CN102342921B - 普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物，属于医药领域。本发明为一种口服片剂，该片剂包含普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和适于药用的辅料，其特征在于片剂中的水份占片剂总质量的0.5-5.0％。该片剂可以用于抗血小板治疗。

Description

普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的药物组合物，还涉及制备方法和用途。

背景技术

随着社会老龄化和生活水平的提高，心脑血管疾病的发病率和病死率日趋上升。根据最近的一项研究表明。在全球8个主要地区包括发达和发展中国家的调查显示，以冠状动脉血栓和脑血栓为主的血栓栓塞性疾病已成为主要的致死原因。在我国，随着居民平均寿命的延长，生活环境和膳食习惯的变化，心、脑血管病的发病和死亡率正逐年增高。心脑血管疾病亦成为老年人常见病多发病之一，尤其是脑血管疾病，患病率最高达491.8/10万人，明显高于西方国家。目前患病人数已超过1000万，每年新发病例约150万人，每年死亡者达100多万，在存活者中，约75％的人不同程度的丧失劳动力，其中重度致残高达40％以上。

近年来有关血小板在心脑血管疾病发生发展过程中所起的重要作用受到广泛的关注。血管疾病是一种全身性疾病，因血栓发生部位的不同使得临床表现不同。据统计，由动脉粥样血栓形成导致的死亡占人群总死亡的28.7％，主要死于冠状动脉事件和脑动脉事件，其次为其他外周动脉病，也可有两处、甚至三处血管病变共存。血管事件发生的病理基础是动脉粥样硬化，病理生理首要启动环节是血小板激活。因此抗血小板治疗对于预防血管事件至关重要。ADP(二磷酸腺苷)是一种重要的病理和生理血小板激动剂。血管受到损伤后，ADP从受损细胞和活化的血小板中释放到血液里，继而作用于其他血小板。ADP受体拮抗剂主要通过抑制血小板膜ADP受体的表达、结合及其活性，从而抑制纤维蛋白原与血小板膜GPIIb/IIIa之间的附着，活化血小板腺苷酸环化酶，升高血小板内cAMP(环磷酸腺苷)水平，从而抑制血小板的功能。

ADP受体拮抗剂的代表药物有氯吡格雷等，与其他抗血小板药物相比，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，临床上应用于治疗动脉粥样硬化疾病，急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。然而，氯吡格雷也不是最理想的药物，仍有自身的缺点，如一些病人对这种药物无反应，还有些病人对该药缺乏耐受性，另外，该药对易出血的病人也不适用。

因此自成功开发氯吡格雷后至今，全球各大药物公司都在努力寻找疗效比氯吡格雷更好的ADP受体拮抗剂。普拉格雷是相隔11年后唯一发现的具有比氯吡格雷活性更高的处于合适治疗窗的药物。

普拉格雷

普拉格雷也是一种新的前药类型的抗血小板药物，以其活性代谢物R-138727发挥药效。根据三共和UBE公司对该系列化合物进行的化合物结构——药理学活性筛选所得出的结论，普拉格雷中所有这些取代基及其取代位置都处于最佳状态。对于大鼠由ADP诱导产生的血小板聚集，口服普拉格雷所产生的药效比已上市ADP受体拮抗药氯吡格雷强十倍。普拉格雷的活性代谢物血浆浓度也比氯吡格雷的活性代谢物血浆浓度高十倍，一项大规模III期临床研究显示，普拉格雷减少进行PCI的ACS患者重大心血管疾病的危险(按心血管疾病死亡、非致死性心脏病发作或非致死性休克的综合评判)优于氯吡格雷(clopidogrel，Plavix/Iscover)30％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂，该片剂包含结构式如式I所示的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和适于药用的辅料，其特征在于：片剂中的水份占片剂总质量的0.5-5.0％，优选水份占片剂总质量的1.0-4.0％；最优选水份占片剂总质量的1.5-3.5％。

