CN103951725A - 17β雌二醇的哌嗪共结晶及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了17β雌二醇的哌嗪共结晶及其制备方法和应用。具体地,本发明提供了一种17β雌二醇的哌嗪共结晶,X-射线粉末衍射分析、热失重分析、差示扫描量热分析等分析表明,本发明的共结晶具有更加优良的物理化学和成药性能。本发明提供了一种制备所述共结晶的方法,所述方法操作简单,容易控制,重现性好,可以稳定获得目标共结晶。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学及结晶工艺技术领域,具体地,涉及17β雌二醇的哌嗪共结晶及其制备方法和应用。
背景技术
17β雌二醇(17βE2)的化学名为:雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17β-二醇,其化学结构式如下:
17β雌二醇是是卵巢分泌的类固醇类激素,是主要的雌性激素。临床用于卵巢功能不全或卵巢激素不足引起的各种症状,主要是功能性子宫出血、原发性闭经、绝经期综合症以及前列腺癌等。
由于17β雌二醇在水中的难溶性,导致其体内生物利用度低。此外,在制药领域,17β雌二醇的理化性能有时难以令人满意。
药物共结晶是指药物活性成分(API,active pharmaceutical ingredient)分子与其他生理上可接受的酸,碱,盐,非离子化合物分子以氢键,π-π堆积作用,范德华力和其他非共价键相连而结合在同一晶格中。
与盐类,溶剂化物等其他固体形态相比,共晶在药物研发中有着更大的优势。
首先,对于溶剂化物来说,因为在药剂学上可以接受的溶剂种类有限,而且溶剂化物在制剂过程中经常发生去溶剂(水)现象,转变为不稳定的无定形或者溶解性更差的晶型。
其次,相对于盐来说,因为成盐要求原料药至少有一个离子化的中心,而药物共晶中的各个组分可以是中性分子,因而药物共晶可以涵盖所有的API,包括酸,碱和非离子化合物。
并且,潜在的用来和API形成共晶的分子也很多,这些物质可能包括食品添加剂,防腐剂,药用辅料,矿物质,维生素,氨基酸以及其他活性分子,甚至可以是其他的API。
迄今为止,本领域中尚未有性能令人满意的17β雌二醇的共结晶。
综上所述,为了提高17β雌二醇生物利用度,本领域迫切需要研制一种具有改善的水溶性、稳定性、和/或药理和制药特性的17β雌二醇的药物形式。
发明内容
本发明的目的即在于提供一种具有改善水溶性、稳定性、和/或药理和制药特性的17β雌二醇的药物形式及其制法和应用。
在本发明的第一方面,提供了一种17β雌二醇的哌嗪共结晶。
在另一优选例中,所述17β雌二醇的哌嗪共结晶分子中,17β雌二醇、哌嗪和水的摩尔比为2:1:2。
在另一优选例中,所述晶体的X-射线粉末衍射图谱包括≥5个选自下组的2θ值所表示的特征吸收峰:6.21°±0.1°、10.40°±0.1°、13.03°±0.1°、13.27°±0.1°、14.49°±0.1°、14.93°±0.1°、15.62°±0.1°、16.13°±0.1°、17.78°±0.1°、18.44°±0.1°、19.50°±0.1°、19.76°±0.1°、20.15°±0.1°、20.60°±0.1°、20.93°±0.1°、21.57°±0.1°、21.93°±0.1°、22.79°±0.1°、24.56°±0.1°、26.24°±0.1°、29.33°±0.1°、和32.76°±0.1°。
在另一优选例中,所述晶体的X-射线粉末衍射图谱包括以下2θ值所表示的特征吸收峰:6.21°、10.40°、13.03°、13.27°、14.49°、14.93°、15.62°、16.13°、17.78°、18.44°、19.50°、19.76°、20.15°、20.60°、20.93°、21.57°、21.93°、22.79°、24.56°、26.24°、29.33°、32.76°。
在另一优选例中,所述的共结晶的X-射线粉末衍射图谱的特征吸收峰的相对强度如下:
表1
2θ(°±0.2) | 相对强度(%±2%) |
6.21 | 2.2 |
10.40 | 1.3 |
13.03 | 35.1 |
13.27 | 34.8 |
14.49 | 4.9 |
14.93 | 6.3 |
15.62 | 1.7 |
16.13 | 11.2 |
17.78 | 3.9 |
18.44 | 3.6 |
19.50 | 2.6 |
19.76 | 2.7 |
20.15 | 22.3 |
20.60 | 100 |
20.93 | 3.4 |
21.57 | 6.0 |
21.93 | 4.0 |
