CN103385863B - 一种薁磺酸钠缓释制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种薁磺酸钠缓释制剂，它是由如下配比的原辅料制备得到的：薁磺酸钠0.1～20份，淀粉35～235份，糊精10～40份，碳酸氢钠80～200份，硬脂酸镁0～1份，薄荷脑0.2～0.8份，骨架材料2～50份或/和包衣剂6～90份。本发明通过对缓释辅料的选用，最终制备得到了均匀释放的薁磺酸钠缓释制剂，提高了薁磺酸钠的释放度，提高了药物的稳定性，克服了因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降等缺点，维持了长时间稳定的血药浓度，提高了病人的依从性，保证了其临床疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种薁磺酸钠缓释制剂。
背景技术
薁磺酸钠的化学名为1,4-二甲基-7-异丙基薁-3-磺酸钠，系菊科植物花中提取的一种化学物质，能直接作用于胃粘膜局部炎症部位并产生抗炎作用。常用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎以及细菌性肠炎等疾病的治疗，其疗效确切，毒副作用较轻微。
薁磺酸钠遇热及在光照射下具有一定的分解性，通常情况下还具有一定的引湿性，且后者更加严重，加快了薁磺酸钠的分解，破坏其分子结构，分解产物主要为愈创薁等杂质。从而较大程度上影响其制剂的稳定性及疗效。
现有薁磺酸钠的制剂为普通片剂或颗粒，一般均需每天服药3次，且很难保持平稳地有效血药浓度，易出现“峰谷”现象。薁磺酸钠缓释制剂就能很好的避免“峰谷”现象，能较好地维持一个相对稳定的有效血药浓度水平，大大提高药物疗效，且用药次数减少，提高了患者的依从性，具有较大的社会价值和经济价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种薁磺酸钠缓释制剂。
本发明提供了一种薁磺酸钠缓释制剂，它是由如下重量配比的原辅料制备得到的：
薁磺酸钠0.1～20份，淀粉35～235份，糊精10～40份，碳酸氢钠80～200份，硬脂酸镁0～1份，薄荷脑0.2～0.8份，骨架材料2～50份或/和包衣剂6～90份。
其中，所述骨架材料为羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、聚维酮、聚氧乙烯、羧甲基纤维素钠、卡波姆、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、十六醇、十八醇、山榆酸甘油酯、硬脂酸、聚乙烯醇或甲壳素的一种或两种以上的组合物；
所述包衣剂包括包衣材料和致孔剂，包衣材料选自乙基纤维素、聚丙烯纤维素、聚丙烯树脂、甲基丙烯酸—甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯—甲基丙烯酸甲酯（2:1）共聚物；致孔剂选自聚乙二醇类、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙甲基纤维素（HPMC）、羟丙基纤维素（HPC）、甘油或水溶性氨基酸、无机盐。
进一步地，所述的骨架材料为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、海藻酸钠、甲基纤维素、聚维酮的一种、或两种以上的混合物；所述的包衣材料为聚丙烯树脂或乙基纤维素。
更进一步地，所述缓释制剂是由如下重量配比的原辅料制备得到的：
薁磺酸钠2～17份，淀粉35～80份，糊精15～35份，碳酸氢钠100～145份，硬脂酸镁0～1份，薄荷脑0.2～0.8份，骨架材料1～4份或包衣剂7～50份。
优选地，所述缓释制剂是由如下重量配比的原辅料制备得到的：
（1）骨架片：
薁磺酸钠5～7份，淀粉35～45份，糊精25～35份，碳酸氢钠120～140份，硬脂酸镁0.1～1份，薄荷脑0.2～0.8份，羟丙甲基纤维素1.0～2.0份，甲基纤维素0.5～1.5份；
或，（2）包衣片：
