CN104644558A - 一种西尼地平的固体分散体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种西尼地平的固体分散体及其制备方法，所述固体分散体的原料含有以下成分：西尼地平、聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和羟丙甲基纤维素。本发明提供的固体分散体溶出度不低于85%，有关物、含量均符合要求，效果优于现有技术。

Description

一种西尼地平的固体分散体及其制备方法

技术领域

本发明涉及西尼地平的片剂，具体涉及一种西尼地平的固体分散体及其制备方法。

背景技术

西尼地平为日本味之素公司开发并于1995年首次获准在日本上市,每日口服一次,治疗原发性高血压，疗效高、耐受性良好,本药为一种兼有L型和N型钙通道阻滞作用的新型钙拮抗剂。其特点为：除了和大多数钙拮抗剂一样作用于L型钙通道以外，本品还能作用存在于交感神经末梢的N型钙通道，抑制交感神经的激活，从而产生独有的临床特点——不增加原发性高血压病人的心率，并且还能明显减少病人的心胸比率（即心脏横径与胸扩横径的比值）。临床有望用于高危心脏病发作。具有较高的降压综合疗效和抗动脉粥样硬化效应本品降压活性虽与硝苯地平、尼卡地平相似，但起效慢作用维持时间长，每日仅需服药一次，不增加心率，对心肌抑制较弱并且还有较强的扩张冠脉作用。这些综合降压效果均优于硝苯地平等传统钙拮抗剂。临床还表明，本品在降压的同时，还能降低脂质过氧化酶浓度，提示本品还具有抗动脉样硬化性能。

本品的适应症为原发性高血压，病人只需日服一次,一次一片^[6],每片5mg,使用方便,大大提高病人的顺从性,平均有效率达90%以上，副作用一般较轻，发生率低于10%。

高血压为常见病，我国1994年普查发病率20%,目前约有9000多万高血压患者，高血压又是冠心病、脑卒中、心肾功能衰竭的主要病因，我国首次人口死亡原因调查统计显示，心血管病居第一位，而高血压为其主要危险因素。故高血压病的防治是全球关注的研究课题。

西尼地平属于二氢吡啶类钙拮抗剂，为水难溶性药物，该项研究的关键是解决溶出度低的问题。西尼地平采用常规的片剂处方及制备工艺，将通常用的片剂辅料如填充剂（如乳糖、淀粉）、崩解剂（如微晶纤维素）、润滑剂（如硬脂酸镁）等与西尼地平简单的混合、制粒后压片，溶出度经检测不超过45%。难以达到发挥高血压治疗作用的释放限度。文献报道过采用聚乙烯吡咯烷酮作为分散载体，采用溶剂法（共沉淀法）制备，溶出度能达80%左右，但是工艺中大量使用有机溶剂，存在安全隐患，不利于工业化生产的环保及处理，且有机溶剂残留会导致人体用药的安全性。

综合上述情况，决定采用固体分散技术应用于西尼地平。

现有西尼地平分散体有CN201010197235.6（公开号为CN102266330A）公开了一种西尼地平制剂，该发明先用聚乙二醇与西尼地平制成固体分散体，然后又加入辅料制成制剂，如实施例2所述：4g西尼地平加入到熔融的100g聚乙二醇6000中，搅拌直至药物溶解，快速冷却，粉碎，即得药物的固体分散体粉末，然后按照下列处方进行配比制成胶囊：西尼地平分散体粉末52g、乳糖25g、微晶纤维素14.5g、十二烷基硫酸钠1g、聚维酮K302g、硬脂酸镁0.5g，将所有物质混合均匀，将聚维酮乙醇溶液喷洒下，造粒，烘干，加入硬脂酸镁，然后混合均匀，灌装胶囊。

采用上述方法制备的西尼地平分散体在制备成片剂时仍然难以达到很好的崩解及溶出效果，溶出度经过检测只能够达到约70%。由于西尼地平的规格及剂量比较小，如果不能让药物在规定时间内溶出释放达到标准所设置的规定，则很难发挥高血压的维持治疗作用。

