CN105566314B - 一种盐酸替扎尼定化合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸替扎尼定化合物。本发明还提供了该化合物的制备方法、药物组合物和用途。本发明提供的盐酸替扎尼定化合物是以晶体Ⅰ的形式存在，使用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射，2θ衍射角在10.7±0.2、11.1±0.2、12.4±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.8±0.2度有特征吸收峰，其性质稳定，水溶性良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；此外，本发明化合物的制备工艺简单，纯度高，收率好，适用于工业化生产。

Description

一种盐酸替扎尼定化合物

技术领域

本发明涉及一种盐酸替扎尼定化合物，具体涉及该化合物的晶体Ⅰ形式，以及该化合物晶体Ⅰ的制备方法、药物组合物和用途。

背景技术

盐酸替扎尼定(Tiazanidine Hydrochloride)是一种具有咪唑啉结构的中枢性骨骼肌松弛药，化学名为5-氯-N-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)-2,1,3-苯并噻二唑-4-胺盐酸盐，其分子结构式如下：

盐酸替扎尼定是目前市场上唯一具有胃肠道保护作用的新型中枢性骨骼肌松弛药和中枢性α₂肾上腺素受体激动剂，最早是由瑞士诺华(Novartis)公司研制而成，于1988年首次在丹麦和瑞士上市，随后陆续在欧洲、美国、日本等20多个国家获得销售许可，临床用于治疗因脑和脊髓外伤、脑出血、脑炎，以及多发性硬化病等所致的骨骼肌张力增高、肌痉挛和肌强直等疾病。盐酸替扎尼定可以缓解痉挛状态，但不引起肌无力，治疗剂量不产生心理依赖性，是耐受性和疗效均较好的中枢性肌肉松弛药。作为新型中枢性骨骼肌松弛药，盐酸替扎尼定的临床应用和市场开发前景十分广阔。

但是，现有工艺制备得到的盐酸替扎尼定杂质较多，且成品多为黄色或淡黄色固体，带有许多不易去除的有色杂质，使得成品质量难以达标。

在药品研发中，药物多晶型是常见现象，也是影响药品质量和临床疗效的重要因素之一，而在药物质量控制中，晶型是其中一个重要的质控指标。对于药物而言，不同的晶型可以具有不同的物理和化学性质，比如熔点、稳定性、表观溶解度、溶解速率等，而这些性质会直接影响到药物制剂的稳定性、溶解度、吸湿性和生物利用度，甚至最终的临床疗效。

因此，对盐酸替扎尼定的相关晶型及其制备工艺的深入研究，开发性质更为优良的盐酸替扎尼定新晶型，不仅有助于现有原料药和/或制剂的生产工艺的优化，提高产品质量，还能为药品质量的可控性、安全性和有效性提供有力的保证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种纯度高、性质稳定、水溶性良好的盐酸替扎尼定化合物。

本发明还提供了该盐酸替扎尼定化合物的制备方法，药物组合物和用途。

本发明提供的盐酸替扎尼定化合物，其特征在于它是以晶体Ⅰ的形式存在，本发明化合物采用Cu Kα辐射源进行X射线粉末衍射时，其X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在10.7±0.2、11.1±0.2、12.4±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.8±0.2度有特征吸收峰。

进一步地，该化合物的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在15.6±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、25.6±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、31.9±0.2度有特征吸收峰。

优选地，该化合物的X射线粉末衍射如图1所示。

其中，所述化合物的熔点为285.0～286.5℃。

本发明提供了上述盐酸替扎尼定化合物的制备方法，它包括如下操作工序：

(1)取盐酸替扎尼定，加入有机溶剂和水的混合溶液，加热溶解，制得盐酸替扎尼定溶液；

(2)溶液中加入活性炭，过滤，得滤液；

(3)滤液降温至室温后继续搅拌，再在室温下静置，取沉淀，干燥，即得盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ。

进一步地，步骤(1)中，加热溶解温度为30℃至回流，盐酸替扎尼定与混合溶液的质量体积比为1：(1～35)g/mL。

其中，加热溶解温度优选为35℃至回流。

其中，盐酸替扎尼定与混合溶液的质量体积比优选为1：(3～25)g/mL，更优选为1：(5～20)g/mL。

进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的任一种或其组合，优选为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮的任一种，更优选为乙醇、异丙醇、丙酮的任一种；其中，有机溶剂与水的体积比为(1～16)：1，优选为(1～14)：1，更优选为(1～12)：1。

进一步地，步骤(2)中，活性炭的用量为本技术领域的常规用量。步骤(3)中，降温速率为0.05～1.0℃/min，优选0.1～0.8℃/min；滤液降至室温后继续搅拌0.1～3.5小时，优选0.5～2.5小时；室温下放置5～30小时，优选8～24小时。上述静置时间的长短，决定该化合物析晶是否完全，对其收率有影响，但不会影响晶体的结构。

