JP2024028953A - 新規非晶質活性医薬成分 - Google Patents
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Abstract
【課題】保存中に実質的に非晶質の形態が維持される、非晶質のソラフェニブを含有する医薬製剤を提供する。【解決手段】粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)と混合された活性医薬成分(API)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬混合剤であって、前記APIは、ソラフェニブである、活性医薬混合剤(MMC-API混合剤)とする。【選択図】なし
Description
本発明は、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分、前記実質的に非晶質の活性医薬成分を含む経口医薬製剤、及びその製造方法に関する。本発明はまた、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)、当該粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の製造方法、並びに前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を用いて活性医薬成分(API)を固体及び実質的に非晶質の形態に安定化する方法に関する。
医薬品開発における最大の課題の一つは、医薬物質(活性医薬成分、API)がしばしば水性媒体に不溶又は難溶性であることである。API溶解性(医薬溶解性)が不十分又はわずかであると、バイオアベイラビリティが不十分又はわずかとなる。これは、通常、ヒトや動物等に投与すると、製剤の血漿中曝露量が低いことをいう。また、空腹時又は摂食時の状態により、患者間の薬物曝露量の有意なばらつき、ならびに単一患者内の薬物曝露量のばらつきがもたらされうる。
医薬品(製剤)が処方される場合、医薬物質はその結晶形で用いられることが多い。難溶性薬物の結晶形は溶解性に限界があるが、医薬物質の非晶形は対応する結晶形よりも溶解性及び溶解速度が良好である。しかしながら、非晶質型医薬には、そのほとんどが保存安定性に欠けるという問題がある。
現在市販されているAPIの約40%及び開発段階にある全APIの70%は、BCS(Biopharmaceutics Classification System)の定義に従うと、水溶性が低い。従って、研究開発パイプラインにおけるAPIと同様、溶解性の低いAPIがすでに商業化されていることの問題は重大である。しかしながら、正確な数字は、文献ごとにわずかに異なる。溶解性の制約が厳しいため、製剤開発中のAPIは、このため上市されない可能性がある。
例えば、粒子サイズ低減、シクロデキストリン複合体の形成及び非晶質製剤といった、薬物の溶解性を改善する様々な製剤技術が存在する。当該技術の目的は、溶解性が低い薬物が経口投与された場合のバイオアベイラビリティを高めることである。しかし、当該技術の多くが高価であり、及び/又は依然として溶解性の改善が不十分であるため、経口投与される薬物の水溶性を高めることは、医薬品開発における課題である。さらに、結晶形のAPIがごくわずかであるか、又は存在しない非晶質相の長期安定性は、医薬製剤開発に用いられる現存技術においても問題であり続けている。
非特許文献1は、メソ多孔質シリカ及びイブプロフェン、イトラコナゾール、テルミサルタン等のAPIを当該シリカに装填することを開示する。非特許文献1は、その研究で当該シリカがイトラコナゾールを32質量%を超えて装填すると安定化すると報告している。
特許文献1は、浸漬によりイトラコナゾールを60質量%までAPIに装填しうるメソ多孔質炭酸マグネシウム材料を開示する。イトラコナゾールは、APIに30質量%まで装填すると非晶質に保たれる。
非特許文献2は、トルフェナム酸及びリモナバントを含むメソ多孔質炭酸マグネシウム材料(粒子サイズ<50μm)を開示する。
Gupteら(British Journal of Pharmaceutical Research 16(6),2017,1-9)
Yangら(International Journal of Pharmaceutics 525,2017,183-190)
本発明が解決しようとする課題は、保存中に実質的に非晶質の形態が維持される、実質的に非晶質の活性医薬成分の提供である。
本発明が解決しようとする課題は、カプセル及び/又は錠剤のサイズを大きくせずに、治療に十分なAPIを装填しうる経口医薬製剤(医薬品)の提供であり、これは、しばしばカプセル又は錠剤が大きすぎて嚥下に問題がある患者の懸念事項であった。従って、患者のコンプライアンスは本発明のさらなる態様である。通常、APIの装填量と錠剤又はカプセルの大きさとの組み合わせは制限要因となる。
本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、熱処理された固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.0cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.0cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、熱処理された固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.0cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.0cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
さらに、本発明の態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~0.8cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~0.8cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
さらに、本発明の態様は、
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、熱処理された固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~0.8cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、熱処理された固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~0.8cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に開示され、特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であり、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、さらに、酸化マグネシウム(MgO)を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、平均孔サイズが3nm~8nmの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、平均孔サイズが4nm~7nmの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均BET表面積は、270~550m2/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均BET表面積は、290~500m2/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均BET表面積は、300~450m2/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均孔体積は、0.5~1.0cm3/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均孔体積は、0.5~0.8cm3/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、API量は、少なくとも25質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、API量は、少なくとも30質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、API量は、少なくとも35質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、API量は、少なくとも40質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、APIの量は、少なくとも45質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、APIの量は、少なくとも50質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、APIの量は、少なくとも55質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、APIの量は、少なくとも60質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、APIの量は、少なくとも65質量%である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、20~60質量%のAPIの量を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、30~50質量%のAPIの量を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、35~60質量%のAPIの量を含む。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、前記APIは、アジスロマイシン、フェノフィブラート、ゲフィチニブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロピナビル、パクリタキセル、プレドニゾロン、リトナビル、スルファメトキサゾール、テルミサルタン及びトルフェナム酸のいずれか1つから選択される。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、前記APIは、アファチニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、レゴラフェニブ、リバロキサバン、セレキシパグ、及びソラフェニブのいずれか1つから選択される。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、ここで、前記APIは、アビラテロン、アプレピタント、アリプラゾール、ボスチニブ、ダパグリフロジン、ダサチニブ、エルトロンボパグ、イブルチニブ、lesinurad、ルリコナゾール、マシタン、パルボシクリブ、ポサコナゾール、リルピビリン、リオシグアト、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びビラゾドンのいずれか1つから選択される。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、その圧縮指数は15以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、その圧縮指数は12以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、その圧縮指数は10以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、その圧縮指数は9以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、その圧縮指数は8以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、そのハウスナー比(Hausner ratio)は1.18以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、そのハウスナー比は1.15以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、そのハウスナー比は1.14以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、そのハウスナー比は1.13以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、そのハウスナー比は1.12以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、そのハウスナー比は1.11以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)であり、そのハウスナー比は1.10以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布は、d10値が80μm以上を示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d10値が90μm以上を示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d10値が70~110μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d10値が30~170μm又は20~40μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が75~500μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が75~250μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が100~250μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が150~250μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が170~210μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が95~125μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が140~230μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が75~500μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d50値が95~130μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d90値が260~350μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d90値が280~350μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d90値が305~350μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d90値が180~230μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、平均粒度分布が、d90値が260~360μmを示す粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分である。
