CN102389404B - 一种地氯雷他定药物组合物 - Google Patents

Abstract

一种地氯雷他定药物组合物，药物组合物的剂型为分散片，由占片重重量百分数0.1％～10％的地氯雷他定，2％～15％的崩解剂，75％～92％的填充剂，0.5％～3％的甜味剂和0.1％～1％的润滑剂组成，崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种，填充剂为微晶纤维素、乳糖、或甘露醇中的一种、或微晶纤维素和乳糖、微晶纤维素和甘露醇的组合，该处方组成具有很好的可压性，所得分散片片剂稳定、不易裂片，在水中可迅速崩解、均匀分散，长期试验证实该分散片有很好的稳定性。该地氯雷他定药物组合物无需包衣，可通过制剂常规制备工艺制得。

Description

一种地氯雷他定药物组合物

技术领域

本发明涉及一种抗组胺药物地氯雷他定的固体药物组合物，特别涉及地氯雷他定分散片。

背景技术

地氯雷他定是非镇静性的长效三环类抗组胺药。美国专利US4659716首次对地氯雷他定进行了详细的描述。地氯雷他定可以通过选择性地阻断外周H1受体，抑制各种过敏性致炎的化学介质的释放，如：抑制肥大细胞和嗜碱细胞释放组胺、前列腺素、白细胞介素等，缓解过敏性鼻炎或慢性特发性荨麻疹的相关症状。

地氯雷他定是氯雷他定的活性代谢物，为白色或类白色固体，微溶于水，易溶于乙醇和丙二醇，其结构如下：

地氯雷他定固体制剂已有多篇文献报道，如CN1246794A，CN1303284A，CN1552324A等，在现有文献及生产实践中均发现，地氯雷他定固体制剂中地氯雷他定不仅容易氧化而降解，还极易潮解，导致地氯雷他定片剂中有关物质迅速增加，影响药品的外观和质量。CN1246794A通过调整片剂处方组成，制成无乳糖核芯、或无水核芯、或基本非吸湿性核芯后，并进行惰性包衣剂包衣，控制地氯雷他定在片剂中的稳定性；CN1303284A在处方中采用有效剂量的药用碱性盐来保护地氯雷他定在片剂中的稳定性；CN1552324A在处方中采用有效剂量的无机硫或有机硫的抗氧化剂来保护地氯雷他定在片剂中的稳定性。

目前地氯雷他定上市产品主要为普通片剂，不适合吞咽能力较弱的老人和小孩、以及处于特殊病态环境(如缺水)病人的服用，而具有服用方便、在水中可迅速崩解均匀分散、吸收快等特点的分散片则可很好的解决该问题。

CN1568991A，公开了一种地氯雷他定分散片，每片中含有0.1％～10％的地氯雷他定，包衣材料5％～20％，25％～50％的吸附剂，5％～15％的崩解剂，10％～30％的填充剂，25％～50％的水溶性赋形剂，0.5％～3％的香精，0.5％～3％的甜味剂，0.5％～1.5％的润滑剂；所述的水溶性赋形剂是具有粘合特性的可溶性多元醇。该地氯雷他定分散片首先通过地氯雷他定原料和包衣材料放入沸腾制粒机中进行包衣得到地氯雷他定微粒，再与吸附剂、崩解剂、填充剂、具有粘合特性的可溶性多元醇等辅料混合，制软材，湿法制粒、烘干、整粒和压片制备得到，处方组成及制备工艺相对复杂。

根据地氯雷他定的临床需要，以及现有技术情况，提供制备工艺简单、稳定性好的地氯雷他定分散片仍需进一步的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种地氯雷他定药物组合物，所述药物组合物的剂型为分散片，由活性成分地氯雷他定和辅料组成，辅料为崩解剂、填充剂、矫味剂和润滑剂，该药物组合物可以通过直接压片法或干法制粒后压片法等常规方法制备，所得分散片快速崩解、均匀分散的性质稳定。

