CN111057038A - 一种司替戊醇新晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种司替戊醇新晶型，属于原料药制备技术领域。本发明所述司替戊醇新晶型，其X‑射线粉末衍射在12.79±0.2°、14.42±0.2°、16.35±0.2°、18.63±0.2°、19.12±0.2°、20.04±0.2°、21.83±0.2°、26.12±0.2°、27.06±0.2°、28.20±0.2°、31.69±0.2°处有较强衍射峰。本发明司替戊醇新晶型，具有粒度小，高溶解度的特点，且制备的片剂有良好的抗吸潮性能。
Description
技术领域
本发明涉及一种司替戊醇新晶型，属于原料药制备技术领域。
背景技术
Dravet综合征，又称婴儿严重肌阵挛性癫痫(severe myoclonic epilepsy ininfarlcy，SMEI)，是一种临床少见的难治性癫痫综合征。Dravet综合征可导致严重的癫痫性脑病，具有发病年龄早、发作形式复杂、发作频率高、智能损害严重、药物治疗有效率低、预后差、死亡率高等特点，也是顽固性癫痫的代表。其治疗方式可以选择手术治疗或者神经调控等方式，不知道明确病因的可以选择药物治疗。儿童癫痫对小孩发育和智力方面都有很大的影响。
目前对Dravet综合征的治疗手段非常有限，患者需要接受持续不断的护理，这会对患者及其家庭的生活质量产生严重影响。Dravet综合征患者可能因为癫痫发作时间过长，癫痫导致的事故，或癫痫发作时的突然死亡而去世，目前患者的死亡率为15-20%。患者和他们的父母迫切需要创新治疗方法来改善他们的生活质量。
司替戊醇(Stiripentol) ，商品名:Diacomit，化学名称：4,4-二甲基-1 - [（3,4-亚甲二氧基）苯基] -1-戊烯-3-醇，是Biocodex公司研发的用于治疗癫痫的抗惊厥药物。已经在欧盟、加拿大、美国、日本等国家获得批准与丙戊酸钠（valproate）和氯巴占一起治疗Dravet综合征患者。
市售司替戊醇为片剂或胶囊剂，有250mg，500mg规格。属于大规格的药品。由于司替戊醇不溶于水，且原料药容易吸湿，给片剂的制备和储存带来了一定的困难。
发明内容
发明目的：本发明针对现有技术的不足，提供一种抗吸湿的司替戊醇新晶型，为制剂的制备提供优质原料药。
本发明的技术方案是：一种司替戊醇新晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.79± 0.2°、14.42± 0.2°、16.35± 0.2°、18.63± 0.2°、19.12±0.2°、20.04± 0.2°、21.83± 0.2°、26.12± 0.2°、27.06± 0.2°、28.20± 0.2°、31.69±0.2°处有较强衍射峰。
本发明所述司替戊醇新晶型，其DSC图谱显示的熔点为108-109.6℃。
本发明所述司替戊醇新晶型的制备方法，包括以下步骤：
第一步 将司替戊醇粗品溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，制备0.15-0.27g/ml的溶液，过滤；
第二步 将溶液温度控制在10-20℃，搅拌下，加入50-60%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.5-2.5倍，继续搅拌4-6小时，所述搅拌速率为115转/分钟-140转/分钟；
第三步 室温过滤，得本发明产品。
优选的，如果司替戊醇原料药粗品纯度不够好，其特征在于，可以在第一步所制备的溶液中，添加活性炭，搅拌或静置后过滤。
优选的，第一步所制备溶液的浓度为0.19-0.25g/ml.
优选的，第二步结晶温度控制在14-18℃。
优选的，第二步加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.8-2.2倍。乙醇水溶液的浓度为55%。
优选的，第二步搅拌速率为125-135转/分钟。
本发明所述新晶型的片剂组合物，每千片中含有司替戊醇250-500g，十二烷基硫酸钠1.2-1.8g，乳糖40-70g，微晶纤维素30-45g，玉米淀粉10-20g，硬脂酸镁0.8-1.5g。
本发明所述新晶型片剂组合物的制备方法，包括以下步骤：
第一步 处方中的辅料过60目筛；
第二步 处方量的司替戊醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉混合均匀，备用；
第三部 第二步所得，用45%乙醇制软材，流化床制粒，60℃烘干，整粒；
第四步 第三步所得颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
有益效果：本发明提供了一种司替戊醇新晶型，所述新晶型具有粒度小，高溶解度的特点，且制备的片剂有良好的抗吸潮性能。
附图说明 图1 本发明所述司替戊醇新晶型的X粉末衍射图谱。
实施例 本发明实施例用司替戊醇粗品用现有技术制备，高效液相色谱法检测含量为95.67%。熔点78℃。
实施例1. 15kg司替戊醇粗品溶解于100升 N，N-二甲基甲酰胺中，过滤； 将溶液温度控制在10℃，搅拌下，加入150升 50%的乙醇水溶液，继续搅拌4小时，所述搅拌速率为115转/分钟转/分钟；室温过滤，70℃烘干，得本发明产品。其X射线粉末衍射图谱见附图1，熔点108℃，高效液相检测纯度为99.72%，收率89.72%，D90为68微米。
实施例2. 27kg司替戊醇粗品溶解于100升 N，N-二甲基甲酰胺中，加入1kg活性炭，搅拌30分钟，过滤； 将溶液温度控制在20℃，搅拌下，加入250升 60%的乙醇水溶液，继续搅拌6小时，所述搅拌速率为140转/分钟； 室温过滤，70℃烘干，得本发明产品。其X射线粉末衍射图谱见附图1，熔点109.6℃，高效液相检测纯度为99.92%，收率90.67%，D90为32微米。
