CN101774937A - N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其组合物 - Google Patents

N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其组合物 Download PDF

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本发明涉及N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀，Agomelatine)新晶型、新晶型的制备方法及含有该新晶型的药物及药物组合物在治疗抑郁症的药物中的应用。

Description

N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺及其组合物
技术领域
本发明涉及N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺(阿戈美拉汀，Agomelatine)新晶型、新晶型的制备方法及含有该新晶型的药物及药物组合物在治疗抑郁症的药物中的应用。
背景技术
阿戈美拉汀是世界上第一个褪黑激素受体激动剂类抗抑郁药。既是褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂，具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，临床用于治疗抑郁症。
阿戈美拉汀是抑郁症治疗领域的一个新突破。它的创新性，在于其独特的作用机理。它是全球首个褪黑素1，2(MT1 MT2)受体的激动剂，同时也是五羟色胺2c(5HT2c)受体的拮抗剂。阿戈美拉汀的药物作用机理与目前普遍采用的抗抑郁药物如：选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI)完全不同：SSRI和SNRI类抗抑郁药的抗抑郁药物是通过增加5-羟色胺浓度来实现抗抑郁疗效的，但这也带来了诸多的副作用，如体重改变，性功能障碍，撤药综合征等。而阿戈美拉汀的药物分子结构直接与神经突触后膜的五羟色胺2c(5HT2c)受体结合，从而发挥其抗抑郁疗效，且不增加突触间隙的5-羟色胺浓度。这种独特的作用机理使得阿戈美拉汀在迅速有效地发挥其抗抑郁疗效的同时，最大限度地避免了药物副作用的发生。阿戈美拉汀的另外一个独特作用靶点在褪黑素受体。MT1 MT2受体密集分布在人类的视交叉上核，这一神经核团主要控制人类的睡眠节律。阿戈美拉汀是MT1 MT2受体的激动剂。通过对MT1 MT2受体的激动作用，阿戈美拉汀很好地改善了患者的睡眠质量，同时提高患者日间的觉醒状态。睡眠状态的好坏与抑郁症的转归有着互为因果的关系。据报道，80％的抑郁症患者均不同程度地存在着睡眠障碍的问题。睡眠质量的改善直接促进了抑郁症患者整体临床状况的改善。
由于以上的药理性质，阿戈美拉汀具有非常高的药用价值与市场效益。
阿戈美拉汀(Agomelatine)，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，化学结构式：
Figure GSA00000027767100011
本发明人在研究阿戈美拉汀的过程中，发现了阿戈美拉汀的一种新晶型，该晶型纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种阿戈美拉汀的新晶型。
本发明的另一个目的，公开了阿戈美拉汀新晶型的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含阿戈美拉汀新晶型的药物组合物。
本发明还公开了阿戈美拉汀新晶型在制造治疗抑郁症的药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种阿戈美拉汀的新晶型，该晶型X射线粉末衍射特征以2θ衍射角、晶面间距D和相对强度如下，见图1。
 2θ衍射角(度)   D值(埃)   相对强度(％)
 9.100   9.7099   25
 12.460   7.0981   29
 15.140   5.8471   25
 16.980   5.2174   59
 18.400   4.8178   100
 18.800   4.7162   67
 19.880   4.4624   71
 20.260   4.3795   38
 21.000   4.2268   25
 21.940   4.0478   71
 24.000   3.7048   43
 25.760   3.4556   26
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
本发明的另外一个目的，公开了阿戈美拉汀新晶型的制备方法，其过程包括：将阿戈美拉汀溶于到2至6倍的异丙醇中，加热至回流，使样品完全溶解，稍微冷却，加入8至16倍的正己烷搅拌冷却，析出结晶，过滤，晾干或干燥，得到上述阿戈美拉汀新晶型。
溶解前的阿戈美拉汀，不论为何种结晶形态、是否为溶剂合物，按上述制备过程，均得到上述阿戈美拉汀新晶型。
所用的阿戈美拉汀的化学结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR，)、质谱(Ms)等确证，证明化学结构是正确的，见图5、图6和图7。
本发明的又一个目的，提供了包含阿戈美拉汀新晶型的药物组合物。本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～40％(重量)。
本发明还提供了阿戈美拉汀新晶型在制造治疗抑郁症药物中的应用。
经动物(大鼠、兔、狗)试验，本发明的新晶型的阿戈美拉汀具有褪黑素受体激动剂作用，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂，具有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，是可用于制造治疗抑郁症的药物。
稳定性试验
Figure GSA00000027767100041
结果：阿戈美拉汀新晶型在强光、高温、高湿条件下从0-3个月，外观、X粉末衍射、红外吸收光谱、热分析图谱均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外有关物质、含量没有改变，说明新晶型化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
图1，阿戈美拉汀新晶型的X射线衍射图；
图2，阿戈美拉汀新晶型的红外光谱图；
图3，阿戈美拉汀新晶型的热分析图谱；
图4，阿戈美拉汀新晶型的HPLC图；
图5，阿戈美拉汀新晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)；
图6，阿戈美拉汀新晶型的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
图7，阿戈美拉汀新晶型的质谱(Ms)；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的阿戈美拉汀，经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱(Ms)确证，证明化学结构是正确的，其中核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)、质谱(Ms)见图5、图6和图7。
实施例1
将阿戈美拉汀18.5g加入到反应瓶中，加入异丙醇37ml，搅拌，加热回流至溶解，稍冷后加入正己烷185ml，搅拌至室温，静置析晶，过滤，干燥，得固体14.8g。
该结晶性粉末的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0-50°；
该结晶性粉末的高效液相色谱(HPLC)图见图4。
该结晶性粉末的热分析结果见图3。
实施例2
含有阿戈美拉汀新晶型的颗粒剂
处方：新晶型的阿戈美拉汀30克，乳糖700克，交联聚维酮30克，100克微晶纤维素，羟丙基甲基纤维素40克，蒸馏水适量，制成1000袋。
工艺：将原辅料混合，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。
实施例3
含有阿戈美拉汀新晶型的胶囊
处方：新晶型的阿戈美拉汀4克，喷雾干燥乳糖150克，制成1000粒。
工艺：将新晶型的阿戈美拉汀、喷雾干燥乳糖混匀后，填充胶囊。
实施例4
含有阿戈美拉汀新晶型的片剂
处方：新晶型的阿戈美拉汀4克，乳糖180克，16克PEG-6000，硬脂酸镁2克，25克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠40克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-6000与新晶型的阿戈美拉汀共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。

