CN103313985B - 嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的结晶型 - Google Patents

嘧啶并[6,1-a]异喹啉-4-酮化合物的结晶型 Download PDF

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Abstract

本发明是关于N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的多晶型体，其是呈由多于99重量%的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲所组成的结晶固体型，该多晶型体型中至少95%为N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的热动学安定的多晶型体(I)，其中，该多晶型体是通过单晶X-射线结构分析与X-射线粉末衍射图样测定。

Description

嘧啶并[6,1-A]异喹啉-4-酮化合物的结晶型
背景技术
药物的多晶型体的表现在药学与药理学上具有关键的重要性。多晶型体定义为通过分子于结晶晶格中的顺序所造成的相同分子结晶具有不同物理性质。多晶型体所显现的物理性质的差异是影响药学参数，例如储存安定性、可压缩性与密度(对于调配物与产物制造为重要的)以及溶解速率(为决定生体可用率(bio-availability)的重要因子)。安定性的差异可源自于化学反应性的变化(例如差别氧化(differentialoxidation)，使得剂型当包括一种多晶型体时比包括另一种多晶型体时更快速脱色)或机械变化(例如因为动力学上较佳的多晶型体转变为热动学上更安定的多晶型体，而使锭剂于储存时破裂)或两者(例如一多晶型体的锭剂于高湿度时更易于破裂)。可溶性/溶解性差异的结果，在极端的情况中，某些多晶型体的转换可导致缺乏效力，或者于另一极端的情况中，导致毒性。此外，结晶的物理性质在制造中可能为重要的：举例而言，一种多晶型体可能容易形成溶剂合物或可能难以过滤与洗除杂质(亦即，一种多晶型体相对于另一种多晶型体之间的颗粒形状与尺寸分布可能不同)。
各药学上化合物皆具有最佳治疗血中浓度与致死浓度。化合物的生体可用率在需要获得理想血中浓度所需的药物调配物中决定剂量强度。如果药物可结晶为具有不同生体可用率的两种或更多种多晶型体，则最佳剂量将取决于调配物中存在的多晶型体。某些药物在治疗浓度与致死浓度之间显示窄范围。举例而言，氯霉素-3-棕榈酸酯(CAPP)已知结晶为至少三种多晶型体型与一种非晶形型(amorphousform)的广谱抗生素。最安定的型A已上市。如果因制造及/或储存期间的改变所造成的型B在不知情的情况下投药，此多晶型体A与另一种型B之间的生体可用率的差异，为八种可能造成该化合物致死用药过度可能性的原因之一。因此，主管当局，例如美国食品药物管理局，已经开始对于该活性成分于固体剂型中的多晶型体含量进行严格管控。通常，对于存在多晶型体型的药物而言，若欲以非纯的、热动学较佳的多晶型体上市时，则主管当局会进行逐批次(batch-by-batch)的监控。因此，对于医学与商业理由两者，制造与上市呈其最佳热动学安定的多晶型体，且实质上无其它动力学偏好的多晶型体的纯药物是非常重要的。
美国专利第6,794,391号、第7,378,424号与第7,105,663号(其皆并入本文作为参考文献)揭示化合物RPL-554(N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲)。
提供RPL-554的安定的多晶型体的组合物具有益处，相较于较不安定的多晶型体或非晶形型，该组合物具有优势包括安定性、可压缩性、密度、溶解率、增加效力或无毒性。
发明内容
在一方面，本发明提供N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL-554)的多晶型体型。由于其独特安定性质的结果，此多晶型体提供高纯度的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲为其热动学最安定的多晶型体型。
在另一方面，本发明提供化合物N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲，其是呈由多于99重量%的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲所组成的结晶固体型，
至少95%呈N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的热动学安定的多晶型体(I)的多晶型体型，该多晶型体(I)具有通过单晶分析获得的下述结构参数：
在另一方面，本发明提供N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的结晶多晶型体(I)，其具有粉末X-射线衍射图样，以2θ而言，包括特征峰在约10.1°与约12.9°。
在某些具体实施例中，该粉末X-射线衍射图样，以2θ而言，进一步包括特征峰在约15.3°与约17.6°。
在另一具体实施例中，该粉末X-射线衍射图样，以2θ而言，包括至少5个特征峰选自在约6.4°、约10.1°、约12.6°、约12.9°、约13.6°、约14.2°、约14.7°、约15.3°、约15.4°、约15.8°、约17.0°、约17.6°、约18.9°、约20.9°、约22.4°、约22.8°与约28.7°。
在某些具体实施例中，该多晶型体具有实质上如图1所示的粉末X-射线衍射图样。
在其它具体实施例中，该多晶型体具有在约248℃显示最大值的示差扫描热量曲线。
在多个具体实施例中，该多晶型体具有实质上如图4所示的示差扫描热量曲线。
在另一具体实施例中，本发明提供包括本文所述多晶型体的固体组合物。
在一具体实施例中，本发明提供一种组合物，其中，该组合物的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约50重量%为以该多晶型体呈现。
在其它具体实施例中，本发明提供一种组合物，其中，该组合物的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约70重量%为以该多晶型体呈现。
在其它具体实施例中，本发明提供一种组合物，其中，该组合物的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约90重量%为以该多晶型体呈现。
在其它具体实施例中，本发明提供一种组合物，其中，该组合物的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约97重量%为以该多晶型体呈现。
在另一具体实施例中，本发明提供一种固体组合物，其包括本文所述的多晶型体、以及药学上可接受的载剂。
在某些具体实施例中，该固体组合物包括该多晶型体以及一种或多种额外的化合物。
在进一步具体实施例中，该额外的化合物为已知治疗剂。
在某些具体实施例中，该治疗剂是用于治疗气喘、过敏性气喘、花粉热、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、皮肤疾患、异位性皮肤炎、牛皮癣、眼部炎症、脑缺血、或自体免疫疾病。
在其它具体实施例中，本发明提供一种固体组合物，其中，该治疗剂是用于治疗气喘或COPD。
在某些方面，本发明提供一种用于制备本发明的多晶型体的方法，包括：
