CN101899056A - 普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明主要涉及普拉格雷(prasugrel)氢溴酸盐的多晶型物及其制备方法。

Description

普拉格雷氢溴酸盐多晶型物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药化工领域，具体涉及合成抗血栓药物普拉格雷(prasugrel)氢溴酸盐及其多晶型物的制备方法。

背景技术

普拉格雷(prasugrel)的化学名为2-乙酰氧基-5-(a-环丙羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶，结构式如式I所示。作为新一代强效噻吩并吡啶类抗血小板药，由日本三共株式会社和礼来公司共同开发，用于治疗血栓。

目前普拉格雷以盐酸盐的形式上市，它是一种前体药物，在体内经过代谢后形成活性分子，与血小板P2Y受体结合而发挥抗血小板聚集的活性。临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，与后者相比，服用新药的病人心脏病发作、中风、因心脏病死亡的综合风险要低20％，并且见效快，疗效好，有良好的耐药性及生物利用度，毒性也较低。

普拉格雷可以加成盐，早在中国专利98109220.9第17页就已经公开，其中盐可以为氢溴酸、氢碘酸、盐酸盐、苯磺酸盐。

2001年三共株式会社又申请了01815108.6，最后保护了普拉格雷的盐酸盐和马来酸盐，普拉格雷制成这两种盐后，具有良好的口服吸收性、代谢活性和血小板凝集抑制作用，毒性弱，易保存、稳定性好。

山东大学在中国专利CN200810014873.2公开了普拉格雷的氢溴酸盐具有稳定性好的特点，但是并没有提供稳定性好的数据支持，因此稳定性好的观点颇不被认同。

目前国内外未见到有普拉格雷氢溴酸盐的晶形的报道。

发明内容

普拉格雷氢溴酸盐具有如下结构。

本发明提供了4种普拉格雷氢溴酸盐的多晶型物：

本发明提供的第一种普拉格雷氢溴酸盐的晶型，该晶型命名为A型，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：8.359，13.799，17.261，17.721，18.419，18.721，21.720，23.479，24.399，25.859，26.359，30.340，具体见图1。

其中A晶型的熔点为133-135℃。

本发明提供的第二种普拉格雷氢溴酸的晶型，该晶型命名为B型，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：8.060，8.421，11.901，12.899，15.241，18.260，20.600，23.460，24.540，25.981，见图2。

其中B晶型的熔点为138-140℃。

本发明提供的第三种普拉格雷氢溴酸盐的晶型，该晶型命名为C型，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：7.939，13.500，14.560，16.880，22.060，25.120，27.140，29.940，见图3。

其中C晶型的熔点为163-165℃。

本发明提供的第四种普拉格雷氢溴酸盐的晶型，该晶型命名为D型，，其粉末的X-衍射图显示的特征峰2θ值如下：7.920，8.320，12.579，12.859，15.220，18.120，20.401，22.540，23.360，24.540，24.938，25.960，见图4。

其中D晶型的熔点为145-147℃。

本发明的另一目的是提供普拉格雷氢溴酸盐的多晶型物的制备方法。

本发明的普拉格雷氢溴酸盐晶型A的制备方法，具体为：将普拉格雷游离碱溶解在有机溶剂中，搅拌降温，搅拌下缓慢滴加氢溴酸酸与溶剂混合液，滴加完毕继续保温搅拌至反应完全。反应完成后，有沉淀析出，过滤得到普拉格雷氢溴酸盐晶型A。

其中有机溶剂包括所说的有机溶剂只要能溶解反应物且不阻碍反应进行即可，可以为醚类、醇类、腈类、酮类、卤代烷烃、烷烃或芳烃有机溶剂之一或组合。优选的有机溶剂是丙酮、乙酸乙酯和它们的混合物。

本发明的普拉格雷氢溴酸盐晶型B的制备方法，具体为：普拉格雷氢溴酸盐(晶型A)溶于质量体积比(克/毫升)为1∶10-1∶50的R₁OH溶剂中，加热回流溶解，自然冷却，搅拌析晶，过滤，真空干燥3h，得到晶型B，其中，R₁为烷基，如甲基、乙基、异丙基等，具体化合物可为甲醇，乙醇，异丙醇等，其中优选甲醇和乙醇或它们的混合物。

本发明的普拉格雷氢溴酸盐晶型C制备方法，具体为：普拉格雷氢溴酸盐溶于质量体积比(克/毫升)为1∶10-1∶50的R₂COOR₃溶剂中，加热回流打浆1h，热抽滤，真空干燥3h，得到晶型C，其中，R₂和R₃表示烷基，如甲基、乙基、丙基等，R2和R3可以相同也可以不同，具体化合物可为乙酸乙酯，乙酸丙酯等，其中优选乙酸乙酯和乙酸丙酯或它们的混合物。