本発明のさらなる態様は、医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤との混合剤において、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)を含む経口医薬製剤である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、経口医薬製剤的処方物であり、前記処方物と生物学的に同等である。
さらに、本発明の一態様は、活性医薬成分(API)の安定化に用いる、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)である。
本発明の一態様は、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、酸化マグネシウム(MgO)をさらに含んでよい。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、熱処理されて、熱処理された粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を提供する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の圧縮指数は、15以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の圧縮指数は、12以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の圧縮指数は、10以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の圧縮指数は、9以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の圧縮指数は、8以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)のハウスナー比は、1.18以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)のハウスナー比は、1.15以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)のハウスナー比は、1.14以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)のハウスナー比は、1.13以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)のハウスナー比は、1.12以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)のハウスナー比は、1.11以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)のハウスナー比は、1.10以下である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d10値は80μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d10値は90μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d10値は100μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d10値は70~110μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d10値は20~40μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は75~500μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は75~250μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は100~250μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は150~250μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は170~210μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は95~125μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は140~230μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値は95~230μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d90値は260~350μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d90値は280~350μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d90値は305~350μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d90値は180~360μm以上である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d90値は180~230μm以上である。
本発明の一態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMC及びAPI(MMC-API)は、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が150~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.1~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~200μmである平均粒径分布;
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が150~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.1~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~200μmである平均粒径分布;
である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)が、平均孔径が3nm~9nmの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)が、平均孔径が3nm~8nmの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)が、平均孔径が3nm~7nmの範囲である孔を有する。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、平均BET表面積が、150~500m2/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、平均BET表面積が、170~430m2/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均孔体積が、0.1~0.9cm3/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均孔体積が、0.15~0.8cm3/gの範囲である。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d10値が80~180μmを示す。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d10値が90~170μmを示す。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d10値が100~300μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d50値が130~300μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d50値が150~290μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d50値が160~280μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d50値が160~280μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d90値が150~450μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d90値が200~450μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d90値が220~440μmを示す。
さらに、本発明の一態様では、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d90値が250~430μmを示す。
本発明の一態様は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMC及びAPI(MMC-API)は、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が150~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.1~1.2cm3/gの範囲;
(iv)d10値が70~200μmである平均粒径分布;かつ、
(v)d50値が100~300μmである平均粒径分布
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が150~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.1~1.2cm3/gの範囲;
(iv)d10値が70~200μmである平均粒径分布;かつ、
(v)d50値が100~300μmである平均粒径分布
である。
さらに、本発明の一態様では、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMC及びAPI(MMC-API)は、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が150~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.1~1.2cm3/gの範囲;
(iv)d10値が70~200μmである平均粒径分布;
(v)d50値が100~300μmである平均粒径分布;かつ、
(vi)d90値が150~450μmである平均粒径分布
である。
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が150~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.1~1.2cm3/gの範囲;
(iv)d10値が70~200μmである平均粒径分布;
(v)d50値が100~300μmである平均粒径分布;かつ、
(vi)d90値が150~450μmである平均粒径分布
である。
物質装填量(すなわち、API装填)が高いと、特に結晶化しやすい物質(API)では、結晶化がおこりやすい。本発明者らは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)が、活性医薬成分(API)の装填量が高くても有用でありうることを示し、保存中にXRPD非晶質及びDSC非晶質のままである物質(API)を提供する。
さらに、本発明の一態様は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の製造方法であって以下の:
(i)0.5~5バール、又は0.5~8バールの圧力下、10~70℃、又は15~60℃の温度で、12~36時間、又は1週間まで撹拌することにより、反応混合物を得る工程;
(ii)前記反応混合物を-10~70℃で100mバール~1013mバールの圧力下で加熱し、ゲルを得る工程;
(iii)工程(ii)のゲルを50~70℃又は70~120℃で乾燥させて、粒子を得る工程;
(iv)最後に、工程(iii)で得られた粒子を240~300℃又は160~300℃の温度で熱処理する工程;かつ、
(v)工程(iv)で得られた粒子をサイズに関して粉砕及び分画する工程;
を含む、方法である。
(i)0.5~5バール、又は0.5~8バールの圧力下、10~70℃、又は15~60℃の温度で、12~36時間、又は1週間まで撹拌することにより、反応混合物を得る工程;
(ii)前記反応混合物を-10~70℃で100mバール~1013mバールの圧力下で加熱し、ゲルを得る工程;
(iii)工程(ii)のゲルを50~70℃又は70~120℃で乾燥させて、粒子を得る工程;
(iv)最後に、工程(iii)で得られた粒子を240~300℃又は160~300℃の温度で熱処理する工程;かつ、
(v)工程(iv)で得られた粒子をサイズに関して粉砕及び分画する工程;
を含む、方法である。
本発明の一態様では、工程(iv)で得られた固体MMC材料の粉砕(grinding)又は粉砕(milling)を行って、前記材料を粒状材料に変換し、これを粉砕又は粉砕(例えば、ジェット粉砕)することができる。
本発明の一態様では、工程(iv)で得られた粒子の分画は、例えば、湿式ふるい分け又は乾式ふるい分けによって行う。次いで、所望のサイズの粒子をサイズ分画し、70~430μmのd10値を示す粒径分布を提供する。
本発明のさらなる一態様は、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の製造方法であって、以下の:
(a)APIを溶媒へ溶解する工程;
(b)工程(a)の前記API溶液に、請求項22~38のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を添加する工程;
(c)前記溶媒を蒸発させる工程;かつ、
(d)場合によっては、前記最終生成物を乾燥する工程;
を含む。
(a)APIを溶媒へ溶解する工程;
(b)工程(a)の前記API溶液に、請求項22~38のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を添加する工程;
(c)前記溶媒を蒸発させる工程;かつ、
(d)場合によっては、前記最終生成物を乾燥する工程;
を含む。
〔定義〕
本明細書中で用いられる用語「難溶性API」、「難溶性薬物」及び「不十分な薬物溶解性」は、BCS II薬物について定義されるように、即時放出生成物の最高用量強度に基づいて、約1~約8のpHで溶解するのに、250mlを超える水性媒体が必要なAPIをいう。
本明細書中で用いられる用語「難溶性API」、「難溶性薬物」及び「不十分な薬物溶解性」は、BCS II薬物について定義されるように、即時放出生成物の最高用量強度に基づいて、約1~約8のpHで溶解するのに、250mlを超える水性媒体が必要なAPIをいう。
本明細書で用いられる用語「非晶質API」及び「実質的に非晶質API」は、その非晶質形態で維持され、X線粉末回折及び示差走査熱量測定によって検出される、結晶性物質を実質的に含まない固体活性医薬成分として定義される。したがって、非晶質API又は実質的な非晶質APIは、結晶性物質を実質的に含まず、XRPD回折像では鋭いピークを示さず、またDSCで測定した融点も示さない。
本明細書で用いられる用語「安定なAPI」とは、物理的に安定であり、室温(18~25℃)、相対湿度25%、室温(18~25℃)、相対湿度75%等の保存条件下で実質的に非晶質の形態で、少なくとも1ヶ月間、少なくとも3ヶ月間、又は少なくとも6ヶ月間、9ヶ月間、又は少なくとも1年以上存在し続けるAPIをいう。当該条件下での貯蔵の間、XRPD及びDSCにより検出されるような、結晶又は実質的な結晶は存在しない。
