペリジン（例示化合
物番号 ５９８） 使用酸ハライドまたは酸無水物：ステアロイルクロリ
ド。 収率：６０．１％； 形状：白色結晶； 融点：７４−７５℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.77-0.85(2H,
m), 0.88(3H,t,J=7.1Hz), 0.94-1.06(2H,m), 1.14-1.34
(28H,m), 1.55-1.85(4H,m), 1.88-2.00(2H,m),2.09-2.2
4(2H,m), 2.26-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.3Hz), 2.70
-2.90(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 7.07-7.36
(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５６０（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１１３】実施例２３ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−オレオイルチオピペリジン（例示化合物
番号 ６００） 使用酸ハライドまたは酸無水物：オレオイルクロリド。 収率：４５．０％； 形状：白色結晶； 融点：３５−３７℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.77-0.85(2H,
m), 0.88(3H,t,J=6.8Hz), 0.94-1.07(2H,m), 1.18-1.38
(20H,m), 1.56-1.82(4H,m), 1.88-2.07(6H,m),2.10-2.2
3(2H,m), 2.27-2.38(1H,m), 2.48(2H,t,J=7.2Hz), 2.70
-2.89(2H,m),3.39-3.49(1H,m), 4.63(1H,s), 5.27-5.42
(2H,m), 7.07-7.37(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１１４】実施例２４ ４−ベンゾイルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボ
ニル−２−フルオロベンジル）ピペリジン（例示化合物
番号 ６０１） 使用酸ハライドまたは酸無水物：ベンゾイルクロリド。 収率：３９．９％； 形状：白色結晶； 融点：５５−５９℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.78-0.92(2H,
m), 0.96-1.12(2H,m),1.70-2.00(2H,m), 2.00-2.15(2H,
m), 2.15-2.32(2H,m), 2.32-2.51(1H,m), 2.74-2.98(2
H,m), 3.59-3.74(1H,m), 4.67(1H,s), 7.12-7.93(9H,m)
； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３９８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１１５】実施例２５−２８ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩の代わりに
１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−メルカプトピペリジン塩酸塩を用い、ブチリ
ルクロライドの代わりに種々の酸ハライドまたは酸無水
物を用いて、実施例１８と同様の反応を行い、実施例２
５−２８の化合物を得た。

【０１１６】実施例２５ １−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−パルミトイルチオピペリジン（例示化合物番
号 ６１６） 使用酸ハライドまたは酸無水物：パルミトイルクロリ
ド。 収率：３４．７％； 形状：白色結晶； 融点：４４−４７℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.14-1.34(24H,m), 1.55-1.78(4H,m), 1.87-2.00
(2H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.5Hz), 2.72-
2.87(2H,m), 3.39-3.50(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,
s), 7.04-7.49(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５２２（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１１７】実施例２６ １−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−ステアロイルチオピペリジン（例示化合物番
号 ６１７） 使用酸ハライドまたは酸無水物：ステアロイルクロリ
ド。 収率：５６．４％； 形状：白色結晶； 融点：５０−５２℃； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.15-1.35(28H,m), 1.57-1.81(4H,m), 1.86-1.99
(2H,m), 2.23-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-
2.88(2H,m), 3.40-3.50(1H,m), 3.71(3H,s), 4.53(1H,
s), 7.04-7.48(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５５０（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１１８】実施例２７ １−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−オレオイルチオピペリジン（例示化合物番号
６１９） 使用酸ハライドまたは酸無水物：オレオイルクロリド。 収率：７０．４％； 形状：淡黄色油状物； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.88(3H,t,J=6.
8Hz), 1.15-1.38(20H,m), 1.58-1.80(4H,m), 1.88-2.09
(6H,m), 2.22-2.45(2H,m), 2.49(2H,t,J=7.6Hz), 2.74-
2.85(2H,m), 3.39-3.49(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,
s), 5.27-5.42(2H,m), 7.04-7.49(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：５４８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１１９】実施例２８ ４−ベンゾイルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキ
シカルボニルベンジル）ピペリジン（例示化合物番号
６２０） 使用酸ハライドまたは酸無水物：ベンゾイルクロリド。 収率：７１．８％； 形状：黄色油状物； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.75-1.91(2H,
m), 1.99-2.10(2H,m),2.34(1H,t,J=9.6Hz), 2.45(1H,t,
J=9.6Hz), 2.81-2.91(2H,m), 3.62-3.70(1H,m), 3.72(3
H,s), 4.56(1H,s), 7.05-7.94(9H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３８８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２０】参考例１ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシピペリジン ４−ヒドロキシピペリジン３．１３ｇ（３１ｍｍｏｌ）
をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）３０ｍｌに溶解し、
α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイド７．９４ｇ（３１ｍｍｏｌ）および炭酸カリ
ウム４．７ｇ（３４ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪
拌した。反応混合物に水を加え、トルエンで抽出し、得
られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下
で溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール
＝１９／１）で精製し、標題化合物８．００ｇを褐色油
状物として得た（収率９３％）。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.79-0.87(2H,
m), 0.98-1.04(2H,m),1.50-1.72(2H,m), 1.82-1.98(2H,
m), 2.02-2.15(1H,m), 2.18-2.30(2H,m), 2.70-2.90(2
H,m), 3.60-3.74(1H,m), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)
； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２１】参考例２ １−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）
−４−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様の
反応を行い、９５％の収率で無色油状の標題化合物を得
