CN101607960B - 醋茶溴索及其组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及醋茶溴索(acebrophylline，surfolase)的晶型及其制备方法，本发明还涉及含有上述晶型的药物组合物及该新晶型在制造具有支气管扩张和粘液溶解双重作用的镇咳与祛痰药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及含有醋茶溴索(acebrophylline，又名surfolase，ambroxolacephyllinate)新晶型的药物组合物、新晶型的制备方法及该新晶型在制造具有支气管扩张和粘液溶解双重作用的镇咳与祛痰药物中的应用。
背景技术
醋茶溴索(acebrophylline，又名surfolase，ambroxol acephyllinate)，CASNo.96989-76-3，是一种由等摩尔氨溴索(ambroxol)和醋茶碱(acephylline)形成的复盐，因此，具有氨溴索、醋茶碱两者的药理作用和临床疗效，用于制造具有支气管扩张和粘液溶解双重作用的镇咳与祛痰药物。该药1992年由法玛西亚(Pharmacia)(现辉瑞公司，Pfizer)在意大利以商品名surfolase首次上市，以后相继在巴西、墨西哥、韩国等国家上市，长期大量的临床研究表明本品疗效确切、安全性高。该药在国内尚未上市。
醋茶溴索的化学结构式：
醋茶溴索有多种晶型，意大利研究人员发现醋茶溴索有六种晶型(Journal ofpharmaceutical sciences，2007，96(5)：1139-1146)：
第一种晶型，在丙醇，异丙醇，丙酮中结晶得到；
第二种晶型，在水或水/乙醇(1∶1，体积比)中结晶得到，为一水合物；
第三种晶型，在1.4-二氧杂环己烷中结晶得到，为含一个1.4-二氧杂环己烷的溶剂合物；
第四种晶型，在甲醇中结晶得到，为甲醇化物；
第五种晶型，在乙醇中结晶得到，为乙醇化物；
第六种晶型，是通过晶型转换得到，通过将第二种晶型在100℃以上加热得到。
以上六种晶型存在：结晶时间长(1-7天，平均2天)；有结晶水或结晶溶剂；稳定性差等缺陷。
本发明人在研究醋茶溴索的过程中，发现醋茶溴索存在另外一种晶型，该晶型不同于上述文献中公开的任意一种晶型，为一种不含水及其它溶剂(如有毒的甲醇)的结晶形态，该晶型纯度高，稳定性好，在工业生产上具有优越性，适合制剂工艺过程和长期储存。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种醋茶溴索的新晶型。
本发明的另一个目的，公开了醋茶溴索新晶型的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含醋茶溴索新晶型的药物组合物。
本发明还公开了醋茶溴索新晶型在制造具有支气管扩张和粘液溶解双重作用的镇咳与祛痰药物中的应用，从而用于支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病等疾病的治疗。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种醋茶溴索的新晶型，该晶型的X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)和D值如下，误差为±0.2，见图1。
| 衍射角(2θ) | D值 |
| 5.82 | 15.1728 |
| 6.46 | 13.6710 |
| 9.68 | 9.1294 |
| 10.26 | 8.6146 |
| 10.88 | 8.1250 |
| 13.88 | 6.3749 |
| 15.00 | 5.9014 |
| 16.02 | 5.5278 |
| 17.62 | 5.0293 |
| 18.20 | 4.8703 |
| 19.02 | 4.6622 |
| 19.60 | 4.5255 |
| 19.84 | 4.4713 |
| 21.92 | 4.0515 |
| 22.94 | 3.8736 |
| 23.64 | 3.7604 |
| 24.56 | 3.6216 |
| 25.60 | 3.4768 |
| 26.40 | 3.3732 |
| 28.04 | 3.1796 |
| 30.30 | 2.9474 |
| 30.96 | 2.8860 |
| 32.98 | 2.7137 |
| 34.50 | 2.5975 |
| 34.88 | 2.5701 |
| 35.80 | 2.5061 |
| 36.30 | 2.4728 |
| 37.50 | 2.3963 |
| 38.36 | 2.3446 |
| 38.74 | 2.3225 |
| 39.98 | 2.2532 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
其红外光谱图在3449±5cm-1；1702±2cm-1；1667±2cm-1；1090±2cm-1具有特征吸收峰，见图2。误差范围根据中华人民共和国药典(2005版，二部)附录IVC-红外分光光度法确定。
该结晶性粉末的热分析结果表明：室温至约226℃均呈一直线，表明样品：不含结晶水，吸附水或吸附溶剂；同时，在220℃(Tp)有一个显著的吸热峰，见图3。
本发明的另外一个目的，公开了醋茶溴索新晶型的制备方法，其过程包括：将醋茶溴索加入到其3-4倍(重量/体积比，g/ml)的N.N-二甲基甲酰胺(DMF)中，搅拌下加热升温至约45℃，待固体全部溶清后，调整搅拌转速至每分钟40-50转，分次加入N.N-二甲基甲酰胺用量(体积)的十分之一的丙酮和N.N-二甲基甲酰胺用量(体积)的2-3倍的乙酸乙酯，降温至15±2℃，保持搅拌1-1.5小时。析出结晶，过滤，用样品重量0.2-0.4倍(重量/体积比，g/ml)的乙酸乙酯洗涤，固体室内放置1-3小时，待部分乙酸乙酯挥发后，再移至真空干燥箱中，室温真空(0.05-0.06Mpa)干燥7-8小时，即得到高纯度(见图4)上述醋茶溴索新晶型。
上述结晶过程中，三种溶剂及其用量、搅拌转速、结晶的温度(15±2℃)和时间(1-1.5小时)是得到上述醋茶溴索新晶型所必需的。尤其结晶时间，不需像意大利研究人员发现醋茶溴索六种晶型时，需要1-7天(平均2天)。
