CN109512823B - 一种包含取代嘧啶类pi3k抑制剂的组合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药制剂领域，涉及一种包含取代嘧啶类PI3K抑制剂的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含式I的(S)‑4‑氨基‑6‑((1‑(8‑氯‑4‑氧代‑2‑苯基‑1,4‑二氢喹啉‑3‑基)乙基)氨基)嘧啶‑5‑氰基甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。本发明提供的药物组合物不仅溶出完全，而且在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下制剂性质稳定，且吸收性质良好，相对生物利用度较高。

Description

一种包含取代嘧啶类PI3K抑制剂的组合物及其用途
技术领域
本发明属于医药制剂领域，涉及一种包含取代嘧啶类PI3K抑制剂的药物组合物及其用途，具体涉及一种包含(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶的药物组合物。
背景技术
PI3K(磷脂酰肌醇3-激酶)是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇上的3’-OH基团。根据结构和磷酸化底物的不同，PI3K可分为I、II、III三种类型，其中I型PI3K是目前研究的热点，其在调节具有PI3K活性、有助于炎症细胞促肿瘤生成效应的免疫细胞中起重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)，具有治疗各种形式的癌症疾病的治疗价值，包括实体瘤(例如癌和肉瘤)、白血病和淋巴恶性肿瘤。I型PI3K由p110单位和p85单位组成，目前已知的p110亚单位有四种，即p110α、p110β、p110γ和p110δ，其中p110δ主要在脾和造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。PI3Kδ完整地参与了哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、树突细胞功能、嗜中性粒细胞活性、肥大细胞活化、B细胞活化。因此，PI3Kδ也参与多种与异常免疫应答相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管生成、类风湿性关节炎、自身性免疫性疾病如红斑性狼疮、哮喘、肺气肿和其他呼吸道疾病。
WO2016141855公开了一种取代嘧啶类的PI3Kδ抑制剂，该抑制剂的化合物结构如式A所示，化合物名称为4-氨基-5-氰基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶(以下简称“式A化合物”)，
Figure BDA0001802725840000011
式A的化合物对PI3Kδ具有好的抑制活性，同时对PI3Kα、PI3Kβ和PI3Kγ具有低的抑制作用，选择性高，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂、组织增生类疾病治疗剂或者炎性疾病治疗剂。文献WO2016141855的全部内容引入本文作为参考。
至今尚未见报导包含式A化合物或其异构体或它们的药学可接受的盐的合适的制剂。本领域公知，在研究该类制剂的配制中面临许多问题，例如制剂的长期稳定性，有关物质的控制，药物的吸收以及生物利用度等。这些问题是由多种因素决定的，如许多因素影响药物的吸收，包括药物从制剂中的溶出或释放、药物在生理条件下的溶解以及在胃肠道的渗透性等。
因此，需要对式A化合物或其衍生物进行研究，以提供符合临床用药需求的适宜制剂。
发明内容
(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基(以下简称“式I化合物”)为以上式A化合物的立体异构体，具有如下式I所示的结构：
Figure BDA0001802725840000021
本发明的发明人进一步研究发现，式I化合物及其药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶对PI3Kδ具有明显优于式A化合物的抑制活性(式I化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为0.47nM，而式A化合物对PI3Kδ激酶的抑制IC50值为3.8nM)，且式I化合物更适于成药。
在处方研究过程中，本发明的发明人发现式I化合物甲磺酸盐具有非常优异的活性，但是其在甲醇中略溶，在乙醇中微溶，在丙酮中极微溶解，在水中几乎不溶，在0.1M盐酸中几乎不溶，这些使得药物在胃肠道内不能以溶液状态存在，导致体内吸收差。
本发明的一个目的是提供一种药物组合物，其包含(a)式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶；和(b)崩解剂，本发明的药物组合物制成制剂能够完全溶出，且生物利用度高。
本发明的另一个目的是提供含有本发明的药物组合物的药物制剂。
本发明的再一个目的是提供本发明的药物组合物在制备防治肿瘤相关疾病的药物中的应用。
针对上述目的，本发明提供以下技术方案：
本发明一方面提供了一种药物组合物，其包含：
(a)式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶，
Figure BDA0001802725840000022
和(b)崩解剂。
