DE602004010837T2 - Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines idazoxan-salzes oder eines seiner polymorphen - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines idazoxan-salzes oder eines seiner polymorphen Download PDF

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Description

  • Die Erfindung betrifft die pharmazeutische Industrie und bezieht sich auf die galenische Wirkstoffformulierung. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Formulierung, welche stabil und angepasst ist an die Industrialisierung von nicht überzogenen Tabletten von Idazoxan-Salz, welche eine Wirkstoffdosis zwischen 5 und 100 mg und eine herkömmliche Freisetzung aufweisen. Diese Tabletten liegen in einer gegenüber Wasserdampf dichten Verpackung vor. Vorzugsweise ist das eingesetzte Idazoxan-Salz ein Polymorphes von Idazoxan-Hydrochlorid.
  • Idazoxan ist für seine bezüglich der adrenergen alpha2-Rezeptoren antagonistischen Eigenschaften bekannt. Diese Verbindung wird in dem Patent EP 033 655 durch ihre chemische Struktur, ihr Herstellungsverfahren, bestimmte pharmazeutische Formulierungen und ihre therapeutische Anwendung als Arzneimittel gegen Depressionen beschrieben. Idazoxan ist in der Humanklinik bei der Behandlung von Depression in Dosen, welche zwischen 5 und 40 mg variierten, dreimal täglich über vier Wochen untersucht worden und hat eine signifikante Verbesserung anhand des Hamilton-Maßstabs gegenüber Placebo gezeigt (Drug of the future, 10, Nr. 9, 782, 1985). Es wurden gleichfalls verschiedene Untersuchungen an Affen oder Ratten ausgeführt, um die Wirkung der verschiedenen Verbindungen auf Symptome, die analog zu jenen der Parkinson-Krankheit sind, wie die Symptome, die durch Reserpin bei der Ratte (F.C. Colpaert, Neuropharmacologie, 26, 1431, 1987) oder durch Neurotoxin MPTP (F.C. Colpaert et al., Brin. Res. Bul., 26, 627, 1991) induziert werden, auszuwerten. Spezieller betrifft das Patent FR 92 14694 die Verwendung von Idazoxan und von seinen Derivaten für die Herstellung eines Arzneimittels, welches für die Behandlung der Parkinson-Krankheit, ihres Fortschreitens in ihre idiopathische Form und ihrer Entwicklung bestimmt ist. Die Anmeldung FR 96 03674 betrifft Produkte, welche Milnacipran und Idazoxan enthalten, als kombiniertes pharmazeutisches Präparat für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich gestaffelte Verwendung zur Behandlung von Depression und ihrer verschiedenen Formen wie auch der Pathologien, bei denen die Antidepressiva eingesetzt werden.
  • Die Patentanmeldung WO 01/39740 beschreibt die Verwendung von Idazoxan kombiniert mit einem Antagonisten der dopaminergen D2-Rezeptoren für die Behandlung von schweren psychotischen Krankheiten. Die Zusammensetzungen gemäß diesem Dokument sind gleichfalls für eine Verabreichung auf oralem Wege angepasst und können Methylcellulose, Lactose, Magnesiumstearat enthalten.
  • Scatton et al. (Behavioural Pharmacology, Band 11, Nr. 3/4, 2000, Seiten 243-256) vermuten, dass die Kombination eines Antagonisten der dopaminergen D2-Rezeptoren mit einem Antagonisten der adrenergen α2-Rezeptoren, wie Idazoxan, ein besonders wirksames antipsychotisches Mittel bilden könnte. Es wird darin gleichfalls beschrieben, dass Idazoxan die antipsychotische Wirkung von Fluphenazin verstärkt.
  • Mehrere Probleme müssen gelöst werden, bevor eine industrielle Ausnutzung von Idazoxan in großem Maßstab ins Auge gefasst werden kann. Es muss insbesondere ein mit diesem Wirkstoff verträglicher Hilfsstoff gefunden werden, eine adäquate Vehikelform, um seine Stabilität zu garantieren, ausgewählt werden, ein Herstellungsverfahren unter besonderer Berücksichtigung des Problems der Hygroskopizität von Idazoxan und seiner Stabilität gesucht werden. Außerdem muss der Wirkstoff adäquate physikalische Eigenschaften in Bezug auf Korngrößenverteilung und Komprimierbarkeit aufweisen. Es ist folglich notwendig, eine angepasste dichte Verpackung auszuwählen, die den Wirkstoff vor der Feuchtigkeit schützt. Dies sind die noch nicht gelösten Probleme, die die Erfindung zu lösen sich vornimmt.
  • Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 5 bis 25% eines Salzes oder Hydrats von Idazoxan oder seiner Derivate, 10 bis 40% mikrokristalline Cellulose, 0,1 bis 5% Gleitmittel und 0,1 bis 0,5% kolloidales Siliciumdioxid und 25 bis 90% Lactose, bezogen auf die Gesamtmasse. Bevorzugt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 5 bis 20% eines Salzes von Idazoxan oder von Idazoxan-Hydrat, 10 bis 40% mikrokristalline Cellulose, 1 bis 5% Gleitmittel, 0,1 bis 0,5% kolloidales Siliciumdioxid und 29,5 bis 84,8% Lactose, bezogen auf die Gesamtmasse.
  • Unter Idazoxan und seinen Derivaten versteht man die Verbindung der allgemeinen Formel I:
    Figure 00020001
    in welcher R für ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten C1-C4-Alkylrest und einen linearen oder verzweigten C1-C4-Alkoxyrest steht, und ihre therapeutisch annehmbaren Salze, ihr Racemat, ihre optisch aktiven Isomere und ihre Polymorphe. Bevorzugt steht R für ein Wasserstoffatom, einen Methoxyrest oder einen N-Propylrest. Ein Aspekt der Erfindung betrifft folglich eine stabile Formulierung, wie oben definiert, welche Idazoxan der Formel II:
    Figure 00020002
    umfasst. Das Hydrochlorid von Idazoxan weist ein Proton im Bereich des chiralen Zentrums C2 auf, so dass zwei potentielle Enantiomere R(–) und S(+) existieren. Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung umfasst vorzugsweise die racemische Mischung, es ist aber vorstellbar, dass das Idazoxan der Zusammensetzung an dem einen oder anderen der Enantiomere angereichert ist, ja sogar nahezu ausschließlich das eine oder andere der Enantiomere umfasst, vorausgesetzt, dass es möglich ist, die beiden Stereoisomere mittels beispielsweise einer chiralen Säule zu trennen. Die beiden Enantiomere weisen unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften auf (siehe Beispiel 8), aber sogar wenn die beiden Enantiomere getrennt werden, existiert eine wechselseitige Umwandlung von der einen Form in die andere zugleich in vitro (unter physiologischen Bedingungen, pH 7,4, 37°C; siehe Beispiel 8.1) wie auch in vivo (siehe Beispiel 8.2). Die polymorphen Formen von Idazoxan sind in der Definition ebenfalls enthalten.
  • In einer bevorzugten Ausführungsweise ist das Idazoxan-Salz das Hydrochlorid von Idazoxan und ist das Gleitmittel das Behenat von Glycerol, da Magnesiumstearat mit dem Wirkstoff unverträglich ist.
  • Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung ist besonders an die Industrialisierung angepasst und ist stabil. Man qualifiziert eine Formulierung als „industrialisierbar" oder „an die Industralisierung angepasst", wenn die Formulierung erlaubt, an einer rotierenden Herstellungsmaschine Chargen zu erhalten, die allesamt die hauptsächlichen Tests des Europäischen Arzneibuchs, was die Tabletten betrifft, erfolgreich bestehen. Unter stabil versteht man verpackte Tabletten, welche weniger als 1,5% Verunreinigungen aufgrund eines Abbaus nach einem Monat bei 40°C, 75% RF (Relative Feuchtigkeit) und höchstens 2% Verunreinigungen nach 2 Jahren bei 25°C, 60 RF erzeugen.
  • Bei einer noch mehr bevorzugten Weise wird das Idazoxan-Salz unter den Polymorphen der Form I, II, III, IV, V und VI oder einer Mischung von mindestens zwei, mindestens drei, mindestens 4, 5 oder 6 Polymorphen von Idazoxan ausgewählt. Die pharmazeutische Zusammensetzung soll nicht auf die Polymorphe von Idazoxan oder auf eine Mischung von Polymorphen von Idazoxan beschränkt sein. Andere Verbindungen auf der Grundlage von Idazoxan, die an eine Verwendung in dieser pharmazeutischen Zusammensetzung angepasst sind, werden in den US-Patenten 2,979,511 und 4,818,764 aufgeführt.
  • Die Polymorphe werden durch die Röntgenbeugungsspektren, die jeweils in den 1, 3, 4, 5 und 6 aufgeführt sind, charakterisiert und gleichfalls durch die Differentialthermoanalyse-Thermogramme, die in den 7 und 8 aufgeführt sind, die mittels eines Mettler FP 800 gemessen worden sind, charakterisiert. Das Röntgenbeugungsspektrum wie auch das mittels eines Mettler FP 800 gemessene Differentialthermoanalyse-Thermogramm des Hydrochlorids von Idazoxan (Form II) sind jeweils in den 2 bzw. 7 aufgeführt. Bezüglich der Differentiaithermoanalyse empfiehlt es sich, anzumerken, dass die Verwendung einer anderen Marke oder eines anderen Modells des Differentialthermoanalyse-Geräts (beispielsweise Perkin Elmer) zu einem unterschiedlichen Thermogramm führen kann. Die Erfindung ist gekennzeichnet durch die Werte des Thermogramms, die hier aufgeführt sind und mittels eines Mettler FP 800 erhalten worden sind, wie auch durch die Werte eines äquivalenten Thermogramms, die mittels anderer Typen von Differentialthermoanalyse-Geräten erhalten werden.
  • Es ist gleichfalls einer der Gegenstände der Erfindung, diese sechs Formen I, II, III, IV, V und VI als solche zu schützen.
  • Das Polymorphe der Form I ist charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst. Das Polymorphe der Form I ist ferner charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 4,7400, 5,7200, 8,9200, 16,8600 oder 18,9000 Grad θ fehlt. Das Polymorphe der Form I ist gleichfalls charakterisiert durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 207,5 ± 0,2 aufweist.
  • Das Polymorphe der Form II ist charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000, 15,6800, 16,8600, 18,9000 Grad θ umfasst. Das Polymorphe der Form II ist gleichfalls charakterisiert durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,9 ± 0,4 aufweist.
  • Das Polymorphe der Form III ist charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600, 11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 und 16,8400 Grad θ umfasst. Das Polymorphe der Form III ist gleichfalls gekennzeichnet durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,8 ± 0,5 aufweist.
  • Das Polymorphe der Form IV ist charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst. Das Polymorphe der Form IV ist ferner charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 6,6800, 13,5400, 15,6800, 16,8600 oder 18,9000 Grad θ fehlt. Das Polymorphe der Form IV ist gleichfalls durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,3 ± 0,5 aufweist.
  • Das Polymorphe der Form V ist ein Monohydrat von Idazoxan-Hydrochlorid, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert ist, das charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst. Das Polymorphe der Form V ist ferner charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 4,7400, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 11,5200, 14,3000, 15,6800 oder 18,9000 Grad θ fehlt. Das Polymorphe von Idazoxan-Monohydrat der Form V ist gleichfalls charakterisiert durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,6 ± 0,4 aufweist.
