CN103819379A

CN103819379A - 维生素d3的胆甾烷醇共结晶及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN103819379A
Application number: CN201410055251.XA
Authority: CN
Inventors: 梅雪锋; 王建荣; 周纯
Original assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Current assignee: Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
Priority date: 2014-02-18
Filing date: 2014-02-18
Publication date: 2014-05-28

Abstract

本发明属药物化学及结晶工艺技术领域。公开了维生素D₃的胆甾烷醇共结晶及其制备方法。运用X-射线粉末衍射分析、热失重分析、差示扫描量热分析等手段对共结晶进行了全面表征，发现共结晶具有更加优良的物理化学和成药性能。本发明涉及的维生素D₃共结晶体制备方法简单，容易控制，重现性好，可以稳定获得目标共结晶。

Description

维生素D3的胆甾烷醇共结晶及其制备方法和应用

技术领域

本发明属药物化学及结晶工艺技术领域，具体涉及维生素D3的胆甾烷醇共结晶及其制备方法和应用。

背景技术

药物共结晶（共晶）是指药物活性成分（API）分子与其他生理上可接受的酸、碱、盐、非离子化合物分子以氢键、π-π堆积作用、范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。共晶在药物中最大的应用价值就是可以在不改变药物共价结构的同时引入新的组分，大大改善药物的理化性质，如稳定性，熔点、溶解速率、溶出速率、生物利用度等，并且由于配体（CCF）的种类有很多，药物的性质也可以相应得到不同程度的调节。活性药物成分的每一种新的固体形态所表现出来的物理性质的不同会影响其储存稳定性、可压性和密度、以及溶解度和溶出速率。

与盐类、溶剂化物等其他固体形态相比，共晶在药物研发中有着更大的优势。首先，对于溶剂化物来说，因为在药剂学上可以接受的溶剂种类有限，而且溶剂化物在制剂过程中经常发生去溶剂（水）现象，转变为不稳定的无定形或者溶解性更差的晶型。其次，相对于盐来说，因为成盐要求原料药至少有一个离子化的中心，而药物共晶中的各个组分可以是中性分子，因而药物共晶可以涵盖所有的API，包括酸、碱和非离子化合物；并且，潜在的用来和API形成共晶的分子也很多，这些物质可能包括食品添加剂、防腐剂、药用辅料、矿物质、维生素、氨基酸以及其他活性分子，甚至可以是其他的API。总的来说，共晶是一种有广泛应用前景的固体形态，对药物的处方前研究和剂型设计具有深远影响。

一种共晶由于其特定的晶体形态以及特定的化学成分，可能拥有独一无二的性质。比如，与API相比，共晶具有更加良好的药理和制药特性，更容易加工；共晶有更具优势的溶出度和溶解度，能使人体更有效地利用药物活性成分，因此有更好的生物利用度；共晶拥有更好的储存稳定性。总之，共晶可能拥有除了治疗效果以外的其他有利性质。

维生素D₃（vitaminD₃）的化学名为：9,10-开环胆甾-5,7,10(19)-三烯-3-醇，其化学结构式如下：

维生素D₃在体内经肝、肾代谢后转变为1,25-二羟基维生素D₃，具有促进小肠对钙吸收的作用，可作为缺钙患者的辅助用药。由于维生素D₃不稳定，对光、热敏感，在空气中氧化和光化分解成前、反式维生素D₃和后维生素D₃等多种产物后失去活性。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明所要解决的技术问题之一是提供一种维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。本发明采用独特的八元环合成子设计的基础上，获得维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。研究发现，维生素D₃的胆甾烷醇共结晶结晶度高、吸湿性小，并形成规整的晶体型态，稳定性显著增强，因而有利于药物的工艺处理和物化性能的改善，提高成药性能。

胆甾烷醇，又称5α-胆甾烷-3β-醇，或二氢胆固醇，英文名：cholestanol。化学式：C₂₇H₄₈O。

发明提供的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶，所述共结晶中，维生素D₃和胆甾烷醇的摩尔比为1:1。

所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的X-射线粉末衍射图谱中特征2θ角在3.99°,5.26°,6.11°,8.10°,13.32°,14.97°,16.37°,17.50°,18.09°,18.50°,19.24°,20.52°,21.17°,24.67°,25.35°具有特征吸收峰。

所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为：

α=90°，β=98.464(2)°，γ=90°，晶胞体积为

所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的差示扫描量热分析在约117℃有特征吸热峰。

本发明还提供了所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶体的制备方法，具体为：

将维生素D₃和胆甾烷醇按摩尔比1:1加入到有机溶剂中，完全溶解后，缓慢挥发，得到维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。

其中所述有机溶剂包括所有对原料有一定溶解度且不对原料造成变质的有机溶剂，可以为：醇类、酮类、腈类、醚类、酯类、烷烃、芳香烃或卤代烷烃等有机溶剂之一或几种的组合，优选的，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、硝基甲烷、正己烷、二氯甲烷、甲乙酮中的一种或多种的混合物。

