JP2016536351A - 安定な結晶x形アゴメラチン錠剤およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
アゴメラチンにはI、II、III、IV、VおよびXなどの複数の結晶形が発見されている。アゴメラチン錠剤は、臨床でよく使用される剤形であるが、結晶性X形アゴメラチン錠剤の製造において、以下の困難が存在する。
(1)結晶性X形アゴメラチン原料は、微粉化、粉砕、圧力、熱などに感受性であり、そのII形結晶への変換が、種々の程度まで起こる。結晶性X形の原料の、微粉化、粉砕および(圧力10kgでの)打錠の際の変化が、DSCによって検出された(図1〜4を参照のこと)。
安定な結晶性X形アゴメラチン錠剤は、結晶性X形アゴメラチン原料、保護剤および医薬用アジュバントから構成されることを特徴とし、結晶性X形アゴメラチン原料、保護剤および医薬用アジュバントの重量比は、1:0.1〜1:0.1〜10であり、保護剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種または複数である。
結晶性X形アゴメラチン 1
純水 0.5〜10
保護剤 0.1〜1
医薬用アジュバント 0.1〜10
に基づく原料からなり、保護剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種または複数であり;医薬用アジュバントが、ラクトース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはシリカである。
(a)1種または複数の保護剤を選択して純水に加え、撹拌し、35℃〜40℃に加熱し、溶液が透明になるまでそれを溶解し、次いで、室温に冷却し、結晶性X形アゴメラチンを加え、均一に撹拌して、使用のための結晶性X形アゴメラチンを含有する保護剤を得るステップであって、結晶性X形アゴメラチン原料対保護剤の重量比は、1:0.1〜1であり、水を、結晶性X形アゴメラチンの重量の0.5〜4倍量で加えるステップ、
(b)医薬用アジュバントの一部を均一に混合し、これに結晶性X形アゴメラチンを含有する保護剤を加え、次いで混合造粒して、結晶性X形アゴメラチンを含有する顆粒を得るステップであって、医薬用アジュバントの一部は、ラクトース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドンであるステップ、ならびに
(c)残りの割合の医薬用アジュバントを加え、均一に混合し、打錠するステップ
を含み、保護剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種または複数である、結晶性X形アゴメラチン錠剤を製造する方法をさらに開示する。
(1)溶媒の選択
結晶性X形アゴメラチンは、ほとんど水に溶けないが、結晶形の変化にさらにつながるメタノール、エタノール、アセトニトリル、DMSOなどに非常に溶けやすい。よって、水中で調製することが最も好ましく、加えられる水の最適量は、原料の約0.5〜4倍である。
(2)医薬用アジュバントの選択
結晶性X形アゴメラチンは、熱および圧力に感受性であるため、高温および高圧の条件下で不安定である。このために、本発明者らは、ラクトース、マンニトール、リン酸水素カルシウム、微結晶セルロース、α化デンプン、ポリエチレングリコール4000、ポリビニルピロリドンk30、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプンナトリウム、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリカ、タルクなどのアジュバントと、結晶性X形アゴメラチンとの(1:1の比での)混合を検討した。結晶性X形アゴメラチン原料を、高温度60℃、高湿度RH92.5%および照度4500±500Lxの条件下に、15日間同時に置いた後、DSCを採用して、結晶形の変化を検出した。
ポリビニルピロリドンk30、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコールおよびヒドロキシプロピルセルロースが選択される。
方法1:保護剤をアゴメラチンと均一に混合し、次いで、ラクトースを加えた。
試験1:ポリビニルピロリドンk30を保護剤として選択し、その保護作用を異なる濃度で検討した。以上の規定に従って、適量のポリビニルピロリドンk30を、5%、10%、15%および20%溶液中に配合し、錠剤を前述の方法に従って製造した。錠剤中のX形結晶の純度を検出したところ、結果は以下の通りであった。
(結晶性X形)アゴメラチン固形製剤と市販品との間のin−vitro溶出曲線についての比較試験:
溶出を以下の条件下で測定した:操作は、溶出測定法(中国薬局方、2010年版の第II部の付録XCにおける第2の方法)に準拠して、溶媒として0.1mol/L塩酸900mlを用い、50rpmの回転速度で順次に行った。サンプル10mLを、5分、10分、15分、20分、30分および45分にそれぞれ収集し、液体を適時に補った。サンプルをろ過し、ろ液を試験用サンプル溶液とした。加えて、適量の標準サンプルを正確に計量し、95%エタノール溶液を加えて、1ml当たりアゴメラチン1.25mgを含有する溶液を得た。得られた溶液の1mlを正確に測定し、50ml目盛り付きフラスコに入れ、0.1mol/l塩酸で目盛線まで希釈し、振盪して、標準サンプル溶液を得た。