在一些具体的实施方案中，本发明的药物组合物包含的崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种。本领域公知，在一定范围内，随着崩解剂量的增加，可以促进胶囊的崩解和药物的溶出，但是，超过一定量后，其促崩解作用会逐渐减弱，甚至阻碍药物的溶出。因此，需要对崩解剂的含量及使用方法进行研究，以使崩解剂达到最好的崩解效果。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中崩解剂占药物组合物总重的约1％至20％(重量/重量)，优选为2％至20％(重量/重量)，更优选为4％至15％(重量/重量)。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中崩解剂可以内加或外加。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中外加崩解剂占药物组合物总重的约0.5％至15％(重量/重量)，优选为2％至10％(重量/重量)，更优选为4％至8％(重量/重量)。本发明的发明人发现，使用含有上述崩解剂的本发明的药物组合物制得的制剂能够明显改善式I化合物甲磺酸盐的溶出度，并且制剂在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下性质稳定，杂质少。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中进一步包含粘合剂，所述粘合剂为海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉或蔗糖中的一种或多种。更优选地，所述粘合剂为聚维酮、羟丙甲纤维素或羟丙基纤维素中的一种或多种。本领域公知，处方中粘合剂的适量增加可以改善制粒后颗粒的硬度和流动性，但是，用量过多，一方面会使制粒工艺不易控制，颗粒容易过湿，另一方面，也会导致颗粒崩解困难，药物溶出缓慢，因此，需要对粘合剂的含量进行研究。在本发明中的一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中粘合剂占制剂药物组合物总重的约0％至15％(重量/重量)，优选为约0.5％至10％(重量/重量)，进一步优选为约0.5％至5％(重量/重量)。
在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中进一步包含润滑剂，所述的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠或氢化植物油中的一种或多种。更优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、聚乙二醇、滑石粉、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯的一种或多种。在本发明中的一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中润滑剂占药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)，优选为约0.1％至5％(重量/重量)，进一步优选为约0.5％至3％(重量/重量)。
在一些实施方案中，根据本发明的药物组合物中进一步含有填充剂，所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类或无机盐中的一种或多种。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含两种或更多种填充剂，其中一种选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物和预胶化淀粉，其他填充剂选自甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐类的一种或多种。更优选地，所述其他填充剂选自淀粉、葡萄糖结合剂、葡萄糖、乳糖、糊精、果糖、麦芽糖、山梨醇、甘露醇中的一种或多种。在本发明中的一些实施方案中，本发明提供的药物组合物中填充剂占药物组合物总重的约0％至80％(重量/重量)，优选为约20％至80％(重量/重量)，进一步优选为约30％至80％(重量/重量)。在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含预胶化淀粉和甘露醇，其中预胶化淀粉和甘露醇的重量比为约1:0.25至约1:4，优选为约1:0.5至约1:3。
在一些优选的实施方案中，本发明的药物组合物由式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式I化合物甲磺酸盐的量计，所述式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约5％-70％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约0％至80％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约1％至20％(重量/重量)，所述粘合剂剂占制剂药物组合物总重的约0％至15％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)。进一步优选地，本发明的药物组合物由式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式I化合物甲磺酸盐的量计，所述式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约10％-60％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约20％至80％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约2％至20％(重量/重量)，所述粘合剂剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至10％(重量/重量)，所述润滑剂占药物组合物总重的约0.1％至5％(重量/重量)。更进一步优选地，本发明的药物组合物由式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式I化合物甲磺酸盐的量计，所述式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占制剂总重的约10％-60％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约30％至80％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约4％至15％(重量/重量)，所述粘合剂剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至5％(重量/重量)所述润滑剂占药物组合物总重的约0.5％至3％(重量/重量)。