片芯：薁磺酸钠13～17份，淀粉60～80份，糊精15～25份，碳酸氢钠100～120份，硬脂酸镁0.1～1份，薄荷脑0.2～0.8份，海藻酸钠3～5份；包衣剂为乙基纤维素，包衣增重为片芯的5～10%；
或，（3）包衣微丸A
丸芯：薁磺酸钠5～7份，淀粉50～70份，糊精15～25份，碳酸氢钠125～145份，薄荷脑0.2～0.8份，适量粘合剂，粘合剂为pvp k30无水乙醇溶液；包衣剂为乙基纤维素，包衣增重为丸芯的12～18%；
或，（4）包衣微丸B
丸芯：薁磺酸钠2～4份，淀粉35～45份，糊精25～35份，碳酸氢钠120～140份，薄荷脑0.2～0.8份，高取代羟丙纤维素15～25份，硬脂酸镁0.1～1份；包衣剂为丙烯酸树脂NE30，包衣增重为丸芯的12～18%。
进一步优选地，所述缓释制剂是由如下重量配比的原辅料制备得到的：
（1）骨架片：
薁磺酸钠6份，淀粉40份，糊精30份，碳酸氢钠130份，硬脂酸镁0.5份，薄荷脑0.3份，羟丙甲基纤维素1.5份，甲基纤维素1.0份；
或，（2）包衣片：
片芯：薁磺酸钠15份，淀粉70份，糊精20份，碳酸氢钠110份，硬脂酸镁0.6份，薄荷脑0.3份，海藻酸钠4份；包衣剂为乙基纤维素，包衣增重为片芯的5～10%；
或，（3）包衣微丸A
丸芯：薁磺酸钠6份，淀粉60份，糊精20份，碳酸氢钠135份，薄荷脑0.3份，适量粘合剂，粘合剂为pvp k30无水乙醇溶液；包衣剂为乙基纤维素，包衣增重为丸芯的12～18%；
或，（4）包衣微丸B
丸芯：薁磺酸钠3份，淀粉40份，糊精30份，碳酸氢钠130份，薄荷脑0.3份，高取代羟丙纤维素15～25份，硬脂酸镁0.7份；包衣剂为丙烯酸树脂NE30，包衣增重为丸芯的12～18%。
本发明还提供了上述骨架片的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）按重量配比称取原辅料；
（2）取除硬脂酸镁和薄荷脑外的原辅料，混匀，制粒后，加入硬脂酸镁和薄荷脑，压片即得骨架片。
本发明还提供了上述包衣片的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）按重量配比称取原辅料；
（2）取除硬脂酸镁、薄荷脑、包衣剂外的原辅料，混匀，制粒后，加入硬脂酸镁和薄荷脑，压片后，再以包衣剂包衣，即得包衣片。
本发明还提供了上述包衣微丸A的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）按重量配比称取原辅料；
（2）取除薄荷脑、包衣剂外的原辅料，混匀，制备软材，加入薄荷脑，制备微丸，以包衣剂包衣，再加入硬脂酸镁，混匀即得。
本发明还提供了上述包衣微丸B的制备方法，它包括如下操作步骤：
（1）按重量配比称取原辅料；
（2）取除薄荷脑、包衣剂外的原辅料，混匀，制备微丸，加入薄荷脑同时以包衣剂进行包衣，即得。
本发明通过对辅料的筛选，最终制备得到了均匀释放的薁磺酸钠缓释制剂，提高了薁磺酸钠的释放度，提高了药物的稳定性，克服了因血浆药物浓度的波动而使药物疗效下降等缺点，维持了长时间稳定的血药浓度，提高了病人的依从性，保证了其临床疗效。
具体实施方式
实施例1（制成1000片）：
将原料薁磺酸钠以及辅料分别过80目筛，按以上处方配料，先将称配好的碳酸氢钠、干淀粉、糊精、羟丙甲基纤维素及甲基纤维素混合均匀，再用等量递加法加入处方量的薁磺酸钠，混匀，加入10%淀粉浆（本淀粉包含在处方量内）制成软材，用20目筛网制粒，60℃干燥4小时后，过18目筛网整粒，加入硬脂酸镁、喷入薄荷脑混合均匀，压片，即得。
实施例2（制成1000片）：
包衣处方
将原料薁磺酸钠以及辅料分别过80目筛。按以上处方配料，先将称配好的碳酸氢钠、干淀粉、糊精、海藻酸钠混合均匀，再用等量递加法加入处方量的薁磺酸钠，混匀。加入10%淀粉浆（本淀粉包含在处方量内）制成软材，用20目筛网制粒，60℃干燥4小时后，过18目筛网整粒，加入硬脂酸镁、喷入薄荷脑混合均匀，压片，备用。将片剂置入到包衣锅中，调节片床温度至30～45℃，调节雾化压力和溶液喷速，进行流化床包衣，增至一定量后（约5～10%），干燥，测定水分合格后，即得。
实施例3（制成1000粒微丸胶囊）
包衣处方