22.79 | 2.4 |
24.56 | 3.8 |
26.24 | 2.9 |
29.33 | 3.3 |
32.76 | 2.1 |
在另一优选例中,所述共结晶的热失重分析在约140℃有哌嗪和水的总失重18.2%(理论含量18.3%)。
在另一优选例中,所述共结晶的热失重分析图如图2所示。
在另一优选例中,所述晶体的差示扫描量热分析先后有哌嗪、水和17β雌二醇的特征吸热峰。
在另一优选例中,所述晶体的动态水分吸附测试的吸湿性小于1.2%。
在另一优选例中,当相对湿度RH小于80%时,所述晶体的动态水分吸附测试的吸湿性≤0.5wt%。
在另一优选例中,所述的动态水分吸附测试是按室温,40%-95%-0%RH方法进行测定。
在另一优选例中,所述17β雌二醇的哌嗪共结晶为三斜晶系,空间群为P-1。
在另一优选例中,所述共结晶的晶胞参数为: α=98.038(6)°、β=97.853(6)°、γ=110.152(5)°,晶胞体积为
在本发明的第二方面,提供了如本发明第一方面的17β雌二醇的哌嗪共结晶的制备方法,包括如下步骤:
(a).提供一含有17β雌二醇和哌嗪的溶液,其中所述溶液的溶剂为有机溶剂;和
(b).对所述溶液进行结晶处理,从而形成17β雌二醇的哌嗪共结晶;和
(c).任选地从所述溶液中分离出17β雌二醇的哌嗪共结晶。
在另一优选例中,所述的步骤(c)包括:
(c1)通过过滤,从而获得17β雌二醇的哌嗪共结晶;和/或
(c2)通过离心,从而获得17β雌二醇的哌嗪共结晶;和/或
(c3)蒸发去除所述溶剂,从而获得所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶。
在另一优选例中,在步骤(b)中,对所述溶液进行共结晶处理,从而形成含17β雌二醇的哌嗪共结晶的共结晶溶液体系。
所述制备方法在步骤(a)之前还包括以下步骤:将17β雌二醇和哌嗪按摩尔比2:1加入到有机溶剂中,从而形成含有17β雌二醇和哌嗪的溶液。
更佳地,所述含有17β雌二醇和哌嗪的溶液中,17β雌二醇和哌嗪的摩尔比为2:1,并且通过缓慢挥发去除溶剂,从而形成17β雌二醇和哌嗪共结晶体。
在另一优选例中,制备步骤为:将17β雌二醇和哌嗪按摩尔比10:1-1:5加入到有机溶剂中,完全溶解后,缓慢挥发,得到17β雌二醇和哌嗪共结晶体。
在另一优选例中,17β雌二醇和哌嗪加入到有机溶剂中时,按摩尔比为约2:1。
在另一优选例中,所述的结晶处理包括向所述溶液中添加晶种。
在另一优选例中,所述有机溶剂选自下组:丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲乙酮或其组合。
在另一优选例中,所述有机溶剂的含水量在0.01%至1%,优选地0.1%-0.5%。
在本发明的第三方面,提供了一种药物组合物,包含本发明第一方面所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶以及药学上可接受的载体。
在本发明的第四方面,提供了一种17β雌二醇的哌嗪共结晶的用途,用于制备作为药物。
在另一优选例中,所述药物用于治疗选自下组的疾病:卵巢机能不全或功能衰退、卵巢激素不足、功能性子宫出血、前列腺癌、卵巢功能衰退、雌激素分泌减少、妇女更年期综合征、骨质疏松、自然或手术绝经后产生的雌激素缺乏症状,如血管舒缩症状,潮红轰热、心悸、烦躁,萎缩性阴道炎等。
在本发明的第五方面,提供了一种用于形成本发明第一方面所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶的混合物,其中,所述的混合物由摩尔比为2:1的17β雌二醇和哌嗪构成。
在本发明的第六方面,提供了一种化合物组合的用途,所述组合包括17β雌二醇和哌嗪,其中,所述的化合物组合被用于制备本发明第一方面所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅,在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了实施例1的17β雌二醇的哌嗪共结晶的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
图2显示了实施例1的17β雌二醇的哌嗪共结晶的热失重分析(TG)图。
图3显示了实施例1的17β雌二醇的哌嗪共结晶的差示扫描量热分析(DSC)图。
图4显示了实施例1的17β雌二醇的哌嗪共结晶的红外光谱(IR)图。
图5显示了实施例1的17β雌二醇的哌嗪共结晶的拉曼光谱(Raman)图。