本发明地氯雷他定药物组合物，所述药物组合物的剂型为分散片，由占片重重量百分数0.1％～10％的地氯雷他定，2％～15％的崩解剂，75％～92％的填充剂，0.5％～3％的甜味剂和0.1％～1％的润滑剂组成。

所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠的一种或几种混合；特别当崩解剂选用交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种时，其崩解效果更好，本发明优选崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种。

所述崩解剂的使用量，优选为占片重重量百分数的4％～12％。

所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、玉米淀粉、羟聚乙烯吡咯烷酮的一种或几种混合，优选为微晶纤维素、乳糖、或甘露醇中的一种，或微晶纤维素和乳糖、微晶纤维素和甘露醇的组合。

所述微晶纤维素和乳糖、微晶纤维素和甘露醇的组合中，微晶纤维素∶乳糖的重量比为3∶1～1∶1，微晶纤维素∶甘露醇的重量比为3∶1～1∶1。

所述填充剂的使用量，优选为占片重重量百分数的82～90％。

所述甜味剂为甜菊素、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、麦芽糖醇、异麦芽糖醇、阿司帕坦中的一种或几种混合。

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或几种混合。

本发明的药物组合物可通过多种常规制剂制备方法制备得到，例如，下面所述的几种制备方法：

一种制备本发明的地氯雷他定药物组合物的方法，包括以下几个步骤：(1)、将活性成分地氯雷他定与各辅料混合均匀；(2)直接压片。

上述该制备本发明的地氯雷他定药物组合物的方法，具体包括以下几个步骤：

(1)、将活性成分地氯雷他定与各辅料分别过筛；

(2)、将地氯雷他定与崩解剂和填充剂混合均匀；

(3)、加入甜味剂和润滑剂混合均匀，直接压片。

该制备方法在药物制剂领域，通常称为“直压法”，即：(1)原辅料混合均匀；(2)直接压片。该制备方法在制备过程中无需湿法或干法制粒。

另一种制备本发明的地氯雷他定药物组合物的方法，包括以下几个步骤：

(1)、将活性成分地氯雷他定与各辅料混合均匀；

(2)经干法制粒，或经压大片、粉碎、制粒；

(3)压片。

上述该制备本发明的地氯雷他定药物组合物的方法，具体包括以下几个步骤：

(1)、将活性成分地氯雷他定与各辅料分别过筛；

(2)、将地氯雷他定与崩解剂和填充剂混合均匀，干法制粒或用干法制粒机压制大片、再粉碎、制粒，过筛；

(3)、加入甜味剂和润滑剂混合均匀，直接压片。

该制备方法在药物制剂领域，通常称为“干法”，即：(1)原辅料混合均匀；(2)经干法制粒，或经压大片、粉碎、制粒；(3)压片。

本发明的地氯雷他定与各辅料的混合可采用“等量递增法”，混合所用的机器或装置包括各种混合机及其他药物制剂中所用的混合装置。

在制药中，由于配方中各成分比例相差悬殊，不易混匀，通常采用“等量递增法”进行混合，其具体操作方法是：取量小的组分和等量的量大的组分，同时置于混合容器、装置或机械中混合均匀，再加入同混合物等量的量大的组分混合均匀，如此倍量增加直至加完全部量大的组分为止。

所述地氯雷他定药物组合物，通过溶出度测定方法测定累积溶出度：在2分钟、5分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟，累积溶出度分别为81.80％±1.5％、97.52％±1.5％、99.97％±1.5％、100.33％±1.5％、100.26％±1.5％、100.05％±1.5％。

溶出度测定方法为：取本发明的地氯雷他定药物组合物各1片，采用溶出度测定法(参照中国药典2010版第二部，附录XC中第三法)，以0.01mol/L的盐酸溶液250mL为溶剂，转数为每分钟75转，依法操作，在2分钟、5分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟自动取样10mL，同时自动补液10mL，将取样溶液滤过，取续滤液，照分光光度法(参照中国药典2010年版第二部，附录IVA)，在282nm波长处测定吸收度；另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶液定量稀释制成1mL中含20μg的溶液，同法测定，计算每片不同时间的累积溶出度。