本明細書で用いられる用語「結晶性API」は、結晶性固体が剛性の長距離秩序を有するように、構造単位が固定された幾何学的パターン又は格子に配置されるAPIとして定義される。結晶を構成する構造単位は、原子、分子又はイオンでありうる。結晶性固体材料は明確な融点を示し、XRPD回折像(XRPDパターン)において鋭い特徴的な結晶性ピークを示す。
本明細書で用いられる用語「MMC」は、残留酸化マグネシウム及び/又はメタノールを含んでも含んでなくてもよい、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)をいう。
本明細書で用いられる用語「MMC-API」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量の実質的に非晶質の活性医薬成分を含む固体であり、本明細書及び特許請求の範囲中で用いられる用語「固体の実質的に非晶質の活性医薬成分」及び/又は「MMC-API」は、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)と混合されたAPIをいう。本発明のAPI及び粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)をともに混合剤としてもたらすことにより、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)が提供される。
用語「粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤におけるAPI」は、本発明により、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)と混合され、MMCに装填(添加)された活性医薬成分(本明細書では「MMC-API」という)を提供するAPI出発物質として定義される。
本明細書で用いられる用語「MMCに装填(添加)されたAPI」は、MMC(すなわち、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム)との混合剤におけるAPIをいう。
本明細書で用いられる用語「API装填(添加)」とは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)中、又は医薬製剤(すなわち、医薬品)中で処方されうるAPI出発物質の量をいう。
本明細書で用いられる用語「高API装填(添加)」は、出発原料として用いられるAPIの少なくとも20質量%の量として定義され、これは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤で、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(API)(MMC-API)を提供する。
本明細書で用いられる用語「wt(質量)%」は、質量%を意味し、これは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、混合物の総質量に対する成分の比率で表される質量分率である。
本明細書で用いられる用語「安定化」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の使用として定義され、これは、出発物質としての活性医薬成分との混合剤として、固体の実質的に非晶質の活性な医薬成分(MMC-API)を提供し、これは、室温及び相対湿度75%での少なくとも1ヶ月間の保存期間で、非晶質形態で維持される。
本明細書で用いられる用語「ピーク孔幅」は、窒素ガス吸着から得られた孔径分布曲線におけるy軸上の増分孔体積の最大(ピーク)値から抽出されたx軸上の孔幅値に対応する。
本明細書で用いられる用語「室温」又は「RT」は、18~25℃の温度として定義される。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、活性医薬成分が医薬品中に処方されている医薬組成物をいう。
本明細書で用いられる用語「医薬品」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)を、医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤との混合剤として共に含む医薬組成物として定義される。
本明細書で用いられる用語「活性医薬成分(API)」は、医学的治療が必要なヒト及び/又は動物に投与される医薬物質における医薬活性成分である物質をいう。
本発明による実質的に非晶質の活性医薬成分の製造に出発原料として有用なAPIは、遊離塩基の形態、酸又は中性の形態、塩の形態、結晶又は多形の形態、又は溶媒和物の形態のAPIであってよい。
本明細書で用いられる用語「医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤」とは、APIの例えば医薬品への製剤化において、医薬組成物中に含まれうるいかなる非治療剤をいう。
本明細書で用いられる用語「圧縮指数」(「カール(Carr)指数」ともいう)及び「ハウスナー(Hausner)比」は、粉体の流動性予測に用いられ、本明細書で用いられる用語「流動性」は、粉体の流動性をいう。流動性は、錠剤又はカプセルの製造過程における重要な要素である。
明細書及び特許請求の範囲を通して用いられる用語「圧縮指数」(カール指数)は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)、並びに本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の両方の状態における、かさ密度、サイズ及び形状、表面積、水分含有量、及び凝集性の尺度であり、タップ密度における差異及びバルク密度とタップ密度との間の比率(パーセント)である。カール指数の値が小さいほど流動性が高く、大きいほど流動性が低い。
本発明者らは、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(APIの存在下及び非存在下において)の粒径分布が、粒子の流動性(すなわち、APIの存在下及び非存在下の両方)に影響を及ぼすことを理解した。
粒子が小さすぎると放出特性は良好になるが、流動性が悪く、粉塵として作用することもある。一方、大きすぎる粒子は、API装填中に崩壊する傾向があり、小粒子が形成され、かつサイズ分布が不均一となり、その結果、用量精度が低くなり、小粒子により流動性が低下する。
明細書及び特許請求の範囲を通して用いられる用語「ハウスナー(Hausner)比」は、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の流動性、並びに本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の流動性をいい、タップ密度とバルク密度との間の比である。ハウスナー比が低いほど流動性が高く、ハウスナー比が高いほど流動性が低い。
流動性は欧州薬局方(European Pharmacopeia 9.0)に従って分類され、優(Excellent)、良好(good)、並(fair)、通過可能である(passable)、難(poor)、非常に難(very poor)、極めて難(very, very poor)と表わされる。
粉体のかさ密度は、未利用の粉体試料の質量と、粒子間ボイド体積の寄与を含むその体積との比である。従って、バルク密度は粉末粒子の密度と粉末層中の粒子の空間配置にともに依存する。体積密度はグラム/ミリリットル(g/ml)で表すが、国際単位は円柱を用いて測定するためキログラム/立方メートル(1g/ml=1000kg/m3)である。グラム/立方センチメートル(g/cm3)で表してもよい。小粒子の数が減ると、流動性が改善される。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布(average particle size distribution)」が、d10値が70μm以上を示す場合、粒子の体積の10%の最大値の粒径(粒子サイズ)が70μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が80μm以上を示す場合、粒子の体積の10%の最大値の粒径(粒子サイズ)が80μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が90μm以上を示す場合、粒子の体積の10%の最大値の粒径(粒子サイズ)が90μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が70~430μmを示す場合、粒子の体積の10%の最大値の粒径(粒子サイズ)が70~430μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が70~110μmを示す場合、粒子の体積の10%の最大値の粒径(粒子サイズ)が70~110μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が30~170μmを示す場合、粒子の体積の10%の最大値の粒径(粒子サイズ)が30~110μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が20~40μmを示す場合、粒子の体積の10%の最大値の粒径(粒子サイズ)が20~40μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が75~500μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が75~500μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が75~250μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が75~250μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が100~250μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が100~250μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が150~250μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が150~250μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が170~210μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が170~210μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が95~125μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が95~125μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が140~230μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が140~230μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が95~130μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が95~130μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d90値が260~350μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が260~350μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d90値が280~350μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が280~350μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d90値が305~350μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が305~350μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d90値が180~360μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が180~360μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が70~200μmを示す場合、粒子の体積の10%の粒径(粒子サイズ)が70~200μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が80~180μmを示す場合、粒子の体積の10%の粒径(粒子サイズ)が80~180μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d10値が90~170μmを示す場合、粒子の体積の10%の粒径(粒子サイズ)が90~170μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が100~300μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が100~300μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が130~300μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が130~300μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が150~290μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が150~290μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が160~280μmを示す場合、粒子の体積の50%の粒径(粒子サイズ)が160~280μmであることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d90値が150~450μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が150~450μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d90値が200~450μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が200~450μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d90値が220~440μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が220~440μm未満であることをいう。
本明細書で用いられる用語「平均粒径分布」が、d50値が250~430μmを示す場合、粒子の体積の90%の粒径(粒子サイズ)が250~430μm未満であることをいう。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質(MMC)の材料は、孔径、BET表面積、孔体積、及び粒子間の粒径分布等の技術的パラメータにばらつきがありうる多くの粒子からなる。用語「平均」が、「平均孔径」、「平均BET表面積」、「平均孔体積」及び「平均粒径」等の用語として用いられる場合は、メソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)及び/又はMMC-APIの特定の粒子の、平均孔径、平均BET表面積、平均孔体積、及び平均粒径をいうが、それらに限定されない。
本明細書及び特許請求の範囲を通じて用いられる用語「約」は、該当する場合、与えられた値の+/2%、又は数値の+/5%若しくは+/10%の偏差を示すのに用いられる。