  • Das Polymorphe der Form VI ist charakterisiert durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 5,6150, 6,7350, 7,5350, 9,5250, 10,3450, 10,6050, 11,0350, 11,2850, 11,5350, 12,1150, 12,3750, 12,9550, 13,5150, 13,9950, 14,5250, 14,9350, 15,0450, 15,1950, 16,3450, 17,0450, 17,2850, 17,5750 und 17,8250 Grad θ umfasst.
  • Die Erfindung stellt ein Verfahren zur Synthese des Polymorphen von Idazoxan der Formen I und VI bereit gemäß einem Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um das überschüssige Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, und (v) Umkristallisieren des Idazoxan-Hydrochlorids in Ethanol, um das Polymorphe der Form I zu erhalten. Das Verfahren zur Synthese des Polymorphen der Form VI umfasst außerdem die folgenden ergänzenden Schritte: (vi) Suspendieren der Form I in Ethanol bei 100° unter konstantem Rühren und bei Umgebungstemperatur während 1 bis 4 Tagen, (vii) Abfiltrieren unter Vakuum und (viii) Trocknen in einem Vakuumofen. Das Verfahren zur Synthese des Polymorphen der Form VI kann auch außerdem nach dem Schritt (v) der Synthese des Polymorphen der Form I die folgenden Schritte umfassen: (vi') Halten der Form I in Suspension in Ethanol bei 100° unter konstantem Rühren bei hoher Temperatur, (vii') Abdestillieren des Ethanols unter Vakuum bis zum teilweisen Verdampfen des Lösungsmittels, um die Kristallisation zu induzieren, (viii') Abkühlen der Lösung auf 0°, (ix') Abfiltrieren und Trocknen in einem Ofen.
  • Die Erfindung stellt gleichfalls ein Verfahren zur Synthese der Polymorphe von Idazoxan der Formen III und IV bereit gemäß einem Verfahren, welches die folgenden Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids in Ethanol und (vi) Reinigen des Hydrochlorids durch Umkristallisation entweder mit Ethanol, um die Form III zu erhalten, oder mit Butanol-1, um die Form IV zu erhalten. Auf diese Weise werden die Polymorphe III und IV erhalten.
  • Die Erfindung stellt gleichfalls ein Verfahren zur Synthese eines Monohydrats von Idazoxan-Hydrochlorid, welches in den vorliegenden Unterlagen als Form V bezeichnet wird, bereit gemäß einem Verfahren, welches die folgenden Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisieren des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids in Ethanol und (vi) erneutes Aufnehmen in fünf Volumina einer Mischung von 80% Aceton und 20% Wasser. Auf diese Weise wird das Monohydrat erhalten.
  • Die Erfindung umfasst gleichfalls die Hydrate von Idazoxan und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche solche Hydrate enthalten. Der Begriff „Hydrat" umfasst, aber auf nichteinschränkende Weise, die Halbhydrate, Monohydrate, Dihydrate, Trihydrate und andere Substanzen der gleichen Gattung.
  • Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird auf oralem Wege verabreicht und ist folglich in einer Form, die für die orale Verabreichung angepasst ist, vorzugsweise in fester Form, formuliert. Unter den angepassten festen oralen Präsentationen kann man aufführen: die Tabletten, Kapseln, Granulate/Körnchen und andere Präsentationen des gleichen Typs. Die an die orale Verabreichung angepassten pharmazeutischen Zusammensetzungen umfassen außer den polymorphen Verbindungen der Erfindung oder deren Mischungen, deren Derivaten, deren Analoga, deren Salzen oder Hydraten, die pharmazeutisch annehmbar sind, einen Träger, ein Verdünnungsmittel oder einen Hilfsstoff, die gleichfalls pharmazeutisch annehmbar sind. In den Zusammensetzungen der Erfindung kann ein jeglicher inerter Hilfsstoff, der gewöhnlich als Träger oder Verdünnungsmittel eingesetzt wird, eingesetzt werden, wobei es sich beispielsweise um Gummis, Stärken (beispielsweise Maisstärke, vorgelierte Stärke), Zucker (beispielsweise Lactose, Mannitol, Saccharose, Dextrose), cellulosische Materialien (beispielsweise mikrokristalline Cellulose), Acrylate (beispielsweise Polymethylacrylat), Calciumcarbonat, Magnesiumoxid, Talkum oder Mischungen von jenen handeln kann. Ein bevorzugtes Verdünnungsmittel ist das Monohydrat von Lactose. Wenn sie in Form von festen Tabletten vorliegen, können die Zusammensetzungen zusätzlich ein Aufschluss- oder Zerfallsmittel (beispielsweise mikrokristalline Cellulose), ein Gleitmittel (beispielsweise Behenat von Glycerol) und ein Antihaftmittel (beispielsweise kolloidales Siliciumdioxid) umfassen.
  • In einer bevorzugten Ausführungsweise umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung Idazoxan-Hydrochlorid, Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Glycerolbehenat und kolloidales Siliciumdioxid. Mehr bevorzugt umfasst die pharmazeutische Zusammensetzung 10 Gew.-% Idazoxan-Hydrochlorid, 61,46 Gew.-% Lactose-Monohydrat, 26,34 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 2 Gew.-% Glycerolbehenat und 0,2 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid.
  • In einer Ausführungsweise der Erfindung ist die Zusammensetzung in Form von Tabletten formuliert, die vorzugsweise eine Masse zwischen 50 mg und 1000 mg einschließlich, bevorzugt zwischen 50 und 600 mg einschließlich, mehr bevorzugt etwa 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg oder etwa 500 mg aufweisen.
  • Die Erfindung umfasst gleichfalls pharmazeutische Zusammensetzungen, welche irgendeine feste oder flüssige physische Form von irgendeinem der Polymorphe von Idazoxan, die hier beschrieben werden, umfassen. Beispielsweise können die Polymorphe von Idazoxan in einer kristallinen Form vorliegen und eine beliebige Teilchengröße aufweisen. Die Teilchen der Polymorphe von Idazoxan können mikronisiert oder agglomeriert sein, können in Form von teilchenförmigen Körnchen, von Pulvern oder einer jeglichen anderen festen physikalischen Form vorliegen; die bevorzugte Realisierungsweise entspricht einer festen Form.
  • Es ist besonders vorteilhaft, die oralen Zusammensetzungen in einer posologischen Einheitsform für eine einfachere Verabreichung und eine gleichförmige Posologie zu formulieren. Die posologische Einheitsform, wie sie hier verwendet wird, weist auf körperlich diskrete Einheiten hin, die für eine einheitliche Posologie für das zu behandelnde Individuum angepasst sind, wobei jede Einheit eine vorher festgelegte Menge von Wirkstoff, welche berechnet ist, um die gewünschte therapeutische Wirkung zu erzeugen, in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger umfasst. Die Spezifikationen der posologischen Einheitsformen der Erfindung werden bestimmt durch die einzigartigen Merkmale des Wirkstoffs und durch die spezifische therapeutische Wirkung, die erzielt werden muss, wie auch durch die auf dem Fachgebiet der Zusammensetzung eines solchen Wirkstoffs für die Behandlung von Individuen inhärenten Einschränkungen, wobei diese Spezifikationen gleichfalls direkt von den vorangegangenen Elementen abhängen.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können in einer Verpackung, einer Umhüllung oder einer Abgabevorrichtung zugleich wie Verwendungsbeschreibung enthalten sein.
  • Die Tabletten liegen in vorteilhafter Weise in einer dichten Verpackung, die aus einer Pillenabgabevorrichtung aus Polypropylen oder Polyethylen hoher Dichte, aus einem Beutel aus Aluminium oder einem Blister „vollständig aus Aluminium" bestehen kann, vor.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können auch in einer Form, die angepasst ist an die parenterale, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, transdermale, sublinguale, intramuskuläre, rektale, transbukkale, intranasale, liposomale, vaginale oder intraokulare Verabreichung, oder in einer Form, welche an die lokale Zufuhr durch einen Katheter oder einen Stent angepasst ist, vorgelegt werden.
  • Ein ergänzender Aspekt der Erfindung zielt ab auf ein Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen durch direkte Kompression einer Pulvermischung. Dieses Herstellungsverfahren ist bevorzugt gegenüber einem Verfahren, an welchem ein Schritt einer Granulierung mit einer Benetzungsflüssigkeit beteiligt ist, denn überraschenderweise ist ein klassisches Bindemittel, wie Povidon, mit diesem Wirkstoff unverträglich. Alternativ umfasst das Verfahren durch direkte Kompression einen Schritt einer trockenen Granulation, beispielsweise durch Verdichtung, der dem Kompressionsschritt vorausgeht. In dem Herstellungsverfahren durch Kompression weist das Idazoxan-Salz eine Korngrößenverteilung, ausgedrückt durch seinen mittleren Durchmesser, zwischen 50 und 250 Mikrometer eingeschlossen, vorzugsweise zwischen 75 und 150 Mikrometer eingeschlossen und insbesondere nahe 100 bis 125 Mikrometer auf. Außerdem hat das Salz von Idazoxan oder das Hydrat von Idazoxan eine Schüttdichte zwischen 0,4 und 0,8 einschließlich und bevorzugt zwischen 0,5 und 0,7 einschließlich und noch mehr bevorzugt nahe 0,6.
  • Die Erfindung zielt gleichfalls auf die Verwendung der Zusammensetzungen für die Herstellung eines Medikaments, insbesondere für die Herstellung eines Medikaments, das zur Verhütung und/oder Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems bestimmt ist, ab. Vorzugsweise ist das Arzneimittel in Form einer Tablette für die Behandlung von Depression, der Parkinson-Krankheit und von schweren psychotischen Störungen, wie Schizophrenie und die schizoaffektiven Krankheiten, bestimmt.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Realisierungsweise wird das Arzneimittel in Kombination mit einem zweiten Arzneimittel, vorzugsweise einem atypischen Neuroleptikum, noch vorteilhafter einem atypischen Neuroleptikum, das eine größere antagonistische Affinität zum Rezeptor D2 als zum alpha-2-noradrenergen Rezeptor besitzt, für die Behandlung von schweren psychotischen mentalen Erkrankungen, insbesondere der Schizophrenie und den schizo-affektiven Krankheiten, eingesetzt. Für eine Definition der atypischen Neuroleptika siehe die amerikanische Patentanmeldung US 2004/0127489 und die Internationale Anmeldung WO 2004/011031 , die auf den Anmeldungen US 60/398,718 und US 60/398,719 , eingereicht am 29. Juni 2002, basieren. Unter den atypischen Neuroleptika kann man Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol, Ziprasidon aufführen. Mehr bevorzugt handelt es sich um Olanzapin. Die Verabreichung des ersten Arzneimittels und des zweiten Arzneimittels erfolgt gleichzeitig, getrennt oder zeitlich gestaffelt, in beliebiger Reihenfolge.
  • Andere Merkmale und Vorteile der Erfindung werden in der Folge der Beschreibung mit den nachfolgend aufgeführten Beispielen ersichtlich. In diesen Beispielen wird auf die folgenden Figuren Bezug genommen werden. Diese Figuren und Beispiele sind dazu bestimmt, die Erfindung zu veranschaulichen.
  • 1: Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe des Hydrochlorids von Idazoxan der Form I.
  • 2: Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe des Hydrochlorids von Idazoxan der Form II.
  • 3: Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe des Hydrochlorids von Idazoxan der Form III.