(a)将N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲与溶剂组合以形成混合物，以及
(b)在约50℃或超过50℃的温度且在适合形成该多晶型体的条件下加热一段时间。
在某些方面，本发明提供一种用于制备本发明的多晶型体的方法，包括：
(a)将N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲与溶剂组合以形成混合物，
(b)过滤该混合物，
(c)在约55℃或超过约55℃的温度且在适合形成该多晶型体的条件下加热一段时间，以及
(d)过滤与干燥。
在某些具体实施例中，该溶剂为DMSO、乙醇、甲醇、异丙醇、己烷、戊烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或氯仿。在进一步具体实施例中，该溶剂为DMSO或乙醇。
在另一具体实施例中，该混合物是在约50℃或超过约50℃的温度维持约24至96小时。在进一步具体实施例中，该混合物是在约50℃或超过约50℃的温度维持约72小时。在其它具体实施例中，该混合物是在约55℃或超过约55℃的温度维持约24至96小时。在多种具体实施例中，该混合物是在约55℃或超过约55℃的温度维持约72小时。
在其它具体实施例中，该混合物是在25及50℃之间真空干燥。在进一步具体实施例中，该混合物是在40℃真空干燥。
在另一具体实施例中，本发明提供用于制备如上述的多晶型体的方法，该方法包括：
(a)将N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲与溶剂组合以形成混合物，以及
(b)在约50℃或超过约50℃的温度且在适合形成该多晶型体的条件下加热一段时间。
在另一具体实施例中，本发明提供用于制备如上述的多晶型体的方法，该方法包括：
(a)将N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲与溶剂组合以形成混合物，
(b)过滤该混合物，
(c)在约55℃或超过约55℃的温度且在适合形成该多晶型体的条件下加热一段时间，以及
(d)过滤与干燥。
在另一方面，本发明提供一种在有需要的哺乳动物中治疗气喘、过敏性气喘、花粉热、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、皮肤疾患、异位性皮肤炎、牛皮癣、眼部炎症、脑缺血、或自体免疫疾病的方法，该方法包括对该哺乳动物投药有效量的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的结晶多晶型体。
在一具体实施例中，该哺乳动物为人类。
RPL554的非晶形型因其于某些条件下可不同程度地转换为各种多晶型体型，且可于储存中转换而较不安定。由纯度以及杂质分布的观点，其亦能根据需求大规模地制造非晶形型，以符合所需的cGMP规范。其非晶形型目前正挑战某些调配物应用的RPL554微细化干燥固体粉末的可再现一致性的开发。而结晶多晶型体型I可更容易地于大规模cGMP制造，以提供更为一致性且可再现方法的固体RPL554作为活性药学上成分(API)。用于结晶多晶型体型I产物的纯化与单离的方法，更适合于大规模的cGMP制造。上述优势也提供符合cGMP规范所需的一致性的产物批次。如本发明的一方面所示，结晶多晶型体型I为RPL554的热动学最安定的多晶型体型且亦期望储存时具有最长的保质期(shelflife)。此优势应进一步延伸至含有安定的结晶多晶型体型I作为API的任何市售RPL554药物产物的可能保质期(potentialshelflife)。再者，结晶多晶型体型I更适合于开发RPL554的可再现均一微细化干燥粉末于某些药学上调配物的应用。
呈结晶型(指称为型I)存在的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL554)的研究显示，该材料非常有潜力改变且该型I于研究的限制内为已知最安定的多晶型体型(参照实验)。
应用某范围的实验以发现该化合物的新、纯的多晶型体的存在，而发现：抗溶剂加成；饱和溶剂运用；浆体熟成；形成再结晶；混合溶剂研究；以及水性系统结晶。
完成该非晶形相的产生且此亦使用于具有类似总结结果的某些研究，因为除了仅有诱发改变的少许实验的例外，型I具主要优势。在小规模的诱发改变的情况中，企图扩大结晶的规模以完全特征化该等型(纯的与混合的)，以测定该变化是否起因于溶剂化或非溶剂实体。在多数情况中，由于重复该结晶的方法变量的纤细本质以及该系统的整体安定性，回复为型I。主要的例外是DMSO，其中与型I的混合物所观察到的潜在较高溶解相，在该材料的分解循环中延后主要溶解。亦应注意的是规模放大之前，DMSO回复另外两种改变的相，其各不相同，但为较不安定型及/或溶剂合物的最终代表者。
前述报导建议，非晶形材料可通过急遽冷却熔融体而产生。由DCM的快速蒸发提供有力的方法，其中急遽冷却熔融体极易造成分解(由XRPD为非晶形，但由HPLC分析为<20%的产率)。
以往尚未知由内部制造材料所衍生的方法是否非晶形或结晶型，对于该两种材料重复溶解度试验以作为引导，其结果非晶形相证实为更可溶解。
最后，型I显示热动学较佳的相，再者结晶或非晶形材料的任一者的制造可参考改变该经单离(例如粉末相对于较大结晶态样)材料的物理性存在而成功达成。
此材料发展中的特征为应用压力而造成假定为非晶形材料的产生，如同XRPD与DSC所显示者。此材料的热曲线显示放热结晶与后续的熔解吸热非常接近型I。此可通过重复更多材料与单离放热事件后的产物以及通过XRPD与HPLC确认而加以证实。
附图说明
图1为RPL554测量的数据(上方)与仿真单晶数据(下方)的比较。
图2为两个θ范围(5至13°2θ)的扩张比较。
图3为RPL554的透射XRPD曲线图。
图4为RPL554的DSC/TGA痕迹。
图5为DMSO/庚烷抗溶剂加成物(CG1099)的XRPD比较。
图6为RPL554与DMSO衍生的饱和溶液结晶(JN376A4)的XRPD比较。
图7为RPL554输出与来自饱和DMSO溶液的新型(JN376A4)的DSC叠加。
图8显示选自所有系列的型I的浆体熟成。
图9为水性混合结晶物(试验PF86)的XRPD曲线图。
图10为RPL554型I由245℃(进行如PF84)的急遽冷却熔融。
图11为急遽冷却的RPL554(由245℃，PF84)的DSC曲线图。
图12为研磨RPL554型I的DSC曲线图。
图13为压缩样品相对于原始材料RPL554(CG1099F)的XRPD比较。
图14为经由压力的非晶形材料相对于RPL554DSC的DSC比较。
图15为RPL554与一批次来自DCM的非晶形RPL554(JN376)的DSC比较。
图16为RPL554(CG1099SM)与非晶形材料(JN376F)的XRPD分析。
图17为PF89A4(DMSO)与RPL554型I的XRPD比较。
图18为DMSO规模放大结晶PF90的合并DSC/TGA。
图19为具有来自DMSO(PF90)的混合相的RPL554型I的XRPD比较。
图20为通过X-射线绕射所分析的RPL554的确认结果。
图21为相关于RPL554框架的氢键结。
图22为RPL554的堆积域图。
具体实施方式
