CN101322694A - 双氯芬酸钾缓释片及其生产工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种缓释药物制剂,具体地说,涉及一种非甾体类抗炎药双氯芬酸钾缓释片及其生产工艺,由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、助流剂和任选存在的润湿剂制成。本发明的双氯芬酸钾缓释片不仅制备工艺简单、成本低廉,而且制剂稳定性良好,更为突出的是具有良好的释放曲线。
Description
技术领域
本发明涉及一种缓释药物制剂,具体地说,涉及一种双氯芬酸钾缓释片及其生产方法。属于医药技术领域。
背景技术
双氯芬酸钾为非甾体类抗炎药,其活性成份为双氯芬酸,主要通过抑制前列腺素合成而产生镇痛、抗炎、解热作用。对风湿性关节炎、类风湿性关节炎、退行性骨关节病、痛风、关节周围软组织炎症、损伤所引起的关节疼痛具有良好的治疗作用。其疗效优于消炎痛、阿司匹林、芬必得、萘普生等其他甾体类药,且吸收快,副作用少,肠胃道反应比大多数非甾体类抗炎药轻,耐受性好,剂量小,个体差异小,故目前已广泛使用于世界各国120多个国家和地区。
双氯芬酸钾目前国内上市的剂型有片剂和胶囊,其用法用量为:成人100-150mg/天(2-3片/天),病情严重者可达200mg/天(4片/天),每天多次频繁的用药给患者带来了很大的不方便,而且血药浓度不平稳,出现峰谷现象,高剂量的用药产生了很大的毒副作用。
缓释制剂可使药物按一定规律缓慢非恒速释放,药物在体内较长时间保持有效药物浓度,从而达到减少药物剂量,提高药效,延长药物作用时间和减少药物不良反应的目的。缓释制剂的研究和生产已经引起了国内外的广泛重视,成为开发研究的热点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种双氯芬酸钾缓释片及其生产方法。大大减少了给药次数和总剂量,降低了毒副作用。
本发明解决的技术方案如下:
本发明提供一种双氯芬酸钾缓释片,由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、助流剂和任选存在的润湿剂制成,其特征在于各组分占总片重的重量百分比为:双氯芬酸钾40%~60%,骨架剂15%~45%,稀释剂5%~10%,助流剂0.5%~2%,余量为润湿剂,并且所述的骨架剂是由亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂组成,或者是由亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成。
上述所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的亲水凝胶骨架剂是羟丙甲纤维素,优选是K4M羟丙甲纤维素和/或K15M羟丙甲纤维素。
本发明上述所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的亲水凝胶骨架剂的用量,优选占总片重的重量百分比10%~35%。更优选所述的亲水凝胶骨架剂是占总片重的重量百分比的5%~15%的K4M羟丙甲纤维素和5%~20%的K15M羟丙甲纤维素组成。
本发明的双氯芬酸钾缓释片,可以根据需要制成合适片重,优选片重为每片0.1~0.3g。每片含双氯芬酸钾为0.05~0.2g,优选0.1g。
本发明所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的溶蚀性骨架剂可以选自巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇单硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中一种或一种以上,优选为硬脂酸和/或氢化蓖麻油。
本发明上述所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的不溶性骨架剂选自乙基纤维素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上,优选为乙基纤维素和/或十八醇。
本发明上述所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、玉米淀粉、甘露醇和糊精中一种或一种以上,优选乳糖。
本发明所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅中一种或一种以上,优选滑石粉。
本发明所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的润湿剂选自乙醇、水、PVP和HPMC中一种或一种以上。
本发明还提供了一种上述所述的双氯芬酸钾缓释片的生产方法,其包括如下步骤:
(1)将双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂过60~80目筛,充分混匀;
(2)步骤(1)所得物料加入助流剂混匀后直接压片;或者步骤(1)所得物料加入润湿剂制颗粒后加入助流剂混匀压片。
作为本发明一具体优选实施方案,所述的双氯芬酸钾缓释片各组分组成具体为:
双氯芬酸钾 40~50%
羟丙甲纤维素(K4M) 5~10%
羟丙甲纤维素(K15M) 10~20%
硬脂酸 3~8%
乳糖 5~10%
滑石粉 0.8~1.5%
乙醇 适量
制备方法优选步骤为:
(1)将双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、硬脂酸和乳糖全部过80目筛,充分混合均匀;
