CN102240271A - 盐酸乐卡地平分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种盐酸乐卡地平分散片，由下述组分组成，各组分的重量百分比为：盐酸乐卡地平5～40%、填充剂15～65%、黏合剂5～50%、崩解剂5～25%、润滑剂0～5%。先将主料和辅料分别过筛，然后按照处方比例将主料和辅料混合，按照常规分散片的制备方法制成符合要求的分散片。本发明的盐酸乐卡地平分散片具有崩解时间短、分散状态好、药物溶出迅速、服用方便灵活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用；与市场上购买的盐酸乐卡地平片相比能更好地增加生物利用度。

Description

盐酸乐卡地平分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于化学制药领域，涉及一种制药方法，具体涉及盐酸乐卡地平分散片及其制备方法。和商购可获得的含盐酸乐卡地平的产品相比崩解时间短、分散状态好、药物溶出迅速、服用方便，服用方法灵活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后服用；与市场上购买的盐酸乐卡地平片相比能能更好地增加生物利用度。

发明背景

盐酸乐卡地平是由意大利Recordati公司研制开发的第三代二氢吡啶类钙通道拈抗剂，于1996年首先在荷兰上市，随后分别在法国、澳大利亚、德国等十八个国家上市。本品片剂于2001年由意大利Recordati公司在中国上市，商品名为“再宁平”(Zanidip)，规格有10mg和20mg两种。

乐卡地平化学名是：3，5-吡啶二羧酸，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯)2-[(3，3-二苯基丙基)甲赞胺]-1，1-二甲基-乙基-甲酯。

结构式是：

分子量约为512。

盐酸乐卡地平是二氢吡啶类钙拈抗剂。与其他的钙通道拈抗剂一样，其通过松弛小动脉平滑肌从而减少外周血管抗力来降低血压。乐卡地平不产生负的心肌收缩力变化，只产生轻微的反射性心动过速。其对L型钙通道的二氢吡啶亚基具有高亲和力并竞争性拈抗该亚基。

钙通道拈抗剂被认为是安全的并且已证明所有类型的高血压中是有效的。乐卡地平是一种新型的二氢吡啶类钙拈抗剂，在临产前研究中已证明具有很强的降压小狗和较长的作用吃下时间。对剂量高达30mg的乐卡地平具有良好的耐受性，并且乐卡地平以剂量依赖性的方式降低血压。

单用乐卡地平每天给药一次和两次时有效。研究剂量为2～80mg时的乐卡地平。本品一般作为速释片剂给药，规格有10mg和20mg，每天给药一次或者两次。用乐卡地平治疗I期和II期高血压，也可用于缓解心绞痛。盐酸乐卡地平的推荐起始剂量为10mg，每天一次；如果需要，至少两周后增加至每天20mg。口服给药乐卡地平的速释形式后，峰值血药浓度(Tmax)出现在给药后1～3小时。给药速释的乐卡地平制剂24小时后，乐卡地平的血浆水平一般降低到1ng/ml以下。

乐卡地平及其盐基本不溶于水，水溶性约为5μg/ml。乐卡地平的溶解性在酸性介质中稍大，因此，乐卡地平在pH范围为1～8的胃肠道中基本不溶。乐卡地平的渗透性差(在Caco-2细胞器中P_aap为0.5*10^-7cm/秒，且生物利用度低)，被FDA定义为地渗透性药物。此外，乐卡地平显示出广泛的进入全身前首过清除，因为它是细胞色素P450 IIIA4同工酶的底物。当乐卡地平给予患者时，水溶性差、渗透性低和首过代谢率相当大的组合导致生物利用度低且高度可变。

此外，盐酸乐卡地平可以是结晶或无定形形式，或其混合物。盐酸乐卡地平的结晶形式包括：美国2003/0083355和美国2003/0069285所述。优选的盐酸乐卡地平多晶型I型和II型结晶。最优选II型。也可以是无定形形式，或无定形形式和结晶形式的混合物，其中结晶可以是相同的多晶型或者两种或者两种以上多晶型物的组合。

