CN102911075A - 一种阿戈美拉汀硫酸盐新晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种阿戈美拉汀硫酸盐Ⅰ晶型及其制备方法，所述Ⅰ晶型，其制备方法如下：将阿戈美拉汀硫酸盐加热溶解于可溶性溶剂中，然后缓慢滴加到反性溶剂中，析出晶体，过滤，再经真空干燥而获得，所述的可溶性溶剂选自醇类、酰胺类，所述反性溶剂选自酯类、烷烃类。

Description

一种阿戈美拉汀硫酸盐新晶型Ⅰ及其制备方法

技术领域

本发明属于药物化学合成技术领域，涉及阿戈美拉汀硫酸盐的新晶型Ⅰ及其制备方法。

背景技术

阿戈美拉汀（agomelatine) ，化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，其结构式如下式(I) 所示。其商品名为Valdoxan，是法国施维雅（Servier）公司研发的第一个褪黑激素类抗抑郁药，并于2009年在德国、英国等上市。

阿戈美拉汀（agomelatine），既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2C(S-HTx)受体拮抗剂。大量的动物试验与临床研究表明，该药有抗抑郁、抗焦虑、调整睡眠节律及调节生物钟作用，同时其不良反应少，对性功能无不良影响，也未见撤药反应。不管是短期治疗还是长期维持治疗，其不良反应发生率与安慰剂相似，并且长期治疗的不良反应较短期治疗更少一些，这也与安慰剂相似。阿戈美拉汀不引起体重的改变，也很少有胃肠道不良反应，Loo等同进行的临床研究显示，帕罗西汀组恶心发生率为17%，安慰剂组为4.3%，而阿戈美拉汀25mg组仅为2.9%，统计学检验显示阿戈美拉汀与安慰剂组相似，而与帕罗西汀组有显著差异。阿戈美拉汀对肝脏功能、肾脏功能、心电图等均无影响。

总之，阿戈美拉汀为首个褪黑素受体激动剂，具有良好的抗抑郁效果。其起效较快，对抑郁及其伴随的焦虑、失眠等症状均有较好的疗效，且不良反应少，安全性高，为临床治疗抑郁、焦虑症及调整睡眠节律、调节生物钟提供了新方法。

阿戈美拉汀的制备方法和在治疗中的应用已经在欧洲专利EP0447285和EP15694202中进行了描述。

鉴于该化合物的药学价值，获得纯度优良、溶解度更好、具有稳定性好的阿戈美拉汀衍生物是及其重要的。

中国专利CN201010187158.6说明书中报道了阿戈美拉汀乙二醇溶剂化物和阿戈美拉汀醋酸溶剂化物的制备方法，并对这两种阿戈美拉汀衍生物的晶型进行了明确说明。

中国专利CN200910046782.1说明书中报道了阿戈美拉汀卤化氢复合物的制备方法，并对其稳定性和水溶性进行了检测，但未对其相应复合物进行晶型方面研究。

中国专利CN201210211137.2说明书中报道了阿戈美拉汀硫酸盐的制备方法，并对其进行了IR、MS和¹HNMR的物质结构确认，说明书中所得化合物为阿戈美拉汀硫酸盐无定型体。

发明内容

通过研究阿戈美拉汀硫酸盐无定型体，发现其在制剂学方面存在缺陷，如粘壁，流动性差，稳定性差等，为克服所述缺陷，本发明提供一种阿戈美拉汀硫酸盐新晶型Ⅰ及其制备方法。

本发明的阿戈美拉汀硫酸盐，其化学结构如下式（Ⅱ）：

其结构解析如下：

目标化合物IR、MS和¹H NMR数据解析如下：

IR(KBr)ν(cm^-1):3012.3，1691.3，1627.6，1602.6，1511.9，1473.4，1257.4，1218.8，1031.7，875.5，833.1，759.8，698.1，646.0，572.8，480.2。