呈结晶型(指称型I)存在的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL554)的研究显示，此材料非常有潜力改变且该型I在进行研究的限制内，为已知材料的最安定的多晶型体型。已应用一定范围的试验以测试此结果，包括该等使用非晶形材料的研究。生产时的两种相显示，除了仅有诱发改变的少许实验的例外，型I具主要优势。小规模的诱发改变的情况中，企图扩大结晶的规模以完全特征化该等型(纯的与混合的)，以测定该变化是否起因于溶剂化或非溶剂实体。在多数情况中，由于重复该结晶的方法变量的纤细本质以及该系统的整体安定性，回复为型I。主要的例外是DMSO，其中与型I的混合物所观察到的潜在较高溶解相，在该材料的分解循环中延后主要溶解。
前述报导建议，非晶形材料可通过急遽冷却熔融体而产生。由DCM的快速蒸发提供有力的方法，其中急遽冷却熔融体极易造成分解(由XRPD为非晶形，但由HPLC分析为<20%的产率)。
以往尚未知由内部制造材料所衍生的方法是否非晶形或结晶型，对于该两种材料重复溶解度试验以作为引导，其结果非晶型相证实为更可溶解。
最后，型I显示热动学较佳的相，再者结晶或非晶形材料的任一者的制造可参考改变该经单离(例如粉末相对于较大结晶态样)材料的物理性存在而成功达成。基于此，开始3种结晶试验目的在于生长适合用于单晶分析的材料以及补充以所获得的高品质粉末数据所实施的指引与晶胞改良。
X-射线粉末衍射为获得有兴趣药学上产品的鉴别特征的理想手段。理想地，粉末数据会相关于来自独特的XRPD的独特结晶。由于3D至2D的结晶学资料的瓦解，典型的XRPD观察到于2θ值的两个不同吸收峰的叠加。因此事实，指引粉末图案(相关于晶胞参数的数据)仍在挑战阶段，虽然近年来已完成的重大进展。
本文所呈现的数据有力地相关于RPL554的正确晶胞参数。软件的算法允许以图形优点设定晶胞的输出。较高的值，有较高的机会取得正确晶胞。
X-射线粉末衍射(XRPD)PANalyticalX'PertPRO：X-射线粉末衍射图样是使用CuKα放射(45kV，40mA)，θ-θ测角仪，聚焦镜，发散狭缝(1/2'')，于入射束与发散束(4mm)两者的索勒狭缝(sollerslits)与PIXcel侦测器的PANalytical衍射仪获得。用于数据收集的软件为X'PertDataCollector,version2.2f，且数据呈现使用X'PertDataViewer,version1.2d。
样品使用所得粉末于环境温度操作且通过透射箔XRPD分析。接近2至5mg的样品置于支持于聚醯亚氨(Kapton，12.7μm厚度)膜的96个位置样品盘。数据以连续扫描(速度为0.146°2θ/s)在3至40°2θ范围收集。
示差扫描热量仪(DSC)：DSC数据是于PerkinElmerPyris4000DSC收集。该仪器是使用经认证的铟确认能量与温度的校正。预先定义的毫克样品量置放于有针孔的铝盘且典型地在20℃.min-1由30℃加热至350℃，或如试验所指示的进行变化。仪器的调控与数据分析是采用PyrisSoftwarev9.0.1.0174。
热重量分析(TGA)：TGA数据是由配备20个位置自动取样器的Pyris1TGA收集。此仪器使用经认证的铟校正。预先定义的毫克样品量装载至预先称重的铝坩锅，且在40℃min-1由环境温度加热至400℃。氮气以20mlmin-1冲扫维持在样品上。仪器的调控与数据分析是采用PyrisSoftwarev9.0.1.0174。
重量蒸气吸附：吸附等温图(Sorptionisotherms)是使用HidenIsochema湿度吸附分析仪(modelIGAsorp)，由IGAsorpSystemsSoftwareV6.50.48收集而获得。样品是通过仪器调控而维持在恒定温度(25℃)。湿度是通过混合干燥与潮湿的氮气流调控，总流量250mlmin-1。此仪器是通过测定三个经校正的Rotronic盐溶液(10-50-88%)确认相对湿度含量。样品的重量改变是以湿度微平衡(准确度+/-0.005mg)的函数加以侦测。经定义的样品量在环境温度置放在计量网状不锈钢篮。完整的试验循环是由于恒定温度(25℃)与10%RH间隔于10至90%范围(各湿度程度为90分钟)的两个扫描(吸附与去吸附)所组成。此类型的试验应显示于良好测定湿度范围组别中吸附(或不吸附)湿度的样品能力。
核磁共振(NMR)1H：NMR图谱是于配备有自动取样器的Bruker270MHz仪器收集且以XRD400操控台收集。自动试验是使用DeltaNMRProcessing&ControlSoftwareversion4.3获得。除非另有指示，样品是制备于d6-DMSO。使用(ACD/Specmanager7.11)进行分析。
通过HPLC的热动学水性溶解度：水性溶解度是通过悬浮有足量的化合物于HPLC等级的水中以提供极大最终浓度≧20mgml-1的亲代化合物而测定。悬浮物在25℃平衡24小时。然后经由过滤器过滤悬浮物至HPLC小管。然后将滤液以适当倍数稀释。参考接近0.5mgml-1在乙腈：水(1：1)的标准溶液由HPLC执行定量。注射不同体积的标准品、稀释与未稀释的样品溶液。溶解度是使用与标准注射的主要峰为相同滞留时间，所观察到的峰的积分所测定的峰面积加以计算。
于配备有UV侦测器(DAD或VWD)245nm且使用ChemstationRev.B.01.03软件进行数据处理的Agilent1100系列液体层析仪进行分析。化学纯度是通过HPLC测定。
药学上组合物
本发明的药学上组合物包括治疗有效量的共同调配本发明的多晶型体，与一种或多种药学上可接受的载剂。如使用于本文，术语“药学上可接受的载剂”意指非毒性、惰性固体、半固体或液体的填充物、稀释剂、囊封材料或调配物辅剂的任何类型。本发明的药学上组合物可经口服、直肠、非经肠道、脑池内、阴道内、腹腔内、局部(如通过粉末、软膏或滴剂)、颊内、或经口或经鼻喷雾而投药至人类与其它哺乳动物。药物投药的其它途径包括由本发明的药学上组合物的溶液或悬浮液于计量的剂量吸入器(MDI)或雾化器而吸入医药品，或将包括治疗有效量的本发明的多晶型体与赋形剂掺混的粉末药物或包括本发明的药学上组合物的粉末药物，由干燥粉末吸入器(DPI)吸入。
用于经口投药的液体剂型包括药学上可接受的乳化物、微乳化物、溶液、悬浮物、糖浆与酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可含有通常使用于此技术领域的惰性稀释剂，例如，水、醇或其它溶剂、助溶剂与乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、聚山梨醇酯、二甲基甲醯氨、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、篦麻油与芝麻油)、单或二甘油酯、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇与山梨醇酐的脂肪酸酯、及其混合物。除了惰性稀释剂之外，经口组合物亦可包含佐剂如湿化剂、乳化与悬浮剂、抗氧化剂、甜味剂、矫味剂与调香剂。液体剂型亦可囊封于明胶胶囊，其中，本发明的化合物可溶解于含有例如一种或多种助溶剂(例如聚山梨醇酯80与单与二甘油酯)、与其它合适的赋形剂(例如抗坏血酸棕榈酸酯，或甜味剂或矫味剂)的药学上可接受的载剂中。
注射用制剂，例如无菌注射水性或油性悬浮物，其可根据此技术领域习知方法使用合适的分散剂或湿化剂与悬浮剂予以调配。无菌注射用制剂亦可为于无毒性非经肠道可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液、悬浮物或乳化物，例如在1,3-丁二醇的溶液。可应用的可接受的媒剂与溶剂为水、林格氏液(Ringer'ssolution)、U.S.P.与等张氯化钠溶液。此外，无菌、固定油为习知应用作为溶剂或悬浮媒介。为达此目的，可应用任何的掺混固定油，包含合成的单-或二甘油酯。此外，例如油酸的脂肪酸可使用于制备注射用制剂。