发明内容

本发明的目的是提供采用固体分散技术的西尼地平片及制备方法，本发明改善了西尼地平的亲水性，提高了西尼地平片的溶出度。

本发明提供的一种西尼地平的固体分散体，其原料含有以下成分：西尼地平、聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和羟丙甲基纤维素。

具体的，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇20-100份、微晶纤维素30-70份、乳糖15-40份、交联羧甲基纤维素钠40-60份、硬脂酸镁0.5-1.0份和羟丙甲基纤维素0.3-1.0份。

优选地，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60份、微晶纤维素40-60份、乳糖25-35份、交联羧甲基纤维素钠50-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.4-0.6份。

进一步优选，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60份、微晶纤维素45-60份、乳糖20-30份、交联羧甲基纤维素钠52-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.5-0.6份。

更进一步优选为，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5份、聚乙二醇45份、微晶纤维素55份、乳糖25份、交联羧甲基纤维素钠52.5份、硬脂酸镁0.7份和粘合剂0.5份。

上述成分中：

所述重量份可以是μg、mg、g、kg等医药领域公知的重量单位，也可以是其倍数，如1/10、1/100、10倍、100倍等。

所述西尼地平与聚乙二醇的重量比为1：5-10，优选为1：5-8。

所述聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，优选为聚乙二醇6000；

所述的粘合剂为羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的混合物，使用时采用常规的方法制成溶液，如用95%的乙醇制成溶液。

所述固体分散体的剂型为片剂。

本发明还提供了上述固体分散体的制备方法，该方法包括以下步骤：

1）将聚乙二醇加热，使其熔融，控制温度为70-80℃，然后加入西尼地平，充分搅拌，使其受热均匀、熔融，直至物料熔融为黄色透明溶液，且气泡完全消失为止；得到分散体溶液，然后将分散体溶液摊平，于温度-10℃～-15℃冷冻，冷冻时间过夜，粉碎，过筛，即得西尼地平分散体粉末；

2）在西尼地平分散体粉末中加入除粘合剂、硬脂酸镁之外的辅料，混合均匀，再加入粘合剂制粒，于45℃-50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合，直接压片。

本发明提供的西尼地平固体分散体具有以下优点：

1、本发明技术的关键点在于：发明人经过大量的实验筛选，最终确定西尼地平片采用固体分散技术，即将西尼地平主药与聚乙二醇类的水溶性分散载体制备成固体分散体，粉碎后添加适宜的辅料压制成片剂，这样制备的片剂可增加其水溶性。由于聚乙二醇为水溶性分散载体，在制备西尼地平分散体中极易吸潮，导致分散体疲软，粉碎时易粘结成团，无法粉碎，因此对西尼地平与聚乙二醇的分散体采用冷冻过夜的方式，既可以让分散体溶液迅速冷冻成固体，又不会增加或吸收空气中的水分而造成分散体吸潮。

2、西尼地平的溶解性为水中几乎不溶，在采用西尼地平与聚乙二醇固体分散技术后，经过检测，西尼地平与聚乙二醇分散体的溶出度不低于85%，有关物、含量均符合要求，效果优于现有技术。

3、本发明提供的分散体产品，稳定性较好，优于现有技术。

具体实施方式

以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。

实施例1：

1、原料及处方组成

	重量（g）
		西尼地平	5
聚乙二醇6000	45
		微晶纤维素	55
乳糖	25
		交联羧甲基纤维素钠	52.5
硬脂酸镁	0.7
		0.5%羟丙甲基纤维素（用95%乙醇溶解）	0.5

2、制备方法：

1）将聚乙二醇6000置于水浴锅中水浴加热，使其熔融，控制水浴温度为75-80℃，然后加入西尼地平，西尼地平与聚乙二醇6000的重量比为1：5，充分搅拌，使其受热均匀、熔融，直至物料熔融为黄色透明溶液，且气泡完全消失为止；得到分散体溶液，然后将分散体溶液摊平，于温度-13℃～-15℃冷冻，冷冻时间过夜，粉碎，过80目筛，即得西尼地平分散体粉末；

2）按照配方称取各成分在西尼地平分散体粉末中加入除粘合剂、硬脂酸镁之外的辅料，混合均匀，再加入粘合剂制粒，45℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，直接压片。