  • 4: Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe des Hydrochlorids von Idazoxan der Form IV.
  • 5: Röntgendiffraktogramm für das Monohydrat des Hydrochlorids von Idazoxan der Form V.
  • 6: Röntgendiffraktogramm für das Monohydrat des Hydrochlorids von Idazoxan der Form VI.
  • 7: Differentialthermoanalyse-Thermogramm für das Polymorphe des Hydrochlorids von Idazoxan der Form I, II, III, V.
  • 8: Differentialthermoanalyse-Thermogramm für das Polymorphe des Hydrochlorids von Idazoxan der Form IV.
  • Beispiel 1: Untersuchung der Stabilität der Formulierungen, welche Idazoxan-Hydrochlorid enthalten.
  • Das Hydrochlorid von Idazoxan gehört zu der Klasse der alpha-2-Antagonisten. Der chemische Name dieses Moleküls ist 2-(2-Imidazolinyl)-1,4-benzodioxanhydrochlorid und seine Strukturformel ist: C11H12N2O2, HCl. Idazoxan liegt in Form eines weißen bis fast weißen, leicht hygroskopischen, in Wasser und Methanol leicht löslichen, in Ethanol löslichen bis ausreichend löslichen Pulvers vor. Aufgrund seiner leichten Hygroskopizität muss es in einer dichten Verpackung geschützt vor Feuchtigkeit aufbewahrt werden. Während allen ausgeführten Versuchen wies dieses Molekül die folgenden Merkmale auf:
    • • Gehalt an Idazoxan-Hydrochlorid zwischen 99,0 und 101,0%
    • • Individueller Gehalt an bekannten Verunreinigungen ≤0,2%
    • • Individueller Gehalt an unbekannten Verunreinigungen ≤0,1%
    • • Gesamter Gehalt an Verunreinigungen ≤1,0%.
  • Die hauptsächliche Verunreinigung des Idazoxan-Hydrochlorids wird als 791011: 1,4-Benzodioxan-2-[(N-ethyl-2-amino)-carboxamid] bezeichnet.
  • Die Stabilität des Wirkstoffs wurde unter unterschiedlichen Stressbedingungen untersucht:
    • • +4°C in einem geschlossenen Fläschchen (Referenz)
    • • 50°C, offenes Fläschchen
    • • 40°C, 30% RF, offenes Fläschchen
    • • 40°C, 75% RF, offenes Fläschchen.
  • Unabhängig von den Bedingungen erleidet das Idazoxan-Hydrochlorid keinerlei organoleptische Veränderung und es wird keinerlei bemerkenswerte chemische Instabilität beobachtet, sogar für relativ hohe Feuchtigkeitsgrade (Prozentsatz an 791011 ≤ 0,03% und Fehlen von unbekannten Verunreinigungen).
  • Verträglichkeitsuntersuchungen wurden bei 40°C, 75% RF während 1 Monat zwischen dem Hydrochlorid von Idazoxan und verschiedenen für trockene Formulierungen klassischen Hilfsstoffen ausgeführt.
  • Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 1 aufgeführt und bringen den überraschenden Unterschied des Verhaltens der binären Mischungen zwischen der Kontrolle unmittelbar nach der Herstellung und der Kontrolle nach 1 Monat unter Stressbedingungen zum Ausdruck, wohingegen der Wirkstoff allein perfekt stabil ist. Tabelle 1
    Hilfsstoff Verhältnis Wirkstoff/Hilfsstoff % 791011 Funktion
    Lactose-Monohydrat 1/4 0,1 Verdünnungsmittel
    Wasserfreie Lactose 1/4 0,3
    Mannitol 1/4 0,3
    Sorbitol 1/4 40,8
    Mikrokristalline Cellulose 1/2 3,7 Verdünnungsmittel/Bindemittel/Aufschlussmittel
    Calciumcarboxymethylcellulose 1/2 4,4 Aufschlussmittel
    Povidon 4/1 8,5 Bindemittel
    Hydropropylmethyl-cellulose (HPMC) 4/1 1,5 Bindemittel
    Magnesiumstearat 4/1 17,0 Gleitmittel
    Talkum 4/1 1,0 Antihaftmittel
  • Die mit dem Idazoxan-Hydrochorid am besten verträglichen Hilfsstoffe sind Lactose, Mannitol, mikrokristalline Cellulose und HPMC. Diese Untersuchung zeigt die hohe Reaktivität von Idazoxan-Hydrochlorid in Gegenwart von Hilfsstoffen, die bei der pharmazeutischen Formulierung klassischerweise eingesetzt werden.
  • Um die ersten Rezepturen dieses Moleküls zu realisieren, wurde eine klassische Kapselform auf der Basis von Gelatine entwickelt.
  • Lactose und Mannitol wurden als Verdünnungsmittel aufgrund der binären Verträglichkeitsergebnisse eingesetzt. Diese Verdünnungsmittel wurden mit klassischen Gleit-Hilfsstoffen: Talkum und Magnesiumstearat, kombiniert.
  • Diese Rezepturen wurden durch Talkum und Magnesiumstearat mit Gleitfähigkeit versehen trotz des negativen Ergebnisses, das mit Magnesiumstearat erhalten worden war, dies um diese Unverträglichkeit bei einem realen Verwendungsanteil des Magnesiumstearats zu bestätigen
  • Die hergestellten Kapseln wurden aufgrund der leichten Hygroskopizität des Wirkstoffs und des Risikos der Ringöffnung mit der Bildung der Verunreinigung 791011 (seinerseits reaktives Produkt) in einer dichten Verpackung (Pillenabgabevorrichtung aus Polypropylen) verpackt. Die Zusammensetzung der realisierten Rezepturen ist in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt: Tabelle 2
    Bestandteil Rezeptur 1 Rezeptur 2 Rezeptur 3 Funktion
    Idazoxan-Hydrochlorid 20 mg 20 mg 20 mg Wirkstoff
    Wasserfreie Lactose 130,2 mg 0 0 Verdünnungsmittel
    Lactose-Monohydrat 0 0 158 mg
    Mannitol 0 130,2 mg
    Mikrokristalline Cellulose 0 0 20 mg
    Magnesiumstearat 0,8 mg 0,8 mg 2 mg Gleitmittel
    Talkum 4,0 mg 4,0 mg 0
    Kapsel Größe 3
  • Nach 1 Monat Stabilität in der Pillenabgabevorrichtung bei 40°C, 75% RF zeigen die Analysen einen einen Hinderungsgrund darstellenden Gehalt an Abbauprodukt (siehe nachfolgende Tabelle 3). Tabelle 3
    Rezeptur 1 Rezeptur 2 Rezeptur 3
    % von 791011 3,0% 2,0% 2,9%
  • Es ist folglich nicht möglich, das Idazoxan-Hydrochlorid in einer einfachen Formulierung in Kapseln zu formulieren; später war gezeigt worden, dass dieser Wirkstoff mit Gelatine unverträglich ist.
  • Außerdem zeigen die Rezepturen die Unverträglichkeit von Magnesiumstearat. Die Formulierung zu Tabletten erweist sich als notwendig, um eine zufrieden stellende Stabilität des Wirkstoffs sicherzustellen.
  • Außerdem wurde eine Alternative zu Magnesiumstearat mit Glycerolbehenat identifiziert.
  • Um eine gute Verteilungshomogenität des Wirkstoffs und dies so unabhängig wie möglich von den physikalischen Eigenschaften des Wirkstoffs und der Hilfsstoffe sicherzustellen, wurde zunächst die Herstellung von Tabletten durch feuchte Granulation untersucht. Die feuchte Granulation erfolgte in einem Hochgeschwindigkeitsmischer/-pelletizer mit Wasser. Die erhaltenen Körnchen werden in einem Luft-Wirbelbett getrocknet, dann mittels eines 0,4 mm-Gitters kalibriert.
  • Es wurden zwei Vorgehensweisen beibehalten:
    • • Entweder die Granulation der Gesamtheit des Verdünnungsmittels, des Bindemittels/Aufschlussmittels und des Wirkstoffs. Nach Granulation, Trocknung und Sieben erfolgt das Versehen mit Gleitfähigkeit durch Mischen des Korns mit dem Gleitmittel.
    • • Oder die Granulation der Hälfte des Verdünnungsmittels, der Hälfte des Bindemittels/Aufschlussmittels mit der Gesamtheit des Wirkstoffs. Nach Granulation, Trocknung und Sieben Mischen des Korns mit der anderen Hälfte des Bindemittels/Aufschlussmittels und des Verdünnungsmittels, dann Zugabe des Gleitmittels zuletzt und Mischen.
  • Die Tabletten wurden dann in Blister vollständig aus Aluminium oder in dichte Pillenabgabevorrichtungen verpackt.
  • Die eingesetzten Rezepturen (in mg) und die pharmakokinetischen Ergebnisse werden jeweils in den nachfolgenden Tabellen 4 und 5 beschrieben: Tabelle 4
    Ausgangsmaterial Rezeptur 4 Rezeptur 5 Rezeptur 6 Rezeptur 7
    Idazoxan- Hydrochlorid 20 (5%) 20 (10%) 30 (10%) 30 (20%)
    Verdünnungsmittel: Lactose 332 156 205 104
    Gleitmittel: Glycerolbehenat 8 4 5 4
    Bindemittel/Aufschlussmittel: mikrokristalline Cellulose 40 (10%) 20 (10%) 60 (20%) 21 (15%)
    GESAMT 400 g 200 300 140
  • Die Granulation erfolgte mit 10% Benetzungsflüssigkeit bezogen auf die gesamte Masse der Tablette. Tabelle 5
    Ausgangsmaterial Rezeptur 4 Rezeptur 5 Rezeptur 6 Rezeptur 7
    % 791011 4,54% 0,44% 5,2% <0,2%
    Härte 30 N 40 N 40 N Null
    Spaltung - - - +++
  • Ergänzende Untersuchungen, die mit einer zu der Rezeptur 5 qualitativ äquivalenten Rezeptur ausgeführt worden sind, haben gezeigt, dass ein Gehalt von 10% Idazoxan-Hydrochlorid bezogen auf die gesamte Masse der Tablette kombiniert mit einem Gehalt von 10% an mikrokristalliner Cellulose der war, der erlaubte, den besten Kompromiss zwischen der Härte der Tabletten und der Spaltung während der Kompression zu erzielen.
  • Die erhaltenen Ergebnisse hinsichtlich Durchführbarkeit (Härte und Spaltung) sind im Bereich von 5 bis 10% Idazoxan-Hydrochlorid kombiniert mit 8 bis 15% Bindemittel/Aufschlussmittel vom Typ mikrokristalline Cellulose zufrieden stellend. So wurden Experimente bis zu der Optimierung der Formulierung Nr. 5 weiterverfolgt; mit diesem Ziel wurden zwei Mengen von Benetzungsflüssigkeit getestet: 5 und 20%.
    • • Rezeptur 8: 5% Benetzungsflüssigkeit
    • • Rezeptur 12: 20% Benetzungsflüssigkeit
  • Die Ergebnisse bezüglich dieser Rezepturen sind in der nachfolgenden Tabelle 6 ausgedrückt.
