CN102106809B - 一种氯吡格雷的固体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，涉及一种固体制剂及其制备方法，具体涉及氯吡格雷或其药学上可接受的盐的固体制剂及其制备方法，主要将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后再按照常规固体制剂加工方法加工获得，由于二甲硅油的应用既可防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体、氯吡格雷降解为氯吡格雷酸，又能适合规模化大生产的制剂处方及工艺，解决了药物降解问题，提高了药物稳定性；同时也解决了压片过程中出现的粘冲现象，提高了产品质量。

Description

一种氯吡格雷的固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种涉及氯吡格雷或其药学上可接受的盐的固体制剂及其制备方法，主要包括片剂和胶囊剂。

背景技术

氯吡格雷(Clopidogrel)化学名称为(+)-(S)-α-(0-氯苯基)-6，7-二氢噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4H)-乙酸甲酯(化学式I)，其酯基易于水解产生没有生物活性的酸(化学式II)。而且，右旋异构体在湿热条件下可转变为几乎没有活性的左旋异构体(化学式III)。其结构如下：

氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，选择性地抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP11b/111a复合物的活化，因此可抑制血小板聚集。氯吡格雷本身是一种无活性的前体药物，必须经生物转化才能发挥药效，可用于治疗和预防各种血小板相关的血管疾病，例如中风、脑动脉硬化、心肌梗死、心绞痛、心律不齐、外周动脉疾病和伯格式病。另，由于氯吡格雷具有显著的抗血小板聚集和抗血栓作用，减少了动脉阻塞的机会，可有效预防中风和心脏病发作，并能预防和治疗动脉粥样硬化。

氯吡格雷通常以氯吡格雷硫酸盐形式(结构式IV)给药，目前市场上销售的只有片剂。

US4591592公开了采用安息香酸、酒石酸或富马酸作抗氧剂和硬脂酸镁混合采用湿法制粒压片解决氯吡格雷降解的问题；US5520928公开了采用硬脂酸代替硬脂酸镁作为片剂的润滑剂，采用干法压片解决氯吡格雷降解的问题；WO0001364公开了用聚乙二醇代替硬脂酸镁作润滑剂，采用湿法制粒，解决氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；WO2005070464公开了通过使用氢化蓖麻油和羧甲基淀粉钠合用作为润滑剂采用直接压片法克服片剂中的氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的问题；CN1935119A公开了使用微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸脂作为润滑剂，通过研磨等量递加法可以减少氯吡格雷左旋异构体的产生，采用直接压片法增加固体制剂的稳定性和安全性；还有一些如EP1310245公开了润滑剂采用硬脂酸锌、硬脂富马酸钠代替硬脂酸镁进行压片，防止氯吡格雷降解。

实际上，上述专利的方法都不能完全解决氯吡格雷降解及在生产中出现的问题，氯吡格雷或其药用盐的片剂中有活性的右旋异构体会转化为氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸，二者几乎都没有抗血小板凝聚的作用，而且其动物实验结果显示毒性显著高于氯吡格雷右旋异构体。临床上氯吡格雷主要用于心脏和血管支架的高风险手术中，即氯吡格雷左旋异构体的含量增加，对手术的成功就有很大的影响，密切关联着患者的生命健康。所以严格控制氯吡格雷的左旋异构体和氯吡格雷酸的含量是控制生产质量的重要指标，用以提高药品的稳定性和临床上用药的安全性；另外，大生产制备氯吡格雷片剂时，由于氯吡格雷原料本身的特性导致压片过程易出现粘冲现象，影响了产品质量，而上述的各种方法均不能很好的解决该问题。

因此，有必要寻求一种能克服氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体，以及氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的方法，且该方法要适合规模化生产。

发明内容

本发明针对上述技术存在的不足，提供一种氯吡格雷或其药学上可接受的盐的固体制剂及其制备方法，主要将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后再按照常规固体制剂加工方法加工获得，由于二甲硅油的应用既可防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体、氯吡格雷降解为氯吡格雷酸，又能适合规模化大生产的制剂处方及工艺，解决了药物降解问题，提高了药物稳定性；同时也解决了压片过程中出现的粘冲现象，提高了产品质量。

本发明提供的具体技术方案是：首先将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后，再进行制备，其中后期制备所采用的为常规固体制剂的加工工艺。

上述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合时的重量比为：按照氯吡格雷计算，二甲硅油与氯吡格雷的重量比为二甲硅油1份，氯吡格雷12-38份。