为了延长药物的效果，通常期望延缓药物由皮下注射或肌肉内注射的吸收。此可通过使用具有不良水溶性的结晶或非晶形材料的液体悬浮物而达成。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，亦即可取决于结晶尺寸与结晶型。或者，非经肠道投药的药物型的延迟吸收可通过将药物溶解在或悬浮在油媒剂而达成。立即释放型亦包含在本发明。
用于直肠或阴道投药的组合物较佳为栓剂，其可通过混合本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载剂而制备，例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡(其在环境温度为固体而在体温为液体)且因此在直肠或阴道溶解而释放活性化合物多晶型体。
类似型态的固体组合物亦可应用在使用该等赋形剂例如乳酸或乳糖以及高分子量聚乙二醇等软性-与硬性-填充明胶胶囊作为填充剂。
活性多晶型体亦可与上述的一种或多种赋形剂成为微囊封型。
固体剂型之锭剂、球糖、胶囊、丸剂与粒剂，可以例如肠衣涂层、释放调控涂层与已知在药学上调配技术领域的其它涂层的涂层与外壳制备。在该等固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。该等剂型亦可包括惰性稀释剂以外的如同正常实施时的其它物质，例如打锭润滑剂与例如硬脂酸镁与微晶纤维素的其它打锭助剂。在胶囊、锭剂与丸剂的情况中，剂型亦可包括缓冲剂。
优选地，本发明的多晶型体是调配为固体分散物，其中，该多晶型体可分子性地分散在包括药学上可接受、亲水性聚合物的基质。该基质亦可含有药学上可接受的界面活性剂。用于调配本发明的多晶型体的合适的固体分散技术包含，但不限于，熔融挤出、喷雾干燥或溶剂蒸发。
用于局部或经皮投药本发明的多晶型体的剂型包括软膏、糊膏、乳霜、洗液、凝胶、粉末、溶液、喷雾、吸入物或贴片。活性成分是在无菌条件下与药学上可接受的载剂与必要时的任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用调配物、滴眼剂、眼软膏、粉末与溶液亦涵括于本发明范畴。
除了本发明的多晶型体之外，软膏、糊膏、乳霜与凝胶可含有赋形剂，例如动物与植物脂肪、油、蜡、石油蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧、膨土、硅酸、滑石与氧化锌、或其混合物。
除了本发明的多晶型体外，粉末与喷雾可含有赋形剂，例如乳酸、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙与聚醯氨粉末、或该等物质的混合物。喷雾可额外含有客制化推进剂例如氯氟烃。
经皮贴片具有对身体提供经调控的多晶型体传递的额外优势。该剂型可通过将多晶型体溶解于或分散于合适媒介而制得。亦可使用吸收增强剂以增加多晶型体穿透皮肤的通量。速率可通过提供速率调控膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶而加以调控。
生物活性
在另一方面，本发明提供多晶型体组合物，其包括本发明的多晶型体、与兽医或药学上可接受的载剂或稀释剂。优选的组合物为用于人类医药品的药学上组合物。在另一方面，本发明的组合物为用于兽医医药品的组合物。
本发明的多晶型体化合物为PDE抑制剂，因而拥有有价值的药学性质，例如因通过抑制天竺鼠单离气管的田间刺激收缩所显现的支气管扩张活性，以及通过PHA(植物血球凝集素)刺激的人类单核球研究所得知的抗炎性活性。活体外与活体内的数据指出，当该等化合物作为干燥粉末直接吸入天竺鼠肺部时，对抗诱发支气管痉挛的组织氨的持续性保护效果，显示具有长作用时间。因此，本发明亦关于急性、慢性或预防性的治疗罹患呼吸疾患的患者，该疾患特别是气喘、过敏性气喘、花粉热、过敏性鼻炎、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、与囊性纤维化。本发明亦可局部使用于皮肤疾患，例如异位性皮肤炎与牛皮癣，或亦可使用于眼部炎症或包括脑缺血或自体免疫疾病的咸信增加细胞内cAMP浓度为有利的任何其它疾病。
一种或多种化合物多晶型体可与一种或多种非毒性药学上及/或兽医可接受的载剂及/或稀释剂及/或佐剂及/或推进剂，以及必要时的其它活性成分一起存在。合适的载剂或稀释剂为此项技术领域所习知(例如药学赋形剂手册(HandbookofPharmaceuticalExcipients)(1994)2ndEdition,Eds.A.Wade/PJWeller,ThePharmaceuticalPress,AmericanPharmaceuticalAssociation)。
根据另一方面，本发明提供用于医药品的化合物多晶型体。本发明的多晶型体化合物是有用于磷酸二酯酶同功酶(phosphodiesteraseisoenzymes)的抑制剂。本发明的多晶型体化合物或组合物可使用于预防或治疗其中该化合物或组合物为有用的任何疾病，且特别为其中期望提升细胞内cAMP浓度者。化合物对抗疾病为有用者的实例包括呼吸疾患，特别是包含气喘、支气管炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、过敏性气喘、花粉热、过敏性鼻炎与囊性纤维。其亦可局部地用于皮肤疾患例如异位性皮肤炎或牛皮癣，眼部炎症或包括脑缺血或自体免疫疾病的咸信增加细胞内cAMP浓度为有利的任何其它疾病。
本发明的此方面是特别相关于治疗人类，然而亦可应用于一般兽医工业，特别是家畜动物如狗与猫，以及圈养动物如马、猪、牛、羊等。
剂量级数的程度约0.02mg至约200mg，每日摄取多达3次，有用于治疗上述状况。更具体地，剂量级数的程度约0.2mg至约20mg，每日多达3次为有效的。然而特定剂量疗程最终将由在场的医事人员将某些因子列入考虑，例如要使用的医药品、年龄、体重、症状的严重性及/或治疗或要施用的严重性、医药品的投药方法、副作用及/或其它禁忌症候，而予以决定。
根据本发明的此方面的医药品可与其它活性药剂一起提供给患者，其它活性药剂可举例本发明的不同化合物或不同多晶型体，或其它化合物。实例包括β2-肾上腺素受体激动剂、局部糖皮质素类固醇类、黄嘌呤衍生物、抗组织氨化合物、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂及/或其组合。
根据另一方面，本发明提供使用本发明的多晶型体制造III/IV型磷酸二酯酶同功酶(PDE3/4)的抑制剂。本发明涵括将本发明的多晶型体使用于制造气管扩张剂及/或抗气喘医药品及/或用于预防或治疗慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的医药品。
本发明亦相关于用于哺乳动物治疗或预防疾病的方法，其中，磷酸二酯酶同功酶抑制剂及/或气管扩张剂期望为有利者，该方法包括对该哺乳动物投药有效量、非毒性量的本发明的多晶型体。本发明涵括于哺乳动物的治疗或预防气喘及/或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的方法。
术语“对象”使用于本文意指哺乳动物。因此对象意指，例如狗、猫、马、牛、猪、天竺鼠等。优选的对象为人类。当对象为人类时，该对象可为患者或健康人类。