MS(m/z) :[M+Na⁺] = 266.4。

备注：阿戈美拉汀的理论分子量为243。

¹H NMR (CDOD) δ: 10.61 (br, 2H), 8.86~8.89 (m, 2H), 7.81-7.83 (d, J=8.95Hz, 1H), 7.69-7.71 (d, J=8Hz,1H), 7.61-7.62 (d, J=2.4Hz, 1H), 7.31-7.32 (d, J=6.95Hz, 1H), 7.25-7.28 (t, 1H), 7.16-7.18 (m, 1H), 3.95(s, 3H), 3.31-3.37 (m, 2H), 3.12-3.15 (t, 2H), 1.84(s, 3H)。

从以上数据可以得知，目标化合物的IR、MS和¹H NMR谱图所示结构均与阿戈美拉汀硫酸盐的结构相符。

其制备方法是将阿戈美拉汀与硫酸反应得到。具体操作是将阿戈美拉汀先溶解于有机溶剂中，在常温条件下缓慢滴加浓硫酸，析出大量固体，直至TLC跟踪阿戈美拉汀原料消失即可，溶液经过滤、洗涤、干燥即得到目标产物。

本发明通过对阿戈美拉汀硫酸盐进行结晶处理，得到一种结晶化的阿戈美拉汀硫酸盐晶体。

本发明提供阿戈美拉汀硫酸盐晶型Ⅰ，所述晶型在：40KV，40 mA，射线波长CuKa 1.5406Å，DS=SS=1°,RS=0.3 mm，扫描范围5～45°,扫描速率2.4°/min的条件下测定，X-射线粉末衍射图表征如下

表1

本发明所列的晶型数据，由于受到多种因素的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的出峰位置或者强度会存在一定差异，因此，本发明的晶型其X-射线粉末衍射图谱中的衍射峰Angle值的实验误差值可为±0.2。

本发明还提供所述的阿戈美拉汀硫酸盐新晶型Ⅰ的制备方法，它是将阿戈美拉汀硫酸盐加热溶解于可溶性溶剂中，然后缓慢滴加到反性溶剂中，析出晶体，过滤，再经真空干燥而获得。

本发明上面所述可溶性溶剂的加入量没有特别要求，只要在加热后确保阿戈美拉汀硫酸盐固体完全溶解即可。所述的可溶性溶剂可以是醇类、酰胺类，其中醇类的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇等或者是其中的混合溶剂，从经济环保角度出发，本发明优选乙醇；酰胺类的溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等，本发明优选N,N-二甲基甲酰胺。

本发明上面所述反性溶剂的加入量为相应可溶性溶剂量的2～10倍，本发明优选2～5倍。所述的反性溶剂可以是酯类、烷烃类，其中酯类的溶剂包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯等，本发明优选乙酸乙酯；烷烃类的溶剂包括正戊烷、正己烷、环己烷等，本发明优选环己烷。

本发明的阿戈美拉汀硫酸盐新晶型Ⅰ优选的制备方法如下：

取1g阿戈美拉汀硫酸盐加入到25ml乙醇中，加热至80℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的100ml的乙酸乙酯中，析出固体，过滤，固体少许乙酸乙酯洗涤，在转至40℃真空干燥，得到固体阿戈美拉汀硫酸盐晶型Ⅰ。

或

取1g阿戈美拉汀硫酸盐加入到25mlN,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的100ml的环己烷中，析出固体，过滤，固体少许环己烷洗涤，在转至40℃真空干燥，得到固体阿戈美拉汀硫酸盐晶型Ⅰ。

本发明还包括含有阿戈美拉汀硫酸盐晶型Ⅰ的药物组合物。

本发明的药物组合物，是任何可以药用的剂型。优选口服剂型。特别优选的是片剂，胶囊剂，颗粒剂，口服液。本发明的药物组合物，可以根据药物制剂学的常规技术制备得到，如将阿戈美拉汀硫酸盐和药物可接受的载体混合，通过制颗粒，药片，装胶囊等方法制备成口服药物制剂。

上述制剂的制备方法通常是本领域内技术人员熟知常规的方法。

本发明的阿戈美拉汀硫酸盐的新晶型Ⅰ具有溶出度好，生物利用度高，流动性好，不粘壁，稳定性好等特点。

为进一步说明阿戈美拉汀硫酸盐的新晶型Ⅰ的优点，进行了以下对比实验。

实验一、溶出度实验

组别：

对照组（现有技术组）：阿戈美拉汀胶囊组，制备方法如下：

取阿戈美拉汀25g、乳糖60g、预胶化淀粉40g、羧甲基淀粉钠5g、5%聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁1g。