溶解前的醋茶溴索，不论为何种结晶形态、是否为溶剂合物，按上述制备过程，均得到上述醋茶溴索新晶型。
所用的醋茶溴索，根据DE3425007，CA84：105542r提供的方法合成，它的化学结构经核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)等确证，证明化学结构是正确的，见图5和图6。
本发明的又一个目的，提供了包含醋茶溴索新晶型的药物组合物。本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的1％～80％(重量)。
本发明还提供了醋茶溴索新晶型在制造具有支气管扩张和粘液溶解双重作用的镇咳与祛痰药物中的应用。该药物用于与咳、痰有关的呼吸系统疾病，包括支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病等的治疗。
经动物(兔、狗)试验，本发明的醋茶溴索的新晶型有较强的支气管扩张和粘液溶解作用。
稳定性试验
结果：醋茶溴索新晶型在强光、高温、高湿条件下从0-3个月，外观、X粉末衍射、红外吸收光谱均未发生变化，说明晶型稳定，无转晶发生，仍保持原来的晶型；另外有关物质、含量没有改变，说明新晶型化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
说明书附图：
图1，醋茶溴索新晶型的X射线衍射图；
图2，醋茶溴索新晶型的红外光谱图；
图3，醋茶溴索新晶型的热分析图谱；
图4，醋茶溴索新晶型的HPLC图；
图5，醋茶溴索新晶型的核磁共振氢谱(1H-NMR)；
图6，醋茶溴索新晶型的核磁共振碳谱(13C-NMR)；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用的醋茶溴索，根据DE3425007，CA84：105542r提供的方法合成：以茶碱为原料，在氢氧化钠存在下，与氯乙酸反应生成醋茶碱；醋茶碱再与氨溴索经成盐反应生成醋茶溴索。醋茶溴索的化学结构经元素分析、核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR，DEPT)、高分辩质谱(HRMs)确证，证明化学结构是正确的，其中核磁共振氢谱(1H-NMR)、核磁共振碳谱(13C-NMR)见图5和图6。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的2000ml反应瓶中，加入100克醋茶溴索和N.N-二甲基甲酰胺(DMF)350ml，开动搅拌，加热升温至45±2℃，全部溶清。将搅拌转速调整至每分钟40-50转，然后加入35ml丙酮和840ml乙酸乙酯，搅拌下降温至15±2℃，保持搅拌1.2小时。析出结晶，过滤，30ml乙酸乙酯洗涤，固体室内放置2小时，然后移至真空干燥箱中，真空干燥(0.05-0.06Mpa)6小时，得96克结晶性粉末。
该结晶性粉末的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max2500型衍射仪；CuKa 40Kv 100mA；2θ扫描范围：0-50°；
该结晶性粉末的红外光谱图见图2，测定时用KBr压片。
该结晶性粉末的高效液相色谱(HPLC)图见图4。
该结晶性粉末的热分析结果见图3。室温至约226℃均呈一直线，表明样品：不含结晶水，吸附水或吸附溶剂；同时，在220℃(Tp)有一个显著的吸热峰。
实施例2
含有醋茶溴索新晶型的颗粒剂
处方：新晶型的醋茶溴索100克，微晶纤维素600克，乳糖300克，交联聚维酮75克，100克PEG-6000，羟丙基甲基纤维素105克，蒸馏水适量，制成1000袋。
工艺：PEG-6000与新晶型的醋茶溴索共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材、制粒、低温干燥后分装为颗粒剂。
实施例3
含有醋茶溴索新晶型的胶囊
处方：新晶型的醋茶溴索100克，丙二醇1.5ml，淀粉70克，制成1000粒。
工艺：将新晶型的醋茶溴索、淀粉，用15％丙二醇水溶液润湿，混匀后过筛制粒，60℃干燥，整粒，填充胶囊。
实施例4
含有醋茶溴索新晶型的片剂
处方：新晶型的醋茶溴索100克，乳糖150克，15克PEG-4000，硬脂酸镁1克，15克聚维酮K30，交联羧甲基纤维素钠30克，蒸馏水适量，制成1000片。
工艺：PEG-4000与新晶型的醋茶溴索共同粉碎，过80目筛，与其它物料混匀后用蒸馏水制软材，16目筛制颗粒，置干燥箱中于40-45℃干燥，16目筛整粒，硬脂酸镁加入干颗粒中混匀，压片。
Claims (6)
1.一种醋茶溴索的晶型，其特征在于：用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和D值，
2θ衍射角的误差为0.2。
2.权利要求1所述的晶型，其特征在于：所述晶型的红外光谱图在3449±5cm-1；1702±2cm-1；1667±2cm-1；1090±2cm-1处有特征峰。
3.一种权利要求1所述的醋茶溴索晶型的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
搅拌下，将醋茶溴索溶于3-4倍重量/体积比(g/ml)的N.N-二甲基甲酰胺中；
调整搅拌转速至每分钟40-50转；
加入N.N-二甲基甲酰胺用量体积的十分之一的丙酮和N.N-二甲基甲酰胺用量体积的2-3倍的乙酸乙酯；
在15±2℃保持搅拌1-1.5小时。
4.一种含有权利要求1所述新晶型的醋茶溴索与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组成的醋茶溴索组合物。
5.权利要求4所述的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.新晶型的醋茶溴索在制造具有支气管扩张和粘液溶解双重作用的镇咳与祛痰药物中的应用，该药物用于支气管炎、支气管哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病的治疗。
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