本发明还提供了所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶体的另一种制备方法，具体为：

将胆甾烷醇溶解于有机溶剂中制成饱和溶液，然后加入维生素D₃，维生素D3与胆甾烷醇的摩尔比为5:1-1:1，室温条件下搅拌平衡24-48小时，转速为60-600rpm，将混悬液过滤并真空干燥后，得到维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。

本发明也提供了所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶在制备作为缺钙病症的药物中的用途，更具体地为制备治疗佝偻病、骨软化症等的药物中用途。

本发明也提供了所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶在其他含钙药物制成复方钙制剂中的用途。

本发明还提供了一种药物组合物，其包含所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶以及药学上可接受的载体。

本发明涉及的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶，经X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析等固态方法表征。

本发明涉及的制备方法操作简单，重现性好，可稳定获得目标共结晶体。

本发明涉及的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶，对热和光的稳定性较好，可延长储存期。

附图说明

图1.维生素D₃的胆甾烷醇共结晶结构。

图2.实施例1维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图。

图3.实施例1维生素D₃的胆甾烷醇共结晶晶型的热失重分析(TG)图。

图4.实施例1维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的差示扫描量热分析(DSC)图。

图5.实施例1维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的热稳定性对照图。

图6.实施例1维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的光稳定性对照图。

具体实施方式

实施例1

将胆甾烷醇溶解于乙酸乙酯溶液中制成饱和溶液，然后加入维生素D₃，维生素D3与胆甾烷醇的摩尔比为1.5:1，室温条件下搅拌平衡24小时，转速为100rpm，将混悬液过滤并真空干燥后，得到维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。

实施例2

将胆甾烷醇溶解于乙酸乙酯溶液中制成饱和溶液，然后加入维生素D₃，维生素D3与胆甾烷醇的摩尔比为1.2:1，室温条件下搅拌平衡48小时，转速为200rpm，将混悬液过滤并真空干燥后，得到维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。

实施例3

将胆甾烷醇溶解于甲醇溶液中制成饱和溶液，然后加入维生素D₃，维生素D3与胆甾烷醇的摩尔比为1:1，室温条件下搅拌平衡48小时，转速为600rpm，将混悬液过滤并真空干燥后，得到维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。

实施例4

将维生素D₃和胆甾烷醇按化学计量比1:1加入到乙酸乙酯中，完全溶解后，缓慢挥发，得到维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。

实验例5

实施例1所得的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶与阿拉丁试剂(上海)有限公司购买的维生素D₃原料药之间的稳定性差异进行的（1）加速实验（40℃/75%RH），（2）光照实验（5000Lx）。结果如图5和图6所示，化学纯度采用HPLC测定，纯度的计算方法为面积归一法。加速实验3个月后维生素D₃原料药变成黄色油状物，化学纯度仅为4.4%，而实施例1的共结晶的颜色、晶型和化学纯度都保持的很好；光照实验考察10天后，维生素D₃原料药变成淡黄色固体，化学纯度为88.5%，而实施例1的共结晶的颜色、晶型和化学纯度都保持的很好。因此，维生素D₃的胆甾烷醇共结晶比市售维生素D₃原料药化学更稳定。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本领域的技术人员在本发明所揭示的技术范围内，可不经过创造性劳动想到的变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims

1.维生素D₃的胆甾烷醇共结晶。

2.根据权利要求1所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶，其特征在于：所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶分子中维生素D₃和胆甾烷醇的摩尔比为1:1。

3.根据权利要求1所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶，其特征在于：以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在:3.99°,5.26°,6.11°,8.10°,13.32°,14.97°,16.37°,17.50°,18.09°,18.50°,19.24°,20.52°,21.17°,24.67°,25.35°具有特征吸收峰。

4.根据权利要求1所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶，其特征在于：差示扫描量热分析在117℃有特征吸热峰。

5.根据权利要求1所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶，其特征在于：所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶为单斜晶系，空间群为C2，晶胞参数为： α=90°，β=98.464(2)°，γ=90°，晶胞体积为

6.权利要求1-5中任一项所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的制备方法，其特征在于包括如下步骤：将维生素D₃和胆甾烷醇按化学计量比1:1加入到有机溶剂中，完全溶解后，缓慢挥发，得到维生素D₃和胆甾烷醇共结晶体；或

将胆甾烷醇溶解于有机溶剂中制成饱和溶液，然后加入维生素D₃，维生素D3与胆甾烷醇的摩尔比为5:1-1:1，室温条件下搅拌平衡24-48小时，转速为60-600rpm，将混悬液过滤并真空干燥后，得到维生素D₃和胆甾烷醇共结晶体。

7.根据权利要求6所述维生素D₃的胆甾烷醇共结晶的制备方法，其特征在于：

所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、硝基甲烷、正己烷、二氯甲烷、甲乙酮中的一种或多种的混合物。

8.根据权利要求1-5中任一项所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶在制备作为佝偻病或软骨症等缺钙病症药物中的用途。

9.根据权利要求1-5中任一项所述的维生素D3的胆甾烷醇共结晶在其他含钙药物制成复方钙制剂中的用途。

10.一种药物组合物，其包含权利要求1-5中任一项所述的维生素D₃的胆甾烷醇共结晶以及药学上可接受的载体。