图6显示了实施例1的17β雌二醇的哌嗪共结晶的动态水分吸附(DVS)图。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究和实验,出乎意料地发现17β雌二醇可与哌嗪形成共结晶。该共结晶的结晶度高,吸湿性小,并形成规整的晶体型态,水溶性明显增强,有利于药物的工艺处理和物化性能的改善并提高成药性能。另外,本发明提供的制备方法操作简单,适合工业化大生产。在此基础上,发明人完成了本发明。
17β雌二醇
如本文所用,“本发明的活性药物成分”,“API”,“活性药物成分”,“active pharmaceutical ingredient”可互换使用,在本发明内容中是指17β雌二醇。
哌嗪
哌嗪,又称对二氮己环,英文名:Piperazine(PIP)。化学式:C4H10N2。哌嗪是一种重要的医药中间体。
共结晶
如本文所用,“共结晶”和“共晶”可以互换使用。
如本文所用,术语“本发明的共结晶”、“本发明的共晶”、或“17β雌二醇的哌嗪共结晶”可互换使用,指由作为API的17β雌二醇和作为CCF的哌嗪所形成的共结晶。
本发明提供的17β雌二醇的哌嗪共结晶,所述共结晶中,17β雌二醇和哌嗪的摩尔比为2:1。
此外,水作为一种可提供氢键的给体,对于17β雌二醇的哌嗪共结晶的形成起到了重要的作用。
经测定,在本发明17β雌二醇的哌嗪共结晶分子中,17β雌二醇、哌嗪和水的摩尔比为2:1:2,或按重量百分比计,三者的含量分别为81.68%、12.91%和5.41%。
由于配体(CCF,cocrystal former,亦作共结晶形成物)的存在,使得本发明共结晶药物的性质相应得到不同程度的调节。具体地,本发明的共晶在不改变药物共价结构的同时引入新的组分哌嗪,从而大大改善药物的理化性质,尤其是水溶性和生物利用度等。
本发明的17β雌二醇的哌嗪共结晶,可用X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、拉曼光谱、红外光谱、动态水分吸附等固态方法表征。
制备方法
本发明提供了本发明共结晶的制备方法。
典型地,本发明的制备17β雌二醇的哌嗪共结晶的方法包括步骤:
(a).提供一含有17β雌二醇和哌嗪的溶液,其中所述溶液的溶剂为有机溶剂;和
(b).对所述溶液进行结晶处理,从而形成17β雌二醇的哌嗪共结晶;和
(c).任选地从所述溶液中分离出17β雌二醇的哌嗪共结晶。
在本发明中,在所述溶液中可以添加17β雌二醇的哌嗪共结晶作为晶种,以便促进共结晶的形成。
在本发明中,在步骤(a)和(b)中,宜在所述的结晶体系或环境中存在少量或微量的水分,从而提供本发明共结晶中所需的水分。例如,当溶剂中不含或几乎不含水分的情况下,可在一定相对湿度(如RH为10-100%)的环境中进行共结晶。
在本发明中,对于形成的17β雌二醇的哌嗪共结晶,通常可通过常规的各种方法进行分离,其中包括(但并不限于):过滤、离心、蒸发(挥发)溶剂、或其组合。
本发明的一种优选的制备方法包括以下步骤:将17β雌二醇和哌嗪按摩尔比2:1加入到有机溶剂中,从而形成含有17β雌二醇和哌嗪的溶液;然后通过缓慢挥发去除溶剂,从而形成17β雌二醇和哌嗪共结晶体。对于形成的共结晶体,可以通过继续蒸去溶剂,或通过其他分离手段获得17β雌二醇的哌嗪共结晶。
在本发明中,适用的有机溶剂包括所有对原料有一定溶解度且不对原料造成变质的有机溶剂,代表性的例子包括(但并不限于):酮类、腈类、醚类、酯类、烷烃、芳香烃或卤代烷烃等有机溶剂之一或几种的组合,优选地,所述有机溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲乙酮中的一种或多种的混合物。
药物组合物
本发明还提供了一种会有17β雌二醇的哌嗪共结晶作为药物成分的组合物,包括药物组合物。
典型地,本发明的药物组合物会有本发明的17β雌二醇的哌嗪共结晶,以及药学上可接受的盐。通常,该药物组合物优选含有重量比为0.01%-99%的本发明的共结晶,更优选含有重量比为0.1%-90%的本发明的共结晶。
“药学上可以接受的载体”指的是:一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质,它们适合于人使用,而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的共结晶以及它们之间相互掺和,而不明显降低17β雌二醇和/或哌嗪的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素钠,纤维素乙酸酯等),明胶,滑石,固体润滑剂(如硬脂酸,硬脂酸镁),硫酸钙,植物油(如豆油,芝麻油,花生油,橄榄油等),多元醇(如丙二醇,甘油,甘露醇,山梨醇等),乳化剂(如吐温80),润湿剂(如十二烷基硫酸钠),着色剂,调味剂,稳定剂,抗氧化剂,防腐剂,无热原水等。