  • Der Gehalt an Verunreinigung wurde nach einem Monat bei 40°C, 75% RF bestimmt. Tabelle 6
    % Benetzungsflüssigkeit Gehalt an Verunreinigung 791011 Härte Spaltung Variationskoeffizient des Gehalts
    5% (Rezeptur 5bis) 1,5% 20 N +++ 8%
    20% (Rezeptur 5ter) 2,3% 20 N - 7%
  • Der untersuchte Verdünnungsgrad des Wirkstoffs (10%) erlaubt nicht, zufrieden stellende Mischungshomogenitäten zu erzielen (Variationskoeffizient des Gehalts >6%), dies von 5 bis 20% Wasser, die beim Benetzen während der Granulation eingesetzt wurden.
  • Außerdem bleiben die erhaltenen Ausmaße an Abbau, obgleich sie leicht niedriger sind, vergleichbar mit jenen, die mit den in Kapseln getesteten Rezepturen erhalten wurden (zwischen 1,5 und 2,3% an Produkt 791011).
  • Auf der Ebene der Herstellung von Tabletten ist das alternative Verfahren zu der feuchten Granulation die direkte Kompression. Berücksichtigt man die bei der Granulation erhaltenen Ergebnisse, ist es folglich logisch, die Möglichkeiten dieses Verfahrens betreffend Idazoxan-Hydrochlorid zu untersuchen.
  • Die pharmakotechnischen Merkmale des Wirkstoffs sind die folgenden:
    • • Schüttdichte zwischen 0,5 und 0,8 g/ml
    • • Mittlerer Durchmesser zwischen 100 und 300 μm
    • • Günstige Eignung zur Kompression: an einer alternativen Verdichtungs- bzw. Komprimiermaschine, wenn eine Kraft von 10000 Newton angewendet wird, liegt die Härte der mit reinem Wirkstoff erhaltenen Tabletten (Volumen = 1 cm3) zwischen 10 und 30 N bei einem runden Format von 1 cm2 Oberfläche.
  • Die eingesetzten Rezepturen sind in der nachfolgenden Tabelle 7 aufgeführt: Tabelle 7
    Ausgangsmaterialien Rezeptur 8 (mg) Rezeptur 9 (mg) Rezeptur 10 (mg) Rezeptur 11 (mg) Funktion
    Idazoxan-Hydrochlorid 20 20 20 20 Wirkstoff
    Lactose-Monohydrat 158 152 0 122,92 Verdünnungsmittel
    Mannitol 0 0 158 0
    Mikrokristalline Cellulose 20 20 20 52,68 Bindemittel/Aufschlussmittel
    Glycerolbehenat 0 8 0 4 Gleitmittel
    Magnesiumstearat 2 0 2 0 Gleitmittel
    Kolloidales wasserfreies Siliciumdioxid 0 0 0 0,4 Fließmittel
    GESAMT 200 mg
  • Die erhaltenen Tabletten wurden in dichte Blister (vollständig aus Aluminium) verpackt.
  • Die nachfolgende Tabelle 8 beschreibt die pharmakotechnischen Ergebnisse, die nach der Herstellung erhalten wurden, sowie den Prozentsatz an Verunreinigung, welchen man nach 1 Monat bei 40°C, 75 RF, vorfindet. Tabelle 8
    Ergebnisse Rezeptur 8 Rezeptur 9 Rezeptur 10 Rezeptur 11
    Härte (D8R10-Format) 20 Newton 21 Newton 25 Newton 50 Newton
    Spaltung ++ ++ +++ +
    Klebrigkeit + ++ +++ +
    Variationskoeffizient des Gehalts 5,1% 8% 7,4% 4,1%
    % Verunreinigung 791011 1,78% 2,41% 1,12% 1,03%
  • Die Rezeptur 11 hat die beste Härte, weist den geringsten Gehalt an Verunreinigung auf und wurde folglich beibehalten.
  • Die Rezepturen 8, 9, 10 haben zu geringe Härten, um eine industrielle Herstellung an einer rotierenden Maschine ins Auge fassen zu können. Außerdem stellen die Spaltung und die Klebrigkeit, die festgestellt wurden, einen Hinderungsgrund dar. Diese Rezeptur 11, die durch direkte Kompression erhalten worden ist, ist folglich der beste Kompromiss, um eine technische Machbarkeit der Form mittels direkter Kompression und eine zufrieden stellende Stabilität des Wirkstoffs zu erzielen.
  • Die Stabilität ist gleichfalls zufrieden stellend durch eine dichte Verpackung vom Typ Blister aus Aluminium, 45 μm, versehen mit einem 20 μm-Schutzdeckel aus Aluminium (siehe nachfolgende Tabelle 9). Tabelle 9
    Stabilität 24 Monate Rezeptur 11 Bedingungen: 25°C, 60% Relative Feuchtigkeit
    0 Monate 1 Monat 3 Monate 6 Monate 12 Monate 24 Monate
    Gehalt an Idazoxan-Hydrochlorid (mg/Tablette) 19,51 19,66 20,00 19,88 18,84 19,16
    % Abbauprodukt 791011 0,24 0,66 0,74 1,06 1,19 1,64
    Beispiel 2: Beispiele für Formulierungen Formulierung 1:
    Idazoxan-Hydrochlorid 5%
    Mikrokristalline Cellulose 10%
    Glycerolbehenat 5%
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,1%
    Lactose-Monohydrat Ausreichende Menge auf 100%
  • Diese Rezeptur erlaubt, Tabletten herzustellen, welche einen Gehalt zwischen 10 und 30 mg Idazoxan-Hydrochlorid enthalten, verpackt in Blister vollständig aus Aluminium. Formulierung 2:
    Idazoxan-Hydrochlorid 5%
    Mikrokristalline Cellulose 40%
    Glycerolbehenat 1%
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,1%
    Lactose-Monohydrat Ausreichende Menge auf 100%
  • Diese Rezeptur erlaubt, Tabletten herzustellen, welche einen Gehalt zwischen 10 und 30 mg Idazoxan-Hydrochlorid enthalten, verpackt in Blister vollständig aus Aluminium. Formulierung 3:
    Idazoxan-Hydrochlorid 5%
    Mikrokristalline Cellulose 40%
    Glycerolbehenat 5%
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,5%
    Lactose-Monohydrat Ausreichende Menge auf 100%
  • Diese Rezeptur erlaubt, Tabletten herzustellen, welche einen Gehalt zwischen 10 mg und 30 mg Idazoxan-Hydrochlorid enthalten, verpackt in Blister vollständig aus Aluminium. Formulierung 4:
    Idazoxan-Hydrochlorid 20%
    Mikrokristalline Cellulose 10%
    Glycerolbehenat 5%
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,1%
    Lactose-Monohydrat Ausreichende Menge auf 100%
  • Diese Rezeptur erlaubt, Tabletten herzustellen, welche einen Gehalt zwischen 10 und 30 mg Idazoxan-Hydrochlorid enthalten, verpackt in Blister vollständig aus Aluminium. Formulierung 5:
    Idazoxan-Hydrochlorid 20%
    Mikrokristalline Cellulose 40%
    Glycerolbehenat 2%
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,1%
    Lactose-Monohydrat Ausreichende Menge auf 100%
  • Diese Rezeptur erlaubt, Tabletten herzustellen, welche einen Gehalt zwischen 10 und 30 mg Idazoxan-Hydrochlorid enthalten, verpackt in Blister vollständig aus Aluminium. Formulierung 6:
    Idazoxan-Hydrochlorid 20%
    Mikrokristalline Cellulose 40%
    Glycerolbehenat 5%
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,1%
    Lactose-Monohydrat Ausreichende Menge auf 100%
  • Diese Rezeptur erlaubt, Tabletten herzustellen, welche einen Gehalt zwischen 10 und 30 mg Idazoxan-Hydrochlorid enthalten, verpackt in Blister vollständig aus Aluminium. Formulierung 7:
    Idazoxan-Hydrochlorid 10%
    Mikrokristalline Cellulose 26,34%
    Glycerolbehenat 2%
    Kolloidales Siliciumdioxid 0,2%
    Lactose-Monohydrat Ausreichende Menge auf 100%
  • Diese Rezeptur erlaubt, Tabletten herzustellen, welche einen Gehalt zwischen 10 und 30 mg Idazoxan-Hydrochlorid enthalten, verpackt in Blister vollständig aus Aluminium.
  • Anmerkung: Die Ergebnisse der physikalisch-chemischen Analysen dieser exemplifizierten Tabletten (Formulierungen 1 bis 7), hergestellt an einer industriellen rotierenden Maschine, nach Einbringen in eine dichte Verpackung, haben gezeigt:
    • • eine Zerfallszeit der Tabletten unter 15 min unmittelbar nach der Herstellung und im Verlauf der Zeit,
    • • einen Prozentsatz von gelöstem Wirkstoff über 80% in 30 min nach der Herstellung und im Verlauf der Zeit,
    • • Variationskoeffizienten des Gehalts unter 6%
    • • einen mittleren Gehalt der Tabletten innerhalb von ± 5% der theoretischen Wirkstoffdosierung,
    • • eine gute Stabilität im Verlauf der Zeit, wobei die Summe der Verunreinigungen nach 24 Monaten bei 25°C, 60 RF unter 2% liegt,
    • • eine gute mikrobiologische Qualität nach Herstellung und im Verlauf der Zeit.
  • Beispiel 3: Abbau- und Stabilitätsprofil
  • Eine Untersuchung der Photostabilität gemäß den ICH-Kriterien hat keinerlei Abbau gezeigt.
  • Außerdem wurde eine unter Langzeitbedingungen und beschleunigt ausgeführte Untersuchung der Stabilität ausgeführt und die Tabelle 10 zeigt die Langzeitstabilität des Polymorphen der Form I: Tabelle 10: Langzeitstabilität (in Monaten)
    Charge der Form I 25°C/60% RF1 30°C/70% RF 40°C/75% RF
    OP2 24 24 9
    500 24 24 6
    501 24 24 6
    503 9 6 6
    504 9 6 6
    • RF = relative Feuchtigkeit
  • Beispiel 4: Analyse der Löslichkeit des Polymorphen der Form I
  • Die Tabelle 11 zeigt die Löslichkeit des Polymorphen der Form I in verschiedenen Lösungsmitteln: Tabelle 11
    Charge der Form I Wasser Ethanol Ethylacetat
    OP2 Beliebig löslich löslich Praktisch unlöslich
    500 Beliebig löslich löslich Praktisch unlöslich
    501 Beliebig löslich löslich Praktisch unlöslich
    503 Beliebig löslich löslich Praktisch unlöslich
    504 Beliebig löslich löslich Praktisch unlöslich
    507 Beliebig löslich Mäßig löslich Praktisch unlöslich
    508 Beliebig löslich löslich Praktisch unlöslich
  • Beispiel 5: Syntheseverfahren
  • 5.1. Syntheseverfahren von Idazoxan-Hydrochlorid des Standes der Technik
  • Idazoxan-Hydrochlorid kann gemäß dem nachfolgend beschriebenen, veröffentlichten Verfahren synthetisiert werden:
    Herstellung des Hydrochlorids von 2-(2-(1,4-Benzodioxanyl)]-2-imidazolin. Eine Lösung von Natriummethoxid (1,45 g) in Methanol (20 ml) wird im Verlauf von einer Minute zu einer gerührten Lösung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan (145 g) in Methanol (870 ml) bei Umgebungstemperatur gegeben. Nach Rühren während weiteren 4 h bei Umgebungstemperatur wird die Lösung abgekühlt und bei einer Temperatur von 5°C wird tropfenweise Ethylendiamin (64,7 g) zugegeben. Dann wird zu der gerührten Lösung im Verlauf von 2 h und bei der Temperatur von 5°C eine Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol (134 g Lösung, enthaltend 34,8 g Chlorwasserstoff) zugegeben. Nach weiteren 20 h bei 0–10°C wird das ausgefallene Ethylendiamindihydrochlorid durch Filtration entfernt und das Filtrat wird unter Vakuum bei 40°C auf 300 g eingeengt. Es wird nochmals Ethylendiamindihydrochlorid entfernt und das übrig bleibende Filtrat wird einem Eindampfen unter Vakuum bei 40°C bis zur vollständigen Trocknung unterworfen. Der feste Rückstand (225 g) wird mit Dichlormethan (1,1 Liter) gerührt und man lässt trockenen Chlorwasserstoff bei 5–10°C hindurch perlen bis zur Erzielung eines leichten Überschusses.