式I

分子式：C₂₀H₂₀FNO₃S·HBr·CH₃COOH；分子量：514.41

本发明的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物口服片剂，其中的活性物质优选为普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的结晶。该结晶具有如下的特征：正交晶系，空间群为Pnma，晶胞参数约为：

α＝β＝γ＝90°，晶胞体积＝2356.89

该结晶使用Cu-Kα辐射的XRPD(X-射线粉末衍射)光谱用晶面距d值表示在约

处有衍射峰，典型地在约

处有衍射峰，进一步典型地在约

处有衍射峰，更进一步典型地在约

处有衍射峰。

一种较好的实施方案中，本发明的口服片剂包括普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和作为辅料的润滑剂、稀释剂和崩解剂。其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的含量占总片重的2-20％，优选占片重5-15％，最优选占片重的5-10％；润滑剂含量占总片重的0.1-1.0％，优选占片重0.2-0.8％，最优选占片重0.3-0.6％；稀释剂含量占总片重的75-95％，优选占片重80-90％，最优选占片重81-86％；崩解剂含量占片重的1-10％，优选含量占片重2-8％，最优选含量占片重4-6％。当本发明的片剂有包衣时，上述的重量含量不包括包衣的重量。片剂中的水份占片剂总质量的0.5-5.0％，优选水份占片剂总质量的1.0-4.0％；最优选水份占片剂总质量的1.5-3.5％。其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物优选的为普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物结晶；其中润滑剂选自硬脂富马酸钠、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或一种以上的混合物，优选硬脂酸；稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或一种以上的混合物，优选微晶纤维素；崩解剂选自低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上的混合物，优选羧甲基淀粉钠。

本发明的口服片剂为素片或包衣片，优选为包衣片。作为包衣片，本发明提供的普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂还可以进一步含有包衣预混剂，优选采用胃溶型薄膜包衣预混剂包衣制得包衣片，所述的胃溶型薄膜包衣预混剂选自水分散的胃溶型包衣预混剂和85％乙醇分散的胃溶型包衣预混剂。优选采用85％乙醇分散的胃溶型包衣预混剂进行包衣。

本发明还提供了普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂制备方法，该制备方法包括以下步骤：

1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎，过50-200目筛备用，优选过100目筛；

2)将稀释剂、崩解剂过50-150目筛，优选过80目筛，加热控制水份不超过6％(≤6％)，优选加热控制水份不超过3％(≤3％)，最优选加热控制水份不超过1％(≤1％)，备用；润滑剂过50-150目筛，优选过100目筛，备用；

3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与稀释剂、崩解剂及润滑剂混合均匀，备用；

4)将步骤3)获得的混合粉末压片，即得素片；

为制备包衣片还可以进一步完成以下步骤：

5)将适量胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液，搅拌均匀，备用；

6)将步骤4)获得的素片除去细粉后进行薄膜包衣，即得包衣片；

由于采用干法压片，所有原、辅料均为粉末状态。吸湿性是粉体的一个重要特性。原、辅料粉末在生产、储存、运输过程中，甚至在混合搅拌、压片过程中不可避免的将吸收空气中的水份导致最终片剂中水份含量过高从而影响片剂的制备过程和最终片剂的稳定性。通过本制备方法获得氢溴酸普拉格雷醋酸合物片剂含水量能很好的控制在本发明所记载的范围内，最终获得本发明所述的技术效果。

本发明普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的晶体可以按照如下的方式制备得到：

方法一：以普拉格雷为起始原料(来源可参考CN1074446A)，将其在适合的有机溶剂中搅拌溶解。在0～40℃下，缓慢加入含溴化氢的物质及含乙酸的物质，二者可同时加入也可分别加入，反应5分钟～2小时。反应完成后在0～40℃下继续搅拌1～10小时。冷却析出晶体，过滤，以少量丙酮洗涤。在30～60℃下减压干燥1～10小时。其中适合的有机溶剂可以是丙酮、乙酸或其混合物，优选丙酮和乙酸的混合物，有机溶剂的用量为每克普拉格雷加入5～20ml有机溶剂，优选8～12ml，普拉格雷与溴化氢的摩尔比为1∶(0.5～5)，反应时间优选5～15分钟。反应完成后搅拌优选1～3h，冷却析晶温度优选0～25℃，减压干燥温度优选60℃，时间优选4小时。