(2)加入滑石粉混合均匀后直接压片,或者,加入乙醇适量制备软材,过20目筛制颗粒,50~60℃干燥;
(3)颗粒干燥后加入滑石粉,过20目筛整粒,混合均匀;
(4)压片。
上述制备方法中,骨架剂优选为硬脂酸和羟丙甲纤维素,其中羟丙甲纤维素型号为K4M和K15M。
上述制备方法制备的双氯芬酸钾缓释片,每片片重为0.1~0.3g。
本发明发现,通过选用合适的骨架剂,具体地说,选用亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂组成的骨架剂,或者是由亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成的骨架剂,制得的双氯芬酸钾缓释片,不仅制备工艺简单、成本低廉,而且制剂稳定性良好,更为突出的是具有良好的释放曲线。
根据其用法用量成人100-150mg/天(2-3片/天),病情严重者可达200mg/天(4片/天),本发明将双氯芬酸钾做成缓释片,有效地减少了给药次数,可以长时间保持药效浓度,达到了长效的目的,服用和贮存方便,同时也减少了药物的毒副作用。
下面通过实验说明本发明所提供的技术方案的有益效果。
释放度测定: 取本品,照释放度测定法(中国药典2000年版二部附录XD第一法),采用溶出度测定法(中国药典2000年版二部附录XC第一法)的装置,以磷酸盐缓冲液(pH值7.4)900ml为溶剂,转速为每分钟100转,依法操作,在2小时、6小时、12小时分别取溶液5ml滤过,并即时在操作容器中补充上述溶液5ml;分别精密量取续滤液各2ml,分别置于5ml(50mg规格)或10ml(100mg规格)或20ml(200mg规格)量瓶中,加上述溶剂稀释至刻度,摇匀,照紫外分光光度法(中国药典2000年版二部附录IVA)测定,在276nm的波长处分别测定吸收度;另精密称取经105℃干燥至恒重的双氯芬酸钾对照品适量,加上述溶剂溶解并定量稀释成每1ml中约含20μg的溶液,同法测定吸收度。分别计算出每片在不同时间的溶出量。本品每片在2小时、6小时、12小时的释放量应分别相应为标示量的15%~40%、40%~70%、70%以上,均应符合规定。
含量测定: 色谱条件用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂,以甲醇-水-冰醋酸(80∶20∶0.8)为流动相,检测波长257nm。照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定,本品含双氯芬酸钾应为标示量的90.0%~110.0%。
有关物质测定:按含量测定项下的色谱条件,照高效液相色谱法(中国药典2000年版二部附录VD)测定,本品的总杂质不得大于1.0%。
依据上述检测方法对本发明实施例制备的样品进行检测,然后进行稳定性考察,从而体现本发明的制剂质量稳定性。
对实施例1-3所制备的双氯芬酸钾缓释片进行质量检测。同时进行高温40℃、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月和温度25℃、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月的考察,检测各项质量指标的变化,所得数据如表1-3所示:
表1 0天质量检测结果
表2 高温40℃、相对湿度75%±5%条件下加速试验6个月
表3 温度25℃、相对湿度60%±10%条件下长期试验18个月
由以上数据结果可以看出,本发明制得的双氯芬酸钾缓释片质量符合标准要求,且经过加速6个月和长期18个月等试验后,各项质量指标无明显变化,均符合质量标准,说明了本发明的制备的样品质量稳定性很好。
附图说明:
图1实施例1样品0天的释放度数据(累积释放量-时间曲线)
具体实施方式
实施例1 双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾 100mg
羟丙甲纤维素(K4M) 20mg
羟丙甲纤维素(K15M) 40mg
硬脂酸 12mg
乳糖 20mg
滑石粉 2.4mg
乙醇 适量
制备步骤为:
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、硬脂酸和乳糖全部过80目筛,充分混合均匀;
(2)加入乙醇适量制备软材,过20目筛制颗粒,50℃干燥;
(3)颗粒干燥后加入滑石粉,过20目筛整粒,混合均匀;
(4)压片。
实施例2 双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾 100mg
羟丙甲纤维素(K4M) 19mg
羟丙甲纤维素(K15M) 12mg
乙基纤维素 29mg
十八醇 15mg
磷酸氢钙 20mg
硬脂酸镁 2mg
制备步骤为:
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、乙基纤维素、磷酸氢钙、十八醇全部过80目筛,充分混合均匀;
(2)加入处方量的硬脂酸镁混合均匀后直接压片。
实施例3 双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾 100mg
羟丙甲纤维素(K4M) 25mg
羟丙甲纤维素(K15M) 15mg
氢化蓖麻油 40mg
乳糖 10mg
玉米淀粉 20mg
滑石粉 3.0mg
乙醇 适量
制备步骤为:
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、氢化蓖麻油、玉米淀粉和乳糖全部过80目筛,充分混合均匀;
(2)加入乙醇适量制备软材,过20目筛制颗粒,60℃干燥;
(3)颗粒干燥后加入滑石粉,过20目筛整粒,混合均匀;
(4)压片。