将原料薁磺酸钠以及辅料分别过80目筛。按以上处方配料，先将称配好的碳酸氢钠、淀粉、糊精混合均匀，再用等量递加法加入处方量的薁磺酸钠，混匀。加入适量3%PVP k30无水乙醇溶液制备软材，同时喷入薄荷脑，将该软材置入到挤出滚圆机内，抛丸，控制载药微丸水分，所得微丸，备用。将所制备得到的载药微丸置入到底喷流化床中，调节雾化压力溶液喷速，控制丸芯温度30～45℃，进行流化床包衣，增至一定量后（约12～18%），于30～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后，过筛，将硬脂酸镁加入粉末中，混合均匀。将所制备的微丸装入胶囊中，即得。
实施例4（制成1000粒胶囊）
包衣处方
将原料薁磺酸钠以及辅料分别过80目筛。按以上处方配料，先将称配好的碳酸氢钠、干淀粉、糊精混合均匀，再用等量递加法加入处方量的薁磺酸钠，混匀。将HPC溶于适量异丙醇中，加入上述混合药粉搅拌均匀，备用。将空白微丸、硬脂酸镁置入到底喷流化床中，调节雾化压力和溶液喷速，控制丸芯温度为30～45℃，进行流化床上药，上药完毕后，于30～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后，过筛。将所制备得到的载药微丸置入到底喷流化床中，调节雾化压力溶液喷速，控制丸芯温度30～45℃，进行流化床包衣，同时喷入薄荷脑，增至一定量后（约12～18%），于30～45℃继续干燥30分钟，取样检测水分合格后，过筛。将所制备的微丸装入胶囊中，即得。
对比例1～2（制成1000片）
将原料薁磺酸钠以及辅料分别过80目筛，按以上处方配料，先将称配好的碳酸氢钠、干淀粉、糊精、或聚乙烯醇混合均匀，再用等量递加法加入处方量的薁磺酸钠，混匀，加入10%淀粉浆（本淀粉包含在处方量内）制成软材，用20目筛网制粒，60℃干燥4小时后，过18目筛网整粒，加入硬脂酸镁、喷入薄荷脑混合均匀，压片，即得。
对比例3（制成1000片）
包衣处方
将原料薁磺酸钠以及辅料分别过80目筛。按以上处方配料，先将称配好的碳酸氢钠、干淀粉、糊精混合均匀，再用等量递加法加入处方量的薁磺酸钠，混匀。加入10%淀粉浆（本淀粉包含在处方量内）制成软材，用20目筛网制粒，60℃干燥4小时后，过18目筛网整粒，加入硬脂酸镁、喷入薄荷脑混合均匀，压片，备用。将片剂置入到包衣锅中，调节片床温度至30～45℃，调节雾化压力和溶液喷速，进行流化床包衣，增至一定量后（约5～10%），干燥，测定水分合格后，即得。
实验例5释放度测定
照溶出度测定法（中国药典2010版二部附录ⅩC第二法），取实施例1～4、对比例制得的样品，以水900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别于0、2、4、8、12、24小时，取溶液适量滤过，并及时在操作容器中补加相同温度的水，续滤液作为供试品溶液；另精密称取预经硅胶干燥过夜的薁磺酸钠对照品0.022g，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。取上述溶液照紫外-可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录ⅣA），分别在293nm波长处测定吸光度，按照外标法计算释放度，本缓释制剂在2小时、4小时、8小时、12小时、24小时的释放量应分别为相应标示量的10%～30%，40%～60%、65%～85%、80%以上、100%。释放度结果见表1。
表1实施例1～4、对比例1～3制得的薁磺酸钠缓释制剂的释放度%结果
从释放度检测结果可以看出，各制剂样品均可以起到良好的缓释效果，具有良好的稳定释放效果，其中实施例1～4的缓释效果表现优异，在24小时内累积释放均达到100%，而对比例分别在2小时、12小时、8小时释放度就达到99%，后续的时间不能够实现持续的释放药物。
实验例6稳定性实验
取实施例1～4、对比例1～3所制备的样品，在包装（铝塑包装，置纸盒中）条件下，于40℃，RH75%放置6个月，于0、1、3、6个月时取样测定薁磺酸钠的含量和有关物质。考察样品的稳定性，结果见表2所示。
释放度测定方法同上。