为了提高乐卡地平的生物利用度，可在给予各剂量的同时给予食物。已证明，给予食物和乐卡地平能显著提高乐卡地平的吸收，从而增加其功效，这种现象称为“食物效应”。与不给予食物相比，同时摄入食物(尤其是脂肪含量高的食物)能将乐卡地平的吸收量增加3-4倍。在不给予食物的情况下给予的乐卡地平不能完全吸收，这导致生物利用度低且可变。由于有效性的起伏、患者间差异以及患者的接受度和顺从性差，因此，乐卡地平的有效剂量和吸附对共同给予食物的依赖性是不合需要的。

为了有利于将单用乐卡地平或其与其它活性物质联用能有效给予患者，本领域需要改进乐卡地平口服制剂的剂型。乐卡地平口服制剂应具有克服乐卡地平在水性介质中溶解度低的特性，并能够简单地制剂。乐卡地平口服剂型也应实现良好的吸收和生物利用度，且能够维持较长时间的最低血药浓度。目前，乐卡地平都为片剂，用水吞服，乐卡地平片剂存在崩解时间较长，吸收差，生物利用度低，服用方法单一等缺点。

本发明就是制备盐酸乐卡地平的分散片，从而克服现有技术中盐酸乐卡地平片的存在的缺陷，使盐酸乐卡地平的治疗作用得以充分发挥。

发明内容

本发明所要解决的问题是提供一种崩解时间短、分散状态佳、药物溶出迅速、服用方便，服用方法灵活，既可以吮服、吞服，又可以加水分散后使用的盐酸乐卡地平分散片及其制备方法。

为实现上述目的本发明采用的技术方案如下：

一种盐酸乐卡地平分散片，由下述组分组成，各组分的重量百分比为：

所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、可压性淀粉、甘露醇中的一种或多种。

所述的黏合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种。

所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素纳中的一种或多种。

所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素纳中的一种或多种。

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。

盐酸乐卡地平分散片的制备方法，具体包括以下步骤：

1)、备料：将盐酸乐卡地平过80-120目筛，其余辅料分别过60-80目筛，备用；

2)、按照处方量秤取原料和辅料；

3)、将盐酸乐卡地平和上述辅料的数种按照等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂适量，搅拌均匀，制成适宜的软材；

4)、软材过14～30目筛制粒；

5)、颗粒于40～60℃干燥，控制水分在1～4％之间；

6)、干颗粒过14～30目筛，再外加润滑剂，混合均匀；

7)、取样，半成品化验，检测颗粒中盐酸乐卡地平的含量，确定片重；

8)、压片；

9)、成品检验，包装入库。

步骤3)所述的润湿剂为10～90％体积比的乙醇水溶液或者相同浓度的黏合剂溶液。

本发明与现有技术盐酸乐卡地平片相比，具有以下有益效果。

(1)、本发明盐酸乐卡地平片与上市剂型相比，吸收快，起效也快；

(2)、本发明与上市剂型相比，服用方便，可加水分散后服用，也可吮服或吞服，口感较好，并且有较高的生物利用度；

(3)、本发明分散片与上市制剂相比，易于患者接受；

(4)、本发明分散片可满足目前市场上的剂型不足，有广阔的应用前景。

附图说明

图1盐酸乐卡地平分散片和再宁平片溶出曲线。

图2盐酸乐卡地平分散片和再宁平药时曲线。

具体实例方式

本发明所用辅料为市售药用辅料，所用乙醇浓度为0-85％体积比的乙醇水溶液。

本发明的分散片，每1000片由以下配比的活性成分盐酸乐卡地平和相关辅料组成，

盐酸乐卡地平	5～30g
		微晶纤维素	0～60g
乳糖	0～50g
		糊精	0～40g
淀粉	0～30g
		羧甲基纤维素钠	0～30g
羟丙基纤维素	0～30g
		羟丙甲纤维素	0～30g
甲基纤维素	0～15g
		乙基纤维素	0～15g
羟丙甲纤维素	0～15g
		交联聚乙烯吡咯烷酮	0～30g
羧甲基淀粉钠	0～30g
		低取代羟丙基纤维素	0～30g
交联羧甲纤维素钠	0～30g
		硬脂酸镁	0～5g
滑石粉	0～5g
		微粉硅胶	0～5g