本発明の一態様では、炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質(MMC)の材料は、X線粉末回折によって測定すると、非晶質である。
さらに、本発明の一態様では、本発明による炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質(MMC)の材料は、示差走査熱量測定によって測定すると、非晶質である。
本発明のなお一態様では、本発明による炭酸マグネシウムの粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質(MMC)の材料は、XRPD非晶質及びDSC非晶質の両方である。
本発明のなお一態様では、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質(MMC)の材料は、X線非晶質及びDSC非晶質メソ多孔質炭酸マグネシウム及び酸化マグネシウムの粒状複合材料である。
本発明の一態様では、酸化マグネシウムは、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質の材料を製造するプロセス由来の残留物である。
一般的な調製方法
I. 炭酸水素鉄(MMC)の一般的な製造方法
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、以下の工程:
(i)加圧反応器中で、15~60℃で12時間~1週間、0.5~8バールの圧力下で、酸化マグネシウム(MgO)及びメタノールを撹拌して、反応混合物を提供する工程;
(ii)前記反応混合物を-10~70℃で100mバール~1013mバールの圧力下で加熱し、ゲルを得る工程;
(iii)工程(ii)のゲルを70~120℃で乾燥させて、粒子を得る工程;
(iv)最後に、工程(iii)で得られた粒子を300℃の温度まで熱処理する工程;かつ、
(v)場合によっては、工程(iv)で得られた粒子をサイズに関して粉砕及び分画する工程;
を含む方法により調製しうる。
I. 炭酸水素鉄(MMC)の一般的な製造方法
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、以下の工程:
(i)加圧反応器中で、15~60℃で12時間~1週間、0.5~8バールの圧力下で、酸化マグネシウム(MgO)及びメタノールを撹拌して、反応混合物を提供する工程;
(ii)前記反応混合物を-10~70℃で100mバール~1013mバールの圧力下で加熱し、ゲルを得る工程;
(iii)工程(ii)のゲルを70~120℃で乾燥させて、粒子を得る工程;
(iv)最後に、工程(iii)で得られた粒子を300℃の温度まで熱処理する工程;かつ、
(v)場合によっては、工程(iv)で得られた粒子をサイズに関して粉砕及び分画する工程;
を含む方法により調製しうる。
工程(i)における撹拌の回転速度は、50~500rpmでよく、MgO[g]/メタノール[ml]比は、1:12.5、すなわち1.0g MgO/12.5mlメタノールであってよい。
粒子の最終的な場合による熱処理(iv)は、通常の雰囲気である炉を用いて行ってよい。温度は、室温から300℃まで5~15時間上昇させることができ、その後、温度を24時間まで上昇させた温度に固定してよい。
得られた材料は、固体材料又はケーキであり、次いで、これを粉砕して粒状材料にする。これは、粉砕(grinding)又は粉砕(millig)(例えば、ジェット粉砕)により行ってよい。次いで、所望の粒径の粒子をサイズ分画し、d10値が70~430μmgである粒径分布を提供する。
分画工程(v)は、大きさに関し、乾式ふるい分け又は湿式ふるい分けにより行ってよい。粒径はまた、異なる反応器、原料、又は熱処理のための異なる方法を用いて、合成中に制御されうる。
材料特性評価
孔径は窒素ガス吸着を用いて決定した。測定は、Gemini VII 2390又はTristar(登録商標)II Plus 3030の表面積及び空隙率分析器(Micromerics,Norcross,GA,USA)を77.3Kで作動させて行い、MMC及びAPI(MMC-API)を装填したMMCの空隙サイズ、空隙体積及びBET表面積を各々測定するために用いるデータを提供する。分析前に、100~200mgの試料を試料管に加え、105℃で少なくとも12時間、非真空下又は真空下で脱気する。窒素吸着等温線の吸着分岐に適用した密度汎関数理論(DFT)を用いて孔径分布を求めた。表面積は公知のBET方程式を用いて決定し、したがって窒素吸着等温式から算出する(Brunauerら、JACS,60,1938,309-319)。
孔径は窒素ガス吸着を用いて決定した。測定は、Gemini VII 2390又はTristar(登録商標)II Plus 3030の表面積及び空隙率分析器(Micromerics,Norcross,GA,USA)を77.3Kで作動させて行い、MMC及びAPI(MMC-API)を装填したMMCの空隙サイズ、空隙体積及びBET表面積を各々測定するために用いるデータを提供する。分析前に、100~200mgの試料を試料管に加え、105℃で少なくとも12時間、非真空下又は真空下で脱気する。窒素吸着等温線の吸着分岐に適用した密度汎関数理論(DFT)を用いて孔径分布を求めた。表面積は公知のBET方程式を用いて決定し、したがって窒素吸着等温式から算出する(Brunauerら、JACS,60,1938,309-319)。
本明細書に記載した窒素吸着分析によって測定したBET表面積は、本明細書に記載したような熱処理を受けていないMMCで測定した場合、より大きくなりうることに留意されたい。MMCを熱処理する、すなわち、200℃を超える温度で10時間以上、オーブン中でMMCを長時間高温に曝露して、残留メタノール含有量を通常4質量%未満に減少させる。残留メタノールの大部分はMMC孔内に分散しており、質量に依存して窒素吸着分析によるBET表面積の測定に影響を与えうる。したがって、非熱処理MMCのBET表面積は、400~900m2/g(450~900m2/g又は500~850m2/g等)の範囲である。本発明により測定されるBET表面積は、熱処理されたMMCで測定される。
粉末XRPDパターンは、Cu-Kα放射(λ=1.54オングストローム)を有するBruker D8 Advance Twin-Twin回折計(Bruker UK Ltd.、Coventry、UK)上で得られ、弾性X線散乱によりXRPDパターンを生成する。分析前に、試料は粉砕され、エタノールで分散され、そしてゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上の薄層として適用される。残留溶媒は、分析前に加熱ランプ下で蒸発させる。解析セットアップは、2θの範囲が20~80度、5~80度、又は5~65度であってよい。
DSCによって検出される結晶の存在又は非存在は、DSC(示差走査熱量測定)試料ホルダ中で質量を測定した試料を適当な温度で平衡化して決定される。温度を10℃/分で適当な温度まで上昇させ、その温度を平衡温度まで上昇させる前に、試料を5分間等温的に保持する。最終的に、温度は、試料の融点を十分上回るまで上昇する。平衡温度は-35℃であり、等温温度は80℃である。
粒径分布は、Malvern Mastersizer 3000を用いたレーザー回折を用いて、乾燥法を用いて測定する。粒径分布に変換された光散乱データは、非球形粒子系及び材料としてのMMC(MgCO3)(すなわち、屈折率、吸着率及び密度のMgCO3設定)を用いて、Mie散乱モデルを用いて解析される。試料を装置に添加する前に試料容器をよく混合して、良好なサンプリングを確実にする。測定用に数グラムの粉末を装置に添加し、測定時間を10~30秒に設定する。閉塞下限値を0.5%、上限値を5%、空気圧を1.5バーグに設定する。測定中は、供給速度を常に調整して、障害物を0.5%~5%の間に保持する。すべての測定を少なくとも3回繰り返して実行し、その結果から平均値を算出する。
MMC-API(又はMMC)の粒度分布は、Hydro MVアクセサリ付きMalvern Mastersizer 3000を用いたレーザー回折により湿式法を用いて測定することもできる。粒径分布に変換した光散乱データを、非球形粒子型を用いてMie散乱モデルを用いて解析した。屈折率は1.72、吸収は0.01とした。ソフトウェアでは、分散剤は屈折率1.33、レベルセンサ閾値100の水として設定される。分散したMMC-API(MMC)の沈殿を防止するために、最大ポンプ速度(3500rpm)を使用します。MMC-API、又はMMCを含む全ての測定は、10mM NaOH中で行われる。バックグラウンドを、10mMのNaOH及び3500rpmのポンプで装填したセルで採取した。通常の分析は、20mgのMMC-API、又はMMCを、5mlのガラスバイアル中の2.5mlの10mM水酸化ナトリウム中に、2分間の浴超音波処理によって分散させたものを含む。超音波処理後、MMC-API(MMC)を測定セルに移す。バイアルを数回すすぎ、すべての特定の材料が移されたことを確認する。測定時間はバックグラウンド10秒、試料10秒である。6つのサブランが行われ、それに基づいて平均結果が算出される。
粉体の流動性の検討
タップ密度及びかさ密度測定
機械的タッピング装置(Pharma Test PT-TD、Hainburg,Germany)を用いて、粉末の高密度装填性を評価する。直径12mm(n=3)のガラス円筒に10mlの粉末を装填し、秤量して初期バルク密度ρBulkを得る。その後、最も安定した配置が達成され、体積がもはや減少しなくなるまで、シリンダは機械的に一定の速度でタップされる。ρBulkと最終バルク密度ρtappedを比較した。非タップ見掛け体積V0と最終タップ見掛け体積Vfを測定し、式1と式2を用いて圧縮指数とハウスナー比を算出する。これらは粉末の流動性の測定に用いられる(欧州薬局方9.0)。
式1 圧縮率(%)=100x(V0 -Vf/V0)
2 Hausner比=V0 / Vf
II. 固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の調製
固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤におけるAPIを、以下の:
(a)APIを有機溶媒等の溶媒へ溶解する工程;
(b)工程(a)の前記API溶液に、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を添加する工程;
(c)前記溶媒を蒸発させる工程;かつ、
(d)場合によっては、前記最終生成物を乾燥する工程;
を含む、方法で調製することができる。
タップ密度及びかさ密度測定
機械的タッピング装置(Pharma Test PT-TD、Hainburg,Germany)を用いて、粉末の高密度装填性を評価する。直径12mm(n=3)のガラス円筒に10mlの粉末を装填し、秤量して初期バルク密度ρBulkを得る。その後、最も安定した配置が達成され、体積がもはや減少しなくなるまで、シリンダは機械的に一定の速度でタップされる。ρBulkと最終バルク密度ρtappedを比較した。非タップ見掛け体積V0と最終タップ見掛け体積Vfを測定し、式1と式2を用いて圧縮指数とハウスナー比を算出する。これらは粉末の流動性の測定に用いられる(欧州薬局方9.0)。
式1 圧縮率(%)=100x(V0 -Vf/V0)
2 Hausner比=V0 / Vf
II. 固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の調製
固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤におけるAPIを、以下の:
(a)APIを有機溶媒等の溶媒へ溶解する工程;
(b)工程(a)の前記API溶液に、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を添加する工程;
(c)前記溶媒を蒸発させる工程;かつ、
(d)場合によっては、前記最終生成物を乾燥する工程;
を含む、方法で調製することができる。
APIの出発原料である、フェノフィブラート、イブプロフェン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、リトナビル、テルミサルタンをSigma-Aldrichから購入した。APIの出発原料である、ゲフィチニブ、パクリタキセル、スルファメトキサゾール、トルフェナム酸、及び、アファチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ダパグリフロジン、ゲフィチニブ、イブルチニブ、レスチナド、ルリコナゾール、マシテンタン、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、ポサコナゾール、レゴラフェニブ、リルピビリン、リオシグアト、リバロキサバン、セレキシパグ、ソラフェニブ及びビラゾドンをChemtronicaから購入した。
API[g]/(粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC))[g]の比率は、標的API装填に依存し、例えば、30質量%のAPI装填では3/7、50質量%のAPI装填では1/1である。
工程a)でAPIを溶解するのに有用な溶媒の例は、メタノール又はエタノール等の低級アルコール、及びアセトン又はそれらの混合物である。また、1-ブタノール、2-ブタノール、酸性化エタノール(0.1% 1M HCl)、酢酸ブチル、tert-ブチルメチルエーテル、ジクロロメタン、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、エチルエーテル、ギ酸エチル、ギ酸、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、3-メチル-1-ブタノール、メチルエチルケトン、2-メチル-1-プロパノール、ペンタン、1-ペンタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸プロピル及びトリエチルアミンは、APIの溶出に有用である。
工程c)における溶媒の蒸発は、減圧、室温、70℃まで、例えば50~70℃で行うことができる。
工程d)の場合によっての乾燥は、70~100℃の温度で行うことができる。
API高装填量は、メソ多孔質物質の量を減らし、かつ、非晶質APIの製剤化でカプセル又は錠剤のサイズを小さくするのに有用であるが、結晶化のリスクがあるため、APIの量をそれほど高くすることはできない。
本発明者らは、新規な粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を開発し、安定な非晶質の活性医薬成分を提供する新しい技術を開発した。
本発明による実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)を得るため、ふるい分け後に得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を、蒸発フラスコ又は丸フラスコ等の容器、又はガラス/ガラスライニング/ステンレス鋼/ハステロイ反応器等の反応器中のAPIの溶液と混合する。装填工程は、活性医薬成分の特性に依存する。混合は撹拌、旋回、又は振とうによって行うことができ、室温(18~25℃)で行いうる。混合は、20~120分間又は30~60分間行うことができ、その後、溶媒を減圧下で蒸発させる。蒸発は、撹拌、振とう、又は容器の回転中に行われる。減圧は、500mバール以下、200mバール以下、100mバール以下等、900mバール以下であってよい。完全な装填工程、又は少なくとも溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレータ内で行ってよい。MMC-API(すなわち、APIを装填したMMC)を単離し、必要に応じて、例えば60~80℃、例えば約70℃で乾燥させる。
本発明の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、まず、適当な溶媒中のAPIの溶液を調製し、続いてMMC上に湿式含浸させること、溶解したAPIを、分散したMMC粒子とともに噴霧乾燥させること、気流によって懸濁したMMC材料上にAPIを噴霧すること(流体床セットアップ)、溶解したAPIを低又は高せん断湿式顆粒化することにより、溶解したAPIを噴霧することによって、又は他のいかなる医薬的方法によって得ることできる。