た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.55-1.70(2H,
m), 1.80-2.00(2H,m),2.22-2.45(2H,m), 2.65-2.82(1H,
m), 2.83-2.98(1H,m), 3.70(3H,s), 3.72-3.80(1H,m),
4.70(1H,s), 7.20-7.70(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２８４（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２２】参考例３ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシピペリジン ４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピ
ペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題
化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-0.95(2H,
m), 1.00-1.10(2H,m),1.45-1.68(3H,m), 1.72-1.95(1H,
m), 2.02-2.20(1H,m), 2.30-2.70(4H,m), 3.80-3.90(1
H,m), 4.72(1H,s), 7.05-7.45(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２７８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２３】参考例４ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシピロリジン ４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシピ
ロリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題
化合物を黄色油状物として、９７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.79-0.90(2H,
m), 1.00-1.03(2H,m),1.70-1.90(1H,m), 2.02-2.20(2H,
m), 2.41-3.08(5H,m), 4.28-4.40(1H,m), 4.71,4.72(計
1H, 各s), 7.07-7.46(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６４（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２４】参考例５ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシアゼチジン ４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシア
ゼチジンを用いて、参考例１と同様の反応を行い、標題
化合物を白色結晶として、６６％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.69-0.88(2H,
m), 0.90-1.07(2H,m),1.87-1.96(1H,m), 2.94-3.03(2H,
m), 3.17(1H,br.s), 3.44(1H,dd,J=6.1,6.7Hz), 3.83(1
H,dd,J=6.7,7.3Hz), 4.45-4.53(1H,m), 4.62(1H,s), 7.
07-7.38(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２５０（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２５】参考例６ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−４−ヒドロキシメチルピペリジン ４−ヒドロキシピペリジンの代わりに４−ヒドロキシメ
チルピペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行
い、標題化合物を褐色油状物として、ほぼ定量的に得
た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-0.90(2H,
m), 0.92-1.08(2H,m),1.28-1.50(3H,m), 1.65-1.80(2H,
m), 1.85-1.95(1H,m), 2.05-2.18(1H,m), 2.19-2.30(1
H,m), 2.80-2.90(1H,m), 3.00-3.10(1H,m), 3.50(2H,d,
J=6Hz), 4.62(1H,s), 7.05-7.45(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２６】参考例７ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシメチルピペリジン ４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシメ
チルピペリジンを用いて、参考例１と同様の反応を行
い、標題化合物を淡黄色油状物として、ほぼ定量的に得
た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.79-0.86(2H,
m), 0.95-1.05(2H,m),1.16-1.23(1H,m), 1.52-1.85(4H,
m), 2.09-2.33(4H,m), 2.56-2.73(2H,m), 3.56-3.70(2
H,m), 4.60(0.5H,s), 4.66(0.5H,s), 7.05-7.18(2H,m),
7.25-7.41(2H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２９２（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２７】参考例８ ８−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．
２．１］オクタン ４−ヒドロキシピペリジンの代わりに３−ヒドロキシ−
８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（エキソとエ
ンドの異性体混合物）を用いて、参考例１と同様の反応
を行い、シリカゲルクロマトグラフィー（溶出溶剤：ト
ルエン／酢酸エチル＝１００／３）を用いて分離し、標
題化合物の２つ異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１を、そ
れぞれ収率４５．２％および２４．６％で得た。また、
異性体Ａ−１および異性体Ｂ−１は、高速液体クロマト
グラフィー（カラム：ＴＳＫ−ＧＥＬ ＯＤＳ−８０Ｔ
Ｍ，移動相：アセトニトリル／１２ｍＭ ＫＨ₂ ＰＯ₄
＝４５／５５，温度：３５℃，流速：１．０ｍｌ／分）
において、それぞれ、保持時間、４．０分および保持時
間、４．３分を示した。 異性体Ａ−１ 形状：淡黄色固体； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.68-1.06(4H,
m), 1.35(1H,s), 1.62(1H,d,J=13.9Hz), 1.72(1H,d,J=1
3.9Hz), 1.82-2.32(6H,m), 2.39-2.54 (1H,m),3.05(1H,
s), 3.22(1H,s), 4.13(1H,s), 4.64(1H,s), 6.95-7.80
(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺ ＋
１）． 異性体Ｂ−１ 形状：淡黄色油状物； ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.68-1.08(4H,
m), 1.25(1H,s), 1.46-2.35(8H,m), 2.38-2.54(1H,m),
3.18(1H,s), 3.26(1H,s), 3.89-4.05(1H,m),4.72(1H,
s), 6.96-7.95(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１２８】参考例９ （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン
−４−ヒドロキシピペリジン （ａ） ３−エトキシカルボニルメチリデン−１−トリ
フェニルメチル−４−ピペリドン ４−ピペリドンモノハイドレート塩酸塩１０．０ｇ（６
５．１ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン２０．０ｇ（１９
８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１５０ｍｌ溶液に
６０℃で、攪拌下にクロロトリフェニルメタン１８．１
ｇ（６５．１ｍｍｏｌ）を少しづつ加えた後、同温度で
さらに５時間攪拌した。冷却した後、析出したトリエチ
ルアミン塩酸塩を濾別し、濾液を減圧濃縮した。残渣に
水１５０ｍｌを加え、酢酸エチル３００ｍｌで抽出し、
次いで有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を濃縮して、１−ト
リフェニルメチル−４−ピペリドン２３．０ｇ（収率９
８．３％）を得た。上記生成物２３．０ｇとピロリジン
４．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン３００ｍｌ
溶液を水分離器を用いて、加熱還流下で２時間共沸脱水
を行った。次いで、グリオキシル酸エチル（ポリマー
型）６．６３ｇ（６５．０ｍｍｏｌ）のベンゼン５０ｍ
ｌ溶液を加え、再び加熱還流下で９０分間共沸脱水を行
った。冷却した後、水２００ｍｌを加えて、洗浄し、有
機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝１９／１）で
精製し、標題化合物１６．６ｇ（収率６０．２％）を淡
黄色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.15(3H,t,J=6.