  • Das Rohprodukt wird dann durch Filtration entfernt (172 g) und mit einer zweiten Ausbeute (24 g), erhalten durch Aufkonzentrieren des Filtrats unter Vakuum bei 40°C, vereinigt. Die Kristallisation dieser beiden Ausbeuten in Ethanol mit Filtration in der Wärme und Aufkonzentrieren des Filtrats unter Vakuum bis zur Erzielung von 384 g liefert ein gebrochen weißes kristallines Produkt (175,5 g, 81%), Schmelzpunkt 207–208°C. Wenn das Ethylendiamin und der Chlorwasserstoff in der umgekehrten Reihenfolge zu dem Methanol zugesetzt werden, erhält man eine ähnliche Ausbeute.
  • 5.2 Syntheseverfahren von Idazoxan-Hydrochlorid mit Polymorphen
  • Idazoxan-Hydrochlorid, welches ein Polymorphes von irgendeiner der Formen I umfasst, kann gemäß dem nachfolgend beschriebenen Verfahren synthetisiert werden:
    • (a) Schritt 1. Der erste Schritt besteht in der Gewinnung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan ausgehend von der Reaktion von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und eines Katalysators, Tetrabutylammoniumbromid, in einer Mischung von Toluol und Dioxan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur zwischen 80 und 90°C ausgeführt. Nach einer doppelten Entfärbung wird das Toluol verdampft und man erhält einen ölartigen Extrakt von 2-Cyano-1,4-benzodioxan in racemischer Form.
    • (b) Schritt 2. In Gegenwart von Natriummethoxid liefert das 2-Cyano-1,4-benzodioxan ein nicht-isoliertes Imidat, das in Gegenwart von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure weiter zu Idazoxan cyclisiert wird. Der Überschuss von Ethylendiamin wird durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure kristallisiert, dann durch Filtration entfernt. Die Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids erfolgt in Ethanol. Die erhaltene Medikamentensubstanz entspricht der racemischen Form I. Ein ergänzender Reinigungsschritt mit Hilfe von verschiedenen Lösungsmitteln erlaubt, verschiedene Polymorphe des Idazoxan-Hydrochlorids zu erhalten.
    • (c) Schritt 3 – Reinigung. Die Reinigung der endgültigen Verbindung ist möglich, wenn irgendeines von ihren Attributen die Spezifikationen nicht erfüllt.
  • Für die Verunreinigungen, wie Sulfatasche, die Schwermetalle und der Gehalt an Ethylendiamin, besteht die Nachbehandlung in einer Rückkehr zur Base, gefolgt von einem Flüssig-Flüssig-Waschen vor der Rückkehr zu der Hydrochlorid-Form. Dann erfolgt eine Umkristallisation. In dem Falle, dass sie den Spezifikationen in Bezug auf die Klarheit der Lösung, die Färbung der Lösung, den pH der Lösung, den Gehalt an 2-Chloracrylnitril und den damit verbundenen Substanzen (Hochdruckflüssigkeitschromatographie) nicht entspricht, besteht die Nachbehandlung in einer Umkristallisation.
  • In dem Falle, dass sie den Spezifikationen in Bezug auf den Gehalt an Wasser und den restlichen Lösungsmitteln nicht entspricht, erfolgt die Trocknung. Dieser Reinigungs/Umkristallisationsschritt kann mittels der folgenden Lösungsmittel ausgeführt werden: Acetonitril, n-Propanol, Methanol, Ethanol, Butanol-1 und n-Butanol.
  • Die Form III wird durch Umkristallisation der Form I mit Ethanol erhalten.
  • Die Form IV wird durch Umkristallisation der Form I mit Butanol-1 erhalten.
  • Ein Monohydrat von Idazoxan-Hydrochlorid (Form V) wird durch erneutes Aufnehmen der Form I in 5 Volumen einer Aceton-Wasser-Mischung erhalten.
  • Die Form VI kann erhalten werden, indem eine Suspension von einem Trockengewichtsteil der Form I in 7 Volumen Ethanol bei 100°C unter konstanter Bewegung und 1 bis 4 Tage bei Umgebungstemperatur gehalten wird, unter Vakuum filtriert und in einem Ofen unter Vakuum bei 70°C eine Nacht lang getrocknet wird.
  • Die Form VI kann gleichfalls erhalten werden, indem eine Lösung der Form I in Ethanol unter konstanter Bewegung und bei hoher Temperatur gehalten wird, indem das Ethanol unter Vakuum bis zum teilweisen Verdampfen des Lösungsmittels derart abdestilliert wird, dass die Kristallisation induziert wird, indem dann die Lösung über einen Zeitraum von 3 h auf 0°C abgekühlt wird und indem filtriert und in einem Ofen unter Vakuum bei 70°C während einer Nacht getrocknet wird.
  • Beispiel 6: Kristallographische Analyse durch Röntgenbeugung an Pulver der Polymorphen I bis VI von Idazoxan
  • Eine Röntgenbeugungskristallographie an Pulver wurde an den Formen I bis VI von Idazoxan, die gemäß dem Verfahren der Erfindung, wie in der nachfolgenden Tabelle 12 detailliert dargelegt, erhalten worden sind, ausgeführt. Tabelle 12 Proben von Polymorphen von Idazoxan, die durch Pulver-Röntgenbeugungskristallographie analysiert wurden
    Probe der Polymorphe Verfahren
    Form I Beispiele 5.1 und 5.2
    Form II Beispiel 5.1
    Form 111 Beispiel 5.2 (Ethanol)
    Form IV Beispiel 5.2 (Butanol-1)
    Form V Beispiel 5.2 (Wasser Aceton)
    Form VI Beispiel 5.2
  • Die Proben wurden mittels eines Philips PW 1730-Geräts, ausgerüstet mit einem horizontalen CGR-Goniometer vom Typ C und einer Cu-Antikathode (λ = 1,54051 A), welche bei 40 kV und 20 mA betrieben wurde, analysiert.
  • Die Vorbereitung der Probe erfolgte gemäß der Standardbetriebsprozedur gemäß den Anweisungen des Herstellers unter Verwendung einer Trägerplatte für die Proben ohne Störsignale. Die Proben wurden nach einem leichten Zerkleinern mittels Mörser und Pistill, um eine gute Homogenität zu garantieren, analysiert.
  • Es wurde beobachtet, dass das Schmelzen und die Zersetzung des Idazoxan-Hydrochlorids keine thermoanalytische Untersuchung der Polymorphen in diesem Temperaturbereich erlaubt. Nur die Röntgenbeugungskristallographie kann den Nachweis von verschiedenen kristallinen Formen erlauben.
  • Die 1 stellt das Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe von Idazoxan der Form I, hergestellt gemäß dem Verfahren der Erfindung (Beispiel 5.2), dar; die 2 stellt das Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe von Idazoxan der Form II, hergestellt gemäß dem Stand der Technik (Beispiel 5.1), dar; die 3 und 4 stellen das Röntgendiffraktogramm für die Polymorphe von Idazoxan der Form III bzw. IV (Beispiel 5.2) dar; die 5 stellt das Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe von Idazoxan der Form V (Beispiel 5.2) dar; die 6 stellt das Röntgendiffraktogramm für das Polymorphe von Idazoxan der Form VI dar. Die den Röntgendiffraktogrammen entsprechenden Daten sind in den nachfolgenden Tabellen 13 bis 18 aufgeführt: Tabelle 13: Polymorph von Idazoxan der Form I
    Peak Theta (Grad) D (A) Peak Theta (Grad) D (A)
    1 4,0200 10,9872 10 12,1400 3,6626
    2 6,6400 6,6613 11 12,3800 3,5927
    3 6,9000 6,4115 12 12,9800 3,4293
    4 7,0800 6,2493 13 13,3000 3,3482
    5 8,0800 5,4801 14 13,5200 3,2947
    6 9,0000 4,9238 15 14,9000 2,9956
    7 9,9600 4,4534 16 15,0600 2,9645
    8 10,8400 4,0956 17 15,2400 2,9303
    9 11,7200 3,7919 18 21,4000 2,1110
    Tabelle 14: Polymorph von Idazoxan der Form II
    Peak Theta (Grad) D (A) Peak Theta (Grad) D (A)
    1 4,7400 9,3213 8 12,3000 3,6157
    2 5,7200 7,7283. 9 12,9400 3,4397
    3 6,6800 6,6216 10 13,5400 3,2899
    4 7,5000 5,9012 11 14,3000 3,1185
    5 8,9200 4,9676 12 15,6800 2,8500
    6 9,9600 4,4534 13 16,8600 2,6557
    7 11,5200 3,8569 14 18,9000 2,3779
    Tabelle 15: Polymorph von Idazoxan der Form III
    Peak Theta (Grad) D (A) Peak Theta (Grad) D (A)
    1 4,0400 10,9329 11 10,8200 4,1031
    2 4,7000 9,4004 12 11,4600 3,8768
    3 5,7400 7,7014 13 11,6400 3,8176
    4 6,6200 6,6814 14 12,3200 3,6099
    5 6,9200 6,3930 15 12,9400 3,4397
    6 7,4600 5,9326 16 13,5400 3,2899
    7 8,0400 5,5072 17 14,2400 3,1313
    8 8,7800 5,0462 18 15,0600 2,9645
    9 8,9800 4,9347 19 15,6200 2,8607
    10 9,9800 4,4445 20 16,8400 2,6588
    Tabelle 16: Polymorph von Idazoxan der Form IV
    Peak Theta (Grad) D (A) Peak Theta (Grad) D (A)
    1 4,8000 9,2050 10 11,4000 3,8969
    2 5,9000 7,4933 11 11,9000 3,7354
    3 6,8400 6,4675 12 12,2200 3,6390
    4 7,3200 6,0454 13 12,6800 3,5090
    5 8,0800 5,4801 14 13,8400 3,2200
    6 8,6600 5,1156 15 14,4200 3,0930
    7 9,4600 4,6864 16 14,9800 2,9799
    8 9,6800 4,5809 17 18,1000 2,4793
    9 11,1600 3,9796
    Tabelle 17: Idazoxan-Monohydrat der Form V
    Peak Theta (Grad) D (A) Peak Theta (Grad) D (A)
    1 5,0400 8,7677 9 12,9200 3,4449
    2 5,8400 7,5700 10 13,7400 3,2430
    3 7,9400 5,5761 11 13,9400 3,1973
    4 9,2800 4,7765 12 14,5200 3,0722
    5 9,4400 4,6963 13 14,8200 3,0114
    6 10,1200 4,3837 14 15,2800 2,9228
    7 12,0200 3,6986 15 16,2800 2,7477
    8 12,5600 3,5420 16 16,7400 2,6742
    Tabelle 18: Idozoxan-Monohydrat der Form VI
    Peak Theta (Grad) D (A) Peak Theta (Grad) D (A)
    1 5,6150 7,8723 13 13,5150 3,2959
    2 6,7350 6,5678 14 13,9950 3,1850
    3 7,5350 5,8739 15 14,5250 3,0712
    4 9,5250 4,6547 16 14,9350 2,9887
    5 10,3450 4,2893 17 15,0450 2,9673
    6 10,6050 4,1853 18 15,1950 2,9387
    7 11,0350 4,0241 19 16,3450 2,7370
    8 11,2850 3,9361 20 17,0450 2,6278
    9 11,5350 3,8519 21 17,2850 2,5924
    10 12,1150 3,6701 22 17,5750 2,5509
    11 12,3750 3,5941 21 17,8250 2,5163
    12 12,9550 3,4358
  • Die Ergebnisse spiegeln die kristalline Struktur der Polymorphe wieder. Der unterschiedliche Kristallinitätsgrad der verschiedenen untersuchten Formen hat zu einer bedeutenden Modulation der Intensitäten, insbesondere mit der deutlich modifizierten Intensität der Röntgenstrahlen bei 4,02 Grad 8, geführt. Die Diffraktogramme der Formen II, III und IV unterscheiden sich sichtlich von einander. Beispielsweise weist das Diffraktogramm der Form II drei Beugungspeaks bei 5,52, 7,5 und 11,52 Grad 0 auf. Der Peak bei 4,04 Grad 8, der für die Form III charakteristisch ist, existiert in dem Diffraktogramm der Form II nicht. Die Form III weist einen Beugungspeak bei 4,70 Grad θ auf, der in dem Diffraktogramm der Form IV nicht existiert. Die Form IV weist zwei Peaks bei 8,78 und 8,98 Grad 6 auf, die in dem Diffraktogramm der Form III nicht existieren. Das Diffraktogramm der Form V ist gleichfalls einzigartig und leicht von den anderen zu unterscheiden.