可将本发明的共结晶或其药学上可接受的盐与可药用赋形剂,稀释剂等的混合物以片剂,胶囊,颗粒剂,散剂或糖浆剂的形式口服给药,注射剂、贴剂、贴片剂、或栓剂等形式非口服给药。
在本发明中,特别优选的剂型包括口服制剂或通过“经皮治疗系统”(TTS)给药的剂型。典型地,这些与皮肤接触的药物制剂形式包括例如软膏,乳膏,洗液以及含有药物的药膏,这些制剂用于通过皮肤向人体器官释放17β雌二醇和/或哌嗪经皮治疗系统,治疗一些疾病。所述疾病包括但不限于:卵巢机能不全或卵巢激素不足等引起的功能性子宫出血,前列腺癌等。
上述制剂可通过常规制药方法制备。可用的药用辅剂的例子包括赋形剂(例如糖类衍生物如乳糖,蔗糖,葡萄糖,甘露糖醇和山梨糖醇;淀粉衍生物如玉米淀粉,土豆淀粉,糊精和羧甲基淀粉;纤维素衍生物如结晶纤维素,羟丙基纤维素,羧甲基纤维素,羧甲基纤维素钙,羧甲基纤维素钠;阿拉伯胶;右旋糖酐;硅酸盐衍生物如偏硅酸镁铝;磷酸盐衍生物如磷酸钙;碳酸盐衍生物如碳酸钙;硫酸盐衍生物如硫酸钙等),粘合剂(例如明胶,聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇),崩解剂(例如纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠,聚乙烯吡咯烷酮),润滑剂(例如滑石,硬脂酸钙,硬脂酸镁,鲸蜡,硼酸,苯甲酸钠,亮氨酸),稳定剂(对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸丙酯等),矫味剂(例如常用的甜味剂,酸味剂和香料等),稀释剂和注射液用溶剂(例如水,乙醇和甘油等)。
对于所述的与皮肤接触的药物制剂形式而言,可包括任选浓度的增强剂或皮肤促透剂作为药学上可接受的载体。通常,这些是能改进人皮肤吸收性能的液体添加剂。所述的增强剂包括但不限于:甘油单油酸酯、月桂氮酮、甘油酯、桉油精等。
本发明的共结晶或其药物组合物的给药量随患者的年龄,性别,种族,病情等的不同而不同。
本发明化合物可以单独给药,也可以与其他的药物或活性成分一起或联合给药。
在本发明中,本发明的共结晶或药物组合物的施用方式没有特别限制。可以选用与常规17β雌二醇相同或相近的给药方式,其中包括(但并不限于):口服、经皮、静脉内、肌內、局部给药等。
本发明的主要优点包括:
1)本发明17β雌二醇的哌嗪共结晶稳定性较好,水溶性较好,可提高生物利用度;
2)本发明涉及的制备方法操作简单,容易控制,重现性好,可稳定获得目标共结晶体,且适合工业化大生产。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件,或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明,否则百分比和份数按重量计算。其中,本发明所述的“室温”为22-28℃。
通用方法和仪器
X-射线粉末衍射仪器:
Bruker D8advance X-Ray diffractometer,靶:Cu Kα(40KV,40mA),样品到检测器距离:30cm,扫描范围:3°-40°(2theta值),扫描速率:0.1sec/step,扫描步径:0.02。
差示扫描量热法仪器:
Perkin Elmer8500DSC,温度范围:50-200℃,扫描速率:10℃/min,氮气流速:50ml/min。
热失重分析测试仪器:
Netzsch TG209F3,温度范围:30-400℃,扫描速率:10℃/min,吹扫气:25mL/min,保护气:15mL/min。
红外光谱法测试仪器:
Perkin Elmer341,KBr压片。
拉曼光谱法测试仪器:
Thermo Scientific DXR Raman Microscope,激光检测波长:532nm,曝光强度:2秒5次。
动态水分吸附(DVS)测试/吸水性测试仪器:
SMS DVS Intrinsic,40~95~0%RH,温度:25℃。
实施例1
17β雌二醇的哌嗪共结晶(No.1)
将17β雌二醇(0.1mol)和哌嗪(0.05mol)按化学计量比2:1加入到四氢呋喃(1.0毫升)中,在室温(22-28℃)和环境相对湿度RH≥10%的条件下,完全溶解后,再在室温条件下(22-28℃)缓慢挥发,得到17β雌二醇的哌嗪共结晶(约0.05mol)。
实施例2
17β雌二醇的哌嗪共结晶(No.2)
将17β雌二醇(0.1mol)和哌嗪(0.05mol)按化学计量比2:1加入到乙腈(1.0毫升)中,在40℃条件下完全溶解,然后在室温(22-28℃)条件下缓慢挥发,得到17β雌二醇的哌嗪共结晶(约0.05mol)