3Hz), 2.57-2.68(2H,m), 2.72-2.81(2H,m), 3.61-3.79
(2H,m), 4.08(2H,q,J=6.3Hz), 6.55(1H,s),7.15-7.60(1
5H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：４２６（Ｍ⁺ ＋
１）。 （ｂ） （Ｅ）−１−（α−シクロプロピルカルボニル
−２−フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメ
チリデン−４−ヒドロキシピペリジン ３−エトキシカルボニルメチリデン−１−トリフェニル
メチル−４−ピペリドン１６．６ｇ（３９．１ｍｍｏ
ｌ）のメタノール１５０ｍｌ溶液に氷冷下で水素化ホウ
素ナトリウム１．４８ｇ（３９．１ｍｍｏｌ）を少しづ
つ加えた後、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下で
濃縮した後、水５０ｍｌと酢酸エチル１５０ｍｌを加え
て抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去して、３−
エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロキシピペリ
ジン１６．８ｇ（収率１００％）を褐色油状物として得
た。上記生成物にテトラヒドロフラン２００ｍｌとパラ
トルエンスルホン酸１水和物６．７０ｇ（３５．２ｍｍ
ｏｌ）を加え、５０℃で１時間攪拌した。反応終了後、
溶媒を減圧下で留去し、得られた固体をトルエンで洗浄
して、３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒドロ
キシピペリジンのパラトルエンスルホン酸塩を１０．８
ｇ（収率８６．６％）を得た。次いで、上記生成物をジ
メチルホルムアミド８０ｍｌに溶解し、さらにα−シク
ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイ
ド７．８４ｇ（３０．５ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム９．
２７ｇ（６７．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間
および５０℃で３時間攪拌した。反応終了後、水１５０
ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下で留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；トルエン／酢酸エチル＝９
／１〜４／１）にて精製し、標題化合物７．６３ｇ（収
率６９．３％）を淡黄色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.74-0.88(2H,
m), 0.97-1.10(2H,m),1.22,1.25(計3H, 各t,J=6.8Hz,J=
7.3Hz), 1.75-1.87(1H,m), 2.00-2.65(4H,m),2.89-3.09
(2H,m), 4.11,4.13 (計2H, 各q,J=6.8Hz,J=7.3Hz), 4.4
6,4.58(計1H,各d,J=13.6Hz,J=14.1Hz), 4.77,4.78(計1
H, 各s), 6.00(1H,s), 7.05-7.43(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６２（Ｍ⁺ ＋
１）、２９２。

【０１２９】参考例１０ （Ｅ）−１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニルベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒ
ドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、２−クロロ−α−メトキシカル
ボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例９（ｂ）と
同様の反応を行い、標題化合物を黄色油状物として、６
２．１％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.10-1.35(3H,
m), 1.70-1.89(1H,m),1.91-2.10(1H,m), 2.41-2.74(2H,
m), 2.82-2.96(1H,m), 3.14(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.21
(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.70,3.71 (計3H, 各s), 4.00-4.2
2(2H,m), 4.52(0.5H,d,J=13.9Hz), 4.61(0.5H,d,J=13.9
Hz), 4.82,4.87(計1H, 各s), 5.99,6.01 (計1H, 各s),
7.1-7.7(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１３０】参考例１１ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチ
リデン−４−ヒドロキシピペリジン １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−ヒ
ドロキシピペリジン９．７２ｇ（２６．９ｍｍｏｌ）を
濃塩酸７５ｍｌおよび酢酸１８０ｍｌの混酸に溶解し、
室温で７日間放置した。減圧濃縮乾固し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝１００／３〜２／１）に付し、１−（α−シ
クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３
−カルボキシメチリデン−４−ヒドロキシピペリジン
５．１１ｇ（収率５７％）を得た。上記生成物に塩化メ
チレン５０ｍｌおよびトリエチルアミン３．２５ｇ（３
２．２ｍｍｏｌ）を加え、−５℃〜０℃に冷却した後、
クロル炭酸エチル１．６６ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を滴
下した。反応液を室温に戻して、３０分攪拌した後、１
０℃まで冷却し、ジメチルアミン塩酸塩１．２５ｇ（１
５．３ｍｍｏｌ）を加え、次いでトリエチルアミン１．
５４ｇ（１５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温下で５時間攪
拌した。塩化メチレン−水を加え、塩化メチレン層を分
離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝１０／３）で精製し、標題
化合物３．５６ｇ（収率６４．４％）を淡黄色油状物と
して得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.75-0.90(2H,
m), 0.93-1.06(2H,m),1.62-1.83(1H,m), 1.85-2.10(1H,
m), 2.10-2.59(2H,m), 2.75(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.83
(0.5H,d,J=13.9Hz), 2.89,2.92,3.04(計6H, 各s), 3.12
-3.40(1H,m),3.66(0.5H,d,J=13.9Hz), 3.84(0.5H,d,J=1
3.9Hz), 4.00-4.13(1H,m), 4.68,4.71(計1H, 各s), 6.1
3(1H,s), 7.00-7.48(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３６１（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１３１】参考例１２ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−（Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデン
−４−ヒドロキシピペリジン ジメチルアミン塩酸塩の代わりにメチルアミン塩酸塩を
用いて、参考例１１と同様の反応を行い、標題化合物を
白色固体として、５５．１％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：0.72-0.93(2H,
m), 0.94-1.12(2H,m),1.65-1.85(1H,m), 1.85-2.12(2H,
m), 2.15-2.34(0.5H,m), 2.4-2.68(1H,m),2.70-3.00(4.