  • Beispiel 7: Differentialthermoanalyse an den Polymorphen I bis V von Idazoxan
  • Die Differentialthermoanalyse erfolgte an den Polymorphen von Idazoxan der Form I bis V, die gemäß dem Verfahren der Erfindung (Beispiel 52) erhalten worden sind.
  • Die Proben wurden in geschlossene und umgefalzte Behälter aus Aluminium gegeben. Es wurden drei Proben von 4 mg von jeder der Formen I bis V analysiert. Die Schmelzanfangstemperaturen wurden gemäß den Richtlinien der IUPAC bestimmt, indem die Temperatur am Schnittpunkt der verlängerten Grundlinie (linearer Abschnitt der Kurve der Differentialthermoanalyse) mit der Tangente der steilsten Steigung der Vorderflanke des Peaks gemessen wurde. Die Endtemperaturen entsprechen dem Gipfel der Peaks. Das Material wurde kalibriert, indem die Schmelzenthalpie von Indium (28,5 J/g) als Referenzwert verwendet wurde. Die Proben wurden zwei Analysen mit 10°C/min von 30 bis 240°C und von 150 bis 240°C unterworfen. Das Ziel der zweiten Analyse bestand darin, mit Genauigkeit die Schmelzanfangs- und -endtemperaturen zu bestimmen. Zu diesem Zweck wurden vier Bestimmungen für jede Probe ausgeführt und der Mittelwert von diesen Werten ebenso wie der relative Fehler wurden mittels der Student-Fischer-Tabellen (t = 3,182 für P = 0,05) berechnet. Die Enthalpien wurden auf die gleiche Weise berechnet, aber auf der Grundlage von fünf Bestimmungen (t = 2,776, P = 0,05).
  • Eine thermogravimetrische Analyse wurde an 9,888 mg Idazoxan-Monohydrat der Form V von 30 bis 400°C unter Stickstoff mit 10°C/min ausgeführt.
  • Die 7 und 8 repräsentieren repräsentative Thermogramme der Differentialthermoanalyse (wie durch die vorstehend erwähnte Apparatur gemessen) für die Formen I bis V von Idazoxan, hergestellt gemäß den Verfahren der Erfindung.
  • Es wurde in keiner der Proben irgendeine Fest-Fest-Umwandlung während der Temperaturerhöhung vor dem Schmelzen beobachtet.
  • Die Ergebnisse der Mehrzahl von Proben sind in der Tabelle 19 aufgeführt: Tabelle 19: Differentialthermoanalyse
    Polymorphes Anfangstemperatur (°C) Temperaturpeaks (°C)
    Form' 199,3 ± 0,3 207,5 ± 0,2
    Form II 198,1 ± 0,5 203,9 ± 0,4
    Form III 196,9 ± 0,3 203,8 ± 0,5
    Form IV 200,4 ± 0,3 205,3 ± 0,5
    Form V 201 ± 0,4 205,6 ± 0,4
  • Wie die hier aufgeführten Daten beweisen, weisen die Formen I bis V von Idazoxan einzigartige Differentialthermoanalyse-Thermogramme auf.
  • Das Monohydrat von Idazoxan der Form V weist einen endothermen Peak auf, der auf den Verlust von einem Molekül Wasser bei 87,5 ± 0,4°C mit einer Dehydratisierungsenthalpie von 207,6 ± 5,6 J/g hinweist. Ein zweiter endothermer Peak beginnt bei 201 ± 0,4°C und endet bei 205,6 ± 0,4°C, was dem Schmelzpunkt der Probe entspricht und sich im Zersetzungsbereich des Moleküls befindet. Diese Zersetzung manifestiert sich durch einen exothermen Peak nach dem Schmelzen, der sich im Bereich von 220°C befindet.
  • Je nach dem Erwärmungsablauf, d. h. der Abtastfrequenz, bei welcher die Differentialthermoanalyse ausgeführt wird, den eingesetzten Kalibrierungsnormen, der Kalibrierung des Geräts, der relativen Feuchtigkeit und der chemischen Reinheit können die Endothermen der verschiedenen analysierten Polymorphen von Idazoxan variieren. Für eine beliebige gegebene Probe kann die beobachtete Endotherme gleichfalls von einem Gerät zum anderen variieren, sie wird aber im Allgemeinen in den in dem vorliegenden Dokument definierten Bereichen bleiben, vorausgesetzt, dass die Geräte auf gleiche Weise kalibriert sind.
  • Beispiel 8:
  • 8.1. Racemisierung von Idazoxan in vitro
  • Eine Asymmetrie im Bereich der Position C2 des Idazoxan-Moleküls führt zur Existenz von zwei Enantiomeren, den Formen R(–) und S(+). Die Labilität des Protons in dieser Position erlaubt eine spontane wechselseitige Umwandlung zwischen den beiden Formen. Es wurden relevante Methoden der physiologischen Chemie, der Biochemie und der Biologie eingesetzt, um die Racemisierung von Idazoxan in vitro zu untersuchen.
  • Die Labilität des C2-Protons wurde durch Kernresonanzspektroskopie derart untersucht, dass der Proton-Deuterium-Austausch in einem physiologischen Phosphatpuffer (pH 7,4) bei 37°C verfolgt wurde. Am Ende von 80 min ist ein etwa 50%-iger Austausch erfolgt und nach Abschluss von 4 h war der Austausch praktisch vollständig erzielt.
  • Die Racemisierung der beiden Enantiomere in einem Phosphatpuffer (pH 7,4) bei 25 und 37°C wurde durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie untersucht. Die Racemisierungskinetik der beiden Enantiomere erweist sich als identisch mit einer Racemisierungs-Halbwertszeit von etwa 5 h bei 25°C und 1 h bei 37°C.
  • Die Bindungswerte der α2-Adrenorezeptoren für die beiden Enantiomere wurden mittels Kortexgewebe von der Ratte ausgewertet. Außerdem wurde die biologische Aktivität durch die Inhibition der durch Guanabenz bei der Maus induzierten Hypothermie ausgewertet. Anfänglich hat die S(+)-Form eine zehnfach höhere Bindungsaffinität gegenüberjener der R(–)-Form gezeigt und sie erweist sich als 15-fach wirksamer beim Antagonismus der Hypothermie. Gleichwohl hat eine Vorinkubation in einem Puffer bei 37°C während 1 h 30 für den Bindungstest und während 4 h in dem Verhaltensmodell erlaubt, den Schluss zu ziehen, dass es keinen wahrnehmbaren Aktivitätsunterschied zwischen den beiden Enantiomeren gab, was anzeigt, dass das Racemisierungsgleichgewicht tatsächlich erzielt worden war.
  • 8.2. Pharmakokinetik der Enantiomere von Idazoxan
  • Männliche, junge und bei guter Gesundheit befindliche Personen wurden zufällig eingeteilt, um eine einmalige Dosis von jeder der folgenden Substanzen zu einer Gelegenheit zu erhalten: 20 mg Idazoxan-Racemat (Polymorph der Form I); 10 mg des R(–)-Enantiomers; 10 mg des S(+)-Enantiomers. Die pharmakokinetischen Parameter für jedes Enantiomer sind nachfolgend in den Tabellen 20 und 21 angegeben. Tabelle 20 Pharmakokinetische Parameter von R(–)-Idazoxan infolge einer einzigen Verabreichung des Racemats (20 mg) oder nur des Enantiomers (10 mg)
    Erhaltenes Cmax Tmax AUC0-∞ t1/2 CLtot/F Vd/F
    Element (ng/ml) (Stunde) ng·h/ml (Stunde) (l/h) (I)
    Racemat 11,9 ± 4,6 2,1 ± 0,7 58 ± 23 3,3 ± 0,4 170 ± 76 789 ± 315
    Idazoxan R(–) 10,2 ± 3,9 2,5 ± 0,5 43 ± 19 3,1 ± 0,6 230 ± 92 988 ± 293
    Idazoxan S(+) 1,3 ± 0,7 3,7 ± 0,5 11 ± 6 3,7 ± 0,4 n.r. n.r.
    Tabelle 21: Pharmakokinetische Parameter von S(+)-Idazoxan infolge einer einzigen Verabreichung des Racemats (20 mg) oder nur des Enantiomers (10 mg)
    Erhaltenes Cmax Tmax AUC0-∞ t1/2 CLtot/F Vd/F
    Element (ng/ml) (Stunde) ng·h/ml (Stunde) (l/h) (I)
    Racemat 8,3 ± 3,6 2,1 ± 0,7 44 ± 21 3,3 ± 0,4 245 ± 136 1137 ± 540
    Idazoxan R(–) 1,6 ± 1,0 4,0 ± 0 14 ± 8 4,1 ± 0,5 n.r. n.r.
    Idazoxan S(+) 7,2 ± 5,1 2,1 ± 0,8 27 ± 13 7,8 ± 0,5 397 ± 205 1515 ± 692
    • n.r.: nicht relevant
  • Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass die Formen R(–) und S(+) von Idazoxan unterschiedliche pharmakokinetische Eigenschaften aufweisen. Das S(+)-Enantiomer weist eine offensichtliche Clearance und eine Verteilung, die etwa 1,5-mal höher als bei dem R(–)-Enantiomer sind, aber eine ähnliche t1/2 auf, was höhere Konzentrationen von R(–) im Plasma mit sich bringt.