（1）称取上述重量份阿戈美拉汀、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛；

（2）称取聚维酮K30，加入纯化水（质量比 5:95）搅匀制成重量份5%的聚维酮K30水溶液：

（3）将乳糖、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，然后将阿戈美拉汀与其混合。

（4）再加入已配制制好的5%的聚维酮K30水溶液作为粘合剂加入步骤（3），制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。

（5）将干颗粒过20目筛进行整粒。

（6）将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒。

（7）将混合粒置于胶囊填充机上可填充得阿戈美拉汀胶囊1000粒，每粒含活性成分阿戈美拉汀25mg。

本发明组：阿戈美拉汀硫酸盐I晶型胶囊

取阿戈美拉汀硫酸盐I晶型25g、乳糖60g、预胶化淀粉40g、羧甲基淀粉钠5g、5%聚维酮K30水溶液65g、硬脂酸镁1g。

（1）称取上述重量份阿戈美拉汀、乳糖、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠过80目筛；

（2）称取聚维酮K30，加入纯化水（质量比 5:95）搅匀制成重量份5%的聚维酮K30水溶液：

（3）将乳糖、预胶化淀粉和羧甲基淀粉钠混合均匀，然后将阿戈美拉汀与其混合。

（4）再加入已配制制好的5%的聚维酮K30水溶液作为粘合剂加入步骤（3），制成软材，过24目筛网制粒。置于烘箱55～65℃干燥得干颗粒。

（5）将干颗粒过20目筛进行整粒。

（6）将整粒后的颗粒中加入上述重量份的硬脂酸镁，混合均匀，得混合粒。

（7）将混合粒置于胶囊填充机上可填充得阿戈美拉汀胶囊1000粒，每粒含活性成分阿戈美拉汀硫酸盐I晶型25mg。

实验方法：对二者进行溶出度检测，以0.1mol/L的盐酸为溶出介质，结果见表2：

表2 阿戈美拉汀硫酸盐胶囊与阿戈美拉汀胶囊的各项性能比对表

以表格溶出度数据作成溶出度曲线图如图1：

从图1可以明显看出，本发明的阿戈美拉汀硫酸盐胶囊较原有的阿戈美拉汀胶囊溶出度更高，达峰时间更短，崩解时限也较短，因此在含有本发明晶型的阿戈美拉汀硫酸盐胶囊具有在人体内迅速完全溶出的优势特点。

其次，本发明晶型具有比阿戈美拉汀更小的休止角，即本发明晶型的流动性更高。

实验二、纯度实验

用本发明实施例1的方法制备的新晶型Ⅰ与现有技术制备的阿戈美拉汀硫酸盐无定型体比较，分别在纯度、熔点和溶解度方面进行考察，结果如下表3：

表3

其中所述的阿戈美拉汀硫酸盐无定型体的制备方法如下：取阿戈美拉汀粗品2克，纯度为95.8%，用20ml经无水处理过的乙酸乙酯搅拌溶解，在常温水浴下缓慢滴加浓硫酸0.5ml，即析出大量白色固体，滴加完毕后再搅拌1小时，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，60℃烘干，得到2.7克白色固体。

结果显示，阿戈美拉汀硫酸盐新晶型Ⅰ较阿戈美拉汀硫酸盐无定型体纯度更高，稳定性好，熔程较短，这将有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。

本发明的优势在于：

1、操作简便，易于放大工业生产；

2、纯度进一步提高（≥99.90%），且收率高（≥98.0%）；

3、晶体颗粒细，且均匀度好，流动性好；

4、本发明晶型的阿戈美拉汀硫酸盐胶囊溶出时间短，溶出度高，具有在人体内迅速完全溶出的优势特点。

附图说明

图1阿戈美拉汀硫酸盐新晶型Ⅰ胶囊与阿戈美拉汀胶囊的溶出度曲线图

图2为阿戈美拉汀硫酸盐新晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱；

具体实施方式

下面通过几个具体实施例进一步说明本发明，对于实施例中涉及的具体数据和操作等并不构成本发明要求保护范围的限制。

实施例1

取10g阿戈美拉汀硫酸盐加入到100ml乙醇中，加热至80℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的400ml的乙酸乙酯中，析出固体，过滤，固体少许乙酸乙酯洗涤，在转至40℃真空干燥，得到9.83g固体,收率98.3%，纯度99.92%，熔点161～162.5℃，溶出度100.4%，其X-射线粉末衍射图谱见附图2。