如使用于本文，术语“药学上可接受的盐”意指通过本发明的方法所形成的化合物的盐类，其在经深思熟虑的医疗判断范畴中，合适用于与人类及较低等动物的组织接触而无过度毒性、刺激性、过敏反应等，且有相称合理的有利/风险比例。药学上可接受的盐为此项技术领域所习知。例如，S.M.Berge等人所揭示于医药科学杂志(J.PharmaceuticalSciences),66：1-19(1977)的药学上可接受的盐。该等盐可于本发明的化合物的最终单离与纯化中于原位制备，或通过将游离碱与合适的有机酸作用而分离。药学上可接受的盐的实例包括，但不限于，无毒性酸加成盐类，或与无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸与过磷酸)形成氨基的盐类，或与有机酸(例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成的盐类，或通过使用例如离子交换的其它使用于此项技术领域的其它方法。其它药学上可接受的盐包括，但不限于，己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟碱酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、帕莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、缬草酸盐等。代表性的碱金属或碱土金属盐类包括钠、锂、钾、钙或镁的盐类等。进一步的药学上可接受的盐类包括，当合适时的非毒性铵、四级铵、以及氨的阳离子，其是使用相对离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、具有1至6个碳原子的烷基、磺酸盐及芳基磺酸盐所形成者。
本发明可见的取代基与变换的组合仅为该等形成安定的化合物的结果。术语“安定的”，如使用于本文，意指化合物拥有安定性足以制造且其维持化合物完整性一段充足时间以有用于本文详述目的(例如，治疗性投药或预防性投药至对象)。
本文所述化合物含有一个或多个不对称中心，且因而提供镜像异构物、消旋异构物，以及可以按照例如(R)-或(S)-，或如氨基酸的(D)-或(L)-的绝对异构化学定义的其它立体异构物型。本发明意欲包括所有该等可能的异构物，以及其消旋物与光学纯的型者。光学异构物可由其个别光学活性前驱物，通过上文所述步骤或通过解析消旋混合物而制备。可于解析试剂的存在下进行解析，通过层析或通过重复结晶或通过此项技术领域所习知的该等技术的某些组合。关于解析的进一步详细说明可参照贾格斯(Jacques)等人的镜像异构物、消旋异构物及解析物(Enantiomers,Racemates,andResolutions)(约翰威立国际出版公司(JohnWiley&Sons),1981)。当本文所述化合物含有烯烃双键或其它几何学不对称中心时，除非特别指明，否则意指化合物包括E与Z几何异构物两者。同样地，本发明意欲包含所有互变异构物型。出现于本文的任何碳-碳双键构型是经选择为便利起见，且除非文中述及，否则不欲指称特别构型；因此，本文碳-碳双键任意描述如反式且可为顺式，或该二者以任何比例的混合物。
合成的化合物可由反应混合物分离，且进一步通过例如管柱层析、高压液体层析或再结晶的方法而予以纯化。如此项技术领域中具有通常知识者所能了解的，本文合成该等化学式的化合物的进一步方法为此项技术领域中具有通常知识者显而易见者。此外，各种合成步骤可以不同顺序或次序实施而提供所欲的化合物。再者，本文所描述的溶剂、温度、反应历程等仅用于说明目的，且此项技术领域中具有通常知识者可辨知反应条件的各种变化而可制造所期望的本发明的桥接巨环产物。有用于合成本文所述化合物的合成化学转形体与保护基方法学(保护与脱保护)为此项技术领域所习知，例如，该等揭示于下述的方法R.Larock,综合有机转换(ComprehensiveOrganicTransformations),VCH出版社(VCHPublishers)(1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts,有机合成之保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis),2d.Ed.,约翰威立国际出版公司(JohnWileyandSons)(1991)；L.Fieser及M.Fieser,用于有机合成之Fieser及Fieser's试剂(ReagentsforOrganicSynthesis),约翰威立国际出版公司(JohnWileyandSons)(1994)；andL.Paquette,ed.,有机合成试剂百科全书(EncyclopediaofReagentsforOrganicSynthesis),约翰威立国际出版公司(JohnWileyandSons)(1995)，及其后续版本。
本发明的化合物可经由本文所述的任何合成手段通过附加各种功能性而予以改质，以增强选择性生物活性。该等改质为此项技术领域所习知且包括该等用于增加对所提供的生物系统(例如，血液、淋巴系统、中枢神经系统)增加生物穿透性、增加口服可利用性、增加可通过注射的溶解性、改变代谢及改变排出速率。
于任何本文变异物定义的化学基团列表述及者，包括任何单一基团的变异物定义者或列表基团的组合。本文变异物的具体实施例述及者包括任何单一具体实施例或与任何其它具体实施例或其部分者的组合者。
实施例
本发明的化合物与方法将以关联下述实施例更易于了解，但其仅作为说明且不局限本发明的范畴。对于所述具体实施例的各种变化与修改，包括且不限于相关于本发明的化学结构、取代基、衍生物、调配物及/或方法，为此项技术领域中具有通常知识者所显而易见，且该等变化与修改可于不悖离本发明的精神与随附权利要求的范畴的情况下予以完成。
实施例1
在70℃，将约50mg的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲(RPL554)溶解在0.5ml的DMF。使澄清黄色溶液以氮气通气非常缓慢冷却至约30℃历时4日。起始批次的材料在溶液(约0.4ml)内可观察到结晶本质。重复此步骤2次，且在约0.2ml体积的溶液内传递适合用于单晶分析的材料。样品在母液中无改变的进行分析。
单晶数据是在低温度(123K)且在不同波长测量。为了提供能给出直接比较的图形，需要手动调整波长值。在各种调整之后，获得图1且显示经由XRPD(顶部)的RPL554070638所测得的数据与衍生自单晶数据(onyx2010a复制品，底部)的仿真XRPD之间的狭缝叠加。
在2θ范围(5至13°2θ)的较近检验(图2)清楚显示所观察数据与仿真粉末图案之间的相似性。
软件的演算学数字性地比较由穿透式XRPD测量所观察数据(RPL554070638)与衍生自单晶分析的数值。衍生自单晶分析的重要数据如下所示：
用于比较的软件判读所测量的档案(RPL554070638)且适时地输入由单晶数据取得的晶胞参数。然后Pawley精修(refinement(算法则))回复数值，但该软件亦通过图标结果说明此数值。对于RPL554的所测得值与理论值之间的配合适度(goodnessoffit)的数值为2.9。此值显示数据品质。此值越低则数据越佳，且通常值低于10时被认为正向配合。
RPL554的数值与衍生自单晶者于123K所测得的一致。因此，该单晶数据与RPL554内部所收集的粉末数据相符合且因而为已知热动学上优选多晶型体(型I)的结晶图曲线。
实施例2.起始材料
取9.0g的RPL554(070638-9)的ex-GMP存料且通过XRPD(图3与表1)与DSC(图4)分析用以作为现存参考数据。
表1