  • Die beiden Enantiomere werden gemäß einem langsamen und limitierten Prozess ineinander umgewandelt (Tmax von etwa 4 h; t1/2 für die Umwandlung von R(–) in S(+) von 5 h und von S(+) in R(–) von 4 h), wobei die Bildung von R(–) geringfügig höher als jene von S(+) ist. Die pharmakokinetischen Merkmale von jedem Enantiomer nach Verabreichung des Racemats kombinieren die pharmakokinetischen Merkmale des Enantiomers, bestimmt nach isolierter Verabreichung des Enantiomers, was nahelegt, dass keinerlei Wechselwirkung zwischen den Enantiomeren erfolgt, wenn sie gemeinsam verabreicht werden. Die Konzentrationen an S(+) und R(–) kulminieren und nehmen ab in einem ähnlichen Rhythmus und R(–) zirkuliert in einem größeren Anteil als S(+). Die drei verabreichten Arzneimittel wurden allesamt gut vertragen.
  • Beispiel 9: Verwendung von Idazoxan als Arzneimittel für die Behandlung von Schizophrenie
  • Idazoxan bildete den Gegenstand einer Doppelblind-Studie mit einem Placebo als Vergleich bei 17 Patienten, die unter Schizophrenie oder schizoaffektiven Krankheiten litten, die so angesehen wurden, dass sie sich der Behandlung mit den klassischen Neuroleptika widersetzten (R.E. Litman, W.W. Hong et al., J. Clin. Psychopharmacol. Août (August); 13(4): 264-7 (1993); R.E. Litman, T.P. Su et al., Br. J. Psychiatry. Mai; 168(5): 571-9 (1996)).
  • Die Behandlungen der Patienten wurden derart modifiziert, dass sie während mindestens 2 Wochen mit Fluphenazin-Hydrochiorid stabilisiert wurden, wobei Benzotropinmesylat eingesetzt wurde, um die extrapyramidalen Symptome zu beherrschen (einer der Patienten wurde mit Thioridazin aufgrund von schweren extrapyramidalen Symptomen stabilisiert). Idazoxan wurde in einer anfänglichen Dosis von 20 mg zweimal pro Tag zugeführt und die Dosis wurde fortschreitend um 20 mg jedes Mal während zwei Wochen bis zu einer festgelegten, optimalen Dosis mit einer Zieldosis von 120 mg/Tag, die während mindestens 4 Wochen beibehalten wurde, erhöht. Die Dosierung von Idazoxan wurde nach und nach um 20 mg pro Tag während 2 Wochen verringert, wohingegen die Patienten annahmen, dass ihnen Fluphenazin allein während mindestens 3 Wochen verabreicht wurde. Nach einem Absetzzeitraum der Therapie erhielten 12 der Patienten Clozapin in einer optimalen Dosierung während mindestens 5 Wochen.
  • Das Hinzufügen von Idazoxan zu der Behandlung durch Fluphenazin hat eine signifikante Verringerung der Symptome bezogen auf eine Monotherapie mit Fluphenazin zur Folge gehabt. Es wurden Verbesserungen auf der Ebene des globalen Maßstabs der psychotischen Bewertung von Bunney-Hamburg, des Gesamt-Score des abgekürzten psychiatrischen Bewertungsmaßstabs, der negativen Symptome des abgekürzten psychiatrischen Bewertungsmaßstabs und der positiven Symptome des abgekürzten psychiatrischen Bewertungsmaßstabs, einschließlich was die ungewöhnlichen Gedanken und das paranoide Misstrauen betrifft, beobachtet. Auch wenn die Verbesserung sich als mäßig erweist (eine Verringerung in der Größenordnung von 10 bis 15% des Gesamt-Score des abgekürzten psychiatrischen Bewertungsmaßstabs), erweist sie sich als auf einem Niveau, das mit jenem vergleichbar ist, das in dem Falle eines Zurückgreifens auf andere nicht-neuroleptische Arzneimittel, um die Wirkung von neuroleptischen Mitteln zu verstärken, erhalten wird. Die Verbesserungen des Gesamt-Score und der positiven Symptome des abgekürzten psychiatrischen Bewertungsmaßstabs korrelieren mit den Modifikationen, die auf der Ebene der noradrenergen Indikatoren in Plasma und Urin beobachtet werden. Außerdem erweist sich, dass die Behandlung durch Idazoxan kombiniert mit Fluphenazin den Vergleich mit jener durch Clozapin allein aushält.

Claims (90)

  1. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend 5 bis 25% eines Salzes von Idazoxan oder Idazoxan-Hydrat oder seiner Derivate, 10 bis 40% mikrokristalline Cellulose, 0,1 bis 5% Gleitmittel, 0,1 bis 0,5% kolloidales Siliciumdioxid und 25 bis 90% Lactose, bezogen auf die Gesamtmasse.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend 5 bis 20% eines Salzes von Idazoxan oder Idazoxan-Hydrat oder seiner Derivate, 10 bis 40% mikrokristalline Cellulose, 1 bis 5% Gleitmittel, 0,1 bis 0,5% kolloidales Siliciumdioxid und 29,5 bis 84,8% Lactose, bezogen auf die Gesamtmasse.
  3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Salz das Hydrochlorid ist.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form I ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert ist, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form I ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert ist, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 4,7400, 5,7200, 8,9200, 16,8600 oder 18,9000 Grad θ fehlt.
  6. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymorphe der Form I durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 207,5 ± 0,2 aufweist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form I ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst, und durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei 207,5 ± 0,2 aufweist.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form II ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert ist, das charakteristische Peaks bei etwa 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000, 15,6800, 16,8600 und 18,9000 Grad θ umfasst.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymorphe der Form II durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm gekennzeichnet ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,9 ± 0,4 aufweist.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form II ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000, 15,6800, 16,8600 und 18,9000 Grad θ umfasst, und durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,9 ± 0,4 aufweist.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form III ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert ist, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600, 11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 und 16,8400 Grad θ umfasst.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymorphe der Form III durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,8 ± 0,5 aufweist.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form III ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600, 11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 und 16,8400 Grad θ umfasst, und durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,8 ± 0,5 aufweist.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form IV ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum gekennzeichnet ist, das charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst.
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form IV ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert ist, das charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 6,6800, 13,5400, 15,6800, 16,8600 oder 18,9000 Grad θ fehlt.
  16. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymorphe der Form IV durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,3 ± 0,5 aufweist.
  17. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan das Polymorphe der Form IV ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst, und durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,3 ± 0,5 aufweist.
  18. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan-Monohydrat das Polymorphe der Form V ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum gekennzeichnet ist, das charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst.
  19. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan-Monohydrat das Polymorphe der Form V ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum gekennzeichnet ist, das charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 4,7400, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 11,5200, 14,3000, 15,6800 oder 18,9000 Grad θ fehlt.
  20. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Polymorphe von Idazoxan-Monohydrat der Form V durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm gekennzeichnet ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,6 ± 0,4 aufweist.
  21. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan-Monohydrat das Polymorphe der Form V ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum, das charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst, und durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm charakterisiert ist, das einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,6 ± 04 aufweist.
  22. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Idazoxan-Monohydrat das Polymorphe der Form VI ist, welches durch ein Röntgenbeugungsspektrum charakterisiert ist, das charakteristische Peaks bei etwa 5,6150, 6,7350, 7,5350, 9,5250, 10,3450, 10,6050, 11,0350, 11,2850, 11,5350, 12,1150, 12,3750, 12,9550, 13,5150, 13,9950, 14,5250, 14,9350, 15,0450, 15,1950, 16,3450, 17,0450, 17,2850, 17,5750 und 17,8250 Grad θ umfasst.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, in der das Gleitmittel das Behenat von Glycerol ist.
  24. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, die in einer Form vorliegt, die an eine orale Verabreichung angepasst ist.
  25. Tabletten, enthaltend eine pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24.
  26. Tabletten nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Masse zwischen 50 und 1000 mg einschließlich, bevorzugt zwischen 100 und 600 mg einschließlich besitzen.
  27. Tabletten nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer gasdichten Verpackung vorliegen.
  28. Tabletten nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, dass die gegenüber Wasserdampf dichte Verpackung aus einer Pillenabgabevorrichtung aus Polypropylen oder Polyethylen hoher Dichte, aus einem Beutel aus Aluminium oder bevorzugt einem Blister vollständig aus Aluminium besteht.
  29. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 25, umfassend einen Schritt der direkten Kompression einer Pulvermischung.
  30. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, dass der Kompression ein Schritt der trockenen Granulation vorausgeht.
  31. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 30, in dem das Salz oder Hydrat von Idazoxan oder seiner Derivate eine Teilchengröße zwischen 50 und 250 Mikrometer, ausgedrückt als ihr mittlerer Durchmesser, aufweist.
  32. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 30, in dem das Salz oder Hydrat von Idazoxan oder seiner Derivate eine mittlere Teilchengröße aufweist, die bevorzugt zwischen 75 und 150 Mikrometer einschließlich und spezieller bei etwa 100 bis etwa 125 Mikrometer liegt.
  33. Verfahren zur Herstellung einer Tablette nach Anspruch 29, in dem das Salz oder Hydrat von Idazoxan oder seiner Derivate eine Schüttdichte zwischen 0,4 und 0,8 einschließlich und bevorzugt zwischen 0,5 und 0,7 einschließlich und noch mehr bevorzugt nahe 0,6 aufweist.
  34. Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 oder einer Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 28 für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung und/oder Verhütung einer Krankheit bestimmt ist, die ausgewählt ist aus der Gruppe umfassend Depression, Parkinson-Krankheit und schwere psychotische Störungen, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Schizophrenie und schizoaffektive Krankheiten.
  35. Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 24 oder einer Tablette nach irgendeinem der Ansprüche 25 bis 28 für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung und/oder Prävention von schweren psychotischen Störungen bestimmt ist, die ausgewählt sind aus der Gruppe umfassend Schizophrenie und schizoaffektive Krankheiten, in Verbindung mit einem atypischen antipsychotischen Neuroleptikum, das eine größere antagonistische Affinität zum Rezeptor D2 als zum alpha-2-noradrenergen Rezeptor besitzt, für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich gestaffelte Verabreichung.
  36. Verwendung nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass das atypische Neuroleptikum ausgewählt ist aus Olanzapin, Quetiapin, Risperidon, Sertindol oder Ziprasidon.
  37. Polymorphes von Idazoxan der Form I, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum spezifische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst.
  38. Polymorphes von Idazoxan der Form I, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum spezifische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 4,7400, 5,7200, 8,9200, 16,8600 oder 18,9000 Grad θ fehlt.
  39. Polymorphes von Idazoxan der Form I, bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 207,5 ± 0,2 aufweist.
  40. Polymorphes von Idazoxan der Form I, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 4,0200, 6,6400, 6,9000, 7,0800, 8,0800, 9,0000, 9,9600, 10,8400, 11,7200, 12,1400, 12,3800, 12,9800, 13,3000, 13,5200, 14,9000, 15,0600, 15,2400 und 21,4000 Grad θ umfasst und bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei 207,5 ± 0,2 aufweist.
  41. Polymorphes von Idazoxan der Form II, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000, 15,6800, 16,8600 und 18,9000 Grad θ umfasst.
  42. Polymorphes von Idazoxan der Form II, bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,9 ± 0,4 aufweist.
  43. Polymorphes von Idazoxan der Form II, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 4,7400, 5,7200, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 9,9600, 11,5200, 12,3000, 12,9400, 13,5400, 14,3000, 15,6800, 16,8600 und 18,9000 Grad θ umfasst und bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,9 ± 0,4 aufweist.