其中二甲硅油的应用，由于二甲硅油的疏水性，既可以起到防止氯吡格雷的右旋异构体转化为左旋异构体、又能够防止氯吡格雷降解为氯吡格雷酸，可以有效的提高氯吡格雷或其药学上可接受的盐的稳定性；其中二甲硅油如果用量过小，起不到防止氯吡格雷右旋异构体转化为左旋异构体和氯吡格雷降解为氯吡格雷酸的作用；二甲硅油如果用量过大，就会增加原料的粘度，流动性受到影响，不利于固体制剂的制备。

为了增加粉末的流动性，配方中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐的粒度控制在60-120目，优选80目。而所述的氯吡格雷药学上可接受的盐为氯吡格雷盐酸盐、氯吡格雷氢溴酸盐、氯吡格雷硫酸盐、氯吡格雷樟脑磺酸盐、氯吡格雷苯磺酸盐、氯吡格雷对甲苯磺酸盐、氯吡格雷草酸盐等，优选采用氯吡格雷硫酸盐。

其药学上可接受的辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂及其他药学上可接受的辅料，所采用的均为制剂技术上常用的药用辅料，其中所述的稀释剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉的一种或几种混合物；所述的崩解剂为交联聚维酮、羟丙基纤维素的一种或两种的混合物；所述的润滑剂为硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油的一种或几种的混合物。

本发明所提到的固体制剂主要包括片剂和胶囊剂。

制备本发明所述的氯吡格雷的固体制剂的方法，采用干法制粒或直接混合的方式制剂，首先将氯吡格雷或其药学上可接受的盐粉碎过60-120目筛后与二甲硅油研磨混合均匀，之后再与辅料混合进行制备。其中所述的氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合均匀后再与辅料进行后续的制备时，所采用的为已有固体制剂的制备技术，不再赘述；为了达到最佳的混合效果，将氯吡格雷或其药学上可接受的盐粉碎过80目筛。氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油可采用研磨混合或置混合机内混合的方式混合均匀。

通过研究发现，氯吡格雷遇湿热会降解，氯吡格雷或其药学上可接受的盐在粉碎时温度控制在30-50℃，优选控制在35-45℃，最优选控制在40℃左右。

针对采用不同的制备方法时，其具体步骤如下：

一、干法制粒后压片或装胶囊：

以氯吡格雷或其药学上可接受的盐为主药和二甲硅油混合后，再与稀释剂、崩解剂混合，干压，制粒，外加辅料混合。

A、将氯吡格雷或其药学上可接受的盐粉碎过60-120目筛后与二甲硅油混合均匀；

B、在上述混粉中加入稀释剂和崩解剂，混合均匀，干压，制粒；

C、之后向上述所得的颗粒中加润滑剂，混合均匀，压片；

D、步骤C所得素片包薄膜衣，包衣液按增重2％-4％配制；所述的包衣液按常规技术配制。

若制备胶囊剂可将步骤C混合均匀后所得的颗粒直接灌入胶囊。

二、原辅料混合后直接压片或装胶囊：

以氯吡格雷或其药学上可接受的盐为主药和二甲硅油混合后，再与稀释剂、崩解剂预混合后，加入外加辅料总混。

A、将氯吡格雷或其药学上可接受的盐粉碎过60-120目筛后与二甲硅油混合均匀；

B、在上述混粉中加入稀释剂和崩解剂，预混；

C、再向上述混合物中加入润滑剂，总混均匀后，压片；

D、步骤C所得素片包薄膜衣，包衣液按增重2％-4％配制；所述的包衣液按常规技术配制。

若制备胶囊剂可将C步骤总混后所得混粉直接灌入胶囊。

采用不同制备方法对本发明固体制剂的稳定性及制备过程没有影响，故可根据实际设备情形选择上述制备方法进行制备。上述制备工艺中未提及的技术均采用现有技术完成和实现。

采用上述的两种制备工艺避免了湿法制粒中水分对主药的影响，提高了产品的稳定性。

综上所述，本发明主要将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后再按照常规固体制剂加工方法加工获得，由于采用二甲硅油后，其可以包裹主药，在二甲硅油的疏水性的作用下，避免了水分对药物的影响，提高了药物稳定性，可有效阻止氯吡格雷降解为氯吡格雷酸或氯吡格雷右旋异构体转化为氯吡格雷左旋异构体；同时二甲硅油包裹主药，起到内加润滑剂的作用，再加上其他润滑剂，增加了原料流动性，避免了压片过程中的粘冲现象，且制备工艺简单，非常适合大生产需要。