本发明的普拉格雷氢溴酸盐晶型D的制备方法，具体为：普拉格雷氢溴酸盐(晶型A)溶于质量体积比(克/毫升)为1∶10-1∶50的R4CN溶剂中，加热回流溶解，自然冷却，搅拌析晶，过滤，真空干燥3h，得到晶型D，其中，R4为烷基，如甲基、乙基、丙基等，具体化合物可为乙腈，丙腈等，其中优选乙腈，丙腈或它们的混合物。

本发明的又一目的是提供了一种含有任一晶型或混晶的药物组合物，包含本发明的有效治疗量的普拉格雷氢溴酸盐的晶型A、晶型B、晶型C或晶型D和药物上可接受的辅料。

所说的药物组合物的制剂形式可是口服制剂，注射剂和外用制剂。口服制剂可以为片剂，胶囊，颗粒，控缓释片或胶囊，口腔内崩解、溶解和分散的片剂。各种制剂可采用本领域一般技术人员公知的相应的辅料，采用相应的公知的药物制剂制备技术制得。

本发明的药物组合物为固体口服制剂时可含有常用的赋形剂，诸如粘合剂、填充剂、稀释剂、压片剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润滑剂，必要时可对片剂进行包衣。

所述的填充剂(赋形剂)包括乳糖、甘露醇、木糖醇、淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、微晶纤维素、山梨醇，它们可以单独使用也可以混合使用。前述填充剂优选为乳糖、甘露醇、微晶纤维素。

所述的崩解剂包括低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、微晶纤维素、竣甲基纤维素钠，它们可以单独使用也可以混合使用。前述崩解剂优选为低取代羟丙基纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮。

所述的粘合剂包括轻丙基甲基纤维素、经丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉浆、聚乙烯醇、微晶纤维素、水、各种浓度的乙醇溶液，它们可以单独使用也可以混合使用。前述粘合剂优选为微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、各种浓度的乙醇溶液。

所述的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、棕搁酸、硅酸铝、硬脂酞胺、滑石粉，二氧化硅，它们可以单独使用也可以混合使用。一前述润滑剂优选为硬脂酸镁、硅酸铝。

如果需要的话，还可以向本发明药物组合物中添加其他辅料，如甜味剂、着色剂、掩味剂，稳定剂。

可以按照制备口服固体制剂所采用的任何一种常规方法来制备本发明的药物组合物，如：湿法制粒压片，粉末直接压片、制粒后装胶囊：使用常规的包衣装置，可将本药物组合物包膜，制成薄膜衣片剂或糖衣片剂。包衣基质包括纤维素类、丙烯酸树脂类、糖类。该包衣基质中还可添加增塑剂、抗粘剂、遮光剂。

在制备本发明的药物组合物过程中，可加入的润湿剂包括乙二醇、丙二醇、山梨醇和甘油及其脂肪酸酯，这些润湿剂可以单独使用或以其中的两种或多种的任意组合形式使用。

本发明的固体药物组合物可以通过依次进行制粒步骤、包封步骤或制片步骤以及包衣步骤(如果需要的话)以常规剂量形式得到，通常为片剂或表面包衣的片剂、散剂、颗粒剂、

表面包衣的颗粒剂或胶囊剂量形式。所说的片剂包括常规片，缓释片、口含片、口腔崩解片、咀嚼片、泡腾片等。

本发明的药物组合物可以通过药剂学常规技术制备。如片剂可采用湿法造粒压片和干粉直接压片法。

本发明的药物组合物用于预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠脉综合症患者的血栓形成。

附图说明

图1：本发明实施例1普拉格雷氢溴酸盐晶型A的X射线粉末衍射图。

图2：本发明实施例2普拉格雷氢溴酸盐晶型B的X射线粉末衍射图。

图3：本发明实施例3普拉格雷氢溴酸盐晶型C的X射线粉末衍射图。

图4：本发明实施例4普拉格雷氢溴酸盐晶型D的X射线粉末衍射图。

具体实施方式：

为了更详细地说明本发明，给出下述制备实例。但本发明的范围不局限于此。

实施例1：普拉格雷氢溴酸盐晶型A的制备。

将普拉格雷碱基10g溶于100ml丙酮中，向该有机溶液中滴加溶解有1倍当量氢溴酸的丙酮溶液50ml，随着滴加的进行，有固体慢慢析出，室温反应1小时，抽滤，得白色固体8g，收率85％。熔点：133-135℃。经X射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型A。

实施例2：普拉格雷氢溴酸盐晶型B的制备。

取普拉格雷氢溴酸盐晶型A 10g，加入乙醇50ml，加热搅拌至溶解，回流半小时，停止加热，自然冷却，搅拌析晶3h，抽滤得白色固体，真空40°干燥3h，得到结晶性粉末，熔点：138-140℃。经X射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型B。