本发明还提供一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物。
在一些优选的实施方案中，本发明的药物制剂为片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、丸剂、胶囊剂、锭剂或扁囊剂。在一个具体的实施方案中，所述缓释剂为缓释微丸。在一个具体的实施方案中，本发明的药物制剂为片剂、胶囊剂或颗粒剂。
在一些优选的实施方案中，本发明提供一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物，所述药物组合物由式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式I化合物甲磺酸盐的量计，所述式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约5％-70％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约0％至80％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约1％至20％(重量/重量)，所述粘合剂剂占制剂药物组合物总重的约0％至15％(重量/重量)，所述润滑剂占制剂药物组合物总重的约0％至10％(重量/重量)。进一步优选地，本发明提供一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物，所述的药物组合物由式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式I化合物甲磺酸盐的量计，所述式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占药物组合物总重的约10％-60％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约20％至80％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约2％至20％(重量/重量)，所述粘合剂剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至10％(重量/重量)，所述润滑剂占制剂药物组合物总重的约0.1％至5％(重量/重量)。更进一步优选地，本发明提供一种药物制剂，其包含本发明的药物组合物，所述的药物组合物由式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式I化合物甲磺酸盐的量计，所述式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶占制剂总重的约30％-80％(重量/重量)，所述填充剂占药物组合物总重的约10％至60％(重量/重量)，所述崩解剂占药物组合物总重的约4％至15％(重量/重量)，所述粘合剂剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至5％(重量/重量)所述润滑剂占制剂药物组合物总重的约0.5％至3％(重量/重量)。
本发明另一方面提供了本发明的组合物的制备方法，包括将本发明的药物组合物中各组分混合。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和崩解剂，所述方法包括：将式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和崩解剂混合，然后制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂和崩解剂，所述方法包括：将式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂混合，然后制粒的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂和粘合剂，所述方法包括：将式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂、粘合剂混合，然后制粒步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂选自海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述制剂包含式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂，所述方法包括：将式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂、粘合剂混合，制粒，然后再与崩解剂、润滑剂混合的步骤。在一些具体的实施方案中，根据本发明的药物制剂的制备方法，所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇、淀粉类、乳糖、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种；所述粘合剂选自海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：将式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶和填充剂、崩解剂、粘合剂充分混合，制粒，过筛，然后再与崩解剂、润滑剂混合，罐装胶囊的步骤。
在另一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：根据需要向式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶中加入赋形剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂等进行搅拌制粒、挤出制粒、转动制粒、喷雾一步制粒等来制造，或者直接干法制粒亦可。此外，也可采用微丸上药方式制备。此外，也可根据需要进行整粒、粉碎。进而，也可进一步向上述颗粒剂中加入赋形剂、崩解剂、粘合剂、抗氧剂、着色剂等进行压片制成片剂或者直接灌胶囊。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：