Claims (6)

1.式(I)阿戈美拉汀的新晶型。其特征在于：以下列的粉末X射线衍射图表征，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定，以2θ衍射角、晶面间距D和相对强度表示：
Figure FSA00000027767000011
 2θ角(度)   D(埃)   相对强度(％)  9.100   9.7099   25  12.460   7.0981   29  15.140   5.8471   25  16.980   5.2174   59  18.400   4.8178   100  18.800   4.7162   67  19.880   4.4624   71  20.260   4.3795   38  21.000   4.2268   25  21.940   4.0478   71  24.000   3.7048   43  25.760   3.4556   26
2.一种阿戈美拉汀新晶型的制备方法：将阿戈美拉汀在异丙醇中加热溶解，加入正己烷搅拌冷却析晶制备新晶型。
3.权利要求2所述的制备方法，其特征在于包括下列步骤：将阿戈美拉汀溶于到2至6倍的异丙醇中，加热至回流，使样品完全溶解，稍微冷却，加入8至16倍的正己烷搅拌冷却，析出结晶，过滤，晾干或干燥，得到上述阿戈美拉汀新晶型。
4.一种含有权利要求1所述新晶型的阿戈美拉汀与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的阿戈美拉汀组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.新晶型的阿戈美拉汀在制备治疗抑郁症的药物中的应用。
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