附图说明

图1为实施例1所得片剂与进口产品“波立维”(硫酸氢氯吡格雷片)溶出曲线比较图；

图2为实施例2所得片剂与进口产品“波立维”(硫酸氢氯吡格雷片)溶出曲线比较图；

图3为实施例3所得片剂与进口产品“波立维”(硫酸氢氯吡格雷片)溶出曲线比较图；

图4为实施例4所得片剂与进口产品“波立维”(硫酸氢氯吡格雷片)溶出曲线比较图；

图5为实施例5所得片剂与进口产品“波立维”(硫酸氢氯吡格雷片)溶出曲线比较图；

图6为实施例6所得片剂与进口产品“波立维”(硫酸氢氯吡格雷片)溶出曲线比较图。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

以下实施例中组分均为制备1000片片剂或1000粒胶囊剂的用量。无特殊说明，主药的用量均以氯吡格雷计算。

实施例1

原辅料名称                    用量/g

氯吡格雷硫酸盐                75

二甲硅油                      5

甘露醇                        115

微晶纤维素                    24

羟丙纤维素                    14

硬脂酸                        1.5

山嵛酸甘油酯                  3

1、干法制粒后压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加硬脂酸、山嵛酸甘油酯，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得颗粒直接灌入胶囊。

2、原辅料混合后直接压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素进行预混；

C、外加硬脂酸、山嵛酸甘油酯，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得混粉直接灌入胶囊。

实施例2

原辅料名称                    用量/g

氯吡格雷硫酸盐                75

乳糖                          80

微晶纤维素                    64

羟丙纤维素                    14

硬脂酸                        1.5

氢化蓖麻油                    3

1、干法制粒后压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

B、外加硬脂酸、氢化蓖麻油，混合均匀；

C、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时；

D、将步骤C所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤B所得颗粒直接灌入胶囊。

2、原辅料混合后直接压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

B、外加硬脂酸、氢化蓖麻油，混合均匀；

C、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10片/小时；

D、将步骤C所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤B所得混粉直接灌入胶囊。

实施例3

原辅料名称                    用量/g

氯吡格雷硫酸盐                75

二甲硅油                      4

乳糖                          70

预胶化淀粉                    26

微晶纤维素                 38

交联聚维酮                 20

硬脂酸                     1.5

氢化蓖麻油                 3

1、干法制粒后压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入乳糖、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加硬脂酸、氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得颗粒直接灌入胶囊。

2、原辅料混合后直接压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入乳糖、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮进行预混；

C、外加硬脂酸、氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得混粉直接灌入胶囊。

实施例4

原辅料名称                   用量/g

氯吡格雷硫酸盐               75

二甲硅油                     2

甘露醇                       78

预胶化淀粉                   26

微晶纤维素                   25

羟丙纤维素                   28

氢化蓖麻油                   3.3

1、干法制粒后压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得颗粒直接灌入胶囊。

2、原辅料混合后直接压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、羟丙纤维素混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得混粉直接灌入胶囊。

实施例5

原辅料名称                       用量/g

氯吡格雷硫酸盐                   75

二甲硅油                         6

甘露醇                           72

预胶化淀粉                       26

微晶纤维素                       35

交联聚维酮                       18

山嵛酸甘油酯                     3

氢化蓖麻油                       2.5

1、干法制粒后压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与山嵛酸甘油酯和50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得颗粒直接灌入胶囊。

2、原辅料混合后直接压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与山嵛酸甘油酯和50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得混粉直接灌入胶囊。

实施例6

原辅料名称                  用量/g

氯吡格雷樟脑磺酸盐          75

二甲硅油                    5

甘露醇                      69

预胶化淀粉                  26

微晶纤维素                  38

交联聚维酮                  18

山嵛酸甘油酯                3

氢化蓖麻油                  2.5

1、干法制粒后压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与山嵛酸甘油酯和50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时；

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得颗粒直接灌入胶囊。

2、原辅料混合后直接压片或装胶囊：

A、将氯吡格雷硫酸盐粉碎过80目筛后与二甲硅油混合均匀后，先与山嵛酸甘油酯和50％预胶化淀粉混合；

B、将步骤A所得混粉加入甘露醇、剩余的50％预胶化淀粉、微晶纤维素、交联聚维酮混合均匀，干压成片，将所得片粉碎后20目筛制粒；

C、外加氢化蓖麻油，混合均匀；

D、压片，控制硬度≥5.0kg/mm²，压片速度8-10万片/小时

E、将步骤D所得素片用欧巴代85G68918包衣粉包薄膜衣，包衣温度控制在40℃-50℃，包衣液按增重3％喷入。

若制备胶囊可将步骤C所得混粉直接灌入胶囊。

上述实施例的压片结果显示：采用二甲硅油对原料进行包裹后，按照大生产要求参数，无论干压制粒后压片还是混粉直接压片，均未出现异常现象。实施例2未加二甲硅油压片时出现粘附现象，但并未影响片子性状。