(1)将式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、崩解剂和任选的填充剂、粘合剂混合均匀；
(2)任选将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒干燥；
(4)任选将步骤(3)的颗粒和崩解剂、润滑剂混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料制成制剂；
其中所述的润湿剂为乙醇和水的混合物，其中乙醇和水的重量比为约1:0.25至1:3，优选为约1:0.3至1:2，进一步优选为约1:0.5至1:1.5，所述的干燥温度为约40℃～80℃，优选为约50℃～70℃。
在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的药物制剂的制备方法，所述方法包括：
(1)将式I化合物甲磺酸盐或其溶剂合物或结晶、填充剂、崩解剂和任选的粘合剂过筛，按处方量加入湿法制粒机中混合均匀；
(2)将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒在干燥装置中干燥；
(4)任选地，将步骤(3)的颗粒、崩解剂和润滑剂加入可换桶混合机中混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料倒入胶囊充填机中填充胶囊。
其中所述的润湿剂为乙醇和水的混合物，其中乙醇和水的重量比为约1:0.25至约1:3，优选为约1:0.3至约1:2，进一步优选为约1:0.5至约1:1.5，所述的干燥温度为干燥温度为约40℃～约80℃，优选为约50℃～约70℃，所述干燥装置为流化床或烘箱等。
本发明的再一个方面提供了本发明的组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病药物中的应用，尤其是在制备治疗和/或预防PI3Kδ相关的癌症、组织增生或炎性疾病的药物中的应用，其中所述的癌症选自黑素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病，所述的炎性疾病选自过敏、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、过敏性结膜炎、过敏性角膜炎、干眼症、慢性阻塞性疾病(COPD)、红斑狼疮、牛皮癣、多发性硬化和晚期肾病等，优选为复发或难治性的慢性淋巴细胞白血病、复发或难治性的惰性B细胞非霍奇金淋巴瘤。
在本发明的药物组合物中，可以采用式I化合物甲磺酸盐的任意形态或无定形物，获得的制剂具有非常好的稳定性。在另一些实施方案中，使用式I化合物甲磺酸盐的晶型形式来制备本发明的药物组合物。
本发明提供的药物组合物在体外能够溶出完全，杂质少，稳定性好，能简化贮藏和运输条件等。
术语说明
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式，包括水合物、乙醇合物、乙腈合物等。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
附图说明
图1为由实施例2-6得到的制剂的溶出曲线图。
图2为由实施例7-10得到的制剂的溶出曲线图。
图3为由实施例11-16得到的制剂的溶出曲线图。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐(API)的制备
步骤1：3-氯靛红酸酐的制备
Figure BDA0001802725840000081
在500mL三颈瓶中加入2-氨基-3-氯苯甲酸(34.2g，0.2mol)和175mL乙腈，降温至0℃，然后滴加三光气的二氯甲烷溶液(三光气(29.6g，0.1mol)溶于150mL二氯甲烷中)，同时滴加吡啶(50mL，0.6mol)，30min左右滴加完毕，TLC跟踪反应至反应完全。后处理，直接旋干，加水打浆，过滤得标题化合物。
步骤2：3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的制备
Figure BDA0001802725840000082
将1-苯基-1,3-丁二酮加入反应瓶，加入N,N-二甲基甲酰胺，将甲醇钠加入反应体系，敞口搅拌4h，之后将8-氯-3-(1-羟乙基)-2-苯基喹啉-4(1H)-酮加入反应瓶，置换氮气，升温120℃反应12h，反应完毕，首先过滤，将滤液旋蒸除去溶剂，加入适量的乙酸乙酯和正己烷，有固体析出，过滤，旋蒸除去滤液中的溶剂，加入适量的水和乙酸乙酯，在低温搅拌，有固体析出，抽滤，将滤液升至室温，搅拌过夜，固体析出，过滤，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物。
步骤3：(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0001802725840000083
将39kg甲苯加入100L的反应釜，开动搅拌，开启冷凝水，依次加入7.00kg 3-乙酰基-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮、5.71kg(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺、16.13kg钛酸四乙酯(Ti(OEt)4)和13kg甲苯；反应液澄清，加热至回流，蒸出部分溶剂，控制回流温度110±5℃，过程中补加8.62kg甲苯。反应液逐渐变混浊，TLC监控反应直至反应完全，降温，离心，滤饼用四氢呋喃洗涤，真空干燥，得到(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺8.91kg，收率94.6％。
步骤4：(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成
Figure BDA0001802725840000091