方法二：以普拉格雷氢溴酸盐为起始原料(来源可参考CN101255169A)，以适合的有机溶剂将其溶解后加入乙酸(或者含乙酸的物质)或者直接用乙酸溶解，可适当加热以加快溶解速率。在0～30℃下搅拌1～10小时，析出晶体，过滤，以少量丙酮洗涤。在30～60℃下减压干燥1～10小时。其中适合的有机溶剂优选丙酮、乙酸或其混合物，有机溶剂的用量为每克普拉格雷氢溴酸盐加入5～20ml有机溶剂，优选8～12ml。搅拌优选1～3h，冷却析晶温度优选0～25℃，减压干燥温度优选60℃，时间优选4小时。

方法三：将上述方法一或方法二制备得到的普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体加入适量的乙酸中，加热溶解。在搅拌下冷却到室温，然后继续搅拌1-10小时。过滤析出的晶体，以少量丙酮洗涤。30-60℃减压干燥1-10小时。其中乙酸的用量为每克普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体加入5-20ml，优选8-12ml，加热温度优选40-90℃，搅拌时间优选1-3h，减压干燥温度优选60℃，时间优选4小时。

普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物结晶具有比普拉格雷氢溴酸盐及盐酸盐更好的溶解性。溶解性是物质的固有属性，该性质对于制药方面而言具有特别重要的意义，在多数情况下溶解性可以影响活性物质的生理活性的发挥，甚至可以决定活性物质能否最终成药。普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物溶解性方面显示出明显优势，具有非常良好的成药前景。

普拉格雷分子稳定性较差。普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物结晶虽然具有优良的稳定性但同样对储存条件要求较高。这影响普拉格雷醋氢溴酸盐酸合物制剂的稳定性。本发明通过控制水分含量以保障获得质量稳定的片剂。

由于需要控制水分，在制备氢溴酸普拉格雷醋酸合物片剂时，需采用干粉直接压片。从普拉格雷醋氢溴酸盐酸合物的稳定性角度考虑片剂中水份含量越低越好，同时水分含量太少也会影响片剂的质量。

本发明中将片剂的水份含量控制在一定范围内不仅能获得外观整洁、完整、硬度适中的片剂，而且经过长期稳定性考察发现有效成分普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物未发生明显降解，在片剂中稳定存在。更令人意想不到的是合理的水份含量还能提高片剂的溶出度和溶出速率，这一技术效果对迅速发挥药效起到了重要作用。普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物临床主要用于治疗动脉粥样血栓塞发生。对于此类药物，临床期望患者服药后能迅速起效，快速控制血栓的发生、发展。对于所有的物种(包括人类)，普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物给药后被吸收在体内生成活性代谢物R-138727，从而发挥治疗作用。因此，患者服用普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物后如何使之快速吸收并代谢成R-138727，对于普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物制剂而言具有重大的意义。而如何提高普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物吸收和代谢速率，其关键在于所形成的制剂能否提供非常出色的溶出度和溶出速率。发明人通过合理控制片剂水份制备得到质量稳定的片剂，并且出人意料的是片剂具备了出色的溶出特性。

附图说明

图1：实施例1的乙酸溶剂化晶体的X-射线粉末衍射图。

具体实施方式

实施例1：普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化晶体的制备及鉴定

将2-乙酰氧基-5-(α-环丙基羰基-2-氟苄基)-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(2g)溶解在乙酸(20m1)中，在室温25℃和搅拌下滴加溴化氢的乙酸(40％)溶液(1.1g)，加入少量晶种，在相同温度下搅拌2小时。过滤析出的晶体，并用少量丙酮清洗后，在减压、60℃下干燥4小时，得到白色结晶。(产品2.29g，收率83％)