MMCとAPIとの混合物(本発明による固体の実質的に非晶質の活性医薬成分、MMC-API)が、熱処理されていないMMC、すなわち、通常7質量%を超える残留メタノール含有量を有するMMC上に調製される場合、BET表面積は、そのようなMMC-API上でより大きくなりうることに留意されたい。熱処理されていないMMC上に調製されたMMC-APIのBET表面積は、このような場合、300~600m2/g(310~550m2/g又は320~500m2/g等)の範囲である。本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているようなBET表面積は、MMC材料にAPIを装填する前に熱処理されたMMC上に調製されたMMC-API上で測定される。
安定性試験
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)を、相対湿度が実質的に75%であるように、飽和NaCl混合物を含むデシケーター中室温で保存する。非晶質形態の安定性は、XRPDとDSCを用いて、1ヶ月、1年以上といった異なる時点で測定する。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)を、相対湿度が実質的に75%であるように、飽和NaCl混合物を含むデシケーター中室温で保存する。非晶質形態の安定性は、XRPDとDSCを用いて、1ヶ月、1年以上といった異なる時点で測定する。
粉末XRPDパターンは、Cu-Kα放射(λ=1.54オングストローム)であるBruker D8 Advance Twin-Twin回折計(Bruker UK Ltd.、Coventry、UK)上で得られ、弾性X線散乱によりXRPDパターンを生成する。分析前に、試料は粉砕され、エタノールで分散され、ゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上の薄層として、又は乾燥粉末として適用されうる。分析前に、加熱ランプ又は赤外線の下で、残存する溶媒を蒸発させる。解析セットアップは、2θの範囲が20~80度、5~80度、又は5~65度であってよい。
DSC分析は、DSC(Differential Scanning Calorimetry)試料ホルダ中で質量を測定した試料を適当な温度で平衡化して決定される。温度は、10℃/分で、試料を適当な温度まで上昇させる。
平衡温度まで温度を上昇させる前に、5分間等温に保った。最後に、APIの融点よりも十分高い温度まで温度を上昇させる。平衡温度は-35℃であり、等温温度は80℃である。
平衡温度まで温度を上昇させる前に、5分間等温に保った。最後に、APIの融点よりも十分高い温度まで温度を上昇させる。平衡温度は-35℃であり、等温温度は80℃である。
API及び添加剤の化学的完全性の評価に、添加剤を用いる場合、適当なソフトウェアを備え、適当なポンプ、オートサンプラー、カラム、カラムオーブン及びUV-VIS検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー(HPLC)システムを用いてよい。分離に用いられる分析カラムは、用いられるシステムのタイプ及び分析される化学物質を考慮して選択される。通常の分析は、25±2℃の一定カラム温度下で実施され、分離は、通常、アセトニトリルを構成する移動相を用いてアイソクラティックモードで実施されるが、これに限定されない。使用前、移動相を、ミリポア0.45μmフィルターを用いて濾過し、超音波浴上で脱気してよい。最適化後、理想的な流量を同定し、適当な容量及び濃度の試料をHPLCシステムに注入して分析を開始する。分析目標は、親化学物質の実体及び/又は化学分解生成物の存在の有無を特定することである。
医薬製剤
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤と混合された経口医薬製剤として処方されうる。有用な経口医薬製剤(医薬品)の例は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤又はカシェ剤のいずれか1つから選択することができ、各々、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような所定量の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を含有する。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤と混合された経口医薬製剤として処方されうる。有用な経口医薬製剤(医薬品)の例は、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤又はカシェ剤のいずれか1つから選択することができ、各々、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような所定量の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を含有する。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を調製する際に有用な医薬的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤の例は、増粘剤、芳香剤、希釈剤、乳化剤、分散助剤、担体物質、潤滑剤又は結合剤である。通常の医薬担体には、結合剤(例えば、予めゼラチン化したトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース等);装填剤(例えば、ラクトース、グルコース、スクロース及び他の糖、微結晶セルロース、ペクチン、ゼラチン、硫酸カルシウム、エチルセルロース、エチルセルロース、リン酸水素カルシウム等);潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン酸、金属ステアリン酸、水素化植物油、コーンスターチ、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等);崩壊剤(例えば、デンプン及びデンプングリコール酸ナトリウム);湿潤剤;希釈剤;着色剤;乳化剤;pH緩衝剤;保存剤;及びそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、当業者に公知のいかなる適当な製剤技術を用いて、錠剤、散剤、カプセル又はカシェ剤に製剤化することができる。あるいは、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、硬質ゼラチンカプセル又は軟質ゼラチンカプセル等のカプセルに装填することができる。
医薬的使用
本発明の一つの態様は、治療における、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の使用である。
本発明の一つの態様は、治療における、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の使用である。
さらに、本発明の態様は、乳がん、前立腺がん又は肺がん等のがん;細菌感染等の感染症;HIV感染症;高血圧等の心疾患;疼痛;片頭痛;炎症;喘息;アレルギー反応;2型糖尿病等の糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチの治療用の本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性な医薬成分(MMC-API)である。
本発明のさらなる一態様は、乳がん、前立腺がん又は肺がん等のがん;細菌感染等の感染症;HIV感染症;高血圧等の心疾患;疼痛;片頭痛;炎症;喘息;アレルギー反応;2型糖尿病等の糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチ等の治療薬の製造に、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されている固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を用いることである。
本発明のさらなる一態様は、乳がん、前立腺がん又は肺がん等のがん;細菌感染等の感染症;HIV感染症;高血圧等の心疾患;疼痛;片頭痛;炎症;喘息;アレルギー反応;2型糖尿病等の糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチ等の治療方法であり;それにより、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているような固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)が、当該治療が必要な対象に投与される。
本明細書に開示された使用又は医学症状の治療は、単剤療法又は併用療法であってよい。〔実施例〕
本明細書に開示された使用又は医学症状の治療は、単剤療法又は併用療法であってよい。〔実施例〕
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の調製及び流動性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムを以下の:
(i)160gの酸化マグネシウム(MgO)(スウェーデン、ブレンタングノルディックABテーベーから購入したMagnesia295)及び2Lのメタノール(スウェーデン、ローザースバーグ、ソルベコABから購入)をステンレス鋼圧力反応器中で攪拌する;
(ii)(i)からの溶液を室温で8日間、4バールのCO2圧をかけ、撹拌(500rpm)する;
(iii)(ii)で形成した反応液をロータリーエバポレータに接続したエバポレーションフラスコに移す;
(iv)ロータリーエバポレータを用いて反応液を60~80℃、950mバール及び60rpmで4時間加熱し、ゲルを得る;
(v)回転蒸発器を用いて80~100℃、950mバール及び60rpmで1時間ゲルを乾燥させ、粒子を形成する;
(vi)最後に、工程(v)の粒子を、炉を用いて、通常雰囲気中で250℃の温度で熱処理する工程、ここで、当該温度は、以下の工程:
1時間15分間で室温から80℃に上昇;
2時間で80℃から120℃に上昇;
2時間で120℃から150℃に上昇;
2時間で150℃から250℃に上昇、計14時間後に炉を回転させ、電源をおとして炉内を放冷した;
で、室温から250℃まで段階的に温度を上昇させた;
(vii)得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムを乳鉢と乳棒で粉砕し、振動型ふるい機AS 200塩基(Retsch GmbH,ハーン、ドイツ)及びメッシュサイズ:710μm、500μm、250μm、150μm、100μm、75μm及び50μmのふるいを用いて篩分け(30分間、振幅100%)する;
方法で調製した。
得られたMMC上の窒素ガス吸着分析、XRPD、及びタップ密度及びバルク密度測定を含む粉末流動性の試験は、本明細書の他の箇所に記載されているように実施される。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムを以下の:
(i)160gの酸化マグネシウム(MgO)(スウェーデン、ブレンタングノルディックABテーベーから購入したMagnesia295)及び2Lのメタノール(スウェーデン、ローザースバーグ、ソルベコABから購入)をステンレス鋼圧力反応器中で攪拌する;
(ii)(i)からの溶液を室温で8日間、4バールのCO2圧をかけ、撹拌(500rpm)する;
(iii)(ii)で形成した反応液をロータリーエバポレータに接続したエバポレーションフラスコに移す;
(iv)ロータリーエバポレータを用いて反応液を60~80℃、950mバール及び60rpmで4時間加熱し、ゲルを得る;
(v)回転蒸発器を用いて80~100℃、950mバール及び60rpmで1時間ゲルを乾燥させ、粒子を形成する;
(vi)最後に、工程(v)の粒子を、炉を用いて、通常雰囲気中で250℃の温度で熱処理する工程、ここで、当該温度は、以下の工程:
1時間15分間で室温から80℃に上昇;
2時間で80℃から120℃に上昇;
2時間で120℃から150℃に上昇;
2時間で150℃から250℃に上昇、計14時間後に炉を回転させ、電源をおとして炉内を放冷した;
で、室温から250℃まで段階的に温度を上昇させた;
(vii)得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムを乳鉢と乳棒で粉砕し、振動型ふるい機AS 200塩基(Retsch GmbH,ハーン、ドイツ)及びメッシュサイズ:710μm、500μm、250μm、150μm、100μm、75μm及び50μmのふるいを用いて篩分け(30分間、振幅100%)する;
方法で調製した。
得られたMMC上の窒素ガス吸着分析、XRPD、及びタップ密度及びバルク密度測定を含む粉末流動性の試験は、本明細書の他の箇所に記載されているように実施される。
結果
平均粒径(D50)は各々、630.0μm,203.4μm,112.1μm,60.3μm,45.8μm,24.0μmであった。
得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、BET表面積が378m2/g、かつ、孔の直径が<10nmからで、孔体積の~100%までの孔体積は0.71cm3/gであった。
異なるサイズの画分のバルク及びタップ密度を表1に示す。得られた値を用いて、各サイズ画分についてCarr指数及びハウスナー比を算出し、かつ、欧州薬局方によって分類された流量特性は、画分1及び2は優良(Excellent)、画分3は良好(good)、画分4及び5はやや難(poor)、画分6はとても難(very poor)に分類した。結果を以下の表1に要約する。
平均粒径(D50)は各々、630.0μm,203.4μm,112.1μm,60.3μm,45.8μm,24.0μmであった。
得られた粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、BET表面積が378m2/g、かつ、孔の直径が<10nmからで、孔体積の~100%までの孔体積は0.71cm3/gであった。
異なるサイズの画分のバルク及びタップ密度を表1に示す。得られた値を用いて、各サイズ画分についてCarr指数及びハウスナー比を算出し、かつ、欧州薬局方によって分類された流量特性は、画分1及び2は優良(Excellent)、画分3は良好(good)、画分4及び5はやや難(poor)、画分6はとても難(very poor)に分類した。結果を以下の表1に要約する。
表1:粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(以下の表ではMMC)の実施例1で得られた6つの異なる画分の流動性。値は平均値と(s.d)として与えられる。
*欧州薬局方第9.0版(2016)第2章9.36粉体の流れによる
MMC-APIの調製と安定性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を3バッチ調製し、上記のように分析したが、100μm及び250μmのメッシュサイズのみを篩分けに用いた。用いた粒状メソ多孔質MMC材料は、BET表面積が約340~590m2/g、かつ、孔の直径が<10nmから、孔体積は約0.56~1.05cm3/gが孔体積の約100%までであった。用いた酸化マグネシウム(MgO)は、Lehmann&Voss&Coから購入した。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を3バッチ調製し、上記のように分析したが、100μm及び250μmのメッシュサイズのみを篩分けに用いた。用いた粒状メソ多孔質MMC材料は、BET表面積が約340~590m2/g、かつ、孔の直径が<10nmから、孔体積は約0.56~1.05cm3/gが孔体積の約100%までであった。用いた酸化マグネシウム(MgO)は、Lehmann&Voss&Coから購入した。