本发明分散片的制备方法，包括以下步骤：

1)、备料：将盐酸乐卡地平过80～120目筛，其余辅料分别过60～80目筛，备用；

2)、按照处方量秤取原料和辅料；

3)、将盐酸乐卡地平和上述辅料的数种按照等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜的软材；

4)、软材过14～30目筛制粒；

5)、颗粒于40～60℃干燥，控制水分在1～4％之间；

6)、干颗粒过14～30目筛，再外加润滑剂，混合均匀；

7)、取样，半成品化验，检测颗粒中盐酸乐卡地平的含量，确定片重；

8)、压片；

9)、成品检验，包装入库。

本发明的优选处方的筛选过程如下：

(一)、填充剂(稀释剂)的选择

本品每片含盐酸乐卡地平5-30mg，需要加填充剂。常用的填充剂有两类，一类为水溶性填充剂，如乳糖、甘露醇、山梨醇等；另外一类为水不溶性填充剂，如淀粉、微晶纤维素、糊精、磷酸氢钙等。由于本品的规格较小，为了使本品的活性成分分散均匀，发明人经过大量的筛选处方，以及辅料相容性试验结果，选择了乳糖、微晶纤维素作为本品的填充剂。乳糖：是一种优良的片剂填充剂，有牛乳清中提取制得。常用含有一分子水的结晶乳糖(即α-含水乳糖)，无吸湿性，可压性好，性质稳定，与大多数药物不发生反应，压成的药片光洁美观，也可作为直接压片使用。微晶纤维素：系指纤维素部分经酸水解而制得的聚合度较小的结晶纤维素，为白色或者类白色、无臭、无味的细微结晶粉末，具有良好的流动性和可压性，也可用于粉末直接压片。微晶纤维素除用作填充剂外，还可作为直接压片的“干粘合剂”，以及崩解剂等。

(二)、崩解剂的选择

本品每片含5-30mg的盐酸乐卡地平，做成分散片，必须加崩解剂使其迅速崩解，从而提高溶出度和生物利用度。本发明使用的崩解剂是：交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素纳等，这几种崩解剂可以单独使用，也可任意组合使用。交联聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基淀粉钠合用是本发明最优选的崩解剂方案，选择内加的方法。交联聚乙烯吡咯烷酮白色或近白色，具有吸湿性易流动的粉末，无臭或微臭，不溶于水、碱、酸及常用有机溶剂，具有较大的比表面积，在片剂中分散均匀，加之强烈的毛细管作用，遇水能够能迅速使水进入片剂中，促使网络结构膨胀而产生崩解作用。羧甲基淀粉钠具有较强的引湿性，吸水膨胀作用作用显著，吸水膨胀率为原体积的300倍，是一种性能优良的崩解剂，但不完全溶于水，故对片剂有较好的崩解作用。均适合本发明的崩解剂。

(三)、粘合剂(润湿剂)的选择

优选内加聚维酮K30，选择水溶液作为粘合剂，制软材和颗粒，能够有效仿制盐酸乐卡地平的晶型转化。聚维酮K30是一种水溶性的合成聚合物，主要成分为N-乙烯吡咯烷酮。是一种具有高效粘合性的聚合物，主要作为固体制剂湿法制粒的粘合剂。他的独特性能使它在各种口服液体制剂、混悬剂和局部性药物开发应用中成为及其重要的赋形剂。

(四)、润滑剂的选择

选择常用的硬脂酸镁为润滑剂。硬脂酸镁为白色轻松无砂性的细粉；微有特臭；与皮肤接触有滑腻感。本品在水、乙醇或乙醚中不溶，主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。

(五)、辅料的种类和量的确定

处方设计；根据盐酸乐卡地平的理化性质，选择的优选处方为：微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠。

处方量：根据片重的要求和辅料量的限制，确定处方的量的范围(1000片)：微晶纤维素30-60g、乳糖20-50g、交联聚乙烯吡咯烷酮5～30g、羧甲基淀粉钠5～30g，聚维酮K302.5～10g。

最优选的处方选择：在处方筛选的过程中，首先参照上市的盐酸乐卡地平片的片重在约0.1g(规格：10mg)和片重在约0.2g(规格：20mg)。参照上市的盐酸乐卡地平片剂的规格和片重设计本发明的盐酸乐卡地平分散片的规格和片重为：10mg规格片重约为0.1g；20mg规格片重约为0.2g。按照处方量的1000倍设计处方进行试验，试验处方如下：