将37.3kg四氢呋喃与4.45kg的(R,E)-N-[1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L反应釜，降温至-15℃，缓慢滴加1M的硼烷四氢呋喃络合物，保持内温在-15±5℃，滴加完毕，升温至0±5℃，HPLC监控反应完全后，降温至-5±5℃，缓慢滴加甲醇，淬灭完毕后，反应液加热升至室温搅拌10～30min，除去溶剂，残余物加入二氯甲烷、纯化水，搅拌，经硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷洗涤，以二氯甲烷萃取滤液，合并有机相，除去溶剂，合并固体，真空干燥，得1.97kg标题化合物，收率44.1％。
步骤5：(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮的合成
Figure BDA0001802725840000092
将14.08kg四氢呋喃与3.96kg的中间体(R)-N-((S)-1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺依次加入100L的反应釜中搅拌，降温至10±10℃，缓慢滴加4N盐酸8.47kg，控制反应温度在10±10℃，TLC监控反应至终点。除去四氢呋喃，加入5.00kg纯化水和5.30kg二氯甲烷，过滤，滤饼以2.65kg二氯甲烷洗涤；滤液分层，水相以2.65kg二氯甲烷萃取，水相与滤饼合并加入100L的反应釜中搅拌，滴加浓氨水至pH为8，反应液加热至45±5℃，保温0.5小时，降温至15±5℃，过滤，滤饼以3.5kg纯化水洗涤2次，得到白色固体，60±5℃下鼓风干燥24小时以上，得标题化合物2.85kg，收率96.8％。
步骤6：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基的合成
Figure BDA0001802725840000093
将24.89kg四氢呋喃加入100L反应釜中，开启搅拌，依次加入2.84kg(S)-3-(1-氨基乙基)-8-氯-2-苯基喹啉-4(1H)-酮和1.34kg 4-氨基-5-氰基-6-氯嘧啶，加热至65±5℃，再加入4.22kg碳酸铯，继续回流反应1～1.5小时，HPLC监控反应至终点；趁热过滤，滤饼以7.10kg丙酮洗涤，滤液除去溶剂，加入20kg纯化水搅拌1～2小时，离心，纯化水洗涤2次，所得固体70±5℃下鼓风干燥10小时以上，得标题化合物粗品3.55kg。
将上述粗品3.55kg于室温下加入43.34kg丙酮中，搅拌接近溶清状态，过滤，滤液加入100L反应釜中，加热至回流，蒸馏出部分丙酮，直至釜内残余物稍许混浊，缓慢滴加25.34kg甲醇，滴加完毕后先自然降至室温，再降温至5±5℃，保温析晶1小时以上，过滤，滤饼以0.78kg重量比丙酮/甲醇＝1/2的混合液洗涤，所得固体在60±5℃下真空干燥12小时以上，得2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基，收率62.0％。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.06(s,1H),8.23-8.21(d,1H,J＝10.0Hz),8.01-7.99(d,1H,J＝10.0Hz),7.90(s,1H),7.88(s,1H),7.59-7.52(m,5H),7.40-7.43(t,1H,J＝7.5Hz),7.24(s,2H),5.14-5.17(m,1H),1.39-1.37(d,3H,J＝10.0Hz).ES:m/z 416.9[M+H]+。
步骤7：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的制备
将2.23kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基与26.40kg丙酮加入50L反应釜中溶解，不溶物过滤，滤液倒回反应釜中，20±10℃之间滴加0.77kg甲磺酸，滴完后25±5℃搅拌约5小时，过滤，滤饼先用2.36kg丙酮漂洗3次，再用1.58kg丙酮淋洗3次，所得固体在60±5℃下真空干燥至溶残合格，得2.43kg(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐，收率88.4％。
步骤8：(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐的精制
往100L反应釜中加入步骤7制得的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐(2.43kg)和30倍体积甲醇，40±5℃搅拌，溶清，经真空减压干燥，加入适量丙酮搅拌，过滤，用丙酮淋洗3次，产品经真空干燥溶残合格后，再经过微粉化得到成品，纯度99.8％，比旋度+110.2°。1H NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.44(3H,J＝7.0Hz,d),2.52(3H,s),5.23(1H,J1＝7.0Hz,J2＝8.0Hz,td),7.44(1H,J1＝J2＝7.5Hz,dd),7.58-7.56(2H,m),7.65-7.59(3H,m),7.90(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.24(1H,J1＝8.0Hz,J2＝1.0Hz,dd),8.28(1H,s),8.46(2H,s),9.20(1H,J＝8.0Hz,d),11.23(1H,s),12.29(1H,s).ESI-Ms m/z:417.1[M-CH3SO3H+H]+。
实施例2-16
实施例2-16为使用本发明实施例1的化合物和不同的崩解剂、填充剂、粘合剂、润滑剂等制成的制剂。
表1
Figure BDA0001802725840000101
Figure BDA0001802725840000111
表2
Figure BDA0001802725840000112
表3
Figure BDA0001802725840000113
Figure BDA0001802725840000121
实施例2-16的制备方法如下：
(1)将过60目筛的处方量的API(表1、表2、表3)、预胶化淀粉、甘露醇(160C)、交联聚维酮(XL-10，内加)、羟丙基纤维素(SSL)加入湿法制粒机中混合均匀；