APIを装填したMMC材料、すなわちMMCとAPIの混合物(MMC‐API)は、APIの種類と量に依存して、平均BET表面積が100~286m2/g、総孔体積が0.17~0.8cm3/gを示し、ピーク孔径は非装填材料と比較して~1nm小さくなった。
各API出発物質、すなわち、アジスロマイシン、フェノフィブラート、ゲフィチニブ、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロピナビル、パクリタキセル、プレドニゾロン、リトナビル、スルファメトキサゾール、テルミサルタン及びトルフェナム酸を各々エタノール(pH 6~10)に溶解し、メソ多孔質粒子(MMC)を溶液に添加した。標的API装填は30質量%及び/又は50質量%であった。当該メソ多孔質粒子を20~60分間、マグネチックスターラーを用いて室温でAPI溶液と混合した。混合後、エタノールを減圧(500~100mバール)及び60℃で回転蒸発器(加熱バスB-305、加熱バスB-300系、真空ポンプV-300及びインターフェースI-300又はインターフェースI-300 Pro装着のBuechi Rotavapor(登録商標)R-200又はRotavapor(登録商標)R-300 ブチ、フラウィル、スイス)を用いて除去した。最後に得られた固体の実質的に非晶質APIを、70℃のオーブン中で乾燥させた。塩酸塩として用いたゲフィチニブを除き、すべてのAPI出発物質を各々遊離形態で用いた。
得られた固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC‐API)を、窒素ガス吸着により分析し、孔径、孔体積及びBET表面積を測定した。XRPD及びDSCを実施して、APIが非晶質状態で存在するかを決定した。
窒素ガス吸着は、77.3Kで、Gemini VII 2390又はTristar(登録商標)II Plus 3030の表面積で行う。100~200mgのMMC-APIで作動する多孔性分析器(米国、ノークロス、マイクロメリティクス)を試料チューブに添加し、105℃で少なくとも12時間脱気した後、分析した。
Bruker D8 Twin Twin X線回折計(Bruker UK Ltd.コベントリー、英国)を用いて、Cu-Kα線(λ=1.54オングストローム)を用いてXRPDを測定し、エタノールを試料に添加して、シリコンゼロバックグラウンド試料ホルダ上に懸濁液を作製した。分析前に溶媒を光の下で蒸発させた。解析設定は、20~80°、5~80°、5~65°の2θ範囲とした。
試料2~3mgをアルミニウム皿に加え、その上にアルミニウム蓋を置き、クリンパを用いてしっかりと閉じてDSC分析を行った。針を用いて皿の中央にピンホールを形成して、分析中に試料中の水分を蒸発させる。
以下の条件でDSC分析を実施した:
サイクル1:
-35℃での平衡化
サイクル2:
ランプ10℃/分 80.00℃まで
平衡化5分
ランプ10℃/分 -35℃まで
サイクル3:
各APIの融解温度を十分に上回るまで、10℃/分のランプを行う
固体の実質的に非晶質のAPI試料(すなわち、MMC-API)である、アジスロマイシン、フェノフィブラート、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロピナビル、プレドニゾロン、リトナビル30質量%、スルファメトキサゾール、テルミサルタン30質量%、トルフェナム酸30質量%及び50質量%を、飽和NaCl溶液を含むデシケーター中室温で保存した結果、相対湿度は75%であった。保存1カ月後及び保存1年後に、上記のようにXRPD及びDSCを用いて試料を分析し、依然として非晶質であるか、結晶化しているかを判定した。
以下の条件でDSC分析を実施した:
サイクル1:
-35℃での平衡化
サイクル2:
ランプ10℃/分 80.00℃まで
平衡化5分
ランプ10℃/分 -35℃まで
サイクル3:
各APIの融解温度を十分に上回るまで、10℃/分のランプを行う
固体の実質的に非晶質のAPI試料(すなわち、MMC-API)である、アジスロマイシン、フェノフィブラート、イブプロフェン、ケトプロフェン、ロピナビル、プレドニゾロン、リトナビル30質量%、スルファメトキサゾール、テルミサルタン30質量%、トルフェナム酸30質量%及び50質量%を、飽和NaCl溶液を含むデシケーター中室温で保存した結果、相対湿度は75%であった。保存1カ月後及び保存1年後に、上記のようにXRPD及びDSCを用いて試料を分析し、依然として非晶質であるか、結晶化しているかを判定した。
実施例2の結果
孔体積、BET表面積及び孔サイズの変化から分かるように、全APIを、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムに装填して、MMC-APIを得た。窒素ガス吸着の結果を以下の表2aに示す。
孔体積、BET表面積及び孔サイズの変化から分かるように、全APIを、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムに装填して、MMC-APIを得た。窒素ガス吸着の結果を以下の表2aに示す。
表2a.粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)へのAPI装填後の、MMC-APIを提供する孔体積、BET表面積及びピーク孔幅。
MMCに装填されたアジスロマイシン(MMC-アジスロマイシンという)のピーク孔幅も図1に示す。
MMCに装填されたアジスロマイシン(MMC-アジスロマイシンという)のピーク孔幅も図1に示す。
MMCに装填された各APIは、表2b及び図2に示すように、XRPD及びDSCに従って非晶質であった。
表2b.MMC-APIを提供する、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)に装填後のAPIの物理的状態
75%の相対湿度と室温で1か月間保存した後、試料(MMC‐API)をXRPD及びDSCを用いて再度分析した。3ヵ月以上(3ヵ月、6ヵ月、12ヵ月(1年)、15ヵ月及び/又は17ヵ月)の保存後にも検体を分析した。結果を表2c及び図3に示す。
表2c.室温、相対湿度75%で保存後の固体の実質的に非晶質のAPI(MMC-API)の物理的状態
MMC-APIの調製及び安定性試験の一般的方法
適当量のAPIを容器に添加し、適当量の適当な有機溶媒を添加してAPIを溶解する。API-溶媒混合物は、APIが完全に溶解するまで(通常1~150分間)、室温から55℃の範囲の温度で、又は該当する場合、超音波処理する。さらに、本発明に関するMMCをAPI溶液に添加する。標的API装填量は、20~30質量%である。メソ多孔質粒子(MMC)を、室温(20~25℃)でフラスコを10秒間手で旋回させてAPI溶液と混合し、容器を回転蒸発器(加熱バスB-305、加熱バスB-300ベース、真空ポンプV-300及びインターフェースI-300又はインターフェースI-300 Pro、ブチ、フラウィル、スイス)に取り付ける。溶媒を混合物から、室温から60℃の温度範囲で50~990mバールの圧力範囲で、回転速度60rpm又は100rpmで蒸発させる。溶媒蒸発から得られた固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(本明細書ではMMC-APIという)を、その後、オーブンに入れ、最終的に乾燥、通常80℃で16~92時間、乾燥する。最終的に乾燥した中間体を容器から取り出し、窒素ガス吸着により分析して、孔径、孔体積及びBET表面積を測定するとともに、XRPD及びDSCによりAPIが非晶質状態で存在するか否かを測定する。
適当量のAPIを容器に添加し、適当量の適当な有機溶媒を添加してAPIを溶解する。API-溶媒混合物は、APIが完全に溶解するまで(通常1~150分間)、室温から55℃の範囲の温度で、又は該当する場合、超音波処理する。さらに、本発明に関するMMCをAPI溶液に添加する。標的API装填量は、20~30質量%である。メソ多孔質粒子(MMC)を、室温(20~25℃)でフラスコを10秒間手で旋回させてAPI溶液と混合し、容器を回転蒸発器(加熱バスB-305、加熱バスB-300ベース、真空ポンプV-300及びインターフェースI-300又はインターフェースI-300 Pro、ブチ、フラウィル、スイス)に取り付ける。溶媒を混合物から、室温から60℃の温度範囲で50~990mバールの圧力範囲で、回転速度60rpm又は100rpmで蒸発させる。溶媒蒸発から得られた固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(本明細書ではMMC-APIという)を、その後、オーブンに入れ、最終的に乾燥、通常80℃で16~92時間、乾燥する。最終的に乾燥した中間体を容器から取り出し、窒素ガス吸着により分析して、孔径、孔体積及びBET表面積を測定するとともに、XRPD及びDSCによりAPIが非晶質状態で存在するか否かを測定する。
窒素ガスの吸着は、77.3KでTristar(登録商標) II Plus 3030の表面積で行う。100~200mgのMMC-APIで作動する多孔性分析器(米国ノークロス州マイクロメリティクス)を試料チューブに添加し、105℃で少なくとも12時間減圧下で分析前に脱気する。
XRPDは、Cu-Kα線(λ=1.54オングストローム)を有するBruker D8 Twin Twin X線回折計(Bruker UK Ltd.,コベントリー、英国)を用いて測定し、分析前に、MMC-APIを粉砕し、エタノール等の溶媒中に分散させ、ゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上の薄層として塗布するか、又は粉砕し、乾燥材料としてゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上に塗布する。分析前に、残存する溶媒を加熱ランプ下で蒸発させる。解析設定は、2θの範囲が20~80度、5~80度、5~65度である。
DSC分析は、DSC Q2000(TA Instruments,Newcastle,DE,USA)を用いて実施する。2~3mgのMMC-APIをアルミニウム皿に塗布し、その上にアルミニウム蓋を置き、クリンパを用いてしっかりと閉じる。針を用いて皿の中央にピンホールを形成して、分析中に試料から水分を蒸発させる。
以下の条件によりDSC分析を実施した:
サイクル1:
-35℃での平衡化
サイクル2:
ランプ10℃/分~80.00℃
平衡化5分ランプ10℃/分~-35℃
サイクル3:
各APIの融解温度を十分上回るまで、10℃/分のランプを行う。
以下の条件によりDSC分析を実施した:
サイクル1:
-35℃での平衡化
サイクル2:
ランプ10℃/分~80.00℃
平衡化5分ランプ10℃/分~-35℃
サイクル3:
各APIの融解温度を十分上回るまで、10℃/分のランプを行う。
固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、飽和NaCl溶液を含むデシケーター中室温で保存され、相対湿度が75%となる。MMC-APIは、保存期間1ヶ月後及び保存期間nヶ月後に、上記のようにXRPD及びDSCを用いて分析し、MMC-APIが依然として非晶質であるか、結晶化しているかが判定される。
実質的に非晶質の固体ダパグリフロジン(MMC-ダパグリフロジン)の調製及び安定性試験
ダパグリフロジン1499.8mgを蒸発フラスコに添加した。酢酸エチル250mlを添加して、ダパグリフロジンを溶解した。混合物を、ダパグリフロジンが溶解するまで、20℃で5分間、次いで、50℃で20分間超音波処理した。メソ多孔質粒子(MMC)3499.2mgをダパグリフロジン溶液に添加した。ダパグリフロジンの標的API装填量は30質量%であった。メソ多孔質粒子(MMC)を、室温(20~25℃)で、フラスコを10秒間手で旋回させてダパグリフロジン溶液と混合し、その後、蒸発フラスコをロータリーエバポレータ(Interface I-300 Proと共に)に取り付けた。溶媒を混合物から250mバール、温度40℃、回転速度60rpmで蒸発させた。15分後、圧力を200mバールに低下させ、蒸発をさらに35分継続した。さらに圧力を190mバールに下げ、蒸発をさらに60分間続けた。最後に、酢酸エチルが蒸発するまで圧力を150mバールまで1分間減圧し、固体、実質的に非晶質のダパグリフロジン(本明細書ではMMC-ダパグリフロジンという)を得た。MMC-ダパグリフロジンをオーブンに入れ、最終的に80℃で24時間乾燥させた。最後に乾燥したMMC-ダパグリフロジンを蒸発フラスコから取り出し、窒素ガス吸着により分析し、孔サイズ、孔体積及びBET表面積、及びXRPD及びDSCを測定して、ダパグリフロジンがその非晶質状態で存在するかどうかを決定した。
ダパグリフロジン1499.8mgを蒸発フラスコに添加した。酢酸エチル250mlを添加して、ダパグリフロジンを溶解した。混合物を、ダパグリフロジンが溶解するまで、20℃で5分間、次いで、50℃で20分間超音波処理した。メソ多孔質粒子(MMC)3499.2mgをダパグリフロジン溶液に添加した。ダパグリフロジンの標的API装填量は30質量%であった。メソ多孔質粒子(MMC)を、室温(20~25℃)で、フラスコを10秒間手で旋回させてダパグリフロジン溶液と混合し、その後、蒸発フラスコをロータリーエバポレータ(Interface I-300 Proと共に)に取り付けた。溶媒を混合物から250mバール、温度40℃、回転速度60rpmで蒸発させた。15分後、圧力を200mバールに低下させ、蒸発をさらに35分継続した。さらに圧力を190mバールに下げ、蒸発をさらに60分間続けた。最後に、酢酸エチルが蒸発するまで圧力を150mバールまで1分間減圧し、固体、実質的に非晶質のダパグリフロジン(本明細書ではMMC-ダパグリフロジンという)を得た。MMC-ダパグリフロジンをオーブンに入れ、最終的に80℃で24時間乾燥させた。最後に乾燥したMMC-ダパグリフロジンを蒸発フラスコから取り出し、窒素ガス吸着により分析し、孔サイズ、孔体積及びBET表面積、及びXRPD及びDSCを測定して、ダパグリフロジンがその非晶質状態で存在するかどうかを決定した。
窒素ガス吸着を、77.3 KでTristar(登録商標) II Plus 3030表面積で実施した。100-200mg MMC-ダパグリフロジンで作動する多孔性分析器(米国ノークロス州マイクロメリティクス)を試料チューブに添加し、105℃で少なくとも12時間減圧下で脱気した後、分析した。
XRPDは、Cu-Kα線(λ=1.54オングストローム)を有するBruker D8 Twin Twin X線回折計(Bruker UK Ltd.,コベントリー、英国)を用いて測定した。、分析前に、MMC-APIを粉砕し、エタノール等の溶媒中に分散させ、ゼロバックグラウンドシリコン試料ホルダ上に塗布した。分析前に溶媒を光の下で蒸発させた。解析セットアップは2θの範囲:5~80°であった。
DSC分析は、DSC Q2000(TA Instruments,Newcastle,DE,USA)を用いて実施する。MMC-ダパグリフロジン3.0mgをアルミニウム皿に塗布し、その上にアルミニウム蓋を置き、クリンパを用いてしっかりと閉じる。針を用いて皿の中央にピンホールを形成して、分析中に試料から水分を蒸発させる。
以下の条件によりDSC分析を実施した:
サイクル1:
-35℃での平衡化
サイクル2:
ランプ10℃/分~80.00℃
平衡化5分
ランプ10℃/分~-35℃
サイクル3:
ランプ10℃/分~300℃
MMC-ダパグリフロジンを、飽和NaCl溶液を含むデシケーター中室温で保存した結果、相対湿度が75%となった。MMC-ダパグリフロジンを、1ヵ月及び3ヵ月の保存後、上記のようにXRPD及びDSCを用いて分析し、MMC-APIが依然として非晶質であるか、結晶化しているかを判定した。
以下の条件によりDSC分析を実施した:
サイクル1:
-35℃での平衡化
サイクル2:
ランプ10℃/分~80.00℃
平衡化5分
ランプ10℃/分~-35℃
サイクル3:
ランプ10℃/分~300℃