5H,m), 3.95-4.20(2H,m), 4.79(0.5H,s), 4.85(0.5H,
s), 5.96(0.5H,s), 5.97(0.5H,s), 6.60(0.5H,br.s),
6.83(0.5H,br.s), 7.05-7.45(4H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３４７（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１３２】参考例１３ １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベ
ンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピペリジン （ａ） １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリ
デン−４−ピペリドン １−ベンジル−４−ピペリドン１０．０ｇ（５２．９ｍ
ｍｏｌ）とモルホリン４．６１ｇ（５２．９ｍｍｏｌ）
のトルエン１００ｍｌ溶液を水分離器を用いて、加熱還
流下で、５時間共沸脱水を行った。反応終了後、減圧下
で溶媒を留去し、１−ベンジル−４−モルホリノ−１，
２，５，６−テトラヒドロピリジン１３．７ｇを定量的
に得た。アセトアルデヒド１．５２ｇ（３４．６ｍｍｏ
ｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液をアルゴン雰囲気下
で、−４０℃に冷却し、次いで三フッ化ホウ素−エーテ
ル錯体５．３ｍｌ（４３ｍｍｏｌ）と上記で得られた１
−ベンジル−４−モルホリノ−１，２，５，６−テトラ
ヒドロピリジン７．４４ｇ（２８．８ｍｍｏｌ）を滴下
した。滴下終了後温度を徐々に上げ、室温で一晩放置し
た。水を加えて、反応を停止させた後、塩化メチレンで
抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。減圧下で濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トル
エン／酢酸エチル＝４／１）に付し、１−ベンジル−３
−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン４．６８
ｇ（収率６９．７％）を黄褐色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.11-1.14(3H,
d,J=6Hz), 2.35-2.95(7H,m), 3.54-3.70(2H,m), 4.02-
4.22(1H,m), 7.28-7.36(5H,m) ． 上記で得られた１−ベンジル−３−（１−ヒドロキシエ
チル）−４−ピペリドン４．６８ｇ（２０ｍｍｏｌ）を
エタノール１００ｍｌに溶解し、５％パラジウム−炭素
０．５ｇを加えて、水素雰囲気下、６０℃で８時間攪拌
した。反応終了後、セライトを用いてパラジウム−炭素
を濾別した後、減圧下で溶媒を留去し、３−（１−ヒド
ロキシエチル）−４−ピペリドン２．９８ｇを定量的に
無色油状物として得た。次いで、上記生成物を塩化メチ
レン２０ｍｌに溶解し、１５％炭酸カリウム水溶液２０
ｍｌを加え、さらに攪拌下で、二炭酸ジ−ｔ−ブチル
４．６ｇ（２１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で３時間攪
拌した。反応終了後、塩化メチレンで抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル
＝４／１）に付し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−
３−（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８
６ｇ（収率３８．３％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.21(1.5H,d,J=
7Hz), 1.25(1.5H,d,J=6Hz), 1.50(9H,s), 2.40-2.49(3
H,m), 2.98-3.08(0.5H,m), 3.26-3.33(1H,m),3.40-3.90
(2.5H,m), 3.95-3.98(0.5H,m), 4.08-4.28(1.5H,m) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１８８，１４４． 上記で得られた１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
（１−ヒドロキシエチル）−４−ピペリドン１．８６ｇ
（７．６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン２０ｍｌ溶液にトリ
エチルアミン０．７７ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、次
いで水冷下でメタンスルホニルクロライド０．８８ｇ
（７．６ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で１時間攪拌し
た。溶媒を減圧下で留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。次
いでクロロホルム２０ｍｌに溶解し、室温で１，８−ジ
アザビシクロ［５．４．０］ウンデサ−７−エン（ＤＢ
Ｕ）１．１６ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度で２
時間攪拌した。反応終了後、減圧下で濃縮し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエ
ン／酢酸エチル＝１９／１）に付し、標題化合物１．３
２ｇ（収率７７．２％）を無色油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.49(9H,s), 1.
80(3H,d,J=7Hz), 2.54(2H,t,J=6Hz), 3.71(2H,t,J=6H
z), 4.35(2H,br.s), 6.86(1H,br.q)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７０。 （ｂ） １−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フ
ルオロベンジル）−３−エチリデン−４−ヒドロキシピ
ペリジン １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４
−ピペリドン１．３２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）のメタノー
ル１０ｍｌ溶液に、氷冷下で塩化セリウム・７水和物
２．１９ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加え、次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム０．２２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）を加えた
後、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で留去した
後、水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム）に付
し、１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン
−４−ヒドロキシピペリジン１．３３ｇを定量的に無色
油状物として得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.46(9H,s), 1.