实施例4 双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾 200mg
羟丙甲纤维素(K4M) 30mg
羟丙甲纤维素(K15M) 35mg
卡波姆 20mg
微晶纤维素 10mg
二氧化硅 5mg
PVP醇溶液 适量
制备步骤为:
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、卡波姆、微晶纤维素全部过80目筛,充分混合均匀;
(2)加入PVP乙醇溶液适量制备软材,过20 筛制颗粒,50℃干燥;
(3)颗粒干燥后加入二氧化硅,过20目筛整粒,混合均匀;
(4)压片。
实施例5 双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾 50mg
羟丙甲纤维素(K4M) 10mg
羟丙甲纤维素(K15M) 14mg
聚甲基丙烯酸甲酯 12mg
乙基纤维素 10mg
乳糖 7mg
硬脂酸镁 1mg
乙醇 适量
制备步骤为:
(1)将处方量的双氯芬酸钾、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、聚甲基丙烯酸甲酯、乙基纤维素、乳糖全部过80目筛,充分混合均匀;
(2)将处方量的乙基纤维素加入乙醇适量溶解,加入混合均匀的原辅料中,制备软材,过20目筛制颗粒,60℃干燥;
(3)颗粒干燥后加入硬脂酸镁,过20目筛整粒,混合均匀;
(4)压片。
实施例6 双氯芬酸钾缓释片的制备
双氯芬酸钾 100mg
羟丙甲纤维素(K4M) 15mg
羟丙甲纤维素(K15M) 18mg
巴西棕榈蜡 30mg
乙基纤维素 25mg
甘露醇 17mg
滑石粉 2.3mg
HPMC80%乙醇溶液 适量
制备步骤为:
(1)将处方量的双氯芬酸钾、巴西棕榈蜡、羟丙甲纤维素(K4M)、羟丙甲纤维素(K15M)、甘露醇和乙基纤维素全部过80目筛,充分混合均匀;
(2)加入HPMC80%乙醇溶液适量制备软材,过20目筛制颗粒,55℃干燥;
(3)颗粒干燥后加入滑石粉,过20目筛整粒,混合均匀;
(4)压片。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅为了举例说明本发明而已。在不偏离本发明的精神和范围的前提下,本领域技术人员可以设计出本发明的多种替换方案和改进方案,其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1、一种双氯芬酸钾缓释片,由双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂、助流剂和任选存在的润湿剂制成,其特征在于各组分占总片重的重量百分比为:双氯芬酸钾40%~60%,骨架剂15%~45%,稀释剂5%~10%,助流剂0.5%~2%,余量为润湿剂,并且所述的骨架剂是由亲水凝胶骨架剂和溶蚀性骨架剂组成,或者是由亲水凝胶骨架剂和不溶性骨架剂组成。
2、根据权利要求1所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的亲水凝胶骨架剂是羟丙甲纤维素,优选是K4M羟丙甲纤维素和/或K15M羟丙甲纤维素。
3、根据权利要求1-2所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的亲水凝胶骨架剂占总片重的重量百分比10%~35%;优选所述的亲水凝胶骨架剂是占总片重的重量百分比的5%~15%的K4M羟丙甲纤维素和5%~20%的K15M羟丙甲纤维素组成。
4、根据权利要求1-3所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的溶蚀性骨架剂选自巴西棕榈蜡、氢化蓖麻油、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇单硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和聚乙二醇中一种或一种以上,优选为硬脂酸和/或氢化蓖麻油。
5、根据权利要求1-4所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的不溶性骨架剂选自乙基纤维素、聚乙烯、十八醇、聚丙烯、聚硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或一种以上,优选为乙基纤维素和/或十八醇。
6、根据权利要求1-5所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的稀释剂选自乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙、硫酸钙、玉米淀粉、甘露醇和糊精中一种或一种以上,优选乳糖。
7、根据权利要求1-6所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的助流剂选自滑石粉、硬脂酸镁和二氧化硅中一种或一种以上,优选滑石粉。
8、根据权利要求1-7所述的双氯芬酸钾缓释片,其中所述的润湿剂选自乙醇、水、PVP和HPMC中一种或一种以上。
9、根据权利要求1-8所述的双氯芬酸钾缓释片,其特征在于每片片重为0.1~0.3g。
10、一种制备权利要求1-9所述的双氯芬酸钾缓释片的方法,其包括如下步骤:
(1)将双氯芬酸钾、骨架剂、稀释剂过60~80目筛,充分混匀;
(2)步骤(1)所得物料加入助流剂混匀后直接压片;或者步骤(1)所得物料加入润湿剂制颗粒后加入助流剂混匀压片。
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