实施例2

1、原料及处方组成

2、制备方法

1）将聚乙二醇6000置于水浴锅中水浴加热，使其熔融，控制水浴温度为70-75℃，然后加入西尼地平，西尼地平与聚乙二醇6000的重量比为1：10，充分搅拌，使其受热均匀、熔融，直至物料熔融为黄色透明溶液，且气泡完全消失为止；得到分散体溶液，然后将分散体溶液摊平，于温度-13℃～-15℃冷冻，冷冻时间过夜，粉碎，过80目筛，即得西尼地平分散体粉末；

2）按照配方称取各成分在西尼地平分散体粉末中加入除粘合剂、硬脂酸镁之外的辅料，混合均匀，再加入粘合剂制粒，45℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，直接压片。

实施例3

1、原料及处方组成

2、制备方法

1）将聚乙二醇6000置于水浴锅中水浴加热，使其熔融，控制水浴温度为70-75℃，然后加入西尼地平，西尼地平与聚乙二醇6000的重量比为1：10，充分搅拌，使其受热均匀、熔融，直至物料熔融为黄色透明溶液，且气泡完全消失为止；得到分散体溶液，然后将分散体溶液摊平，于温度-13℃～-15℃冷冻，冷冻时间过夜，粉碎，过80目筛，即得西尼地平分散体粉末；

2）按照配方称取各成分在西尼地平分散体粉末中加入除粘合剂、硬脂酸镁之外的辅料，混合均匀，再加入粘合剂制粒，45℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，直接压片。

实施例4

1、原料及处方组成

2、制备方法

1）将聚乙二醇6000置于水浴锅中水浴加热，使其熔融，控制水浴温度为70-75℃，然后加入西尼地平，西尼地平与聚乙二醇6000的重量比为1：10，充分搅拌，使其受热均匀、熔融，直至物料熔融为黄色透明溶液，且气泡完全消失为止；得到分散体溶液，然后将分散体溶液摊平，于温度-13℃～-15℃冷冻，冷冻时间过夜，粉碎，过80目筛，即得西尼地平分散体粉末；

2）按照配方称取各成分在西尼地平分散体粉末中加入除粘合剂、硬脂酸镁之外的辅料，混合均匀，再加入粘合剂制粒，45℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁，直接压片。

对比例1：

参考CN201010197235.6（公开号为CN102266330A）实施例2的组成及制备方法。

对比例2：

采用实施例1的配比，直接将原料混合，按照常规的制剂技术制备成片剂。

实验例1：溶出度、有关物质和含量的检测

1、对实施例1-4和对比例1、对比例2进行检测，具体的检测方法如下：

1.1溶出度的测定

取本品，照溶出度测定方法《溶出度测定操作程序第二法》，以0.4%十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，经45分钟时，取溶液10ml滤过，续滤液作为供试品溶液；另取西尼地平对照10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加无水乙醇2ml溶解，再加0.4%十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，精密量取3ml（5mg）或精密量取5ml（10mg）,置50ml量瓶中，加0.4%十二烷基硫酸钠溶液稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法在242nm波长处分别测定吸收度，计算出每片的溶出量。每片溶出量应不低于标示量的78%。

1.2含量测定

照高效液相色谱法《高效液相色谱法操作程序》测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-0.025mol/L磷酸二氢铵溶液-环已烷（60：39：1）为流动相；检测波长为240nm；柱温：30℃；理论板数按西尼地平峰计算应不低于7000；取系统适用性试验溶液10ul，注入液相色谱仪，西尼地平峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

系统适用性试验溶液的制备取本品细粉置石英杯中，在紫外灯（254nm）下照射5～6小时，取适量用甲醇制成每1ml中约含西尼地平0.1mg的溶液，摇匀，即得。

测定取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于西尼地平10mg)，置100ml量瓶中，加甲醇适量，超声，振摇使西尼地平溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，量取续滤液作为供试品溶液；精密量取10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取西尼地平对照品适量，用甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含西尼地平0.1mg的溶液，作为对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