MMC-ダパグリフロジンを、飽和NaCl溶液を含むデシケーター中室温で保存した結果、相対湿度が75%となった。MMC-ダパグリフロジンを、1ヵ月及び3ヵ月の保存後、上記のようにXRPD及びDSCを用いて分析し、MMC-APIが依然として非晶質であるか、結晶化しているかを判定した。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム中へのダパグリフロジンの装填のためにこの実施例で与えられた特定の条件を表3a及び表3bに要約する。実施例3で既に記載した一般的なAPI装填手順に従い、アファチニブ、ボスチニブ、クリゾチニブ、ゲフィチニブ、イブルチニブ、レスチナド、ルリコナゾール、マシテンタン、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、ポサコナゾール、レゴラフェニブ、リルピビリン、リオシグアト、リバロキサバン、セレキシパグ、ソラフェニブ及びビラゾドンについての特定の条件を以下の表3a及び表3bに示す。全てのMMC-APIは、上記のように、窒素ガス吸着、XRPD及び/又はDSCによって分析した。
表3a.MMCにロードされた選択されたAPI、対応する非晶質MMC-APIの製造に適用される量及びパラメータ
表3b.一般的な装填説明書による溶媒蒸発によるMMCへのAPIの装填用の特定条件を適用して、対応する非晶質MMC-APIを製造する
結果
孔体積、BET表面積及び孔サイズの変化から分かるように、全てのAPIを粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)に装填した。無装填のメソ多孔質粒子状炭酸マグネシウム(MMC)(表3c)及び装填後の材料(MMC)(表3d)の窒素ガス吸着の結果を以下に示す。MMCバッチ2に装填されたダパグリフロジン(MMC-ダパグリフロジンという)と比較したMMCバッチ2のピーク孔幅を図4に示す。
表3c.MMCの孔体積、BET表面積及びピーク孔幅
表3d.MMC-API(MMCへのAPI装填後)の孔体積、BET表面積及びピーク孔幅
XRPD及び/又はDSCの結果によれば、測定した装填APIは、表3e及び図5に示すように、全て非晶質であった。
表3e.MMC(MMC-API)への装填後のAPIの物理的状態
MMC-API(アファチニブ(2)、リルピビリン、リオシグアト、セレキシパグ(2)及びビラゾドンを除く)を75%の相対湿度及び室温で1ヵ月間保存した後、XRPD及びDSCを用いて再度分析した。XRPD及びDSCからの結果を表3fに示し、図6、図7及び図8に示す。
表3f.室温、相対湿度75%で保存後の固体の実質的に非晶質のAPI(MMC-API)の物理的状態
固体の実質的に非晶質のAPI(MMC-API)の流動性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を、最終熱処理は250℃までの10時間加熱、次いで250℃における保持10時間、次いで室温までの自由冷却を行う以外は、実施例1に記載のように調製した。MMCは、材料特性評価に記載されているように分析した。メソ多孔質粒子状物質(MMC)は、平均BET表面積が約320~445m2/gの範囲、平均孔体積が約0.5~0.8cm3/gの範囲、及び孔体積の約100%は、直径10nm未満の孔であった。用いた酸化マグネシウム(MgO)は、Lehmann&Voss&Coから購入した。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を、最終熱処理は250℃までの10時間加熱、次いで250℃における保持10時間、次いで室温までの自由冷却を行う以外は、実施例1に記載のように調製した。MMCは、材料特性評価に記載されているように分析した。メソ多孔質粒子状物質(MMC)は、平均BET表面積が約320~445m2/gの範囲、平均孔体積が約0.5~0.8cm3/gの範囲、及び孔体積の約100%は、直径10nm未満の孔であった。用いた酸化マグネシウム(MgO)は、Lehmann&Voss&Coから購入した。
MMC材料を3ロットに分け、3種類の異なるAPI(アジスロマイシン、イブプロフェン及びリトナビル)を装填した。異なるバッチの異なるサイズの画分に、各々30質量%のアジスロマイシン、30質量%のリトナビル及び30質量%のイブプロフェンを装填して、固体の非晶質API(すなわち、MMC-API)を得た。固体非晶質API(MMC-API)を調製して、実施例2に記載のように特徴付けした。固体非晶質API(MMC-API)の流動性は、材料特性評価に記載されているように決定した。
結果を以下の表4a、表4b及び表4cに要約する。
結果を以下の表4a、表4b及び表4cに要約する。
表4a.実施例1による試料画分のMMCに装填した固体アジスロマイシン(特定のMMC-API)の粒径分布及び物理的状態
* MMC-APIは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び/又はDSCを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表4(b)実施例1による試料画分のMMCに装填した固体リトナビル(特定のMMC-API)の粒径分布及び物理的状態
* MMC-APIは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び/又はDSCを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表4c.実施例1による試料画分のMMCに装填した固体イブプロフェン(特定のMMC-API)の粒径分布及び物理的状態
* MMC-APIは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び/又はDSCを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
バルク及びタップ密度の測定結果を以下の表4d、表4e及び表4fに示す。
表4d.実施例1によつ試料画分のMMCに装填した固体アジスロマイシン(特定のMMC-API)の流動性値は平均値と(s.d)として与えられる。
*欧州薬局方第9.0版(2016)第2章9.36粉体の流れによる
表4e.実施例1による試料画分のMMCに装填した固体リトナビル(特定のMMC-API)の流動性値は平均値と(s.d)として与えられる。
*欧州薬局方第9.0版(2016)第2章9.36粉体の流れによる
表4f.実施例1による試料画分のMMCに装填した固体イブプロフェン(特定のMMC-API)の流動性値は平均値と(s.d)として与えられる。
*欧州薬局方第9.0版(2016)第2章9.36粉体の流れによる
MMCに装填された固体の実質的に非晶質のAPI(MMC-API)の流動性
上記実施例5に記載した手順に従って、異なるMMCバッチの異なるサイズ画分に、20質量%のアジスロマイシン、35質量%のイブプロフェン、及び40質量%のリトナビルをそれぞれ装填し、固体の実質的に非晶質のAPI(すなわち、MMC-API)を得た。各MMC-APIを調製し、実施例2に記載のように特徴付けた。各MMC-APIの流動性を材料特性評価に記載されているように決定した。結果を以下の表6a、6b及び6cに要約する。
上記実施例5に記載した手順に従って、異なるMMCバッチの異なるサイズ画分に、20質量%のアジスロマイシン、35質量%のイブプロフェン、及び40質量%のリトナビルをそれぞれ装填し、固体の実質的に非晶質のAPI(すなわち、MMC-API)を得た。各MMC-APIを調製し、実施例2に記載のように特徴付けた。各MMC-APIの流動性を材料特性評価に記載されているように決定した。結果を以下の表6a、6b及び6cに要約する。
表6a.MMCに装填した固体アジスロマイシン(MMC-API)(20wt%)の粒径分布及び物理的状態
* MMC-APIは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び/又はDSCを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表6b.MMCに装填した固体イブプロフェン(MMC-API)(35wt%)の粒径分布及び物理的状態
* MMC-APIは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び/又はDSCを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
表6c.MMCに装填した固体リトナビル(MMC-API)(40wt%)の粒径分布及び物理的状態
* MMC-APIは、回折像に鋭いピークが存在する場合、及び/又はDSCを用いて融点が検出される場合、結晶性に分類される。
バルク及びタップ密度の測定結果を以下の表6d、表6e及び表6fに示す。
表6d.MMCに装填した固体アジスロマイシン(MMC-API)(20wt%)の流動性値は平均値と(s.d)として与えられる。
*欧州薬局方第9.0版(2016)第2章9.36粉体の流れによる
表6e.MMCに装填した固体イブプロフェン(MMC-API)(35質量%)の流動性値は平均値と(s.d)として与えられる。
*欧州薬局方第9.0版(2016)第2章9.36粉体の流れによる
表6f.MMCに装填した固体リトナビル(MMC-API)(40wt%)の流動性値は平均値と(s.d)として与えられる。
*欧州薬局方第9.0版(2016)第2章9.36粉体の流れによる
固体の実質的に非晶質のAPIの粒径分布
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を、最終熱処理は250℃までの10時間加熱、次いで250℃における保持10時間、次いで室温までの自由冷却を行う以外は、実施例1に記載のように調製した。MMCは、材料特性評価に記載されているように分析した。メソ多孔質粒子状物質(MMC)は、平均BET表面積が約370~440m2/gの範囲、平均孔体積が約0.55~0.7cm3/gの範囲、及び孔体積の約100%は、直径10nm未満の孔であった。MMC材料の粒度分布は、平均d10が約87~102μmの範囲、平均d50が約192~198μmの範囲、及び平均d90は約306~319μmの範囲を示した。用いた酸化マグネシウム(MgO)は、Lehmann&Voss&Coから購入した。
MMCの異なるバッチには、固体の実質的に非晶質のAPI(すなわち、特異的なMMC-API)を提供する、各々30質量%のダパグリフロジン、30質量%のレスチナド、30質量%のマシテンタン、30質量%のセレキシパグ、30質量%のイブルチニブ、30質量%のボスチニブ、30質量%のアファチニブ、30質量%のオシメルチニブ、及び30質量%のルリコナゾールを装填した。固体の実質的に非晶質のAPI(すなわち、特定のMMC-API)を調製し、実施例2に記載のように特徴付けした。
各MMC-APIの粒度分布は、上記の湿式法を用いて、Hydro MVアクセサリーを備えたMalvern Mastersizer 3000を用いたレーザー回折を用いて測定した。測定時間はバックグラウンド10秒、試料10秒とした。6つのサブランを行い、それに基づいて平均結果を算出した。結果を以下の表7に要約する。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を、最終熱処理は250℃までの10時間加熱、次いで250℃における保持10時間、次いで室温までの自由冷却を行う以外は、実施例1に記載のように調製した。MMCは、材料特性評価に記載されているように分析した。メソ多孔質粒子状物質(MMC)は、平均BET表面積が約370~440m2/gの範囲、平均孔体積が約0.55~0.7cm3/gの範囲、及び孔体積の約100%は、直径10nm未満の孔であった。MMC材料の粒度分布は、平均d10が約87~102μmの範囲、平均d50が約192~198μmの範囲、及び平均d90は約306~319μmの範囲を示した。用いた酸化マグネシウム(MgO)は、Lehmann&Voss&Coから購入した。
MMCの異なるバッチには、固体の実質的に非晶質のAPI(すなわち、特異的なMMC-API)を提供する、各々30質量%のダパグリフロジン、30質量%のレスチナド、30質量%のマシテンタン、30質量%のセレキシパグ、30質量%のイブルチニブ、30質量%のボスチニブ、30質量%のアファチニブ、30質量%のオシメルチニブ、及び30質量%のルリコナゾールを装填した。固体の実質的に非晶質のAPI(すなわち、特定のMMC-API)を調製し、実施例2に記載のように特徴付けした。
各MMC-APIの粒度分布は、上記の湿式法を用いて、Hydro MVアクセサリーを備えたMalvern Mastersizer 3000を用いたレーザー回折を用いて測定した。測定時間はバックグラウンド10秒、試料10秒とした。6つのサブランを行い、それに基づいて平均結果を算出した。結果を以下の表7に要約する。
表7.固体の実質的に非晶質のAPI(MMC-API)の粒径分布値は平均値と(s.d)として与えられる。
*) アファチニブMMC-APIの調製に用いたMMCは、MMCが上記のように熱処理されなかったため、メタノール含有量>7%を示した。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の調製及び安定性
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているように調製した。窒素ガス吸着分析による孔体積、BET表面積及びピーク孔幅を表8aに示す。図9は、MMCの孔径分布曲線から抽出されたピーク孔幅を示す。XRPDパターンは、材料特性評価に記載されているように得られ、表8b及び図10に示すように報告され、MMCは、温度25℃、相対湿度65%の気象室内で密閉容器に保存した。1年間保存した後、試料を上記のようにXRPDで分析し、それが依然として非晶質であるか、又は結晶化しているかどうかを判定した(表2及び図10)。
粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を、本明細書に記載され特許請求の範囲に記載されているように調製した。窒素ガス吸着分析による孔体積、BET表面積及びピーク孔幅を表8aに示す。図9は、MMCの孔径分布曲線から抽出されたピーク孔幅を示す。XRPDパターンは、材料特性評価に記載されているように得られ、表8b及び図10に示すように報告され、MMCは、温度25℃、相対湿度65%の気象室内で密閉容器に保存した。1年間保存した後、試料を上記のようにXRPDで分析し、それが依然として非晶質であるか、又は結晶化しているかどうかを判定した(表2及び図10)。
表8a.MMCの孔体積、BET表面積及びピーク孔幅
表8b.25℃、65%相対湿度での保存前(T0)及び12ヶ月間保存後(T12)のMMCの物理的状態
Claims (63)