本发明所述地氯雷他定药物组合物相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：

本发明的地氯雷他定药物组合物，其剂型为分散片，与以往的普通片剂型相比，可以在口腔中快速崩解、均匀分散，适合吞咽能力较弱的人群服用，有甜味感，口感舒适。

本发明的发明人经过大量研究工作，通过调整地氯雷他定药物组合物中辅料的处方，得到由占片重重量百分数0.1％～10％的地氯雷他定，2％～15％的崩解剂，75％～92％的填充剂，0.5％～3％的甜味剂，0.1％～1％的润滑剂的处方组成，该地氯雷他定药物组合物处方组成简单，无需表面活性剂等作用性质的辅料调节药物组合物的崩解和活性成分的溶出，可以很好的在口腔中实现快速崩解、均匀分散的效果。

本发明的发明人更优选得到由占片重重量百分数0.1％～10％的地氯雷他定，4～12％的崩解剂(交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种)，82％～90％的填充剂(微晶纤维素、乳糖、或甘露醇中的一种，或微晶纤维素∶乳糖的重量比为3∶1～1∶1的微晶纤维素和乳糖组合、或微晶纤维素∶甘露醇的重量比为3∶1～1∶1的微晶纤维素和甘露醇的组合)，0.5％～3％的甜味剂，0.1％～1％的润滑剂的处方组成，其具有更好的可压性，片剂稳定性，含量均匀度、崩解效果，以及片剂中活性物质的稳定性。

另外，本发明的地氯雷他定药物组合物无需粘合剂、包衣剂等其他作用性质的辅料，所得分散片型药物组合物不易裂片，外观良好，保存期间不易变色；而且，该药物组合物无需添加碱性保护盐和抗氧化剂等来保护片剂中活性成分的稳定性，长期试验证实，本发明的地氯雷他定药物组合物中活性成分在含量稳定性，杂质变化等方面稳定性良好，明显优于市售地氯雷他定分散片产品。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1地氯雷他定药物组合物(分散片)的制备

将地氯雷他定和各辅料分别过60目筛，将地氯雷他定与羧甲基淀粉钠，微晶纤维素采用等量递增法混合，放入混合机中混合均匀，加入甜菊素，硬酯酸镁混合均匀，直接压片，压片1000片。

实施例2地氯雷他定药物组合物(分散片)的制备

将地氯雷他定和各辅料分别过60目筛，将地氯雷他定与羧甲基淀粉钠，乳糖采用等量递增法混合，放入混合机中混合均匀，加入木糖醇，硬酯酸混合均匀，直接压片，压片1000片。

实施例3地氯雷他定药物组合物(分散片)的制备

将地氯雷他定和各辅料分别过60目筛，将地氯雷他定与交联聚乙烯吡咯烷酮，甘露醇采用等量递增法混合，放入混合机中混合均匀，加入阿司帕坦，硬酯酸镁混合均匀，直接压片，压片1000片。

实施例1～3药物组合物的制备方法采用“直压法”，即：(1)原辅料混合均匀；(2)直接压片。该制备方法无需湿法或干法制粒过程，该药物组合物及其中间体颗粒无需包衣，制备工艺简单，实践证明该工艺易于重现，对制备设备要求低，常规设备即可实现，适合工业化生产。

在药物制剂实践中，分散片型药物组合物因通过混合后直接压片，常容易出现裂片，片剂均匀度、崩解等不符标准的问题，而本发明的地氯雷他定药物组合物因其特定处方组成，采用“直压法”可压性好，片剂稳定、含量均匀度和崩解等均符合要求。