实施例3
17β雌二醇的哌嗪共结晶(No.3)
将17β雌二醇(0.1mol)和哌嗪(0.05mol)按化学计量比2:1加入到乙酸乙酯(1.0毫升)中,在室温(22-28℃)条件下完全溶解后,而后在4℃条件下缓慢挥发,得到17β雌二醇的哌嗪共结晶(约0.05mol)。
实施例4
17β雌二醇的哌嗪共结晶(No.4)
将17β雌二醇(0.1mol)和哌嗪(0.05mol)按化学计量比2:1加入到四氢呋喃和乙酸乙酯(1:1)的混合溶剂(共计1.0毫升/各0.5毫升)中,在40℃条件下完全溶解后,而后在4℃条件下缓慢挥发,得到17β雌二醇的哌嗪共结晶(约0.05mol)。
实施例5
17β雌二醇的哌嗪共结晶(No.5)
将17β雌二醇(0.1mol)和哌嗪(0.05mol)按化学计量比2:1加入到丙酮(1.0毫升)中,在40℃条件下完全溶解后,而后在室温(22-28℃)条件下缓慢挥发,得到17β雌二醇的哌嗪共结晶(约0.05mol)。
实施例6
17β雌二醇的哌嗪共结晶(No.6)
将17β雌二醇(0.1mol)和哌嗪(0.05mol)按化学计量比2:1加入到四氢呋喃和丙酮(1:1)的混合溶剂(共计1.0毫升/各0.5毫升)中,室温(22-28℃)条件下完全溶解后,而后在室温(22-28℃)条件下缓慢挥发,得到17β雌二醇的哌嗪共结晶(约0.05mol)。
测试实施例1
对实施例1-6中制得的17β雌二醇的哌嗪共结晶进行性能测试
结果表明,实施例1-6中都形成了17β雌二醇的哌嗪共结晶,其中共结晶中17β雌二醇和哌嗪的摩尔比都为2:1。X-射线粉末衍射、热失重分析、差示扫描量热分析、拉曼光谱、红外光谱、动态水分吸附的结果几乎完全相同。
其中,共结晶No.1的的X-射线粉末衍射(XRPD)结果如图1所示,热失重分析测试结果如图2所示;差示扫描量热分析(DSC)结果如图3所示;红外光谱法和拉曼光谱法测试结果如图4和5所示;动态水分吸附(DVS)测试/吸水性测试结果如图6所示。
这些性能测试结果表明,本发明共结晶不仅吸水性低(图6),而且稳定性好,水溶性显著提高,因此有助于提高生物利用度。
对比实施例1
重复实施例1,不同点在于,将17β雌二醇(0.1mol)和哌嗪(0.05mol)按化学计量比2:1加入到经过分子筛完全干燥至含水量为0%的四氢呋喃(1.0毫升)中,在室温(22-28℃)和环境RH=0条件下,完全溶解后,再在室温条件下(22-28℃)(控制结晶体系的含水量约为0),缓慢挥发,结果无法得到17β雌二醇的哌嗪共结晶。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种17β雌二醇的哌嗪共结晶。
2.如权利要求1所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶,其特征在于,所述17β雌二醇的哌嗪共结晶分子中,17β雌二醇、哌嗪和水的摩尔比为2:1:2。
3.根据权利要求1所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶,其特征在于:所述共结晶的X-射线粉末衍射图谱包括≥5个选自下组的2θ值所表示的特征吸收峰:6.21°±0.1°、10.40°±0.1°、13.03°±0.1°、13.27°±0.1°、14.49°±0.1°、14.93°±0.1°、15.62°±0.1°、16.13°±0.1°、17.78°±0.1°、18.44°±0.1°、19.50°±0.1°、19.76°±0.1°、20.15°±0.1°、20.60°±0.1°、20.93°±0.1°、21.57°±0.1°、21.93°±0.1°、22.79°±0.1°、24.56°±0.1°、26.24°±0.1°、29.33°±0.1°、和32.76°±0.1°。
4.如权利要求1所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶,其特征在于,所述共结晶具有选自下组的一个或多个特征:
(i)所述共结晶的热失重分析在约140℃有哌嗪和水的总失重为18.2-18.3%;
(ii)所述共结晶的差示扫描量热分析先后有哌嗪、水和17β雌二醇的特征吸热峰;
(iii)所述共结晶的动态水分吸附测试的吸湿性小于1.2%。
5.根据权利要求1所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶,其特征在于:所述17β雌二醇的哌嗪共结晶为三斜晶系,空间群为P-1。