试验例1影响因素试验

本发明有关物质的考察：参照中国药典、硫酸氢氯吡格雷片的USP标准对实施例1-6所得片剂及进口同产品(商品名“波立维”)有关物质进行了检测。其检测方法为：采用HPLC检查有关物质，取本品细粉适量(约相当于氯吡格雷75mg)，置200ml量瓶中，加甲醇5ml，超声5min使氯吡格雷溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，用0.45um滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液。精密称取硫酸氢氯吡格雷对照品、杂质A对照品、杂质C对照品各适量，加甲醇溶解并稀释制成每1ml中约含硫酸氢氯吡格雷40μg，杂质A 250μg，杂质C 300μg的混合溶液；精密量取5ml置200ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取系统适用性试验溶液10μl注入液相色谱仪，氯吡格雷与杂质B的两个对映体峰的相对保留时间分别为1.0、0.8、1.2，氯吡格雷与杂质B第一个对映体的分离度应大于2.5。精密量取对照品溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20％～25％，氯吡格雷、杂质A及杂质C峰的相对保留时间分别为1.0、0.5、及2.0；对照品溶液重复进样的每个主峰的相对标准偏差均不得大于15％。精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，杂质A不得大于1.2％，杂质C不得大于1.5％；除溶剂峰及杂质B以外的其它杂质，用硫酸氢氯吡格雷对照品峰面积折计，单个杂质不得大于氯吡格雷标示量的0.2％；各杂质之和(除杂质B外)不得大于2.5％。

考察实施例1-6所得片剂及“波立维”，参照《中国药典》二部2005年版影响因素试验原则要求。进行光照(4500LX±500LX)、高温(40℃、60℃)、高湿(75％、92.5％)试验。其中杂质A为氯吡格雷酸(下同)其USP标准限度为1.2％，杂质C为氯吡格雷左旋异构体(下同)其USP标准限度为1.5％，最大单一杂质0.2％(除杂质B外)

1、光照试验：将实施例1-6所得片剂置于培养皿中，置于强光照射试验箱内，光照度4500LX，在10天取样检测。试验结果见表1。

表1实施例1-6所得的片剂光照试验结果

2、高温试验：将实施例1-6所得片剂置于培养皿中，分别置40℃、60℃恒温培养箱内，在10天取样检测。试验结果见表2。

表2实施例1-6所得的片高温试验结果

3、高湿试验：将实施例1-6所得片剂置于培养皿中，分别置相对湿度75％±5％、75％±5％恒温箱内，在10天取样检测。试验结果见表3。

表3实施例1-6所得的片高湿试验结果

上述结果显示：本发明实施例1-6在影响因素考察中，对4500LX±500LX光照10天、高温(40℃、60℃)10天、高湿(75％、92.5％)10天其有关物质和含量均有所变化，但实施例2未加二甲硅油其有关物质的变化较明显但与进口产品波立维基本一致。

试验例2溶出度及溶出曲线研究

1、溶出度的实验：参照硫酸氢氯吡格雷片USP标准进行溶出度的实验

取实施例1-6所得片剂，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法)，以PH2.0的盐酸缓冲液〔取0.2M氯化钾溶液(取氯化钾14.91g，加水溶解并稀释至1000ml)50ml置200ml量瓶中，加0.2M盐酸溶液(取盐酸17ml加水稀释至1000ml)13.0ml，加水稀释至刻度，摇匀，即得〕1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液适量，用0.45um滤膜滤过，精密量取续滤液适量，用溶出介质稀释制成每1ml约含氯吡格雷37.5μg的溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2005年版二部附录IV A)，在240nm的波长处测定其吸光度。另取硫酸氢氯吡格雷对照品适量，精密称定，加甲醇溶解后，用溶出介质稀释制成每1ml约含氯吡格雷37.5μg的溶液，同法测定，计算出每片的溶出量。限度为标示量的80％，应符合规定。试验结果见表4。