将普拉格雷氢溴酸盐乙酸溶剂化物(0.4g)溶解在乙酸(4ml)中，加热至70℃。搅拌10min，然后自然冷却至室温，继续搅拌2小时。过滤析出的晶体，并用少量丙酮清洗后，在减压、60℃下干燥4小时，得到白色晶体标题化合物。(0.34g，收率85％)

该结晶使用Cu-Kα辐射的XRPD具有如图1所示的XRPD图谱。

X-射线粉末衍射仪器型号：Bruker D8ADVANCE；光源：Cu-Kα40kV 40mA；石墨单色器；发散狭缝(DS)：1°；防散射狭缝(SS)：1°；LynxEye阵列探测器，扫描方式：θ/θ，连续扫描；扫描范围：3°～45°，扫描速度8°/min。

实施例2：溶解性实验

受试样品来源：

普拉格雷盐酸盐晶体按照CN1452624A中实施例1提供的方法制备；

普拉格雷氢溴酸盐按照CN101255169A中实施例1提供的方法制备；

普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的晶体按照实施例1方法制备；

实验方法：参见中华人民共和国药典2005年版二部凡例

物质	溶解性	(0.1N氯化氢水溶液)
			普拉格雷盐酸盐晶体	略溶	1g/44ml
普拉格雷氢溴酸盐	降解	1g/17ml
			普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的晶体	易溶	1g/7ml

实施例3：

处方：

1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用；

2)将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛，加热控制水份不超过6％，备用；硬脂酸过100目筛备用；

3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合，递增3次后，再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合；

4)压片，即得素片；

5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液，搅拌均匀，备用；

6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣，检验、包装，即得包衣片。

样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份，所得素片含水量为1.3％，包衣片含水量为4.0％。

实施例4：

处方：

1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用；

2)将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛，加热控制水份不超过3％(≤3％)，备用；硬脂酸过100目筛备用；

3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合，递增3次后，再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合；

4)压片，即得素片；

5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液，搅拌均匀，备用；

6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣，检验、包装，即得包衣片。

样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份，所得素片含水量为0.9％，包衣片含水量为2.5％。

实施例5：

1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用；

2)将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛，加热控制水份不超过3％(≤3％)，备用；硬脂酸过100目筛备用；

3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合，递增3次后，再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合；

4)压片，即得素片；

5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液，搅拌均匀，备用；

6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣，检验、包装，即得包衣片。

样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份，所得素片含水量为1.5％，包衣片含水量为3.2％。

实施例6：

1)将氢溴酸普拉格雷醋酸合物粉碎过100目筛备用；

2)将微晶纤维素，羧甲基淀粉钠过80目筛，加热控制水份不超过1％(≤1％)，备用；硬脂酸过100目筛备用；

3)将处方量氢溴酸普拉格雷醋酸合物与微晶纤维素按等量递增法混合，递增3次后，再与剩余量微晶纤维素、羧甲基淀粉钠及硬脂酸混合；

4)压片，即得素片；

5)将胃溶型薄膜包衣预混剂配制成包衣液，搅拌均匀，备用；

6)将素片除去细粉后进行薄膜包衣，检验、包装，即得包衣片。

取部分样品采用卡尔·费休水分测定法测定水份，所得素片含水量为2.0％，包衣片含水量为4.0％。

实施例7：不同含水量的氢溴酸普拉格雷醋酸合物片剂稳定性测试

样品含量按照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用phenomenexhyperclone 5MBDS C18色谱柱；流动相为A-B(70∶30)，其中流动相A为磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至2.6-2.7之间)-乙腈(72∶28)；流动相B为乙腈。检测波长为220nm。理论板数按普拉格雷峰计算，不得低于2000。精密量取供试品溶液100μl，注入液相色谱仪(Agilent 1100)，记录色谱图；另取普拉格雷对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含普拉格雷100μg的溶液，作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液1ml，置20ml量瓶中，用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(4℃左右环境下放置备用)，同法测定。

1.高温试验(40℃)