6.权利要求1-5中任一项所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
(a)提供一含有17β雌二醇和哌嗪的溶液,其中所述溶液的溶剂为有机溶剂;和
(b)对所述溶液进行结晶处理,从而形成17β雌二醇的哌嗪共结晶;和
(c)任选地从所述溶液中分离出17β雌二醇的哌嗪共结晶。
7.根据权利要求6中所述的制备方法,其特征在于,所述有机溶剂选自下组:丙酮、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲乙酮或其组合。
8.一种药物组合物,其特征在于,包含权利要求1-5中任一所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶以及药学上可接受的载体。
9.一种用于形成权利要求1所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶的混合物,其特征在于,所述的混合物由摩尔比为2:1的17β雌二醇和哌嗪构成。
10.一种化合物组合的用途,所述组合包括17β雌二醇和哌嗪,其特征在于,所述的化合物组合被用于制备权利要求1-5中所述的17β雌二醇的哌嗪共结晶。
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Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108794555A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-11-13 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 一种炔雌醇药物共晶及其制备方法 |
CN110105417A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-08-09 | 国家卫生健康委科学技术研究所 | 一种药物共晶体及制备方法和应用 |
CN113750105A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-12-07 | 山东大学 | 一种法匹拉韦药用结合物及在制备抗病毒药物制剂中的应用 |
CN113999276A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 威智医药有限公司 | 一种去乙酰毛花苷中间体的提纯方法以及制备方法 |
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- 2014-04-30 CN CN201410182889.XA patent/CN103951725A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
ALAA ABDUL RASOOL ET AL.: "Solubility Enhancement of Some Water-Insoluble Drugs in the Presence of Nicotinamide and Related Compounds", 《JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 * |
祁雯等: "熊果酸共晶固体分散体的体外特性研究", 《中草药》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN108794555A (zh) * | 2018-04-26 | 2018-11-13 | 国家卫生计生委科学技术研究所 | 一种炔雌醇药物共晶及其制备方法 |
CN110105417A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-08-09 | 国家卫生健康委科学技术研究所 | 一种药物共晶体及制备方法和应用 |
CN113999276A (zh) * | 2020-07-28 | 2022-02-01 | 威智医药有限公司 | 一种去乙酰毛花苷中间体的提纯方法以及制备方法 |
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CN113750105A (zh) * | 2020-12-11 | 2021-12-07 | 山东大学 | 一种法匹拉韦药用结合物及在制备抗病毒药物制剂中的应用 |
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