60-1.69(1H,m), 1.71(3H,d,J=7Hz), 1.80-1.90(1H,m),
3.50-3.65(2H,m), 4.04(1H,br.s), 4.23(1H,br.t), 5.5
4(1H,q,J=7Hz) ； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：１７２、１５４． １−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−エチリデン−４
−ヒドロキシピペリジン１．５１ｇ（６．７ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン２０ｍｌに溶解し、氷冷下でトリフルオ
ロ酢酸５ｍｌを加えた後、室温で２時間攪拌した。次い
で氷冷下でトリエチルアミン１１ｍｌとα−シクロプロ
ピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド１．
７０ｇ（６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。減圧下で溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加え
て、析出した固体を濾別した後、再度減圧濃縮した。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム／メタノール＝１００／１）に付し、標題
化合物１．５２ｇ（収率７４．９％）を黄色油状物とし
て得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ_３ ，δ）：0.80-0.88(2
H,m), 0.96-1.06(2H,m),1.23(3H,d,J=6Hz), 2.20-2.27
(3H,m), 2.40-2.73(2H,m), 2.98-3.17(2H,m),4.17-4.19
(1H,m), 4.73(0.5H,s), 4.74(0.5H,s), 5.73(1H,br.s),
7.08-7.18(2H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.41-7.48(1H,m)
； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：３０４（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１３３】参考例１４ １−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニルベンジ
ル）−４−ヒドロキシピペリジン α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル
ブロマイドの代わりに、２−フルオロ−α−メトキシカ
ルボニルベンジルブロマイドを用いて、参考例１と同様
の反応を行い、標題化合物を無色油状物として、９１．
７％の収率で得た。 ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃ ，δ）：1.54-1.74(2H,
m), 1.83-1.97(2H,m),2.16-2.35(2H,m), 2.73-2.88(2H,
m), 3.55-3.78(1H,m), 3.70(3H,s), 4.53(1H,s), 7.02-
7.53(4H,m)； マススペクトル（ＣＩ，ｍ／ｚ）：２６８（Ｍ⁺ ＋
１）。

【０１３４】試験例１ マウス出血時間延長作用 試験動物は、１０匹のＩＣＲ系雄性マウス（日本チャー
ルスリバー）を一群として用いた。被検薬物は５％アラ
ビアゴム水溶液に懸濁し、マウスに３日間にわたり試験
の４８時間、２４時間および４時間前に経口投与した。
マウスを保定器内にいれ、尾先端部５mmを切断し、先端
部から２cmを３７℃に保温した生理食塩液中に浸した。
出血が連続１５秒間停止した時点を止血とし、尾先端の
切断から止血までの時間を出血時間とした。出血時間は
最大５分間観察し、止血まで時間が５分以上の場合は出
血時間を５分（３００秒）とした。出血時間延長作用は
被検薬物を含有しない５％アラビアゴム水溶液を投与し
た対照群のマウスの出血時間に対する倍率として求め
た。結果を表２に示す。

【０１３５】

【表２】 ──────────────────────────── 被検薬物 試験例１（出血時間延長倍率） 10 mg/kg 30 mg/kg ──────────────────────────── 実施例1(a) 1.06 2.06 実施例1(b) − 1.46 実施例10(a) >2.75 >2.75 実施例13 >2.75 >2.75 実施例15(a) 2.53 >2.75 実施例18 1.45 2.57 実施例28 1.24 2.16 ────────────────────────────。

【０１３６】試験例２ ラット血小板凝集抑制作用 試験動物は、４匹のＳＤ系雌性ラット（日本チャールス
リバー）を一群として用いた。被検薬物は、５％アラビ
アゴム水溶液に懸濁し、試験の４時間前にラットに経口
投与した。対照群のラットには被検薬物を含有しない５
％アラビアゴム水溶液を投与した。血小板凝集は、P.Lu
mleyとP. P. A. Humphreyの方法（J. Pharmacol. Meth
ods, 6, 153-166(1981）) を一部修正して測定した。麻
酔下のラット腹部大動脈より血液５．４mlを３．８％
（ｗ／ｖ) クエン酸ナトリウム溶液（０．６ml）を抗凝
固剤として採血した。得られたクエン酸塩加血を１．２
mlづつキュベットに分注し、３７℃で撹拌（１０００rp
m ）した。２分間の予備加温の後、キュベット内から血
液0.3 mlを分取して、自動血球測定装置（Ｅ−４００
０、東亜医用電子）を用い血小板数を測定し、血小板数
前値とした。次にキュベット内の血液０．９mlにアデノ
シン−二リン酸（ＡＤＰ）溶液（０．０５mM）またはコ
ラーゲン懸濁液（０．０６mg／ml）を０．１ml加え、血
小板凝集を惹起した。ＡＤＰ添加２分後あるいはコラー
ゲン添加４分後に血液０．３mlを分取して血小板数を測
定し、血小板数後値とした。血小板凝集率は次の式によ
り求めた。 １００×（血小板数前値−血小板数後値）／血小板数前
値 被検薬物の血小板凝集抑制作用は、対照群ラット（被検
薬物未投与）の血小板凝集に対する抑制率（％）として
求めた。結果を表３に示す。

【０１３７】

【表３】 ──────────────────────────── 被検薬物 試験例２（％抑制） 10 mg/kg 30 mg/kg ──────────────────────────── 実施例1(a) 5.7 23.3 実施例10(a) 88.6 97.2 実施例15(a) 18.6 95.9 実施例18 − 18.3 実施例28 − 39.6 ────────────────────────────。

【０１３８】試験例３ ヒト血小板凝集抑制作用 血小板凝集はG. V. R. Born の方法（Nature, 194, 927
-929 (1962）) を一部修正し、自動血小板凝集測定装置
（ＰＡＭ−８Ｃ、メバニクス）を用いて測定した。採血
に先立って２週間薬剤を服用していない健常成人の正肘
静脈から血液を３．８％クエン酸ナトリウム溶液を抗凝
固剤（採血量の１／９量添加）として採血した。遠心機
（ＣＲ５ＤＬ、日立）を用いて、得られたクエン酸塩加
血を室温で１５分間遠心（２００ x g）し、上層の多血
小板血漿（platelet-rich plasma 、ＰＲＰ）を分離し
た。下層をさらに室温で１０分間遠心（２，０００x g
）し、乏血小板血漿（platelet-poor plasma、ＰＰ
Ｐ）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を自動血球測定装