(2)将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒20目不锈钢筛网摇摆过筛，在60℃±5℃温度的烘箱中干燥，干颗粒过30目不锈钢筛网整粒；
(4)将步骤(3)的颗粒和交联聚维酮(XL-10，外加)、硬脂富马酸钠加入可换桶混合机中混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料倒入胶囊充填机中填充胶囊。
实施例17-22
参照实施例1-16的制备方法，按照表4的处方量制备实施例17-22。
表4
Figure BDA0001802725840000122
实验例1：实施例2～16的溶出性检测
溶出度测定法检查方法：溶出度测定法(《中国药典》2015年版四部通则0931第二法)。
具体操作：以含0.6％吐温80的pH1.2盐酸溶液(7.65→1000)900mL为溶出介质，浆法，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶出液约5mL滤过，取续滤液作为供试品溶液；取对照品适量，用溶出介质制成含API约0.111mg/mL(100mg规格)的溶液，作为对照品溶液。照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定，以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液为流动相A，甲醇为流动相B，流动相A-流动相B(30︰70)，流速为1mL/min，检测波长为234nm，柱温为35℃。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μL，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每粒的溶出量。
实验结果：实施例2～16制得的制剂，均能充分溶出，溶出曲线见图1、图2、图3。
实验例2：稳定性
将根据实施例15制得的制剂，分别于高湿(25℃/RH75％、25℃/RH92.5％)、高温(40℃、60℃±2℃)、加速(RH75％±5％，40℃±2℃)、光照(4500±500Lux)放置30天，分别于0、5、10、30天取样检测总杂，比较不同处方杂质的增长趋势。
将根据实施例15制得的制剂在温度40℃±2℃，相对湿度75％±5％加速条件下以及温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％的长期条件下放置3个月，分别于1、2、3月取样检测含量、有关物质。
含量测定方法：
取本品10粒，精密称定，计算平均装样量，倾出内容物或取装量差异项下的内容物，混合均匀，研细，精密称取细粉约57.5mg(100mg规格，约相当于25mg式I化合物)置500mL量瓶中，加稀释液约250mL，超声10min，加稀释液稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取API对照品适量，用稀释液溶解并稀释制成每1mL中含50μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液。同法配制2份。精密量取供试品溶液和对照品溶液各10μL，分别注入高效液相色谱仪，按照高效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)，使用色谱柱为十八烷基硅烷键合硅胶柱(WatersXbridge C18，4.6×250mm，5μm)；检测器为UV/DAD检测器，以0.01mol/L磷酸二氢钾水溶液为流动相A；以甲醇为流动相B，进行梯度洗脱，梯度洗脱程序如表5所示：
表5
Figure BDA0001802725840000131
柱温：35℃；流速：每分钟1.0mL；检测波长为234nm。
按外标法以峰面积计算总杂质含量，实验结果见表6、表7。实验结果显示，根据本发明的实施例15制得的制剂在高湿(25℃/RH75％、25℃/RH92.5％)、高温(40℃、60℃±2℃)、加速(RH75％±5％，40℃±2℃)、光照(4500±500Lux)条件下放置30天，制剂性质稳定，与0天相比，总杂质略有增加。表5中给出了本发明实施例15制得的制剂在高湿、高温和光照条件下不同时间点的稳定性数据，表6中给出了本发明的实施例15制得的制剂在加速3个月和长期3个月的稳定性数据。
表6
Figure BDA0001802725840000141
表7
样品存放时间及存放条件 API含量(％) 总杂质(％)
0天 101.1 0.08
加速试验1月(40℃±2℃，RH75％±5％) 101.0 0.13
加速试验2月(40℃±2℃，RH75％±5％) 100.9 0.15
加速试验3月(40℃±2℃，RH75％±5％) 102.2 0.03
长期试验3月(25℃±2℃，RH60％±10％) 98.6 0.04％
实验例3：比格犬口服给予胶囊的药代动力学研究
1实验材料
实验动物：Beagle犬：普通级，雄性7.32-9.52kg，雌性6.21-8.92kg，购于北京玛斯生物技术有限公司；
分析标准品：本发明实施例1制备的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐；
给药制剂：1、胶囊剂：本发明实施例16制备的胶囊，
2、混悬剂(口服)：将Gelucire 44/14：VE-TPGS：PG：20％吐温80水混悬，质量比为2：4：2：2，加入适量本发明实施例1制备的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐，浓度为3mg/mL，保存于2-8℃，给药当天室温运送至动物房给药。
2实验方法
使用12只比格犬，雌雄各半，每组3雄3雌，进行药代动力学实验，具体实验设计见下表8：
表8
Figure BDA0001802725840000142