  44. Polymorphes von Idazoxan der Form III, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600, 11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 und 16,8400 Grad θ umfasst.
  45. Polymorphes von Idazoxan der Form III, bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,8 ± 0,5 aufweist.
  46. Polymorphes von Idazoxan der Form III, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum spezifische Peaks bei etwa 4,0400, 4,7000, 5,7400, 6,6200, 6,9200, 7,4600, 8,0400, 8,7800, 8,9800, 9,9800, 10,8200, 11,4600, 11,6400, 12,3200, 12,9400, 13,5400, 14,2400, 15,0600, 15,6200 und 16,8400 Grad θ umfasst und bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 203,8 ± 0,5 aufweist.
  47. Polymorphes von Idazoxan der Form IV, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst.
  48. Polymorphes von Idazoxan der Form IV, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 6,6800, 13,5400, 15,6800, 16,8600 oder 18,9000 Grad θ fehlt.
  49. Polymorphes von Idazoxan der Form IV, bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,3 ± 0,5 aufweist.
  50. Polymorphes von Idazoxan der Form IV, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 4,8000, 5,9000, 6,8400, 7,3200, 8,0800, 8,6600, 9,4600, 9,6800, 11,1600, 11,4000, 11,9000, 12,2200, 12,6800, 13,8400, 14,4200, 14,9800 und 18,1000 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 6,6800, 13,5400, 15,6800, 16,8600 oder 18,9000 Grad θ fehlt und bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,3 ± 0,5 aufweist.
  51. Polymorphes von Idazoxan der Form V, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst.
  52. Polymorphes von Idazoxan der Form V, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst und dem mindestens ein Peak bei etwa 4,7400, 6,6800, 7,5000, 8,9200, 11,5200, 14,3000, 15,6800 oder 18,9000 Grad θ fehlt.
  53. Polymorphes von Idazoxan der Form V, bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,6 ± 0,4 aufweist.
  54. Polymorphes von Idazoxan der Form V, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 5,0400, 5,8400, 7,9400, 9,2800, 9,4400, 10,1200, 12,0200, 12,5600, 12,9200, 13,7400, 13,9400, 14,5200, 14,8200, 15,2800, 16,2800 und 16,7400 Grad θ umfasst und bei dem das Differentialthermoanalyse-Thermogramm einen einzigen maximalen Wert bei etwa 205,6 ± 04 aufweist.
  55. Polymorphes von Idazoxan der Form VI, bei dem das Röntgenbeugungsspektrum charakteristische Peaks bei etwa 5,6150, 6,7350, 7,5350, 9,5250, 10,3450, 10,6050, 11,0350, 11,2850, 11,5350, 12,1150, 12,3750, 12,9550, 13,5150, 13,9950, 14,5250, 14,9350, 15,0450, 15,1950, 16,3450, 17,0450, 17,2850, 17,5750 und 17,8250 Grad θ umfasst.
  56. Polymorphes von Idazoxan der Form I, hergestellt durch ein Verfahren, das die folgenden Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat, Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um das überschüssige Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, und (v) Umkristallisieren des Idazoxan-Hydrochlorids aus Ethanol.
  57. Polymorphes von Idazoxan der Form I gemäß Anspruch 55, gekennzeichnet durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm mit einem einzigen maximalen Wert von etwa 207,5 ± 0,2.
  58. Polymorphes von Idazoxan der Form III, hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids aus Ethanol und (vi) Reinigen des Idazoxan-Hydrochlorids durch Umkristallisation mit Ethanol.
  59. Polymorphes von Idazoxan der Form III nach Anspruch 57, das durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm mit einem einzigen maximalen Wert von etwa 203,8 ± 0,5 charakterisiert ist.
  60. Polymorphes von Idazoxan der Form IV, hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisieren des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids aus Ethanol und (vi) Reinigung des Idazoxan-Hydrochlorids durch Umkristallisation mit Butanol-1.
  61. Polymorphes von Idazoxan der Form IV nach Anspruch 59, gekennzeichnet durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm mit einem einzigen maximalen Wert bei etwa 205,3 ± 0,5.
  62. Polymorphes von Idazoxan der Form V, hergestellt durch ein Verfahren, das die Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und Tetrabutylammoniumbromid als Katalysator in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisieren des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids aus Ethanol und (vi) erneutes Aufnehmen in fünf Volumina einer Mischung von 80% Aceton und 20% Wasser.
  63. Polymorphes von Idazoxan der Form V nach Anspruch 61, gekennzeichnet durch ein Differentialthermoanalyse-Thermogramm mit einem einzigen maximalen Wert von etwa 205,6 ± 0,4.
  64. Polymorphes von Idazoxan der Form VI, hergestellt durch ein Verfahren, welches die Schritte umfasst: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und einem Katalysator, Tetrabutylammoniumbromid, in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisieren des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids aus Ethanol in der Form I, (vi) Suspendieren der Form I in Ethanol bei 100 ° unter konstantem Rühren und bei Umgebungstemperatur während 1 bis 4 Tagen, (vii) Abfiltrieren unter Vakuum und (viii) Trocknen in einem Vakuumofen oder (vi') Halten der Form I in Suspension in Ethanol bei 100 ° unter konstantem Rühren bei hoher Temperatur, (vii') Abdestillieren des Ethanols unter Vakuum bis zum teilweisen Verdampfen des Lösungsmittels, um die Kristallisation zu induzieren, (viii') Abkühlen der Lösung auf 0°, (ix') Abfiltrieren und Trocknen in einem Ofen.
  65. Verfahren zur Herstellung des Polymorphen von Idazoxan-Hydrochlorid der Form I, umfassend die Schritte: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und einem Katalysator, Tetrabutylammoniumbromid, in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisieren von Idazoxan-Hydrochlorid aus Ethanol.
  66. Verfahren zur Herstellung von Polymorphen von Idazoxan-Hydrochlorid, umfassend die Schritte: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und einem Katalysator, Tetrabutylammoniumbromid, in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisieren von Idazoxan-Hydrochlorid aus Ethanol und (vi) Reinigung von Idazoxan-Hydrochlorid durch Umkristallisation mit einem Lösungsmittel.
  67. Verfahren nach Anspruch 66, in dem das Lösungsmittel Ethanol ist und das erhaltene Polymorphe das Polymorphe der Form III ist.
  68. Verfahren nach Anspruch 66, in dem das Lösungsmittel Butanol-1 ist und das erhaltene Polymorphe das Polymorphe der Form IV ist.
  69. Verfahren zur Herstellung des Polymorphen von Idazoxan-Hydrochlorid der Form V, umfassend die Schritte: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und einem Katalysator, Tetrabutylammoniumbromid, in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisieren des Idazoxan-Hydrochlorids aus Ethanol, (vi) erneutes Aufnehmen in 5 Volumina einer Mischung von 80% Aceton und 20% Wasser.
  70. Verfahren zur Herstellung des Polymorphen von Idazoxan-Hydrochlorid der Form VI, umfassend die Schritte: (i) Umsetzen von Brenzcatechin und 2-Chloracrylnitril in Anwesenheit von pulverförmigem Kaliumcarbonat und einem Katalysator, Tetrabutylammoniumbromid, in einer Mischung von Toluol und Dioxan, (ii) Verdampfen des Toluols und Erhalt einer racemischen Mischung von 2-Cyano-1,4-benzodioxan, (iii) Cyclisierung des 2-Cyano-1,4-benzodioxans in Anwesenheit von Ethylendiamin und Chlorwasserstoffsäure, (iv) Zugabe von Chlorwasserstoffsäure, um überschüssiges Ethylendiamin zu kristallisieren und zu eliminieren, (v) Umkristallisation des Idazoxan-Hydrochlorids in Ethanol in der Form I, (vi) Suspendieren der Form I in Ethanol bei 100° unter konstantem Rühren und bei Umgebungstemperatur während 1–4 Tagen, (vii) Abfiltrieren unter Vakuum und (viii) Trocknen in einem Vakuumofen oder (vi') Halten der Form I in Suspension in Ethanol bei 100° unter konstantem Rühren bei hoher Temperatur, (vii') Abdestillieren des Ethanols unter Vakuum bis zur partiellen Verdampfung des Lösungsmittels, um die Kristallisation zu induzieren, (viii') Abkühlen der Lösung auf 0°, (ix') Abfiltrieren und Trocknen in einem Ofen.
  71. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend Idazoxan-Hydrochlorid gemäß irgendeinem der Ansprüche 37 bis 64 und einen pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff. 72. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 71 in einer Form, die an eine orale Verabreichung angepasst ist.
  72. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 71 in Form einer Tablette.
  73. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 71 in einer Form, die angepasst ist an die parenterale, intraperitoneale, intravenöse, intraarterielle, transdermale, sublinguale, intramuskuläre, rektale, transbukkale, intranasale, liposomale, vaginale oder intraokulare Verabreichung oder eine Verabreichung in einer Form, die an die lokale Zufuhr durch einen Katheter oder einen Stent angepasst ist.
  74. Pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung, umfassend Idazoxan-Hydrochlorid, ein Verdünnungsmittel, ein Zerfallsmittel, ein Gleitmittel und ein Antihaftmittel.
  75. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 75, in der das Verdünnungsmittel Lactose-Monohydrat ist.
  76. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 75, in der das Zerfallsmittel mikrokristalline Cellulose ist.
  77. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 75, in der das Gleitmittel das Behenat von Glycerol ist.
  78. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 75, in der das Antihaftmittel das Dioxin von kolloidalem Siliciumdioxid ist.
  79. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 75, in der die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt.
  80. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 80, in der die Tablette eine 10 mg-Tablette ist.
  81. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 80, in der die Tablette eine 20 mg-Tablette ist.
  82. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 80, in der das Idazoxan-Hydrochlorid Idazoxan-Hydrochlorid nach irgendeinem der Ansprüche 37 bis 64 umfasst.
  83. Pharmazeutische Zusammensetzung für die orale Verabreichung, umfassend. a. 10 Gew.-% Idazoxan-Hydrochlorid; b. 61,46 Gew.-% Lactose-Monohydrat; c. 26,34 Gew.-% mikrokristalline Zellulose; d. 2 Gew.-% des Behenats von Glycerol und e. 0,2 Gew.-% Dioxin von kolloidalem Silicon.
  84. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 84, in der die Zusammensetzung in Form einer Tablette vorliegt.
  85. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 84, in der die Tablette eine 10 mg-Tablette ist.
  86. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 84, in der die Tablette eine 20 mg-Tablette ist.
  87. Pharmazeutische Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 75 bis 84, in der das Idazoxan-Hydrochlorid ein einziges Enantiomer ist.
  88. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 88, in der das Enantiomer das S(+)-Enantiomer ist.
  89. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 88, in der das Enantiomer das R(–)-Enantiomer ist.
  90. Verwendung einer Zusammensetzung nach irgendeinem der Ansprüche 71 bis 90 für die Herstellung eines Medikaments, das zur Behandlung und/oder Verhütung einer schweren psychotischen Geisteskrankheit in Kombination mit einem atypischen antipsychotischen Neuroleptikum bestimmt ist, welches eine größere antagonistische Affinität zum D2-Rezeptor als zum alpha-2-noradrenergen Rezeptor besitzt, in einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für eine gleichzeitige, getrennte oder zeitlich gestaffelte Verabreichung.
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