CN104356036A - 消旋卡多曲α 晶型及其制备方法 - Google Patents

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张涛
李宗涛
杨学谦
刘印
张爽
任继波
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Abstract

本发明属于药物晶型及制备技术领域，具体涉及一种消旋卡多曲α晶型及其制备方法。所述的消旋卡多曲α晶型，其X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.2-4.3°、8.7-8.8°、13.2-13.3°、16.7-17.8°、17.7-17.8°和19.9-20.0°处显示X射线粉末衍射峰，在1135-1136cm-1、1551-1553cm-1、1644-1645cm-1、1687-1688cm-1、1731-1732cm-1和3287-3290cm-1处显示红外吸收峰。其制备方法是将消旋卡多曲溶于溶剂中，并加热至溶解，溶解后静置析晶，过滤，干燥。制得的消旋卡多曲α晶型纯度高，晶型稳定；其制备方法工艺简单、易于实施，收率为70％～80％，纯度≥99.0％。

Description

消旋卡多曲α 晶型及其制备方法
技术领域
本发明属于药物晶型及制备技术领域，具体涉及一种消旋卡多曲α晶型及其制备方法。 
背景技术
消旋卡多曲，化学名为N-[(R,S)-3-乙酰巯基-2-苄基丙酰基)]甘氨酸苄酯，是一个脑啡肽酶抑制剂，可选择性、可逆性的抑制脑啡肽酶，从而保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，临床上主要用于儿童及成人的治疗急性腹泻。其结构式如下： 
消旋卡多曲作为脑啡肽酶抑制剂，是法国Bioprojet公司于1993年开发上市的急性腹泻症治疗药物，商品名Tiorfan。 
在WO2011116490A1、US5945548及CN101768095A等文献中，记载了消旋卡多曲的合成工艺，但并未报道其晶型；因此本发明人就未报道的消旋卡多曲的晶体晶型进行了进一步的研究。 
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯度高、晶型稳定的消旋卡多曲α晶型，具有稳定性好、适合大规模生产、有利于制剂过程操作、产品质量可控的优点；本发明同时提供其工艺简单、易于实施的制备方法。 
本发明所述的消旋卡多曲α晶型，其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X射线衍射图谱中在4.2-4.3°、8.7-8.8°、13.2-13.3°、16.7-17.8°、17.7-17.8°和19.9-20.0°处显示X射线粉末衍射峰。 
所述的消旋卡多曲α晶型在1135-1136cm-1、1551-1553cm-1、1644-1645cm-1、1687-1688cm-1、1731-1732cm-1和3287-3290cm-1处显示红外吸收峰。 
所述的消旋卡多曲α晶型的制备方法，包括以下步骤： 
(1)溶解：将消旋卡多曲溶于溶剂中，水浴加热40～50℃进行溶解，消旋卡多曲与溶剂的比值为1:5～1:20；消旋卡多曲以g计，溶剂以mL计；所述溶剂为乙醇或其水溶液； 
(2)结晶：将步骤(1)制得的消旋卡多曲溶液，置于温度15～25℃水浴中静置，当开 始有晶体析出时，放置于温度0～10℃下析晶； 
(3)过滤干燥：过滤，于温度40～45℃下热风循环干燥6～8小时。 
所述的消旋卡多曲与溶剂的比值为1:8～1:15；消旋卡多曲以g计，溶剂以mL计。溶剂含水的质量百分比为0～50wt.％。 
本发明还提供消旋卡多曲α晶型制成的药物组合物。 
本发明消旋卡多曲晶型组合物含有生理有效量的本发明的消旋卡多曲α晶型和适宜的要用赋形剂，所述组合物是消旋卡多曲α晶型与药物赋形剂配制成的医学上可接受的药物制剂。 
本发明的药物制剂可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、混悬剂、分散剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂、控释制剂。 
本发明的药物制剂选用剂型是混悬剂。 
本发明的药物制剂适用的填充剂包括纤维素、甘露糖醇、乳糖和其他类似的填充剂。适用的助悬剂包括甘油、阿拉伯胶、海藻酸钠、琼脂、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、葡聚糖；并且如果需要，可含有常规的调味剂及润滑剂。 
本发明的制剂可以通过药剂学常规技术制备。 
本发明的有益效果如下： 
本发明的消旋卡多曲α晶型纯度高，晶型稳定；其制备方法工艺简单、易于实施，收率为70％～80％，纯度≥99.0％。 
附图说明
图1是实施例1中消旋卡多曲α晶型的红外吸收光谱图； 
图2是实施例1消旋卡多曲α晶型的X射线粉末衍射图； 
图3是实施例2中消旋卡多曲α晶型的红外吸收光谱图； 
图4是实施例2消旋卡多曲α晶型的X射线粉末衍射图； 
图5是实施例3中消旋卡多曲α晶型的红外吸收光谱图； 
图6是实施例3消旋卡多曲α晶型的X射线粉末衍射图； 
图7是实施例4中消旋卡多曲α晶型的红外吸收光谱图； 
图8是实施例4消旋卡多曲α晶型的X射线粉末衍射图。 
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。 
实施例1 
将40.0g消旋卡多曲溶于200ml无水乙醇中，水浴加热至40℃，搅拌至全溶，停止搅拌， 将溶液置于15℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于0℃下析晶，过滤后，于45℃下热风循环干燥6小时即得29.2g，纯度为99.6％的消旋卡多曲α晶型晶体。 
其X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.3°、8.7°、13.2°、16.8°、17.8°和20.0°处显示X射线粉末衍射峰。在1135.19cm-1、1551.46cm-1、1644.73cm-1、1687.57cm-1、1731.35cm-1和3289.20cm-1处显示红外吸收峰。 
实施例2 
将40.0g消旋卡多曲溶于400ml 85％的乙醇水溶液中，水浴加热至40℃，搅拌至全溶，停止搅拌，将溶液置于20℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于5℃下析晶，过滤后，于43℃下热风循环干燥6小时即得28.5g，纯度为99.4％的消旋卡多曲α晶型晶体。 
其X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.3°、8.7°、13.3°、16.7°、17.8°和20.0°处显示X射线粉末衍射峰。在1135.09cm-1、1551.92cm-1、1644.24cm-1、1687.22cm-1、1731.71cm-1和3288.41m-1处显示红外吸收峰。 
实施例3 
将40.0g消旋卡多曲溶于400ml 70％的乙醇水溶液中，水浴加热至45℃，搅拌至全溶，停止搅拌，将溶液置于25℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于5℃下析晶，过滤后，于45℃下热风循环干燥7小时即得30.4g，纯度为99.7％的消旋卡多曲α晶型晶体。 
其X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.3°、8.7°、13.2°、16.7°、17.7°和20.0°处显示X射线粉末衍射峰。在1135.10cm-1、1552.05cm-1、1644.21m-1、1687.28cm-1、1731.50cm-1和3287.80cm-1处显示红外吸收峰。 
实施例4 
将40.0g消旋卡多曲溶于60ml 50％的乙醇水溶液中，水浴加热至45℃，搅拌至全溶，停止搅拌，将溶液置于25℃恒温水浴中静置，当开始有晶体析出时，然后放置于10℃下析晶，过滤后，于45℃下热风循环干燥8小时即得31.1g，纯度为99.2％的消旋卡多曲α晶型晶体。 
其X射线粉末衍射图的反射角2θ在4.2°、8.7°、13.2°、16.7°、17.7°和20.0°处显示X射线粉末衍射峰。在1135.20cm-1、1551.92cm-1、1644.47cm-1、1687.45cm-1、1731.35cm-1和3288.47cm-1处显示红外吸收峰。 
实施例5 
制备消旋卡多曲α晶型的混悬剂 
处方：实施例2中的消旋卡多曲15g，乳糖200g，甜味素0.2g，青苹果粉末香精0.5g，羟丙基纤维素0.2g，2％羟丙基纤维素适量，微粉硅胶2g，共制成400袋。 
制备工艺：将上述主、辅料分别过100目筛，按处方量称取各组分，按等量递加法将主 药与辅料混合均匀，再加处方量甜味素、羟丙基纤维素混合均匀，将青苹果粉末香精与2％羟丙基纤维素水溶液混合均匀作为黏合剂，采用喷雾干燥法制备干混悬剂，45℃干燥，加微粉硅胶混合均匀，测定含量，分剂量包装即得。 
实施例6 
消旋卡多曲α晶型稳定性考察 
取实施例3中的消旋卡多曲α晶型样品，取适量装于三个平皿中，分别置于下述条件(4500lx±500lx光照、45℃高温、相对湿度95％高湿度)下考察其晶型稳定性，晶型含量测定结果如下所示： 