本发明还提供了上述盐酸替扎尼定化合物在制备治疗中枢性骨骼肌松弛相关疾病的药物中的用途。

本发明还提供了一种药物组合物，它是以上述盐酸替扎尼定化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

本发明所述药学上可接受的辅料或辅助性成分，为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、润湿剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂如糖浆、阿拉伯胶、明胶、淀粉浆、聚维酮、纤维素类衍生物等等；填充剂如乳糖、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、无机钙盐、甘露醇、琼脂粉等等；润滑剂如微粉硅胶、硬脂酸及其盐类、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类等等；崩解剂如淀粉及其衍生物、交联聚维酮、纤维素类衍生物等等；润湿剂如水、醇类或其他有机溶剂等等。所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等等；抑菌剂如苯酚、苯甲醇、羟丙甲酯、三氯叔丁醇等等；调节剂如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、缓冲剂等等；乳化剂如聚山梨酯80、卵磷脂、豆磷脂等等；增溶剂如吐温80、胆汁、甘油等等。此外，还可将活性成分与药学上可接受的缓控释载体，按照本领域所熟知的缓控释制剂的制备方法制成缓控释制剂。

本发明所述制剂，可以是液体制剂、气体制剂、固体制剂和半固体制剂，优选芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂、气雾剂、喷雾剂、散剂、丸剂、片剂、膜剂、软膏剂、栓剂、糊剂等常用剂型。

与现有技术相比，本发明提供的盐酸替扎尼定化合物，不仅性质稳定，而且水溶性良好，为提高药物的生物利用度和安全性提供了一种有效的解决途径；另外，本发明提供的化合物的制备工艺简单，纯度高，收率好，适用于工业化生产。

附图说明

图1是本发明实施例1所得盐酸替扎尼定晶体Ⅰ的X射线粉末衍射图谱；

图2是本发明实施例4所得盐酸替扎尼定晶体Ⅰ的X射线粉末衍射图谱；

图3是本发明实施例7所得盐酸替扎尼定晶体Ⅰ的X射线粉末衍射图谱；

图4是对比例1所得盐酸替扎尼定晶体的X射线粉末衍射图谱。

具体实施方式

本发明中所用原料盐酸替扎尼定是参照现有的制备工艺合成得到，例如中国医药工业杂志,2005,36,593、中国医药工业杂志,2006,15,621、延边大学学报(自然科学版),2001,27,277、EP644192等文献中报道的方法。当然，除了通过现有方法合成以外，本发明所用盐酸替扎尼定也可以通过购买市售商品得到。

实施例1盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入125mL乙醇和125mL水的混合溶液，加热升温至75℃，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.5℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌1小时，再在室温下静置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得49.1g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率为98.2％。质谱显示其ESI m/z：254。

测得盐酸替扎定化合物晶体Ⅰ的熔点为285.0～286.5℃。采用Cu Kα辐射，测得盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ的X射线粉末衍射图谱见图1，衍射相关数据见表1(2θ测量误差为±0.2)。

表1盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ的X射线粉末衍射数据

实施例2盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入350mL乙醇和50mL水的混合溶液，加热升温至50℃，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.5℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌0.5小时，再在室温下静置24小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.4g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率为96.8％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例3盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入690mL乙醇和60mL水的混合溶液，加热升温至回流，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.8℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌2.5小时，再在室温下静置16小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.5g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率为97.0％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例4盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入200mL异丙醇和100mL水的混合溶液，加热升温至50℃，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.1℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌0.5小时，再在室温下静置24小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.6g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率为97.2％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异，其X射线粉末衍射图谱见图2。

实施例5盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入600mL异丙醇和50mL水的混合溶液，加热升温至回流，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.8℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌1小时，再在室温下静置12小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.7g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率97.4％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例6盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入900mL异丙醇和100mL水的混合溶液，加热升温至70℃，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.6℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌2小时，再在室温下静置8小时，抽滤，洗涤，干燥，即得49.3g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率98.6％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

实施例7盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入750mL丙酮和150mL水的混合溶液，加热升温至35℃，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.2℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌1小时，再在室温下静置10小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.8g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率为97.6％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异，其X射线粉末衍射图谱见图3。

实施例8盐酸替扎尼定化合物的制备

称取50g盐酸替扎尼定，加入500mL丙酮和50mL水的混合溶液，加热升温至回流，待溶解完全，加入适量活性炭，趁热过滤，滤液以0.6℃/min缓慢降温至室温后，继续搅拌1.5小时，再在室温下静置20小时，抽滤，洗涤，干燥，即得48.4g白色粉末状盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，收率为96.8％。所得产品的结构分析结果和X射线粉末衍射图谱与实施例1无明显差异。

对比例1：(参照已有文献Acta Crystallographica,Section C:CrystalStructure Communications.2012,68,o28)