于此连接点的例如质子NMR与HPLC的其它研究对于方案的起始并不重要而其结果已事先收集。使用一般范围的有机材料对该材料进行溶解性研究同样地非无为必需者，理由如同先前的研究已提供材料行为的强力指示。研究的起始对于RPL554的其它型的存在为优先者。
如同已知者，除了热分解以外，该材料结晶对于单晶吸热在246℃开始溶解，且无后续结晶被发现或转移。由TGA观察到约4.2%的起始重量损失，对应于溶解吸热，以及非溶剂相关的(类似于总分段化之前的氨损失)。以该材料所获得的参考数据、试验是以后续产生非晶形材料为目的。由此连接点，上述数据将指称为型I。
假设制造RPL554的方法于目前型式中传递该材料，则来自使用于改良其纯度的醇浆体增强其结晶性，或更重要地，将非晶形材料转为结晶型。
实施例3.抗溶剂加成
抗溶剂加成为已知的获得非晶形材料、新多晶型体与混合相的方法。需注意者，制造RPL554在DMSO的存料溶液。选择DMSO是因材料在此溶剂中有合理的溶解性，其广为不兼容。
实验条件(CG1099)：
将30mg的RPL554溶解在热的DMSO(2ml存料溶液)且0.15ml的该溶液在激烈搅拌下，在室温分次添加至含有各种溶剂(1.0ml)的12个冷的试管。在多数的情况中，观察到立即的沉淀。通过过滤进行单离且在40℃真空干燥。结果详示于下述表2：
表2.溶剂列表与DMSO为基准的抗溶剂加成细项
溶剂 起始结果 单离固体
异丙苯 soln→沉淀 F1
nBuOAc 沉淀 F1
二噁烷 soln 干燥的F1
水 沉淀 F1
庚烷 双层/油→沉淀 F1
IPA 沉淀 F1
CH3CN 沉淀 F1
MEK 沉淀 F1
EtOH 沉淀 F1
EtOAc 沉淀 F1
TBME 沉淀 F1
DCM soln 干燥的F1
所有样品皆回复为固体，一旦在45℃真空干燥且通过XRPD分析显示回复为型I。应注意的例外的二噁烷、DCM与庚烷。二噁烷与DCM产生的溶液经保持与蒸发，偶尔产生型I。
庚烷更有趣的形成两层，两者皆为着色溶液，通常在延续的震荡与静置期间逐渐油状(DMSO层)。约24小时后，在不透明油中形成固体而倾析混合物且在45℃真空干燥。不幸地，虽然期望其已形成非晶形材料，但观察到型I。然而，咸认为重复此试验保证而以较少时间分配该沉淀油之后形成。此即再次形成两透明层且逐渐地产生于沉淀的DMSO层，将其倾析且分析湿与干燥两者(分别为CG1110Awet与CG1110A2)。DMSO液亦允许经真空干燥而还原成固体(CG1110B2)。结果如表5所示，所有样品真实地与起始材料(CG1099SM)相同。
实施例4.饱和溶液
饱和溶液为目前获得新多晶型体的纯相的最佳方法。因此，将已知量的RPL554型I历时溶解或成浆以于某温度获得饱和溶液，接着通过研磨过滤去除任何型记忆物(种)。然后使用调控工具促进结晶。
实验(JN376)：
将24种溶剂在30mg的RPL554型I的存在下在45℃搅拌成为起始悬浮液。悬浮液在45℃加热4.5小时期间后热过滤至预热管，然后静置缓慢蒸发后在45℃真空干燥后分析。应注意的是，项目A与B(表3中)是在氮气中在35℃温热24小时以助蒸发。
表3.饱和溶液实验(JN376)的溶剂列表与结果
批注：XT=结晶，不溶=不溶/非常少材料，少量粉末-不足=材料不足以分析
由表可知，许多实验未溶解足量的材料以进行分析且干燥时在管底部形成粉末点或油点。然而，仍有多数的实验回复材料为粉末型而可以进行XRPD分析与收集。最成功的实验，已显示正式结晶由母液生长、收集且仅有一者显示任何关联的型改变(DMSO)。
对于DMSO项的结果示于下文(图6及图7)，而该材料显示与型I某些相似性，根据XRPD咸信存在新多晶型体且容许优选定向。该材料的DSC分析提供以较低主要吸热开始的型改变的清楚特征。没有足够的材料用于TGA与NMR分析。就发明人了解，此为RPL554的较不安定型。
实施例5.浆体熟成
进行24个浆体熟成以促使目前结晶固体进行型转换。该等运作的最有效的方法为利用延长加热/冷却循环，如对RPL554型I所进行者。
实验(CG1100)：
将某些20mg材料在约30体积的溶剂震荡在玻璃管中且循环在20℃与50℃的等热期间(8小时)。循环4日后，滤除固体且于XRPD分析前在45℃真空干燥。所有结果与起始材料(RPL554)比较；参照表4。
表4：RPL554(CG1100)的浆体熟成实验
溶剂 栅项 观察 XRPD
四氢萘 A1 Soln→缓慢蒸发 胶/油
NMP A2 Soln→缓慢蒸发 胶/油
乙二醇 A3 胶状固体 n/a
DMSO A4 粉末 型I
苯甲醚 A5 粉末 型I
DMF A6 粉末 型I
异丙苯 B1 Soln→缓慢蒸发 胶/油
3-Me-1-BuOH B2 粉末 型I
n-BuOAc B3 粉末 型I
甲苯 B4 粉末 型I
二噁烷 B5 粉末 型I
水 B6 粉末 型I
庚烷 C1 粉末 型I
n-PrOH C2 粉末 型I
IPA C3 粉末 型I
CH3CN C4 粉末 型I
MEK C5 粉末 型I
EtOH C6 粉末 型I
EtOAc D1 粉末 型I
THF D2 粉末 型I
MeOH D3 粉末 型I
丙酮 D4 粉末 型I
TBME D5 粉末 型I
DCM D6 粉末 型I
当相较于起始材料时，所有样品显示相同的XRPD曲线，显示RPL554型I对于变化非常有弹性，且极可能为该化合物的热动学最安定的型(图8)。
实施例6.混合溶剂再结晶
由于溶解度曲线可显著地通过混合溶剂系统的存在而改变且该等倾向非常难以预测，使用各种系统计画一系列的再结晶。咸信此为诱发型改变导致发现新多形体的另一合适方法。
应注意在二噁烷与异丙苯(非通常的DMF、DMSO及四氢萘)的研究中，已显示在溶解RPL554的有效程度。该等溶剂形成使各溶剂研磨过滤溶液的某些起始试验的基础，然后RPL554于已知各种类型的抗溶剂的范围与其等热混，维持溶液后使其缓慢冷却。
实验(PF87)：
通过将该固体在5ml主要溶剂中搅拌且加热至50℃以改良溶解性而制备具有10mg的RPL554的存料溶液。添加额外的1ml(必要时更多)的共溶剂以改良溶解性且形成最终存料混合物。样品在50℃维持搅拌30分钟。对预热的温热管(50℃)，添加存料溶液后接着添加示于下表的2ml抗溶剂；样品持续搅拌与蒸发。过滤样品且于XRPD分析之前在50℃真空烘箱干燥隔夜(参照表5)。
表5.显示具有抗溶剂加成的存料共溶剂的混合溶剂结晶(PF87)
列表于实验PF87的所有实验物回复型I，作用为进一步证实RPL554的热动学安定性。
实施例7.混合水性系统中的结晶试验
在实验PF86中研究具有水性为主的一系列混合溶剂结晶。
实验(PF86)：
RPL554(型I)在DMSO(1ml,15mg.ml-1)的热溶液添加至如表6所示的与水(1：1,v/v,1ml)混合的溶剂的热溶液(50℃)。溶液在某温度搅拌48小时后、冷却、过滤后干燥(40℃)隔夜。进行通过XRPD的分析且与起始材料相比较。
表6.水性混合结晶结果的总结(实验PF86)
溶剂系统(+水) Expt XRPD
乙腈 PF86A 相同于型I
二噁烷 PF86B 相同于型I
乙醇 PF86C 相同于型I
IPA PF86D 相同于型I
MeOH PF86E 相同于型I
THF PF86F 相同于型I
由此系列实验的结果(图9)再次显示主要为型I。
实施例8.非晶形材料的制造
由于过去实验证明通过加热RPL554型I至245℃且快速地冷却该熔融体而制造非晶形材料，进行此方法的重复(TGA基础)且同时产生相同、透明、黄色、玻璃状材料。此试验片接着进行XRPD分析且显示为非晶形(参照图10)。
然后此材料在DSC仪器运作以观察玻璃转移与可能的任何再结晶。此结果显示于图11。