Claims (8)

1.一种消旋卡多曲α晶型，其特征在于：其使用Cu-Kα辐射，在以2θ角度表示的粉末X射线衍射图谱中在4.2-4.3°、8.7-8.8°、13.2-13.3°、16.7-17.8°、17.7-17.8°和19.9-20.0°处显示X射线粉末衍射峰。
2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲α晶型，其特征在于：其在1135-1136cm-1、1551-1553cm-1、1644-1645cm-1、1687-1688cm-1、1731-1732cm-1和3287-3290cm-1处显示红外吸收峰。
3.一种权利要求1或2所述的消旋卡多曲α晶型的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)溶解：将消旋卡多曲溶于溶剂中，水浴加热40～50℃进行溶解，消旋卡多曲与溶剂的比值为1:5～1:20；消旋卡多曲以g计，溶剂以mL计；所述溶剂为乙醇或其水溶液；
(2)结晶：将步骤(1)制得的消旋卡多曲溶液，置于温度15～25℃水浴中静置，当开始有晶体析出时，放置于温度0～10℃下析晶；
(3)过滤干燥：过滤，于温度40～45℃下热风循环干燥6～8小时。
4.根据权利要求3所述的消旋卡多曲α晶型的制备方法，其特征在于：消旋卡多曲与溶剂的比值为1:8～1:15；消旋卡多曲以g计，溶剂以mL计。
5.根据权利要求3所述的消旋卡多曲α晶型的制备方法，其特征在于：溶剂含水的质量百分比为0～50wt.％。
6.一种药物组合物，其特征在于：其中包含权利要求1至2任一项所述晶体和药学可接受的载体。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物剂型为片剂、胶囊剂、口服液、糖浆剂、混悬剂、分散剂、注射剂、栓剂、霜剂、喷雾剂、滴丸剂、贴剂、缓释制剂或控释制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：药物组合物剂型为混悬剂。
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