- 粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPI(活性医薬成分)を含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMCは、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。 - 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)は、さらに、酸化マグネシウム(MgO)を含む、請求項1に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均孔体積は、0.5~1.0cm3/gである、請求項1又は2に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均孔体積は、0.5~0.8cm3/gである、請求項3に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記APIの量が少なくとも25質量%である、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記APIの量が少なくとも30質量%である、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記APIの量が少なくとも40質量%である、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記APIの量が少なくとも50質量%である、請求項1~4のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記APIは、アジスロマイシン、パクリタキセル、リトナビル、ゲフィチニブ、テルミサルタン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、イブプロフェン、スルファメトキサゾール、ロピナビル、フェノフィブラート、トルフェナム酸、アファチニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、レゴラフェニブ、リオキサバン、セレキシパグ、ソラフェニブ、アビラテロン、アプレピタント、アリプラゾール、ボスチニブ、ダパグリフロジン、ダサチニブ、エルトロンボパグ、イブルチニブ、レスチナド、ルリコナゾール、マシテンタン、パルボシクリブ、ポサコナゾール、リルピビリン、リオシグアト、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びビラゾドン、のいずれか1つから選択される、請求項1~8のいずれか1項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記実質的に非晶質の活性医薬成分の圧縮指数(compressibility index)が15以下である、請求項1~9のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記実質的に非晶質の活性医薬成分の圧縮指数が12以下である、請求項1~9のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記実質的に非晶質の活性医薬成分の圧縮指数が10以下、9以下、又は8以下である、請求項1~9のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記実質的に非晶質の活性医薬成分のハウスナー比(Hausner ratio)が1.18以下である、請求項1~12のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記実質的に非晶質の活性医薬成分のハウスナー比が1.15以下、1.14以下、1.13以下、1.12以下、1.11以下、1.10以下である、請求項1~12のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均粒径分布は、d10値が70~110μmを示す、請求項1~14のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均粒径分布は、d50値が75~500μmを示す、請求項1~15のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均粒径分布は、d50値が75~250μmを示す、請求項16に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均粒径分布は、d50値が100~250μmを示す、請求項16に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均粒径分布は、d50値が、150~250μm、170~210μm、95~125μm、140~230μm、及び95~130μmから選択される、請求項16に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均粒径分布は、d90値が260~350μmを示す、請求項1~19のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の平均粒径分布は、d90値が280~350μm又は305~350μmを示す、請求項1~20のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 以下の:
i 平均孔径が2~10nmである孔;
ii 平均BET表面積が250~600m2/gの範囲;
iii 平均孔体積は0.5~1.2cm3/gの範囲;かつ、
iv d10値が70~430μmである平均粒径分布;
である、粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。 - さらに、酸化マグネシウム(MgO)を含む、請求項22に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 平均孔体積が0.5~1.0cm3/gである、請求項22又は23に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 平均孔体積が0.5~0.8cm3/gである、請求項24に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 圧縮指数が15以下である、請求項22~25のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 前記粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの圧縮指数が12以下である、請求項22~26のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 前記粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの圧縮指数が10以下、9以下、又は8以下である、請求項22~26のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 前記粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムのハウスナー比が1.18以下である、請求項22~28のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 前記粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムのハウスナー比が1.15以下、1.14以下、1.13以下、1.12以下、1.11以下、1.10以下である、請求項22~29のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 前記粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d10値が70~110μmを示す、請求項22~30のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 前記粒状の無水非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウムの平均粒径分布は、d50値が75~500μmを示す、請求項22~31のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- d50値が75~250μmである、請求項22~32のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- d50値が100~250μmである、請求項22~33のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- d50値が150~250μm、170~210μm、95~125μm、140~230μm又は95~130μmである、請求項22~34のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 平均粒径分布は、d90値が260~350μmを示す、請求項22~35のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 平均粒径分布は、d90値が280~350μm又は305~350μmを示す、請求項22~36のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 活性医薬成分(API)の安定化に用いる、請求項22~37のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)。
- 粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)との混合剤において、少なくとも20質量%の量のAPIを含む、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分であって、前記MMC及びAPI(MMC-API)は、以下の:
(i)平均孔径が2~10nmである孔;
(ii)平均BET表面積が150~600m2/gの範囲;
(iii)平均孔体積は0.1~1.2cm3/gの範囲;かつ、
(iv)d10値が70~200μmである平均粒径分布;
である、固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。 - 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)が、平均孔径が3nm~9nm、3nm~8nm、又は3nm~7nmの範囲である孔を有する、請求項39に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均BET表面積が、150~500m2/g又は170~430m2/gの範囲である、請求項39又は40に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均孔体積が、0.1~0.9cm3/g又は0.15~0.8cm3/gの範囲である、請求項39~41のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d10値が80~180μm又は90~170μmを示す、請求項39~42のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d50値が100~300μm又は90~170μmを示す、請求項39~43のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d50値が130~300μm、150~290μm、又は160~280μmを示す、請求項39~44のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d90値が150~450μmを示す、請求項39~45のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の平均粒度分布は、d90値が200~450μm、220~440μm、又は250~430μmを示す、請求項39~46のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)は、アジスロマイシン、パクリタキセル、リトナビル、ゲフィチニブ、テルミサルタン、ケトプロフェン、プレドニゾロン、イブプロフェン、スルファメトキサゾール、ロピナビル、フェノフィブラート、トルフェナム酸、アファチニブ、アキシチニブ、クリゾチニブ、エルロチニブ、ニロチニブ、ニンテダニブ、オシメルチニブ、パナビノスタット、レゴラフェニブ、リオキサバン、セレキシパグ、ソラフェニブ、アビラテロン、アプレピタント、アリプラゾール、ボスチニブ、ダパグリフロジン、ダサチニブ、エルトロンボパグ、イブルチニブ、レスチナド、ルリコナゾール、マシテンタン、パルボシクリブ、ポサコナゾール、リルピビリン、リオシグアト、トラメチニブ、ベムラフェニブ、及びビラゾドンのいずれか1つから選択される、請求項39~47のいずれか1項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)中の前記APIの量は、少なくとも30質量%である、請求項39~48のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)中の前記APIの量は、少なくとも40質量%又は50質量%である、請求項39~49のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 圧縮指数が15以下である、請求項39~50のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 圧縮指数が12以下である、請求項39~50のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 前記実質的に非晶質の活性医薬成分の圧縮指数が10以下、9以下、又は8以下である、請求項39~50のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- ハウスナー比が1.18以下である、請求項39~53のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- ハウスナー比が1.15以下、1.14以下、1.13以下、1.12以下、1.11以下、1.10以下である、請求項39~54のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 請求項22~38のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を含む、請求項39~55のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
- 医薬的及び薬理学的に許容される賦形剤、担体及び/又は希釈剤との混合剤において、請求項1~21又は請求項39~55のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分を含む、経口医薬製剤。
- 前記製剤と生物学的に同等である、請求項57に記載の経口医薬製剤。
- 乳がん、前立腺がん又は肺がんのようながん;細菌感染のような感染症;HIV感染症;高血圧のような心疾患;疼痛;片頭痛;炎症;喘息;アレルギー反応;2型糖尿病のような糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチの治療に用いる、請求項1~21若しくは請求項39~55のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分、又は請求項57若しくは58に記載の経口医薬製剤。
- 乳がん、前立腺がん又は肺がんのようながん;細菌感染のような感染症;HIV感染症;高血圧のような心疾患;疼痛;片頭痛;炎症;喘息;アレルギー反応;2型糖尿病のような糖尿病、悪心、血小板減少症、高尿酸血症、真菌感染、肺動脈高血圧、抑うつ、血栓症、又は関節リウマチの治療の方法であって、請求項1~21若しくは請求項39~55のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分、又は請求項57若しくは58に記載の経口医薬製剤を、前記治療が必要な対象に投与することを含む、治療方法。
- 請求項22~38のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)の製造方法であって以下の:
(i)0.5~5バール、又は0.5~8バールの圧力下、10~70℃、又は15~60℃の温度で、12~36時間、又は1週間まで撹拌することにより、反応混合物を得る工程;
(ii)前記反応混合物を-10~70℃で100mバール~1013mバールの圧力下で加熱し、ゲルを得る工程;
(iii)工程(ii)のゲルを50~70℃又は70~120℃で乾燥させて、粒子を得る工程;
(iv)最後に、工程(iii)で得られた粒子を240~300℃又は160~300℃の温度で熱処理する工程;かつ、
(v)工程(iv)で得られた粒子をサイズに関して粉砕及び分画する工程;
を含む、方法。 - 固体の実質的に非晶質の活性医薬成分(MMC-API)の製造方法であって、以下の:
(a)APIを溶媒へ溶解する工程;
(b)工程(a)の前記API溶液に、請求項22~38のいずれか一項に記載の粒状の無水及び実質的に非晶質のメソ多孔質炭酸マグネシウム(MMC)を添加する工程;
(c)前記溶媒を蒸発させる工程;かつ、
(d)場合によっては、前記最終生成物を乾燥する工程;
を含む、方法。 - 請求項62に記載の方法により得られる、請求項1~21若しくは請求項39~55のいずれか一項に記載の固体の実質的に非晶質の活性医薬成分。
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