在约120℃可观察到推测的玻璃转移，而未观察到正式的再结晶。在实验进行时，样品进行LC分析，此是因于某温度的安定性为已知的可能问题(TGA观察)。色谱显示存在的多重峰仅具有该材料26%为起始材料，RPL554。此结果显示需要急遽冷却以更敏感的实验范围实施，或者该方法无效。实验于较低温度(240℃)重复，此尝试为避免分解且因而回复就纯度而言为优选曲线。LC分析回复非常低纯度与各种二级产物的简单曲线。因此显而易见地该非晶型材料不于此方式中产生。
完成制造非晶相的数种其它方案，以物理制造(研磨、施加压力)起始，之后由例如DCM与异丙苯的溶剂的稀释溶液快速蒸发。此实验中，研磨样品(杵与钵)，提供非常静电性且对于XRPD分析则无法转移至Kapton盘。然而，该样品成功地转移至DSC盘；所观察到的熔点较低于参考材料，显示型改变的可能性。对于进一步研究需要重复此实验；然而，该非晶相并非方案所得结果(图12)。
施加压力(100KN)：将100mg的RPL554置于压缩盘片系统隔夜，形成精细且均一地制造小于0.1mm厚度的盘片。该盘片通常研磨且通过XRPD分析(图13)。
以起始型加压的材料(CG1099F，参考例使用)的XRPD比较，显示结晶材料的压缩产生非晶相气体。因该等观察可知，进行热分析(DSC)，且提供呈非晶形的材料(图14)。
由非晶形材料的转移显示Tg于75℃，然后依序于约131℃再结晶后于242.6℃与262.7℃熔解。第一吸热稍微较低于参考材料且可能相关于不同型(纯度比较为实施指名新型之前的敏感研究)。第二熔融体亦可认为呈不同结晶项目，然而其必须此材料分解的范围加压。
快速溶剂蒸发：烧瓶于室温含有完全溶解于大量DCM的RPL554-070638(290ml，2.0g)。该溶剂于某温度快速移除，保持RPL554-070638为完全溶解，避免原始材料的缓慢沉淀与型I的存在。HPLC分析显示高化学纯度以及质子NMR指出微量残余DCM。
起始批次的XRPD显示非晶相(JN376E)，其以DSC确认(图15)。加热步骤诱发大量放热，显示于152℃结晶，接着对于型I的预期的熔融体的吸热，强调稍微受到压抑。应注意，此批次与衍生自施加压力的非晶形材料之间的微妙差异(主要差异在于主要熔融之后的起始放热与曲线的温度)。
成功地单离小量的非晶形材料，该技术规模放大至材料的克级以用于饱和溶液与浆体操作。此批次(JN376F)的参考的XRPD曲线显示于图16。
实施例9.具有非晶形材料的饱和溶液
如所述者，饱和溶液为获得新多晶型体纯相的最佳方法。最后，取用该非晶型材料且使用饱和溶液进行研究，如同JN376F，目的在于获得较高的总起始浓度。实验(PF89)：
将24个溶剂于30mg的RPL554(JN376F)的存在下于45℃搅拌以成为不具结晶相的起始(更浓缩)悬浮液。该悬浮液于4.5小时期间加热以增加溶解度。确认各管的材料的完全溶解。如果仍有固体，添加1ml已知的溶剂直至完全溶解。各管于热过滤至预热的管之前进行评估，然后进行缓慢蒸发。应注意，将管放置于氮气下以助于蒸发24小时。此实验的结果显示于下述表中(表7)：
表7.饱和溶液实验(非晶相输入，除PF89以外)
溶剂 栅项 观察 XRPD
四氢萘 A1 油 N/A
NMP A2 不干燥 湿但为型I
乙二醇 A3 未观察到沉淀 N/A
DMSO A4 液体+结晶 混合型(测量湿的)
苯甲醚 A5 胶/油 N/A
DMF A6 液体+结晶 型I
异丙苯 B1 液体 不足的网状物
3-Me-1-BuOH B2 结晶 型I
n-BuOAc B3 结晶 型I
甲苯 B4 结晶 型I
二噁烷 B5 结晶 型I
水 B6 不溶 N/A
庚烷 C1 固体 型I
n-PrOH C2 固体 型I
IPA C3 固体 型I
CH3CN C4 额外峰 型I
MEK C5 额外峰 型I
EtOH C6 固体 型I
EtOAc D1 固体 型I
THF D2 额外峰 型I
MeOH D3 第1峰分裂 型I
丙酮 D4 - 不足的网状物
TBME D5 非晶形 N/A
DCM D6 非晶形 N/A
由该表可知，某些实验溶解不足量的材料进行分析，或干燥后于管底部回复为油或非晶型粉末的小点。然而，即便如此，多数的实验回复为粉末型而可收集XRPD分析。最成功的实验，某些具有显示由母液生长正式结晶者，已被收集且仅有一项目显示任何关的型改变(PF89A4，DMSO)。
显示于下文的DMSO项目的结果，以及同时显示与型I某些相似性的材料，根据XRPD咸信新多晶型体存在且允许优选定向。材料的DSC分析提供具有较低主要吸热发生的型改变的清楚特征。没有充足的材料进行TGA与NMR分析。此结果是规模放大以进一步研究，然而应注意此材料不存在相同的，但相关于如同JN376A4(DMSO饱和溶液，图6与图7)的RPL554的变化曲线。考虑起因于溶剂化的相对程度。
为了有助于了解所收集的分析，以及起因于高品质模式调配物已由RPL554的预测晶胞参数(指示实验)取得，新相系与理论数据比较。
数值分析显示多数的材料为具有某些不相配的吸收峰的型I。此显示强力的证据在于样品为两种型的混合，一者可能为溶剂化产物。该结果已完全被报导且直接指向于所有情况中所观察到的型I，其中仍有充足的材料被收集，除了XRPD曲线中注意到有微小的改变的DMSO以外。
实施例10.自动化实验(扩充的抗溶剂研究)
将实验起始以扩充使用于抗溶剂加成操作的溶剂范围，以及实施该等溶剂于某温度的混合，以取代经由使用抗溶剂(CG1099)的急遽冷却。
实验(PF85)：
将定义量的RPL554(1.5g)与20ml的DMSO加至管中且加热至50℃以改良溶解。200μl的存料溶液置放于经加热孔中(50℃)。对孔添加200μl的表(下表)列溶剂且于单离前保持振荡72小时。然后将样品转移至Katon盘进行XRPD分析。处理结果且与起始材料RPL554(表8)相比较。其中XRPD不足以自起始材料区别的，进行热分析以定义熔点(材料许可时)。
表8.自动热混合溶剂结晶(PF85)，由可能的XRPD与DSC的详细起始结果
由表所示结果已知，特别是该等指出通过DSC微量收集者，由宽广的抗溶剂库所单离者可能为新相或混合相。虽然XRPD图形一开始可能因为峰强度而看起来不同，但优选的定向效果存在且可能更为需要深度分析(优选定向被认为可能起因于由自动化实验的转移结晶的观察)(结果未显示)。该等分析已通过具有由指示而预测型I图形的新XRPS图形的数值比较而呈现。此概念获得关于真实新相的存在或结果为事实上来自起始样品的混合物的更有品质的数据。
对于平行实验PF85，结果提供关于RPL554显现不同结晶型能力的某些相关有趣信息。组合的分析手段(XRPD/DSC)解明除了RPL554型I以外可能存在至少5种结晶型，然而感觉上该等似乎多数为混合物。该等实验响应了新相的最可能证据且选择用于规模放大(应注意为其它系统可具有该等重复结果)：
具有计算的RPL554型I图形的上述5种型的数值比较数据相关于RPL554可能的新多晶型体与型I的计算曲线(数据未显示)。对于此研究，检索参考(referral)是针对企图特征化RPL551型I时所观察到的晶胞参数。软件中的演算允许晶胞参数的输入，在该等相关于型I的情况。然后软件计算曲线让使用者真实地与测量的数据进行比较。此方案有助于确认新型及/或与型I共存的新型(混合物)的存在。上述的多数情况中，明显的结果为型I存在且主要混合物存在而非具有期望的D10的可能的新、纯的相。上述所有候选者目标皆为规模放大。
实施例11.可能的新型的规模放大