实施例4地氯雷他定药物组合物(分散片)的制备

将地氯雷他定和各辅料分别过60目筛，将地氯雷他定与交联聚乙烯比咯烷酮，乳糖和微晶纤维素采用等量递增法混合，放入混合机中混合均匀，用干法制粒机将物料压成大片，再粉碎过30目筛，加入甜菊素，硬酯酸镁混合均匀，直接压片，压片1000片。

实施例5地氯雷他定药物组合物(分散片)的制备

将地氯雷他定和各辅料分别过60目筛，将地氯雷他定与羧甲基淀粉钠，乳糖和微晶纤维素采用等量递增法混合，放入混合机中混合均匀，用干法制粒机将物料压成大片，再粉碎过30目筛，加入甜菊素，硬酯酸镁混合均匀，直接压片，压片1000片。

实施例6地氯雷他定药物组合物(分散片)的制备

将地氯雷他定和各辅料分别过60目筛，将地氯雷他定与羧甲基淀粉钠，甘露醇和微晶纤维素采用等量递增法混合，放入混合机中混合均匀，用干法制粒机将物料压成大片，再粉碎过30目筛，加入木糖醇，硬酯酸镁混合均匀，直接压片，压片1000片。

实施例4～6药物组合物的制备方法采用“干法”，即：(1)原辅料混合均匀；(2)经干法制粒，或经压大片、粉碎、制粒；(3)压片。该药物组合物及其中间体颗粒无需包衣，制备工艺简单，实践证明该工艺易于重现，对制备设备要求低，常规设备即可实现，适合工业化生产。

在药物制剂实践中，分散片型药物组合物因通过混合后压大片、粉碎、制粒后直接压片，常容易出现裂片，片剂均匀度、崩解等不符标准的问题，而本发明的地氯雷他定药物组合物因其特定处方组成，采用“干法”可压性好，片剂稳定、含量均匀度和崩解等均符合要求。

实施例7本发明地氯雷他定型药物组合物与市售产品(分散片)溶出度对比研究

取实施例1～6的地氯雷他定药物组合物和市售产品(分散片)各1片，采用溶出度测定法(参照中国药典2010版第二部，附录XC中第三法)，以0.01mol/L的盐酸溶液250mL为溶剂，转数为每分钟75转，依法操作，在2分钟、5分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟自动取样10mL，同时自动补液10mL，将取样溶液滤过，取续滤液，照分光光度法(参照中国药典2010年版第二部，附录IVA)，在282nm波长处测定吸收度；另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，用0.01mol/L盐酸溶液定量稀释制成1mL中含20μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出度。每次平行测定6片，各测定1次，测定每片不同时间的累积溶出度，并求6片不同时间累积溶出度的平均值，结果如下：

本发明地氯雷他定药物组合物和市售产品(分散片)溶出度试验结果

从上表可以看出，实施例1～6地氯雷他定药物组合物与市售产品(分散片)均有基本一致的分散效果，符合药物组合物快速崩解、均匀分散的要求。

实施例8本发明地氯雷他定药物组合物与市售产品(分散片)长期试验对比研究

取实施例2、4、6的地氯雷他定药物组合物三批样品采用市售产品(分散片)相同的包装，在温度25℃±2℃、相对湿度40％±10％的条件下进行长期试验，分别于0月、3月、6月、9月、12月、18月和24月取样，进行性状、崩解时限、最大杂质(％)、总杂质(％)和含量(％)检查。因市售产品(分散片)产品购得时，据其生产日期已超过6月，分别于7月、10月、13月、16月、19月和25月取样，进行性状、崩解时限、最大杂质(％)、总杂质(％)和含量(％)检查，结果如下表：

含量测定方法：取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于地氯雷他定5mg)，至50ml量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液适量，超声处理15分钟使地氯雷他定溶解，加0.1mol/L的盐酸溶液至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25ml容量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液至刻度，摇匀，照分光光度法(参照中国药典2010版第二部，附录IV A)，在282nm波长处测定吸收度；另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成1mL中含20μg的溶液，同法测定，计算含量百分数。