实施例3：普拉格雷氢溴酸盐晶型C的制备。

取普拉格雷氢溴酸盐晶型A 10g，加入乙酸乙酯150ml，加热至回流1小时，趁热抽滤得白色固体，真空40°干燥3h，得到结晶性粉末，熔点：163-165℃。经X射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型C。

实施例4：普拉格雷氢溴酸盐晶型D的制备。

取普拉格雷氢溴酸盐晶型A 10g，加入乙腈150ml，加热搅拌至溶解，回流半小时，停止加热，自然冷却，搅拌析晶3h，抽滤得白色固体，真空40°干燥3h，得到结晶性粉末，熔点：145-147℃。经X射线粉末衍射测定，显示生成的晶型是晶型D。

实施例5：包含实施例1-4中所制备的普拉格雷氢溴酸盐多晶型物的药物组合物。

组合物：

片芯：

普拉格雷氢溴酸盐多晶型物         10mg

甘露醇                           105mg

微晶纤维素                       50mg

硬脂酸镁                         10mg

羟丙甲纤维素                     43mg

蔗糖硬酯酸酯                     15mg

包衣：

欧巴代                           25mg

稳定性试验：

分别取普拉格雷氢溴酸盐的A、B、C、D晶体，每种晶体分取适量置于编号为A1，B1，C1，D1；A2，B2，C2，D2；A3，B3，C3，D3的平皿中，分别于下述条件下，进行稳定性试验(存储条件1：4500lx±500lx光照，存储条件2：60°高温，存储条件3：相对湿度92.5高湿)。其测定结果如下1-3所示。

表1强光照射稳定性考察(4500lx±500lx)

表2高温实验稳定性考察(60±2℃)

表3高湿实验稳定性考察(RH90±5℃)

结果经X射线粉末衍射分析证实，晶型A、B、C和D均未发生变化，保持原来的晶型。同时可以看出，每种晶型的含量和有关物质变化非常小，证明这些晶型是相当稳定的，尤其是晶型C，适合于药剂的制造和长期的贮存。

Claims (10)

1.一种普拉格雷氢溴酸盐的晶型A，其特征在于：该晶体的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在约为8.359，13.799，17.261，17.721，18.419，18.721，21.720，23.479，24.399，25.859，26.359，30.340有特征吸收峰，其熔点为133-135℃。

2.一种普拉格雷氢溴酸盐的晶型B，其特征在于：该晶体的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在约为8.060，8.421，11.901，12.899，15.241，18.260，20.600，23.460，24.540，25.981有特征吸收峰，其熔点为138-140℃。

3.一种普拉格雷氢溴酸盐的晶型C，其特征在于：该晶体的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在约为7.939，13.500，14.560，16.880，22.060，25.120，27.140，29.940有特征吸收峰，其熔点为163-165℃。

4.一种普拉格雷氢溴酸盐的晶型D，其特征在于：该晶体的X-射线粉末衍射图的反射角2θ在约为7.920，8.320，12.579，12.859，15.220，18.120，20.401，22.540，23.360，24.540，24.938，25.960有特征吸收峰，其熔点为145-147℃。

5.一种制备权利要求1所述晶型A的方法：其步骤为普拉格雷游离碱溶解在溶剂中，缓慢滴加氢溴酸的有机溶剂溶液，滴加完毕继续保温搅拌直至反应完全，反应完成后，有固体析出，过滤得到晶型A。

6.一种制备权利要求2所述晶型B的方法：普拉格雷氢溴酸盐溶于质量体积比为1∶10～1∶50的R₁OH溶剂中，加热回流溶解，自然冷却，搅拌析晶，过滤，真空干燥3h，得到晶型B，其中R1为烷基，选自甲基、乙基、丙基，R₁OH选自甲醇，乙醇或异丙醇。

7.一种制备权利要求3所述晶型C的方法：普拉格雷氢溴酸盐溶于质量体积比为1∶10-1∶50的R₂COOR₃溶剂中，加热回流打浆1h，热抽滤，真空干燥3h，得到晶型C，其中，R₂和R₃为烷基，选自甲基、乙基或丙基，相同或不同；R₁和R₂，选自乙酸乙酯或乙酸丙酯，相同或不同。

8.一种制备权利要求4所述晶型D的方法：将普拉格雷氢溴酸盐晶型A溶于质量体积比为1∶10-1∶50的R₄CN溶剂中，加热回流溶解，自然冷却，搅拌析晶，过滤，真空干燥3h，得到晶型D，其中R₄为烷基，选自乙基或丙基，R₄CN为乙腈或丙腈。

9.一种药物组合物，包含权利要求1到4所述的普拉格雷氢溴酸盐多晶型物和药物上可接受的辅料。

10.根据权利要求1到4中所述的普拉格雷氢溴酸盐的各种多晶物在用于预防接受经皮冠状动脉介入(PCI)治疗后的冠脉综合症患者的血栓形成的应用。

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