CN109875972B - 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 - Google Patents
一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供一种稳定的奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物及其制备方法。所提供的奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物包含奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、甘露醇、磷酸氢钙和至少一种药学上可接受的赋形剂,所得到的奥美沙坦酯氨氯地平组合物稳定性以及药物溶出度获得明显提升,可以有效保障临床用药安全有效,为制备质量稳定的有效制剂提供一种较好的选择。
Description
本申请是申请日为2015.07.08,申请号为201510398964.7的名称为“一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物”的发明专利的分案申请。
技术领域
本发明属于医药技术领域,更确切地说,是涉及奥美沙坦酯氨氯地平片及其制备方法。
背景技术
奥美沙坦酯是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)类药物,是一种前体药物,进入胃肠道后可迅速、完全水解为有活性的代谢产物奥美沙坦,且其吸收不受食物影响,该药的相互作用少,且半衰期长达13h,可以1次/d给药。
苯磺酸氨氯地平口服吸收良好,降压作用迅速、平稳及疗效显著,一般在1-2周内出现明显降压效果,6-8周效果达到最大,而且其血浆半衰期长35-50h,偶尔漏服一次也不影响降压效果,不会造成血压的波动。同时苯磺酸氨氯地平可治疗心绞痛,而且适合于合并糖尿病、哮喘、高脂血症、心力衰竭及痛风等各种疾病的患者。
国内外的研究均显示,奥美沙坦酯与氨氯地平联用,降压效果好,适合制备成复方制剂。
根据FDA说明书以及专利WO2008032107,可以得知原研工艺为干法制粒后压片包衣,该方法以预胶化淀粉、硅化微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠等为辅料进行干法制粒,然而所制备的片剂存在氨氯地平的溶出不完全的问题。
CN201310007759.8中公开了一种氨氯地平分散片与奥美沙坦酯的复方制剂,该方法解决了两种药物在体内释放曲线不一致的问题,减少了药物的副反应,但是该制备工艺需要单独制备分散体,制备工艺复杂,生产成本过高,不适合工业化大生产。
CN201210258340.5中公开了一种干法制粒工艺,以微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠为辅料的处方,该制备方法工艺简单,但是未考虑到奥美沙坦酯的强疏水性,导致水分渗透到片剂中的速度缓慢,最终崩解时间稍长,从而影响氨氯地平的溶出。
CN201210101809中公开了奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪三种活性物质的复合片剂,并公开了采用甘露醇作为稀释剂,但是其处方中未采用两种崩解剂联用的方式,导致最终产品中奥美沙坦酯溶出不完全。
因此,根据现有的辅料和生产条件,在保证具有较低的生产成本及简单易行的制备工艺的前提下,有必要研究出一种适宜的处方组成及制备工艺,使奥美沙坦酯氨氯地平具有良好的生物利用度和药品稳定性。
发明内容
本发明公开了一种奥美沙坦酯氨氯地平的药物组合物,以甘露醇和磷酸氢钙混合物为稳定剂,崩解剂方面选取两种崩解剂联用的方式,当采用单一崩解剂时,我们发现易造成奥美沙坦酯的突释,而且氨氯地平的溶出不完全,在多次尝试后,发现当采用两种崩解剂联用时,不仅奥美沙坦酯的突释效应消失,而且氨氯地平的溶出也符合相应的要求。
上述组方不仅解决了氨氯地平易吸潮的问题,而且在不造成奥美沙坦酯突释的前提下保障了氨氯地平的溶出。
其具体组方,以及各个组方所占百分比如下:
其中所述稳定剂为磷酸氢钙与甘露醇的混合物;苯磺酸氨氯地平在处方中所占处方重量百分比为3.465%。
崩解剂选自羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠中两种的混合物,其中优选羧甲基淀粉钠和交联聚维酮的混合物;
填充剂选自微晶纤维素、糊精、淀粉、硫酸钙、麦芽糊精、预胶化淀粉中的一种或两种的混合物,其中优选微晶纤维素
润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶中的一种或者两种的混合物,其中优选硬脂酸镁。
其中所述磷酸氢钙与甘露醇混合物的比例为1:1~3,其中优选1:2和1:1.5。
本发明还公开所述奥美沙坦酯氨氯地平组合物的制备方法,其具体步骤如下:
1)甘露醇与磷酸氢钙混合,过40目筛,备用;
2)将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙的混合物等量递增进行混合,然后再加入剩余的直压甘露醇与磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、填充剂、崩解剂进行充分混合,最后加入润滑剂进行总混;
3)直压;
4)配制包衣液,进行包衣
其中,步骤3)所述的直压工艺采用20N/mm2或更高的压力,优选40-600N/mm2,更优选60-400N/mm2。
其中,步骤4)所述包衣液由醇配包衣粉组成,醇含量为70-80%,包衣粉为欧巴代。
采用该方法制备的奥美沙坦酯氨氯地平具有如下优点:
1)采用直压工艺,制备方法简单;
2)采用醇配的包衣粉进行包衣,片外形美观,片芯吸潮减少,稳定性提高;
3)通过合理的稳定剂配比,以及合理的崩解剂种类和数量的选择,优化了药物溶出与药物稳定性的问题,提高了药品质量。
具体实施例
以下通过部分最佳实施例对本发明的上述内容再作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
配制1000片的组分处方(规格分别为20mg/5mg,40mg/5mg):
制备:将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合,过筛,然后将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合,然后再加入剩余的直压甘露醇和磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮进行充分混合,最后加入硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片,制片压力28N/mm2(冲孔:9.5mm直径的平面孔)。配制包衣液,将纯化水和乙醇加入搅拌桶内,开启搅拌桨,将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内,充分搅拌2小时使之分散,然后包衣。
实施例2
配制1000片的组分处方(规格分别为20mg/5mg,40mg/5mg):