置（Ｋ−１０００、東亜医用電子）で測定した後、ＰＰ
Ｐを用いてＰＲＰ中の血小板数を３ｘ１０⁸/mlに調整し
て血小板凝集試験に用いた。被検薬物を添加したＰＲＰ
（０．２４ml）をキュベットに分注し、自動血小板凝集
測定装置にセットした。１．５分間の予備加温（３７
℃）の後、ＡＤＰ溶液（０．２５mM）を０．０１ml添加
して血小板凝集を惹起した。血小板凝集は１０分間測定
した。被検薬物の血小板凝集抑制作用は、コントロール
（被検薬物未添加）の血小板凝集に対する抑制率（％）
として求めた。結果を表４に示す。

【０１３９】

【表４】 ──────────────────────────── 被検薬物 試験例３（％抑制） 10μg/ml 30 μg/ml ──────────────────────────── 実施例1(b) 48.6 70.6 実施例12 41.2 68.9 ────────────────────────────。

【０１４０】製剤例１ ハードカプセル剤 ５０mgの粉末状の実施例１２の化合物、１２８．７mgの
ラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステア
リン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを
通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセル
に入れ、カプセル剤とする。

【０１４１】製剤例２ 錠剤 ５０mgノ 粉末状の実施例１２の化合物、１２４mgのラク
トース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マ
グネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２０
０mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施す
ことができる。

【０１４２】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物は、優れた血小板凝集抑制作用又は動脈硬化進展抑制
作用等（特に血小板凝集抑制作用）を有し、毒性も弱い
ため、塞栓症、血栓症若しくは動脈硬化症（特に塞栓症
又は血栓症）の予防剤又は治療剤（特に治療剤）として
有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 9/10 9/10 Ｃ０７Ｄ 207/08 Ｃ０７Ｄ 207/08 207/12 207/12 211/54 211/54 451/02 451/02 451/14 451/14 (72)発明者 池田 敏彦 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 小池 博之 東京都品川区広町１丁目２番58号 三共 株式会社内 (72)発明者 井上 輝比古 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 高田 克則 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 岩村 亮 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 北 淳一郎 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (72)発明者 米田 健治 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇 部興産株式会社 宇部研究所内 (56)参考文献 特開 昭59−27895（ＪＰ，Ａ) 特開 平６−41139（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−246186（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−203684（ＪＰ，Ａ) 特開 昭59−120590（ＪＰ，Ａ) 特開 昭50−46688（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 205/04 C07D 207/08 C07D 207/12 C07D 211/54 C07D 451/02 C07D 451/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中、Ｒ¹ は、置換されていてもよいフェニル基（該
   置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、ハロゲン原子、フルオ
   ロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基、
   フルオロ置換−Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ基、シアノ基又はニ
   トロ基である。）を示し、 Ｒ² は、置換されていてもよいＣ₁ −Ｃ₈ 脂肪族アシル
   基（該置換基は、ハロゲン原子、水酸基、Ｃ₁−Ｃ₄アル
   コキシ基又はシアノ基である。）、置換されていてもよ
   いベンゾイル基（該置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、ハ
   ロゲン原子またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である。）又は
   （Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基を示し、 Ｒ³ は、置換された、酸素、窒素若しくは硫黄原子を有
   してもよい３乃至７員環状飽和アミノ基又は置換され
   た、７−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタン−７−イ
   ル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イ
   ル若しくは９−アザビシクロ［３．３．１］ノナン−９
   −イル基［該置換基は、必須のものとしては、保護され
   ていてもよいメルカプト基又は保護されていてもよいメ
   ルカプトで置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル基であり、所望
   のものとしては、式 ＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵を有する基（式中、
   Ｒ⁴及びＲ⁵は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁−Ｃ₄
   アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カ
   ルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくはジ−
   （Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）カルバモイル基を示す。）であ
   り、メルカプト基の保護基は、Ｃ₁−Ｃ₂₀アルカノイル
   基、Ｃ₃−Ｃ₂₀アルケノイル基、置換されていてもよい
   ベンゾイル基（該置換基は、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基、ハロ
   ゲン原子またはＣ₁−Ｃ₄アルコキシ基である。）又は
   （Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ）カルボニル基である。］を示
   す。］を有する環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩。