表1辅料的用量选择(规格：10mg/片)

表2辅料的用量选择(规格：20mg/片)

原料和辅料(g)	处方7	处方8	处方9	处方10	处方11	处方12
							盐酸乐卡地平	20	20	20	20	20	20
乳糖	40	40	40	60	60	60
							微晶纤维素	89	88	87	64	63	62
交联聚乙烯吡咯烷酮	10	20	30	10	20	30
							羧甲基淀粉钠	30	20	10	30	20	10
聚乙烯吡咯烷酮	10	10	10	15	15	15
							硬脂酸镁	1	2	3	1	2	3
水	适量	适量	适量	适量	适量	适量

制法：

1)、备料：将盐酸乐卡地平过100目筛，其余辅料分别过80目筛，备用；

2)、按照处方量秤取原料和辅料；

3)、将盐酸乐卡地平和上述辅料的数种按照等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂乙醇溶液适量，搅拌均匀，制成适宜的软材；

4)、软材过24目筛制粒；

5)、颗粒于50℃干燥，控制水分在2±1％之间；

6)、干颗粒过24目筛，再外加润滑剂，混合均匀；

7)、取样，半成品化验，检测颗粒中盐酸乐卡地平的含量，确定片重；

8)、压片；

9)、成品检验，包装入库。

处方考察指标及其检验方法：

主要考察指标：分散均匀性、溶出度、含量、含量均匀度、有关物质(评选考察辅料是否对测定有干扰)；次要考察项目颗粒流动性、片剂的硬度、外观形状等。

【分散均匀性】取本品按照《中国药典》附录，取供试品6片，置250ml烧杯中，加15～25℃的水100ml，振摇3min，应全部崩解通过二号筛。

【溶出度】取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH1.2的盐酸-氯化钠缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经45min时，取溶液3000rpm离心5min，取上清液，用溶出介质稀释制成每1ml含12.5μg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸乐卡地平对照品12.5mg，置10ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)在240nm的波长处测定吸收度，分别计算出每片的溶出量。

【含量】照高效液相色谱法(《中国药典》2010年版二部附录V D)测定。

色谱条件和系统适用性用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以水(含0.1％的三乙胺，冰乙酸调pH为4.5)-乙腈(30∶70)为流动相；检测波长为240nm。柱温：35℃；流速：1.0ml/min；进样量20μl。理论板数按盐酸乐卡地平峰计算应不低于5000，盐酸乐卡地平主峰与相邻杂质峰的分离度应符合要求。

测定法取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量(约相当于盐酸乐卡地平10mg)，置10ml量瓶中，加流动相适量超声处理使盐酸乐卡地平溶解，用流动相稀释至刻度，摇匀，过滤，精密量取续滤液1ml，置10ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸乐卡地平对照品适量，精密称定，用流动相制成每1ml中含0.1mg/ml的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

【有关物质】取含量测定项下的细粉适量，精密称定，加流动相溶解并制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量供试品溶液1.0ml，置100ml量瓶中，用流动相定量稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取3，5-吡啶二羧酸，2，6-二甲基-4-(3-硝基苯)2-[(3，3-二苯基丙基)甲胺]-1，1-二甲基-乙基-甲酯二盐酸盐(杂质I)对照品(五氧化二磷存在下室温干燥至恒重)，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含2.5μg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使盐酸乐卡地平峰的峰高约为满量程的10～25％；再精密量取供试品溶液、对照溶液和对照品溶液各20μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2.5倍。供试品溶液色谱图中如有与杂质I保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算，不得过0.2％；其它单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.2倍(0.2％)；所有杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的1.0倍(1.0％)。

【含量均匀性】取本品1片，置100ml量瓶中(10mg规格)或200ml量瓶中(20mg规格)，加流动相适量，超声处理使盐酸乐卡地平溶解，放冷，用流动相稀释至刻度，摇匀，滤过，作为供试品溶液，照含量测定项下方法测定含量，应符合规定(中国药典2010年版二部附录X E)。