制备:将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合,过筛,然后将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合,然后再加入剩余的直压甘露醇和磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠进行充分混合,最后加入硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片,制片压力85N/mm2(冲孔:9.5mm直径的平面孔)。配制包衣液,将纯化水和乙醇加入搅拌桶内,开启搅拌桨,将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内,充分搅拌2小时使之分散,然后包衣。
实施例3
配制1000片的组分处方(规格分别为20mg/5mg,40mg/5mg):
制备:将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合,过筛,然后将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合,然后再加入剩余的直压甘露醇和磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和低取代羟丙基纤维素进行充分混合,最后加入硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片,制片压力141N/mm2(冲孔:9.5mm直径的平面孔)。配制包衣液,将纯化水和乙醇加入搅拌桶内,开启搅拌桨,将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内,充分搅拌2小时使之分散,然后包衣。
实施例4对比例1——按照CN201210258340.5公开的处方进行制备
制成1000片的配方组成如下:
制备方法,其步骤包括:
1)原辅料准备和处理:将奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平分别过100目筛备用;
2)将原辅料在100℃干燥3小时,备用;
3)将原辅料混合均匀,采用干法制粒工艺制备颗粒;
4)测定中间体含量,计算片重;
5)压片:根据计算结果所得实际片重,压片;
实施例5对比例2——采用单一崩解剂制备
配制1000片的组成处方如下:
制备:将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合,过筛,然后将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合,然后再加入剩余的直压甘露醇和磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、交联聚维酮进行充分混合,最后加入硬脂酸镁进行总混。混合结束后进行直接压片。配制包衣液,进行包衣。
实施例6对比例3——按照CN201210101809中公开的处方进行制备
每片组方配比如下:
制备方法:以混合机混合奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平和氢氯噻嗪,硅化微晶纤维素,交联羧甲纤维素钠。将粉末混合过1.9mm筛。将过筛粉末用混合机再次混合。加入硬脂酸镁再次混合制成最终混合成分。混合后用浅凹模具压片,选择适当的压力及片重。薄膜包衣材料选择欧巴代Ⅱ溶于纯化水,选择包衣设备进行喷雾包衣。
实施例7原研工艺——按照WO2008032107公开的原研处方进行制备
配制1000片的组分处方:
制备:将处方量的预胶化淀粉、奥美沙坦酯、苯磺酸氨氯地平、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠进行充分混合,然后进行干法制粒,用1.9mm的筛网,最后加入硬脂酸镁与颗粒物进行总混。混合结束后进行压片。配制包衣液,进行包衣。
实施例8溶出度测定
溶出条件:照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第二法),以pH6.8的磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,取样测定溶出度,其结果相较下表。
表1实施例1-6溶出以及崩解时间对比
从上表数据可知,实施例4——对比例1的崩解时间过长,且氨氯地平溶出不完全。
实施例5——仅使用一种崩解剂的对比例2的奥美沙坦酯有突释现象,且最终的氨氯地平同样溶出不完全,而实施例1-3均不存在上述问题,通过两种崩解剂的联用不仅解决了奥美沙坦酯的突释问题,且氨氯地平溶出完全。
实施例6——对比例3中的三种处方联用,由于只用了单一崩解剂,奥美沙坦酯仅有82%的溶出,溶出不完全,而且其崩解时间过长。
而实施例1-3的崩解时间与溶出都能很好的与原研产品相拟合,甚至优于原研工艺。
实施例9稳定性考察
实施例1-5、7的长期稳定性试验,加速试验的试验结果,详见下表
表2实施例1-5、7加速试验结果(40℃±2℃,75%RH±5%)
表3:实施例1-5、7长期试验结果(25℃±2℃,60%RH±5%)
从上表数据可知,实施例1-3在长期条件和加速条件下质量稳定,且优于实施例4-5对比实施例的稳定性以及原研片剂的稳定性。
综上,本发明公开的奥美沙坦酯氨氯地平的药物组合物溶出能与原研高相似度的拟合,且稳定性优于原研产品。
Claims (2)
1.一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物,其特征在于,具体处方配比如下:
该配方的具体制备工艺如下:
将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合,过筛,然后将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合,然后再加入剩余的直压甘露醇和磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联聚维酮进行充分混合,最后加入硬脂酸镁进行总混,混合结束后进行直接压片,制片压力28N/mm2,冲孔为9.5mm直径的平面孔,配制包衣液,将纯化水和乙醇加入搅拌桶内,开启搅拌桨,将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内,充分搅拌2小时使之分散,然后包衣。
2.一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物,其特征在于,具体处方配比如下:
该配方的具体制备工艺如下:
将处方量的直压甘露醇与磷酸氢钙混合,过筛,然后将处方量的苯磺酸氨氯地平与直压甘露醇和磷酸氢钙混合物等量递增进行混合,然后再加入剩余的直压甘露醇和磷酸氢钙混合物、奥美沙坦酯、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠和交联羧甲基纤维素钠进行充分混合,最后加入硬脂酸镁进行总混,混合结束后进行直接压片,制片压力85N/mm2,冲孔:9.5mm直径的平面孔,配制包衣液,将纯化水和乙醇加入搅拌桶内,开启搅拌桨,将处方量的欧巴代缓慢加入搅拌桶内,充分搅拌2小时使之分散,然后包衣。
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