前述の試験6を参照して、保護剤として濃度15%のヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリビニルピロリドンk30を用いる製剤およびプロセスに従って、錠剤を製造した。
評価指標として結晶形および関連物質を用い、DSC法を使用して、錠剤の結晶形純度を検出した。関連物質の検出に関して、HPLC法を採用し、標準として輸入薬物を使用した。結果は以下の通りである。
本発明によって製造されたX形結晶性アゴメラチン錠剤の結果
本発明者らは、本発明の製剤と組み合わせて検討した:サンプルをそれぞれ、高温度60℃、高湿度RH92%ならびに高温度および高湿度の両方(40℃、RH75%)の条件下で、開放状態にて30日間静置させた。結果は以下の通りである。
乾燥剤を入れたポリエチレン瓶を用いて、サンプルをパッケージした。RH75%および40℃の条件下ならびにRH60%および30℃の条件下で、サンプルを静置させた。結晶形を評価指標とした。結果は以下の通りである。
(1)本発明に使用される保護剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリビニルピロリドンなどの、製剤中によく使用される医薬用アジュバントから選択される。保護剤を加える方法は、結晶性X形アゴメラチンを、ある特定の濃度の保護剤の水溶液と、完全にかつ均一に混合および撹拌して、結晶性X形アゴメラチンを含有する保護剤を得、次いで、それを他の医薬用アジュバントと混合し、造粒し、最終的に、X形結晶が全く変化しないことを保証するアゴメラチン錠剤を得るステップを含む。
Claims (10)
- 結晶性X形アゴメラチン原料、保護剤および医薬用アジュバントから構成されることを特徴とし、該結晶性X形アゴメラチン原料、該保護剤および該医薬用アジュバントの重量比は、1:0.1〜1:0.1〜10であり、該保護剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種または複数である、安定な結晶性X形アゴメラチン錠剤。
- 前記結晶性X形アゴメラチン原料が、X形結晶が少なくとも85%を占めるアゴメラチン原料を指す、請求項1に記載の結晶性X形アゴメラチン錠剤。
- 前記結晶性X形アゴメラチン原料が、X形結晶が少なくとも95%を占めるアゴメラチン原料を指す、請求項1に記載の結晶性X形アゴメラチン錠剤。
- 以下の重量部
前記結晶性X形アゴメラチン 1
純水 0.5〜10
前記保護剤 0.1〜1
前記医薬用アジュバント 0.1〜10
に基づく原料からなり、前記保護剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種または複数であり;前記医薬用アジュバントが、ラクトース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはシリカである、請求項1に記載の結晶性X形アゴメラチン錠剤。 - (a)1種または複数の保護剤を選択して純水に加え、撹拌し、35℃〜40℃に加熱し、溶液が透明になるまでそれを溶解し、室温に冷却し、結晶性X形アゴメラチンを加え、均一に撹拌して、使用のための該結晶性X形アゴメラチンを含有する保護剤を得るステップであって、結晶性X形アゴメラチン原料対該保護剤の重量比は、1:0.1〜1であり、水を、該結晶性X形アゴメラチンの重量の0.5〜4倍量で加えるステップ、
(b)医薬用アジュバントの一部を均一に混合し、これに該結晶性X形アゴメラチンを含有する該保護剤を加え、次いで混合造粒して、該結晶性X形アゴメラチンを含有する顆粒を得るステップであって、医薬用アジュバントの該一部が、ラクトース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムまたは架橋ポリビニルピロリドンであるステップ、
ならびに
(c)残りの割合の医薬用アジュバントを加え、均一に混合し、打錠するステップ
に基づいて実施されることを特徴とし、該保護剤が、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースのうちの1種または複数である、請求項1から4のいずれか一項に記載の前記結晶性X形アゴメラチン錠剤の製造方法。 - 前記結晶性X形アゴメラチン原料が、X形結晶が少なくとも85%を占めるアゴメラチン原料を指す、請求項5に記載の製造方法。
- 前記結晶性X形アゴメラチン原料が、X形結晶が少なくとも95%を占めるアゴメラチン原料を指す、請求項5に記載の製造方法。
- 前記保護剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドンk30およびポリビニルピロリドンk90のうちの1種または複数である、請求項5に記載の製造方法。
- 前記保護剤が、5〜40%(w/w)の濃度を有する、請求項8に記載の製造方法。
- 前記医薬用アジュバントが、ラクトース、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはシリカである、請求項5に記載の製造方法。
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