1.3有关物质的测定

避光操作，取含量测定项下的供试品溶液适量，作为供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml容量瓶中，加甲醇稀释至刻度，作为对照溶液；照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液10μl，注入液相色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高约为满量程的20%。另精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积的和不得大于对照溶液的峰面积0.5倍（0.5%），各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的峰面积（1.0%）。

2、结果：见表1

表1：溶出度、有关物质和含量检测

主要指标	溶出度	有关物质	含量
				实施例1	89%	单个杂质0.3%；总杂质0.6%	98.8%
实施例2	85%	单个杂质0.2%；总杂质0.7%	99.3%
				实施例3	88%	单个杂质0.3%；总杂质0.8%	98.2%
实施例4	87%	单个杂质0.3%；总杂质0.5%	99.1%
				对比例1	72%	单个杂质0.2%；总杂质0.6%	99.6%
对比例2	50%	单个杂质0.3%；总杂质0.8%	95.2%

表1结果显示：将物料简单混合制成西尼地平片如对比例2，其溶出度只有50%，另外，对比例1的溶出度为72%，均难以发挥西尼地平的治疗作用。采用本发明提供的固体分散体技术制备的实施例1-4，其溶出度不低于85%。

结果表明，本发明提供的西尼地平固体分散体溶出度不低于85%，有关物、含量均符合要求，效果优于现有技术。

实验例2：稳定性考察

1、对实施例1-4和对比例1、对比例2进行长期稳定性考察，将实施例1-4和对比例1、对比例2所制备的样品分别在常温（25℃±2℃）贮存，相对湿度60%±10%的条件下存放，考察溶出度随着时间的变化情况（具体检测方法同上）。

2、检测结果：见表2

表2：长期试验12个月考察数据

表2结果显示：实施例1-4所制备的样品在常温放置一年，溶出度、有关物质、含量等基本无变化；对比例1和对比例2制备的样品放置一年后含量、有关物质基本无变化，溶出度虽然基本无变化，但是效果明显差于实施例1-4。

综上所述，采用实施例1-4处方和工艺技术制备产品，稳定性较好，优于现有技术。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (10)

1.一种西尼地平的固体分散体，其特征在于，其原料含有以下成分：西尼地平、聚乙二醇、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和羟丙甲基纤维素。

2.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇20-100份、微晶纤维素30-70份、乳糖15-40份、交联羧甲基纤维素钠40-60份、硬脂酸镁0.5-1.0份和羟丙甲基纤维素0.3-1.0份。

3.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60份、微晶纤维素40-60份、乳糖25-35份、交联羧甲基纤维素钠50-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.4-0.6份。

4.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5-10份、聚乙二醇40-60份、微晶纤维素45-60份、乳糖20-30份、交联羧甲基纤维素钠52-60份、硬脂酸镁0.7-0.8份和粘合剂0.5-0.6份。

5.根据权利要求1所述的固体分散体，其特征在于，所述原料含有以下重量份的成分：西尼地平5份、聚乙二醇45份、微晶纤维素55份、乳糖25份、交联羧甲基纤维素钠52.5份、硬脂酸镁0.7份和粘合剂0.5份。

6.根据权利要求1-5任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述西尼地平与聚乙二醇的重量比为1：5-10，优选为1：5-8。

7.根据权利要求1-5任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述聚乙二醇为聚乙二醇2000、聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，优选为聚乙二醇6000。

8.根据权利要求1-5任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙甲纤维素或羟丙甲纤维素与聚乙烯吡咯烷酮的混合物。

9.根据权利要求1-5任一项所述的固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的剂型为片剂。

10.一种制备权利要求1-9任一项所述固体分散体的方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：

1）将聚乙二醇加热，使其熔融，控制温度为70-80℃，然后加入西尼地平，充分搅拌，使其受热均匀、熔融，直至物料熔融为黄色透明溶液，且气泡完全消失为止；得到分散体溶液，然后将分散体溶液摊平，于温度-10℃～-15℃冷冻，冷冻时间过夜，粉碎，过筛，即得西尼地平分散体粉末；

2）在西尼地平分散体粉末中加入除粘合剂、硬脂酸镁之外的辅料，混合均匀，再加入粘合剂制粒，于45℃-50℃干燥，整粒，加入硬脂酸镁混合，直接压片。