将实施例3、4中制备得到的氢溴酸普拉格雷醋酸合物素片和包衣片，置于40℃恒温箱中，分别于5天、10天取样检测。检测结果见表4。

表4高温试验(40℃)

2.光照试验

将实施例3、4中制备得到的氢溴酸普拉格雷醋酸合物素片和包衣片置标准光照箱中(调节照度约为4500Lx)，分别于5天、10天取样检测。检测结果见表5。

表5光照试验

3、高湿试验

将将实施例3、4中制备得到的氢溴酸普拉格雷醋酸合物素片和包衣片，置于25℃，RH75％的密闭器皿中，进行5、10天考察，检测结果见表6。

表6高湿试验(25℃，RH75％)

结论：由上述结果可知，在各种储存条件下本发明提供的片剂质量稳定，有效成分未有明显变化。

实施例8：溶出特性试验

为考察本发明提供片剂体外行为与现有普拉格雷片剂的差别，发明人在pH6.8的磷酸盐缓冲液中对两者的溶出进行了对比研究。

试验方法：取样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以pH6.8的磷酸盐缓冲液1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经3、5、10、20、30分钟时，取溶液适量，立即滤过，取续滤液作为供试品溶液，于4℃左右环境下放置备用。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为A-B(70∶30)，其中流动相A为磷酸盐缓冲溶液(取磷酸二氢钾6.8g，加水溶解并稀释至1000ml，用磷酸调节pH值至2.6-2.7之间)-乙腈(72∶28)；流动相B为乙腈。检测波长为220nm。理论板数按普拉格雷峰计算，不得低于2000。精密量取供试品溶液100μ1，注入液相色谱仪，记录色谱图；另取普拉格雷对照品适量，精密称定，加乙腈溶解并定量稀释制成每1ml中约含普拉格雷100μg的溶液，作为对照品贮备液；精密量取对照品贮备液1ml，置20ml量瓶中，用0.1mol/L的盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液(4℃左右环境下放置备用)，同法测定。按外标法以峰面积计算每片的溶出量。

样品：实施例3、4所得包衣片；

盐酸普拉格雷片，商品名：Effient^TM，制造公司：Eli Lilly，批号：A618217D；

在0.1mol/LpH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出对比。

表6实施例3所得包衣片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线测定结果。

表7实施例4所得包衣片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线测定结果

表8Effient在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线测定结果

上述结果表明：实施例3、4所得包衣片在pH6.8的磷酸盐缓冲液中的溶出量和溶出的速率均优于国外上市制剂。

Claims (7)

1.一种普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的口服片剂，该片剂包含普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和适于药用的辅料，其特征在于：其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物具有如下特征：正交晶系，空间群为Pnma，晶胞参数为：

α＝β＝γ＝90°，

片剂中水份占片剂总质量的0.5-5.0％。

2.权利要求1所述的口服片剂，其中水份占片剂总质量的1.0-4.0％。

3.权利要求2所述的口服片剂，其中水份占片剂总质量的1.5-3.5％。

4.权利要求1-3任一项所述的口服片剂，其中包括普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物和作为辅料的润滑剂、稀释剂和崩解剂，其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的含量占总片重的2-20％，润滑剂含量占总片重的0.1-1.0％，稀释剂含量占总片重的75-95％，崩解剂含量占片重的1-10％，片剂中的水份占片剂总质量的0.5-5.0％。

5.权利要求4所述的口服片剂，其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的含量占总片重的5-15％，润滑剂含量占总片重的0.2-0.8％，稀释剂含量占总片重的80-90％，崩解剂含量占总片重的2-8％，片剂中的水份占片剂总质量的1.0-4.0％。

6.权利要求4所述的口服片剂，其中普拉格雷氢溴酸盐醋酸合物的含量占总片重的5-10％，润滑剂含量占总片重的0.3-0.6％，稀释剂含量占总片重的81-86％，崩解剂含量占总片重的4-6％，片剂中水份占片剂总质量的1.5-3.5％。

7.权利要求1-3任一项所述的口服片剂，其中口服片剂是素片或包衣片。

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