有关物质测定方法：取本品的细粉适量(约相当于地氯雷他定5mg)，加流动相10mL，振摇使地氯雷他定溶解，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1mL，置100mL容量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照品液。照高效液相色谱法(参照中国药典2010年版第二部，附录VD)测定，用辛烷基硅烷键合硅烷为填充剂；流动相以甲醇-0.5％三氟醋酸溶液(用三乙胺调pH值至6.3)(55∶45)维持9分钟，至15分钟以线性梯度改变流动相比例成(90∶10)，至主成分峰保留时间的3倍时，经1分钟返回起始状态，平衡10分钟；检测波长为247nm，柱温为35℃，理论板数按地氯雷他定峰计算应不低于2000。精密量取供试品和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，统计组主成分和各杂质峰的面积。

本发明地氯雷他定药物组合物和市售产品(分散片)长期试验结果

从上表可以看出，实施例2、4、6地氯雷他定药物组合物较市售产品(分散片)具有更好的稳定性，实施例2、4、6地氯雷他定药物组合物经过24个月的保藏，最大杂质(％)不超过0.15％，总杂质(％)不超过0.35％，地氯雷他定含量保持稳定；而市售产品(分散片)经过25个月的保藏，最大杂质(％)达到1.03％，总杂质(％)达到2.09％，地氯雷他定的含量则由99.60％降至97.60％，有明显的下降。

根据《化学药物杂质研究技术指导原则》，药物研究应将杂质控制在一个安全、合理的限度范围之内，因为其将直接关系到上市药品的质量及安全性，该原则将任何影响药物纯度的物质统称为杂质。根据长期实验结果，本发明技术方案的地氯雷他定药物组合物在含量稳定和杂质限量上均较市售产品(分散片)具有更好的效果，所以，作为产品应为质量更高、安全性更好的产品。

实施例9本发明地氯雷他定药物组合物与市售产品(分散片)含量均匀度对比研究

参照中国药典2010年版第二部附录X E规定，取实施例1～6的地氯雷他定药物组合物和市售产品(分散片)各1片，置50mL容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液适量，超声处理15分钟使地氯雷他定溶解，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取滤液5mL，置25ml容量瓶中，加0.1mol/L的盐酸溶液至刻度，摇匀，照分光光度法(参照中国药典2010版第二部，附录IV A)，在282nm波长处测定吸收度；另取地氯雷他定对照品适量，精密称定，用0.1mol/L盐酸溶液定量稀释制成1mL中含20μg的溶液，同法测定，计算含量占标示量的百分数，实验结果如下：

本发明地氯雷他定药物组合物和市售产品(分散片)含量均匀度试验结果

从上表可以看出，实施例1～6地氯雷他定药物组合物与市售产品(分散片)均具有良好的含量均匀性，均符合中国药典2010版第二部附录X E的含量均匀度规定。

上述实施例1～6为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种地氯雷他定药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为分散片，由占片重重量百分数0.1%～10%的地氯雷他定，4%～12%的崩解剂，82%～90%的填充剂，0.5%～3%的甜味剂和0.1%～1%的润滑剂组成，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种，所述填充剂是微晶纤维素和乳糖的组合，微晶纤维素：乳糖的重量比为3：1～1：1，所述甜味剂为甜菊素、木糖醇、阿司帕坦中的一种，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸中的一种。

2.一种地氯雷他定药物组合物，其特征在于：所述药物组合物的剂型为分散片，由占片重重量百分数0.1%～10%的地氯雷他定，4%～12%的崩解剂，82%～90%的填充剂，0.5%～3%的甜味剂和0.1%～1%的润滑剂组成，所述的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮或羧甲基淀粉钠中的一种，所述填充剂是微晶纤维素和甘露醇的组合，微晶纤维素：甘露醇的重量比为3：1～1：1，所述甜味剂为甜菊素、木糖醇、阿司帕坦中的一种，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸中的一种。