所有动物在给药前禁食过夜，按照上述实验设计给药后约4h恢复喂食。比格犬于药前，给药后15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h、24h、48h的时间点采集血样。每个时间点从动物前肢静脉采集全血约0.5mL。取出的全血立即转移至加有肝素钠(1000U/mL，10μL/管)的Ep管(使用前于2-8℃冰箱或碎冰中保存)中，上下颠倒至少5次混匀，置于碎冰中保存。均于2h内在1500g、4℃条件下离心10min分离血浆。血浆于-20℃冰箱保存，待LC-MS/MS分析；使用AB SCIEX公司的Analyst 1.5.1软件输出原始图谱、浓度、准确度等数据；使用WinNonlin(V6.4)软件非房室模型方法(NCA)对动物个体进行AUC、Cmax、Tmax、t1/2等主要代谢动力学参数的计算；利用Microsoft Office Excel(2007)计算均值，标准差(SD)，变异系数(CV)。实验结果见表9。
表9
Figure BDA0001802725840000151
试验结果表明，比格犬单次灌胃给于3mg/kg混悬剂后，式I化合物甲磺酸盐的Cmax与AUCinf分别为2806.79ng/mL和15457.69h·ng/mL。灌胃25mg规格胶囊剂后式I化合物甲磺酸盐在犬体内的最大药物浓度Cmax为2027.34ng/mL和暴露量AUCinf为11318.86h·ng/mL，说明25mg规格式I化合物甲磺酸盐胶囊在犬体内可以达到与混悬剂相近的暴露量，吸收性质良好，相对生物利用度较高。
从以上的实验结果，可以看出，本发明的含有崩解剂的(S)-4-氨基-6-((1-(8-氯-4-氧代-2-苯基-1,4-二氢喹啉-3-基)乙基)氨基)嘧啶-5-氰基甲磺酸盐制剂，不仅溶出完全，而且在高湿、高温、光照以及加速和长期试验条件下制剂性质稳定，杂质少，各项指标未见明显变化，符合临床用药需求，且制备的式I化合物甲磺酸盐胶囊吸收性质良好，相对生物利用度较高。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (22)

1.一种药物组合物，其包含：
(a)式I化合物甲磺酸盐，
Figure FDA0003944327520000011
和(b)崩解剂；
进一步包含粘合剂和润滑剂。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代的羟丙基纤维素中的一种或多种。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述粘合剂为海藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、粉状纤维素、明胶、硫酸镁铝、麦芽糖糊精、聚维酮、共聚维酮、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙纤维素、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸钠、瓜尔胶、淀粉、预胶化淀粉和蔗糖中的一种或多种。
4.根据权利要求1或2的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。
5.根据权利要求3的药物组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸棕榈酸甘油酯、月桂硫酸钠和氢化植物油中的一种或多种。
6.根据权利要求1或2的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。
7.根据权利要求3的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。
8.根据权利要求4的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。
9.根据权利要求5的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为淀粉类、糖类、纤维素类和无机盐中的一种或多种。
10.根据权利要求1或2的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇和乳糖中的一种或多种。
11.根据权利要求3的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇和乳糖中的一种或多种。
12.根据权利要求4的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇和乳糖中的一种或多种。
13.根据权利要求5的药物组合物，其进一步包含填充剂，所述填充剂为微晶纤维素、粉状纤维素、碳酸镁、硫酸钙二水合物、预胶化淀粉、甘露醇和乳糖中的一种或多种。
14.根据权利要求1或2的药物组合物，其由式I化合物甲磺酸盐、填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂组成，其中基于式I化合物甲磺酸盐的量计，所述式I化合物甲磺酸盐占药物组合物总重的5％-70％，所述填充剂占药物组合物总重的0％至80％，所述崩解剂占药物组合物总重的1％至20％，所述粘合剂占制剂药物组合物总重的0％至15％，所述润滑剂占药物组合物总重的0％至10％。
15.一种药物制剂，其包含权利要求1-14之任一项的药物组合物，其中所述的药物制剂为片剂、颗粒剂、散剂、缓释剂、丸剂、胶囊剂、锭剂或扁囊剂。
16.一种权利要求15所述的药物制剂的制备方法，所述方法包括：
(1)将式I化合物甲磺酸盐、崩解剂和任选的填充剂、粘合剂混合均匀；
(2)任选将适量的润湿剂加入步骤(1)的混合物料中进行湿法制粒；
(3)将步骤(2)的颗粒干燥；
(4)任选地，将步骤(3)的颗粒和崩解剂、润滑剂混合均匀；
(5)将步骤(4)的混合物料制成制剂；
其中所述的润湿剂为乙醇和水的混合物。
17.根据权利要求16的制备方法，其中乙醇和水的重量比为1:0.25至1:3，所述的干燥温度为40℃～80℃。
18.根据权利要求17的制备方法，其中乙醇和水的重量比为1:0.3至1:2。
19.根据权利要求18的制备方法，其中乙醇和水的重量比为1:0.5至1:1.5。
20.根据权利要求16-19之任一项的制备方法，其中所述的干燥温度为50℃～70℃。
21.权利要求1-14之任一项的药物组合物或权利要求15所述的药物制剂在制备治疗和/或预防癌症、组织增生或炎性疾病药物中的应用。
22.权利要求1-14之任一项的药物组合物或权利要求15所述的药物制剂在制备治疗和/或预防PI3Kδ相关的癌症、组织增生或炎性疾病的药物中的应用。
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