在室温下，将340mg盐酸替扎尼定溶于17mL水中，并置于超声波浴中溶解，过滤，滤液于室温下自然挥发，10天后，析出淡黄色晶体，抽滤，洗涤，干燥，即得121mg盐酸替扎尼定晶体。采用Cu Kα辐射，测得该盐酸替扎尼定晶体的X射线粉末衍射图谱见图4，由图谱可知该晶体的2θ衍射角在10.3±0.2、12.1±0.2、17.5±0.2、21.6±0.2、22.0±0.2、24.3±0.2、24.9±0.2、26.5±0.2、27.0±0.2、28.6±0.2、30.1±0.2、34.5±0.2、37.5±0.2度有特征吸收峰。根据对比试验结果可以看出，本发明提供的盐酸替扎尼定的化合物晶体Ⅰ明显区别于现有文献的报道。

以下通过试验例说明本发明的有益效果。

试验例1溶解度试验

称取本发明方法制备而成的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ研成细粉，制备成为供试品，置于25℃±2℃的水中，每隔5分钟强力振摇30秒钟；观察30分钟内的溶解情况，如目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解，结果见表2。

表2盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ的溶解性

表2中的溶解性试验结果表明，本发明制备得到的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ在水中溶解性良好。通常情况下，好的水溶性，不仅有利于有利于提高生物利用度，改善药物疗效和安全性，还可以减少临床用药时产生的刺激，提高病人的依从性。在现有技术中，由于替扎尼定的水溶性较差，因此常将其制备成为相应的盐酸盐。但我们发现，现有产品盐酸替扎尼定的水溶性仍然未得到有效地改善。因此，本发明盐酸替扎尼定较好地改善了其水溶性，相较于现有技术具有显著的进步。

试验例2稳定性效果试验

(1)影响因素试验

考察条件包括：1)热降解：称取本发明方法制备而成的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ约200mg作为供试品，置于60℃干燥箱中放置；2)光降解：取供试品约200mg，置于光照度为4500±500lx的环境中放置；3)高湿降解：取供试品约200mg，置于25℃且相对湿度为90％±5％的环境中放置。影响因素试验结果见表3。

表3盐酸替扎尼定晶体的影响因素试验结果

(2)加速试验

取本发明方法制备而成的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ作为供试品，用铝塑复合膜袋密封包装，置于40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置六个月，分别于1，2，3，6个月末取样检测，并与0月的结果进行对照。结果见表4。

表4盐酸替扎尼定晶体Ⅰ的加速试验结果

由表3中的试验结果表明，本发明制备的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ纯度高，且在高温、高湿、光照条件下，产品外观、含量和有关物质均无明显变化，稳定性良好。表4中的试验结果表明，本发明提供的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，在六个月内的加速试验条件下，其性状未发生改变，含量无明显降低，有关物质未见明显增加，符合质量标准。由此可见，本发明提供的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ不仅纯度高，而且质量稳定可控，且质量标准显著优于现有技术标准。

综上所述，本发明提供的盐酸替扎尼定化合物性质稳定，水溶性良好，为药物安全性和有效性的提高提供了有效的解决途径；此外，本发明化合物的制备工艺简单，纯度高，收率好，适用于工业化生产。

Claims (12)

1.一种盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，其特征在于：所述化合物晶体Ⅰ的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角在10.7±0.2、11.1±0.2、12.4±0.2、17.0±0.2、20.3±0.2、21.2±0.2、24.0±0.2、24.8±0.2度有特征吸收峰。

2.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，其特征在于：该化合物晶体Ⅰ的X射线粉末衍射图中，2θ衍射角还在15.6±0.2、17.5±0.2、19.5±0.2、21.7±0.2、22.4±0.2、25.6±0.2、26.8±0.2、27.3±0.2、31.9±0.2度有特征吸收峰。

3.根据权利要求1所述的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ，其特征在于：该化合物晶体Ⅰ具有基本如图1所示的X射线粉末衍射图。

4.根据权利要求1～3任意一项所述盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括如下操作工序：

(1)取盐酸替扎尼定，加入有机溶剂和水的混合溶液，加热溶解，制得盐酸替扎尼定溶液；

(2)溶液中加入活性炭，过滤，得滤液；

(3)滤液降温至室温后继续搅拌，再在室温下静置，取沉淀，干燥，即得盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ；

其中，所述有机溶剂选为乙醇、异丙醇、丙酮的任一种或其组合。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂与水的体积比为1～14：1。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，有机溶剂与水的体积比为1～12：1。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，盐酸替扎尼定与混合溶液的质量体积比为1：3～25g/mL。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，盐酸替扎尼定与混合溶液的质量体积比为1：5～20g/mL。

9.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：加热溶解温度为35℃至回流。

10.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中降温速率为0.1～0.8℃/min；滤液降至室温后继续搅拌0.5～2.5小时；室温下放置8～24小时。

11.权利要求1～3任意一项所述的盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ在制备治疗中枢性骨骼肌松弛相关疾病的药物中的用途。

12.一种药物组合物，其特征在于：它是含有权利要求1～3任意一项所述盐酸替扎尼定化合物晶体Ⅰ作为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的药物制剂。