实施例3. 20kg司替戊醇粗品溶解于100升N，N-二甲基甲酰胺中，过滤； 将溶液温度控制在15℃，搅拌下，加入200升55%的乙醇水溶液，继续搅拌5小时，所述搅拌速率为135转/分钟； 室温过滤，70℃烘干，得本发明产品。其X射线粉末衍射图谱见附图1，熔点109.2℃，高效液相检测纯度为99.96%，收率89.77%，D90为46微米。
实施例4. 实施例1所得司替戊醇晶型250g，十二烷基硫酸钠1.2g，乳糖70g，微晶纤维素30g，玉米淀粉10g，硬脂酸镁0.8g，按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例5. 实施例2所得司替戊醇晶型500g，十二烷基硫酸钠1.8g，乳糖40g，微晶纤维素45g，玉米淀粉20g，硬脂酸镁1.5g，按技术方案所述制备方法制备1000片。
实施例6. 实施例3所得司替戊醇晶型250g，十二烷基硫酸钠1.5g，乳糖50g，微晶纤维素40g，玉米淀粉15g，硬脂酸镁1.2g，按技术方案所述制备方法制备1000片。
对照例： 用 专利201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇作为对照例用原料药。纯度99.98%，粒度粉碎至D90为32微米。
对照例1. 实施例4的处方，用201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇替换其中的司替戊醇晶型。
对照例2. 实施例5的处方，用201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇替换其中的司替戊醇晶型。
对照例3. 实施例3的处方，用201210200284.X公开的制备方法制备的司替戊醇替换其中的司替戊醇晶型。
试验例1.分别取实施例4-6及对照例1-3产品各100片，分别铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，25℃，相对湿度75%，存放12个月，第12月末取出。分别观察0天和第12月末的外观、第60分钟的溶出度、以及有关物质，测定的数据记录于表1。
表1
注：挑选第12月末没有变形的片子测定第12月末的溶出度和有关物质含量。
表1数据说明：在相同处方和制备方法的前提下，本发明晶型所制备的片剂的溶出度略高于对照例的溶出度。
稳定性试验第12月末，对照例的有关物质含量升高明显，而本发明所得晶型所制备的片剂的有关物质含量基本没有变化。
Claims (9)
1.一种司替戊醇新晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在12.79± 0.2°、14.42± 0.2°、16.35± 0.2°、18.63± 0.2°、19.12± 0.2°、20.04±0.2°、21.83± 0.2°、26.12± 0.2°、27.06± 0.2°、28.20± 0.2°、31.69± 0.2°处有较强衍射峰。
2.根据权利要求1所述司替戊醇新晶型，其特征在于，其DSC图谱显示的熔点为108-109.6℃。
3.权利要求1所述司替戊醇新晶型的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 将司替戊醇粗品溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，制备0.15-0.27g/ml的溶液，过滤；
第二步 将溶液温度控制在10-20℃，搅拌下，加入50-60%的乙醇水溶液，加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.5-2.5倍，继续搅拌4-6小时，所述搅拌速率为115转/分钟-140转/分钟；
第三步 室温过滤，得本发明产品。
4.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法，其特征在于，第一步所制备溶液的浓度为0.19-0.25g/ml。
5.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法，其特征在于，第二步结晶温度控制在14-18℃。
6.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法，其特征在于，第二步加入乙醇水溶液的体积为第一步溶剂体积的1.8-2.2倍，乙醇水溶液的浓度为55%。
7.根据权利要求3所述司替戊醇新晶型的制备方法，其特征在于，第二步搅拌速率为125-135转/分钟。
8.权利要求1所述司替戊醇新晶型的片剂组合物，其特征在于，每千片中含有司替戊醇250-500g，十二烷基硫酸钠1.2-1.8g，乳糖40-70g，微晶纤维素30-45g，玉米淀粉10-20g，硬脂酸镁0.8-1.5g。
9.权利要求8所述司替戊醇新晶型的片剂组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
第一步 处方中的辅料过60目筛；
第二步 处方量的司替戊醇、十二烷基硫酸钠、乳糖、微晶纤维素、玉米淀粉混合均匀，备用；
第三部 第二步所得，用45%乙醇制软材，流化床制粒，60℃烘干，整粒；
第四步 第三步所得颗粒，加入处方量的硬脂酸镁，混合均匀，压片。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113813234A (zh) * | 2021-09-09 | 2021-12-21 | 中国药科大学 | 一种包含司替戊醇固体分散体的泡腾片及其制备方法 |
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2018
- 2018-10-17 CN CN201811206101.9A patent/CN111057038A/zh not_active Withdrawn
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