含量测定：取样品，精密称定，研细，精密称取适量（约相当于薁磺酸钠16mg），置100ml量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH7.0）75ml，振摇10分钟，使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。另取预经硅胶干燥过夜的薁磺酸钠对照品适量，同法制成每1ml约含0.16mg的溶液，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外－可见分光光度法（中国药典2010年版二部附录IVA），在568nm的波长处分别测定吸收度，计算，即得。
有关物质测定：取样品细粉适量（约相当于薁磺酸钠10mg），加流动相制成每1ml含0.04mg的溶液，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取供试品溶液适量，加流动相稀释制成每1ml中含0.4μg的溶液，作为对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)试验，用氰基键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.005mol/L氢氧化四丁基铵的0.25%磷酸二氢钾水溶液(40:60，用磷酸调节pH值至5.0±0.1)为流动相，检测波长为293nm。理论板数按薁磺酸钠峰计算应不低于3000。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的10%。再精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录供试品溶液色谱图至主成分峰保留时间的4倍。供试品溶液色谱图中，除溶剂和辅料峰外各杂质峰面积之和不得大于对照溶液的主峰面积（1.0%）。
表2：40℃，RH75%加速稳定性实验结果
Claims (5)
1.一种薁磺酸钠缓释制剂，其特征在于：所述缓释制剂是由如下重量配比的原辅料制备得到的：
(1)骨架片：
薁磺酸钠6份，淀粉40份，糊精30份，碳酸氢钠130份，硬脂酸镁0.5份，薄荷脑0.3份，羟丙甲基纤维素1.5份，甲基纤维素1.0份；
或，(2)包衣片：
片芯：薁磺酸钠15份，淀粉70份，糊精20份，碳酸氢钠110份，硬脂酸镁0.6份，薄荷脑0.3份，海藻酸钠4份；包衣剂为乙基纤维素，包衣增重为片芯的5～10％；
或，(3)包衣微丸A
丸芯：薁磺酸钠6份，淀粉60份，糊精20份，碳酸氢钠135份，薄荷脑0.3份，适量粘合剂，粘合剂为pvp k30无水乙醇溶液；包衣剂为乙基纤维素，包衣增重为丸芯的12～18％；
或，(4)包衣微丸B
丸芯：薁磺酸钠3份，淀粉40份，糊精30份，碳酸氢钠130份，薄荷脑0.3份，高取代羟丙纤维素15～25份，硬脂酸镁0.7份；包衣剂为丙烯酸树脂NE30，包衣增重为丸芯的12～18％。
2.权利要求1所述骨架片的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)按重量配比称取原辅料；
(2)取除硬脂酸镁和薄荷脑外的原辅料，混匀，制粒后，加入硬脂酸镁和薄荷脑，压片即得骨架片。
3.权利要求1所述包衣片的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)按重量配比称取原辅料；
(2)取除硬脂酸镁、薄荷脑、包衣剂外的原辅料，混匀，制粒后，加入硬脂酸镁和薄荷脑，压片后，再以包衣剂包衣，即得包衣片。
4.权利要求1所述包衣微丸A的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)按重量配比称取原辅料；
(2)取除薄荷脑、包衣剂外的原辅料，混匀，制备软材，加入薄荷脑，制备微丸，以包衣剂包衣，再加入硬脂酸镁，混匀即得。
5.权利要求1所述包衣微丸B的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：
(1)按重量配比称取原辅料；
(2)取除薄荷脑、包衣剂外的原辅料，混匀，制备微丸，加入薄荷脑同时以包衣剂进行包衣，即得。
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