2. 【請求項２】Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基
   は、メチル基、エチル基、ハロゲン原子、フルオロ置換
   −メチル基、メトキシ基、エトキシ基、フルオロ置換−
   メトキシ基、シアノ基又はニトロ基である。）である請
   求項１の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される
   塩。
3. 【請求項３】Ｒ¹ が、置換されたフェニル基（該置換基
   は、弗素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチ
   ル基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ
   基、シアノ基又はニトロ基である。）である請求項１の
   環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。
4. 【請求項４】Ｒ¹ が置換されたフェニル基（該置換基
   は、弗素原子又は塩素原子である。）である請求項１の
   環状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。
5. 【請求項５】Ｒ¹ の置換されたフェニル基の置換基の数
   が、１乃至３である請求項１乃至４より選択される一の
   請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩。
6. 【請求項６】Ｒ¹ の置換されたフェニル基の置換基の数
   が、１又は２である請求項１乃至４より選択される一の
   請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容さ
   れる塩。
7. 【請求項７】Ｒ¹ の置換されたフェニル基の置換基の置
   換位置が、２位又は４位である請求項１乃至４より選択
   される一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬
   理上許容される塩。
8. 【請求項８】Ｒ² が、置換されていてもよい、Ｃ₂ −Ｃ
   ₄ アルカノイル基若しくは（Ｃ₃ −Ｃ₆ シクロアルキ
   ル）カルボニル基（該置換基は、弗素原子、塩素原子、
   水酸基、メトキシ基、エトキシ基又はシアノ基であ
   る。）、置換されていてもよいベンゾイル基（該置換基
   は、メチル基、エチル基、弗素原子、塩素原子、メトキ
   シ基又はエトキシ基である。）又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコ
   キシ）カルボニル基である請求項１乃至７より選択され
   る一の請求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上
   許容される塩。
9. 【請求項９】Ｒ² が、弗素原子又は塩素原子で置換され
   ていてもよい、Ｃ₂ −Ｃ₄ アルカノイル基若しくは（Ｃ
   ₃ −Ｃ₆ シクロアルキル）カルボニル基、ベンゾイル基
   又は（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基である請求
   項１乃至７より選択される一の請求項に記載の環状アミ
   ン誘導体又はその薬理上許容される塩。
10. 【請求項１０】Ｒ² が、メトキシカルボニル基；エトキ
    シカルボニル基；又は弗素原子で置換されていてもよ
    い、アセチル基、プロピオニル基、イソブチリル基、シ
    クロプロピルカルボニル基若しくはシクロブチルカルボ
    ニル基である請求項１乃至７より選択される一の請求項
    に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容される
    塩。
11. 【請求項１１】Ｒ² が、プロピオニル基、シクロプロピ
    ルカルボニル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカ
    ルボニル基である請求項１乃至７より選択される一の請
    求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
    る塩。
12. 【請求項１２】Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメ
    ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ₁
    −Ｃ₄ アルキル）−１−アゼチジニル基、３−（保護さ
    れていてもよいメルカプト若しくは保護されていてもよ
    いメルカプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−１−ピロリジニル
    基、３−若しくは４−（保護されていてもよいメルカプ
    ト若しくは保護されていてもよいメルカプトＣ₁ −Ｃ₄
    アルキル）−１−ピペリジニル基、４−（保護されてい
    てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
    カプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−
    １−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護されてい
    てもよいメルカプト若しくは保護されていてもよいメル
    カプトＣ₁ −Ｃ₄ アルキル）ビシクロ［３．２．１］オ
    クタン−８−イル基であり、 Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が、同一又は異なって、水素原子、Ｃ₁ −
    Ｃ₄ アルキル基、カルボキシ基、（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルコキ
    シ）カルボニル基、カルバモイル基又はモノ−若しくは
    ジ−（Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル）カルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基は、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルカノイル基、
    Ｃ₃ −Ｃ₂₀アルケノイル基、置換されていてもよいベン
    ゾイル基（該置換基は、Ｃ₁ −Ｃ₄ アルキル基、ハロゲ
    ン原子又はＣ₁ −Ｃ₄ アルコキシ基である。）又は（Ｃ
    ₁ −Ｃ₄ アルコキシ）カルボニル基である請求項１乃至
    １１より選択される一の請求項に記載の環状アミン誘導
    体又はその薬理上許容される塩。
13. 【請求項１３】Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメ
    ルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプトメチ
    ル）−１−アゼチジニル基、３−（保護されていてもよ
    いメルカプト若しくは保護されていてもよいメルカプト
    メチル）−１−ピロリジニル基、３−若しくは４−（保
    護されていてもよいメルカプト若しくは保護されていて
    もよいメルカプトメチル）−１−ピペリジニル基、４−
    （保護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ⁴
    Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護