表4实施例1-6溶出度试验结果

结果显示：本发明各个实施例的溶出度符合质量标准的要求。

2、溶出曲线对比实验：采用上述溶出度检测方法，分别于5、10、15、20、30、45分钟取样5ml，同时补充相同的溶出介质5ml。对实施例1-6所得片剂与进口产品“波立维”进行了溶出曲线的对比研究。实施例1-6所得片剂与进口产品“波立维”溶出曲线试验对比结果见表5和图1-6。

表5实施例1-6所得片剂的溶出曲线均一性试验结果

取样时间	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6	波立维
								5	35	35.9	30.1	29.8	34.5	30.2	32.6
10	55.2	58.1	56.7	59.4	62.7	58	58.4
								15	79.2	80.6	79.1	78.8	81.2	78.7	79.6
20	88.3	91.2	90.6	91.1	90.9	89.8	90.3
								30	97.8	97.5	99.6	97.5	98	97.9	98.1
45	98.2	97.9	97.3	97.3	99.9	98.7	98.2

结果显示：从表5和图1-6可以看出本发明实施例1-6所得片剂与进口产品波立维溶出曲线基本一致，说明发明人试制样品与进口上市产品体外相关性良好。

试验例3稳定性测试

参照《中国药典》2005年版附录XIXC有关稳定性试验指导原则要求，对本发明实施例1-6所得片剂取样进行：1、加速试验；2、长期试验。其中有关物质和含量的检测参照美国药典USP29版硫酸氢氯吡格雷片的质量标准进行[以卵类粘蛋白手性固定相键合硅胶为填充剂(ULTRON ES-OVM色谱柱)，以0.01mol/L磷酸二氢钾溶液-乙腈(80∶20)为流动相；检测波长为220nm，柱温为30℃。)]。

1、加速试验

将本发明实施例1-6所得片剂按照上市包装分别置于40±2℃、相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中，分别于1月、3月、6月取样测定。试验结果见表6。

表6实施例1-6所得片剂加速试验结果

2、长期试验

将本发明实施例1-6按照上市包装分别置于25±2℃、相对湿度60％±10％的恒温恒湿箱中，分别于0月、3月、6月、9月、12月取样测定。试验结果见表7。

表7实施例1-6所得片剂长期试验结果

结论：本发明实施例1-6所得片剂的加速试验及长期试验结果显示采用二甲硅油包裹氯吡格雷的样品稳定性优于未加二甲硅油的样品，提示二甲硅油包裹氯吡格雷后对制剂起到稳定保护作用。

稳定性实验结果显示：本发明所述氯吡格雷固体制剂中的氯吡格雷左旋异构体和氯吡格雷酸在长期存放及加速试验时并没有明显增加。

Claims (10)

1.一种氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：首先将氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合后，再进行制备；其中所述氯吡格雷或其药学上可接受的盐与二甲硅油混合时的重量比为：按照氯吡格雷计算，二甲硅油与氯吡格雷的重量比为二甲硅油1份，氯吡格雷12-38份。

2.根据权利要求1所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：所述氯吡格雷或其药学上可接受的盐的粒度控制在60-120目。

3.根据权利要求1或2所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：所述氯吡格雷或其药学上可接受的盐的粒度控制在80目。

4.根据权利要求1或2所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：所述氯吡格雷药学上可接受的盐优选为氯吡格雷硫酸盐。

5.根据权利要求1所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：制剂中还包含稀释剂或崩解剂或润滑剂或其他药学上可接受的辅料。

6.根据权利要求5所述的氯吡格雷的固体制剂，其特征在于：所述的稀释剂为甘露醇、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉的一种或几种混合；所述的崩解剂为交联聚维酮、羟丙基纤维素的一种或两种；所述的润滑剂为硬脂酸、山嵛酸甘油酯、氢化蓖麻油的一种或几种。

7.制备如权利要求1所述的氯吡格雷固体制剂，采用干法制粒或直接混合的方式制备，其特征在于：首先将氯吡格雷或其药学上可接受的盐粉碎过60-120目筛，之后与二甲硅油混合均匀，再加入辅料进行制备。

8.根据权利要求7所述的氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于：氯吡格雷或其药学上可接受的盐在粉碎时温度控制在30-50℃。

9.根据权利要求8所述的氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于：氯吡格雷或其药学上可接受的盐在粉碎时温度控制在35-45℃。

10.根据权利要求7所述的氯吡格雷固体制剂的制备方法，其特征在于：氯吡格雷或其药学上可接受的盐粉碎后过80目筛。 

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