进行一系列的规模放大实验以制造更多新型及/或混合型的材料。依此方法，进行更详细的研究且与所企求的浆体合并。应注意的是，该等规模放大可能为非琐碎的，特别是其中较不安定型已在小规模诱发(方法微细之处意指可测试规模放大)。
实验(PF90与JN386)：
RPL554的存料溶液制备于热DMSO中。该溶液研磨过滤且添加1.75ml(约200mg含量)至热溶剂(55℃)容积(4ml)。维持样品搅拌且历时缓慢蒸发以仿真制造可能新多晶型体的条件。沉淀后，过滤样品且于40℃真空干燥后进行XRPD分析。下表(表9)总结RPL554的规模放大实验。
表9.显示型I为主的可能多晶型体的规模放大结果
以到手的材料，可施用例如TGA的分析决定溶剂化是否为XRPD曲线中差异的成因(例如型I与溶剂合物的混合相)，或者其是否起因于非溶剂化混合物型。乙酸乙酯用于样品的情况中，可见到方法规模放大已回复到型I且因此最可能为于原始的XRPD曲线中有更多显著差异，此乃因型I与较不安定型的混合物已转成最安定的多晶型体(较低mp吸热是存在于DSC而非于分解相中是支持此点)。相同的意见对于除了乙酸以外的所有其它溶剂为真，乙酸的情况是回复为胶与DMSO而回复为混合物。于此情况中，足够的材料可用以确认型I与较不安定型的存在，其历时转成最安定型。应注意的是，其不同于由于DMSO中的PF98A4与JN376A4所鉴定的较不安定型，显示此溶剂允予主要型有经改良的改变数目，但其规模放大型I仍为主要成分。
分析(图18与图19)是相关于涉及DMSO的规模放大实验。
XRPD数据再次清楚地显示存在不属于型I的峰。如热分析所显示，主要存在型I(熔解于246.1℃发生)而有较高熔解成分(于261℃发生)共存。重量分析显示样品中游离DMSO存在，DMSO是于氮气流下于TGA中当加热样品由RT至100℃时蒸发。此不能相关于溶剂于较高熔解成分的内含物。虽然于加热时似乎所有游离DMSO消失，但TGA曲线显示在100℃与200℃间的缓慢但稳定的重量损失，此可能相关于“所包括的”DMSO，然而无纯相的单离，此假设难以成立。质子NMR，如期望的显示样品中存在DMSO。
结论是，RPL554规模放大的实验显示型I仍为特有的且亦为动力学优选的。最可能地是观察到的多数混合相最终转成型I。
实施例12.水溶性
到手的非晶形材料与型I，两样品于25℃纯水中接受直接的水溶性研究。此实验的进行是因结晶或非晶形材料是否于前述合成竞争中开始内部单离尚属未知。
实验：
20mg候选悬浮液与纯水(1ml，pH7)混合。该悬浮液于25℃平衡24小时。过滤悬浮液至HPLC小管然后将滤液通过合适倍数的定量稀释，参考标准溶液通过HPLC执行。
结果：
JN376F非晶形0.03mg/ml
RPL554型I0.001mg/ml
如所预期的，证实在此基本测试中非晶形相较型I更安定，然而几乎不溶。非所欲地，两样品过于精细无法有效地过滤与单离以进行XRPD再分析，然而已知由该浆体得出型I。
实施例13.X-射线数据：关于RPL554单晶的相关参数
RPL554的X-射线数据可见于表10至15以及图20至22。
表10.RPL554(onyx2010a)的结晶数据与结构改良
表11.onyx2010a的原子轴(x104)与均等各向同性置换参数U(eq)是定义为正交Uij张量的痕迹的三分之ㄧ。
表12.onyx2010a的键长度与角度[°]。
表13.onyx2010a的各向异性置换参数各向异性置换因子是由下式解取：-2　2[h2a*2U11+…+2hka*b*U12]
表14.onyx2010a的氢轴(×104)与各向同性置换参数
表15.onyx2010a的扭转角度[°]
本说明书中所述及的所有参考内容(包括参考文献、获准专利、专利申请公开案以及审查中的专利公开案)皆以其全文引用型并入本文作为参考资料。除非另行指明，本文的所有技术用语与科学用语是根据本领域的技术人员所习知者。
本领域的技术人员应辨知或能探知使用不超出例行试验的本文所揭示具体实施例的许多均等物。该等均等物意欲涵括于后文的权利要求。

Claims (17)

1.一种N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的结晶多晶型体(I)，具有粉末X-射线衍射图样，以2θ而言，包括特征峰在约10.1°与约12.9°，
其中，该多晶型体(I)具有由单晶分析获得的下述结构参数：
晶胞尺寸：
2.如权利要求1所述的多晶型体，其中，该粉末X-射线衍射图样，以2θ而言，进一步包括特征峰在约15.3°与约17.6°。
3.如权利要求1所述的多晶型体，其中，该粉末X-射线衍射图样，以2θ而言，包括至少5个特征峰，是选自在约6.4°、约10.1°、约12.6°、约12.9°、约13.6°、约14.2°、约14.7°、约15.3°、约15.4°、约15.8°、约17.0°、约17.6°、约18.9°、约20.9°、约22.4°、约22.8°与约28.7°。
4.如权利要求1所述的多晶型体，是具有在约248℃显示最大值的示差扫描热量曲线。
5.一种N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的结晶多晶型体(I)，具有基本上如图3所示的粉末X-射线衍射图样。
6.一种固体组合物，是包括如权利要求1或5所述的多晶型体。
7.如权利要求6所述的组合物，其中，该组合物中的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约50重量％为以该多晶型体呈现。
8.如权利要求6所述的组合物，其中，该组合物中的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约70重量％为以该多晶型体呈现。
9.如权利要求6所述的组合物，其中，该组合物中的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约90重量％为以该多晶型体呈现。
10.如权利要求6所述的组合物，其中，该组合物中的总N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的至少约97重量％为以该多晶型体呈现。
11.一种固体组合物，包括如权利要求1或5所述的多晶型体，以及药学上可接受的载剂。
12.一种固体组合物，包括如权利要求1或5所述的多晶型体和已知治疗剂，其中，该治疗剂是用于治疗气喘、花粉热、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、皮肤疾患、眼部炎症或脑缺血、或自体免疫疾病。
13.如权利要求12所述的固体组合物，其中，所述气喘是过敏性气喘；所述皮肤疾患是异位性皮肤炎或牛皮癣；所述自体免疫疾病是过敏性鼻炎。
14.如权利要求12所述的固体组合物，其中，该治疗剂是用于治疗气喘或COPD。
15.一种以如权利要求1或5所述的N-{2-[(2E)-2-(三甲苯基亚氨基)-9,10-二甲氧基-4-侧氧基-6,7-二氢-2H-嘧啶并[6,1-a]-异喹啉-3(4H)-基]乙基}脲的结晶多晶型体制备在有需要的哺乳动物中治疗气喘、花粉热、支气管炎、慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、囊性纤维化、皮肤疾患、眼部炎症、脑缺血、或自体免疫疾病的药剂的用途。
16.如权利要求15所述的用途，其中，所述气喘是过敏性气喘；所述皮肤疾患是异位性皮肤炎或牛皮癣；所述自体免疫疾病是过敏性鼻炎。
17.如权利要求15所述的用途，其中，该哺乳动物为人类。
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