    されていてもよいメルカプト若しくは保護されていても
    よいメルカプトメチル）ビシクロ［３．２．１］オクタ
    ン−８−イル基であり、 Ｒ⁴ 及びＲ⁵ が、同一又は異なって、水素原子、メチル
    基、エチル基、カルボキシ基、メトキシカルボニル基、
    エトキシカルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバ
    モイル基、エチルカルバモイル基、ジメチルカルバモイ
    ル基又はジエチルカルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基は、Ｃ₁ −Ｃ₂₀アルカノイル基、
    Ｃ₈ −Ｃ₂₀アルケノイル基、置換されていてもよいベン
    ゾイル基（該置換基は、メチル基、エチル基、弗素原
    子、塩素原子、メトキシ基又はエトキシ基である。）、
    メトキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である
    請求項１乃至１１より選択される一の請求項に記載の環
    状アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。
14. 【請求項１４】Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメ
    ルカプト）−１−アゼチジニル基、３−（保護されてい
    てもよいメルカプト）−１−ピロリジニル基、３−若し
    くは４−（保護されていてもよいメルカプト）−１−ピ
    ペリジニル基、４−（保護されていてもよいメルカプ
    ト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ⁵ ）−１−ピペリジニル基又は
    ８−アザ−３−（保護されていてもよいメルカプト）ビ
    シクロ［３．２．１］オクタン−８−イル基であり、 Ｒ⁴ が水素原子であり、Ｒ⁵ が、水素原子、メチル基、
    カルボキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボ
    ニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイル基又はジ
    メチルカルバモイル基であり、 メルカプト基の保護基が、Ｃ₂ −Ｃ₆ アルカノイル基、
    パルミトレオイル基、オレオイル基、ベンゾイル基、メ
    トキシカルボニル基又はエトキシカルボニル基である請
    求項１乃至１１より選択される一の請求項に記載の環状
    アミン誘導体又はその薬理上許容される塩。
15. 【請求項１５】Ｒ³ が、３−（保護されていてもよいメ
    ルカプト）−１−アゼチジニル基、４−（保護されてい
    てもよいメルカプト）−１−ピペリジニル基、４−（保
    護されていてもよいメルカプト）−３−（＝ＣＲ⁴ Ｒ
    ⁵ ）−１−ピペリジニル基又は８−アザ−３−（保護さ
    れていてもよいメルカプト）ビシクロ［３．２．１］オ
    クタン−８−イル基であり、 Ｒ⁴ は水素原子であり、Ｒ⁵ は、カルボキシ基、メトキ
    シカルボニル基、エトキシカルボニル基、カルバモイル
    基、メチルカルバモイル基又はジメチルカルバモイル基
    であり、 メルカプト基の保護基が、Ｃ₂ −Ｃ₅ アルカノイル基、
    ベンゾイル基、メトキシカルボニル基又はエトキシカル
    ボニル基である請求項１乃至１１より選択される一の請
    求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
    る塩。
16. 【請求項１６】請求項１に記載の以下の化合物：１−
    （α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
    ル）−４−メルカプトピペリジン、１−（２−フルオロ
    −α−メトキシカルボニルベンジル）−４−メルカプト
    ピペリジン、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニ
    ルベンジル）−４−メルカプトピペリジン、１−（α−
    シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−
    ３−エトキシカルボニルメチリデン−４−メルカプトピ
    ペリジン、１−（２−クロロ−α−メトキシカルボニル
    ベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデン−４−
    メルカプトピペリジン、１−（α−シクロプロピルカル
    ボニル−２−フルオロベンジル）−３−カルボキシメチ
    リデン−４−メルカプトピペリジン、１−（２−クロロ
    −α−メトキシカルボニルベンジル）−３−カルボキシ
    メチリデン−４−メルカプトピペリジン、１−（α−シ
    クロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３
    −（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデン−４−
    メルカプトピペリジン、１−（α−シクロプロピルカル
    ボニル−２−フルオロベンジル）−３−（Ｎ−メチルカ
    ルバモイル）メチリデン−４−メルカプトピペリジン、
    ４−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニ
    ル−２−フルオロベンジル）ピペリジン、４−ブチリル
    チオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フル
    オロベンジル）ピペリジン、１−（α−シクロプロピル
    カルボニル−２−フルオロベンジル）−４−ピバロイル
    チオピペリジン、４−ベンゾイルチオ−１−（α−シク
    ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）ピペリ
    ジン、４−アセチルチオ−１−（２−フルオロ−α−メ
    トキシカルボニルベンジル）ピペリジン、４−ベンゾイ
    ルチオ−１−（２−フルオロ−α−メトキシカルボニル
    ベンジル）ピペリジン、４−アセチルチオ−１−（２−
    クロロ−α−メトキシカルボニルベンジル）ピペリジ
    ン、３−アセチルチオ−１−（α−シクロプロピルカル
    ボニル−２−フルオロベンジル）アゼチジン、４−アセ
    チルチオ−１−（α−シクロプロピルカルボニル−２−
    フルオロベンジル）−３−エトキシカルボニルメチリデ
    ンピペリジン、４−アセチルチオ−１−（２−クロロ−
    α−メトキシカルボニルベンジル）−３−エトキシカル
    ボニルメチリデンピペリジン、４−アセチルチオ−１−
    （α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジ
    ル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）メチリデ
    ンピペリジン、又は４−アセチルチオ−１−（α−シク
    ロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−３−
    （Ｎ−メチルカルバモイル）メチリデンピペリジン、或
    はそれらの薬理上許容される塩。
17. 【請求項１７】請求項１乃至１６より選択される一の請
    求項に記載の環状アミン誘導体又はその薬理上許容され
    る塩を有効成分とする血栓症予防剤若しくは治療剤。