处方考察结果：按照上述考察指标及检验方法，对设计的12个处方进行考察，结果见表3和表4。

表3处方考察结果(10mg/片)

表4处方考察结果(20mg/片)

结论：根据12个处方的考察结果，处方3和处方9较为理想，为优选处方。

以下通过试验例对本发明进行说明，但不应将此理解为对本发明的限制。

试验例1、本发明盐酸乐卡地平分散片不同时间的溶出度(并和上市盐酸乐卡地平片(商品名：再宁平)，规格：10mg，Recordati Industria Chimica eFarmaceutica S.P.A.公司生产(苏威制药)，批号：M08L41。)比较。

方法取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以pH1.2的盐酸-氯化钠缓冲液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，分别经5min、10min、15min、30min、45min、60min时，取溶液3000rpm离心5min，取上清液，用溶出介质稀释制成每1ml含12.5μg的溶液，作为供试品溶液；另取盐酸乐卡地平对照品12.5mg，置10ml量瓶中，用乙腈溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，作为对照品溶液。取上述两种溶液，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录IV A)在240nm的波长处测定吸收度，分别计算出每片每个时间点的溶出量。结果见表5和图一。

表5盐酸乐卡地平分散片和上市盐酸乐卡地平片溶出度比较

结果和结论：由表中数据可以看出，盐酸乐卡地平分散片在前20min时已经溶出60％以上，45min时溶出在95％以上。和上市的盐酸乐卡地平片相比，溶出度差异显著。

试验例2、Beagle犬的体内研究

使用18条雄性Beagle犬进行实验，各条Beagle犬体重为12-18Kg。以开放的、非随机、交叉的研究方式进行所述研究。各动物是其自身的对照。按照下列的数据施用盐酸乐卡地平的口服剂量(采用剂量校正)。

在下面的时间点上在颈静脉外侧收集血液样品：施药前、施药后0.25、0.5、1、2、3、4、6、8、12和24小时。收集4ml血液，离心，取上清液血清。将样品冷冻(-80摄氏度)，进行检测，结果以ng/ml计，结果见表6和图二。

表6盐酸乐卡地平分散片和盐酸乐卡地平片体内生物利用度实验结果

基于AUC的相对生物利用度(处方3/再宁平)：170％；(处方9/再宁平)：165％。结论：本发明的分散片具有崩解时间短、分散程度低、药物溶出迅速、服用方便等独特性能，而其生产工艺不需要特殊设备，生产成本较低。

Claims (4)

1.一种盐酸乐卡地平分散片，其特征在于，由下述组分组成，各组分的重量百分比为：

盐酸乐卡地平   5～40%  

填充剂         15～65%  

黏合剂         5～50% 

崩解剂         5～25% 

润滑剂         0～5% ；

所述的填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、糊精、可压性淀粉、甘露醇中的一种或多种；

所述的黏合剂选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种或多种；

所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素纳中的一种或多种；

所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素纳中的一种或多种；

所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种。

2.如权利要求1所述的盐酸乐卡地平分散片，其特征在于，由下述组分组成，各组分的重量比为：盐酸乐卡地平10、乳糖20、微晶纤维素43.5、交联聚乙烯吡咯烷酮15、羧甲基淀粉钠5、聚乙烯吡咯烷酮5、硬脂酸镁1.5。

3.一种如权利要求1或2所述的盐酸乐卡地平分散片的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：

1）、备料：将盐酸乐卡地平过80-120目筛，其余辅料分别过60-80目筛，备用；

2）、按照处方量秤取原料和辅料；

3）、将盐酸乐卡地平和上述辅料的数种按照等量递加的方法混合均匀，加入润湿剂适量，搅拌均匀，制成适宜的软材；

4）、软材过14～30目筛制粒；

5）、颗粒于40～60℃干燥，控制水分在1～4%之间；

6）、干颗粒过14～30目筛，再外加润滑剂，混合均匀；

7）、取样，半成品化验，检测颗粒中盐酸乐卡地平的含量，确定片重；

8）、压片；

9）、成品检验，包装入库。

4.根据权利要求3所述盐酸乐卡地平分散片的制备方法，其特征是：步骤3）所述的润湿剂为10～90%体积比的乙醇水溶液或者相同浓度的黏合剂溶液。

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