实施例2

取10g阿戈美拉汀硫酸盐加入到100ml乙醇中，加热至80℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的500ml的环己烷中，析出固体，过滤，固体少许环己烷洗涤，在转至40℃真空干燥，得到9.81g固体,收率98.1%，纯度99.91%，熔点161.2～162.7℃，溶出度101.5%，其X-射线粉末衍射图谱见附图2。

实施例3

取10g阿戈美拉汀硫酸盐加入到80ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的200ml的乙酸乙酯中，析出固体，过滤，固体少许乙酸乙酯洗涤，在转至40℃真空干燥，得到9.8g固体,收率98.0%，纯度99.93%，熔点161.5～163.2℃，溶出度100.9%，其X-射线粉末衍射图谱见附图2。

实施例4

取10g阿戈美拉汀硫酸盐加入到80mlN,N-二甲基甲酰胺中，加热至100℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的400ml的环己烷中，析出固体，过滤，固体少许环己烷洗涤，在转至40℃真空干燥，得到9.85g固体,收率98.5%，纯度99.92%，熔点161.1～162.7℃，溶出度100.1%，其X-射线粉末衍射图谱见附图2。

Claims (10)

1.一种阿戈美拉汀硫酸盐I晶型，所述晶型在：40KV，40 mA，射线波长CuKa 1.5406Å，DS=SS=1°,RS=0.3 mm，扫描范围5～45°,扫描速率2.4°/min的条件下测定，X-射线粉末衍射图表征如下

。

2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型，其特征在于，红外光谱如下：IR(KBr)ν(cm^-1):3012.3，1691.3，1627.6，1602.6，1511.9，1473.4，1257.4，1218.8，1031.7，875.5，833.1，759.8，698.1，646.0，572.8，480.2。

3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型，其特征在于，熔点(℃) 161～162.5。

4.权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型的制备方法，其特征在于，步骤如下：

将阿戈美拉汀硫酸盐加热溶解于可溶性溶剂中，然后缓慢滴加到反性溶剂中，析出晶体，过滤，再经真空干燥而获得，所述的可溶性溶剂选自醇类、酰胺类，所述反性溶剂选自酯类、烷烃类。

5.权利要求4所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型的制备方法，其特征在于，其中醇类的溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇等或者是其中的混合溶剂，酰胺类的溶剂包括：N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺，其中酯类的溶剂包括：乙酸乙酯、乙酸甲酯、丙酸乙酯，烷烃类的溶剂包括：正戊烷、正己烷、环己烷。

6.权利要求4所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型的制备方法，其特征在于，所述反性溶剂的加入量为相应可溶性溶剂量的2～10倍。

7.权利要求4所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型的制备方法，其特征在于，所述反性溶剂的加入量为相应可溶性溶剂量的2～5倍。

8.权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型的制备方法，其特征在于，

取1g阿戈美拉汀硫酸盐加入到25ml乙醇中，加热至80℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的100ml的乙酸乙酯中，析出固体，过滤，固体少许乙酸乙酯洗涤，在转至40℃真空干燥，得到固体阿戈美拉汀硫酸盐晶型Ⅰ。

9.权利要求1所述的阿戈美拉汀硫酸盐I晶型的制备方法，其特征在于，

取1g阿戈美拉汀硫酸盐加入到25mlN,N-二甲基甲酰胺中，加热至80℃，使阿戈美拉汀硫酸盐完全溶解，再缓慢滴加到常温下的100ml的环己烷中，析出固体，过滤，固体少许环己烷洗涤，在转至40℃真空干燥，得到固体阿戈美拉汀硫酸盐晶型Ⅰ。

10.含有阿戈美拉汀硫酸盐晶型Ⅰ的药物组合物。

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