CN104000821B - 含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂，其特征在于该片剂包含替米沙坦第一层和氨氯地平第二层，并且替米沙坦层采用顶喷制粒工艺。本发明提供的替米沙坦苯磺酸氨氯地平片片面美观，质量稳定。本发明还提供所述该口服片剂的制备方法，工艺简单，成本较低，更适合商业化生产。

Description

含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂及其制备 方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体的涉及到一种替米沙坦/苯磺酸氨氯地平口服双层片剂。

背景技术

替米沙坦是一种为治疗高血压与其他医学症状而开发的血管紧张素II受体拮抗剂。有如下的结构式：

苯磺酸氨氯地平是一种新型的钙离子拮抗剂，临床上主要用于高血压和心绞痛的治疗。有如下的结构式：

替米沙坦氨氯地平片由德国勃林格殷格翰公司开发，商品名为Twynsta，该制剂以单片剂型结合了2种常用的抗高血压药物，ARB类药物替米沙坦和CCB类药物氨氯地平。替米沙坦与氨氯地平联合用药的优势包括：1)两种药物从不同角度和不同机制发挥了抗高血压的协同作用，显著降低血压，更好地保护靶器官；2)有利于兼顾病人存在的多种危险因素与并存疾病；3)联合用药可减少单药剂量，使与剂量相关的副作用或不良反应明显降低；4)固定复方制剂使治疗简化，每日一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。

替米沙坦通常以自由酸形式制造并供应。如WO00/43370专利所公开，结晶替米沙坦是以两种具有不同熔点的多晶形式存在。在热及湿度的影响下，较低熔点的多晶型B不可逆变成较高熔点的多晶型A。两种形式特征在pH1至7的胃肠道生理pH范围均存在非常差的水溶解度。

原研专利CN101641084保护了一种替米沙坦药物片剂或片层的方法，通过下述步骤制备：制备替米沙坦和至少一种碱性试剂的水溶液；喷雾干燥该水溶液以获得喷雾干燥颗粒；将该喷雾干燥颗粒与具有0.75-3.5m²/g的比表面积的山梨糖醇混合以获得预混合物；将该预混物与润滑剂混合以得到最终掺合物。其中该制备工艺过程中使用到了喷雾干燥设备，该设备结构复杂，价格贵，生产时间长，热效率低，能耗大等缺点。同时处方中使用到特定比表面积的山梨糖醇混合物，以保证替米沙坦的溶出速率。

专利CN103271908保护了一种替米沙坦氨氯地平的固体口服制剂及其制备方法，该方法采用流化床顶喷制粒工艺制备替米沙坦片芯，采用氨氯地平药物粉末包衣制备替米沙坦氨氯地平包衣片，该技术需要药物包衣上药，由于氨氯地平的剂量为2.5mg和5mg，药物含量低，因此上药过程中极易出现含量均匀度问题。

因此目前仍有必要提供一种新的解决方案来克服以上缺点，使得替米沙坦氨氯地平片片面美观，质量合格，同时替米沙坦和氨氯地平具有良好的稳定性和溶出行为，且价格低廉，有利于商业化生产。

发明内容

本发明的目的是为了克服原研替米沙坦氨氯地平需要使用喷雾干燥制备带来的生产效率低，能耗大以及需使用特定比表面积山梨醇以保证替米沙坦溶出的缺点，同时又保证自研和原研在各个介质中匹配，保证原研和自研生物等效，提供一种具有良好性能的口服复方治疗高血压的药物。

本发明提供了一种含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂，包括替米沙坦第一层和氨氯地平第二层，并通过以下步骤制备：

1)替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，得到均匀溶液；

2)将替米沙坦片芯中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以步骤1)均匀溶液制粒，并干燥；

3)将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，得到混颗粒；

4)将氨氯地平层原料药和辅料混合后备用；

5)步骤3)的替米沙坦层混颗粒和步骤4)的氨氯地平层混粉压制成双层片。

因此本发明提供了一种替米沙坦层包含以下成分：

根据本发明填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、玉米淀粉中的一种或多种；崩解剂选自羧甲基纤维素钙、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或两种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

根据本发明氨氯地平层由填充剂、崩解剂、色素、润滑剂组成。

根据本发明氨氯地平层填充剂选自微晶纤维素和预胶化淀粉；崩解剂选自羧甲基淀粉钠；色素选自黄氧化铁和黑氧化铁；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

根据本发明氨氯地平层为原辅料混合后直接压片。

根据本发明，根据本发明氨氯地平粒径230μm≥D(V，0.9)≥80μm具有如下的含义，表示在所描述的整个颗粒群体中，有占总体积90％的粒子的粒径大于等于80μm，并且小于等于230μm。

本发明替米沙坦片芯中含有20～100mg的替米沙坦，优选剂量为40mg到80mg；所述氨氯地平包衣层中含有1～15mg的氨氯地平，优选剂量为5mg到10mg。，目前的优选组合包括40/5mg、40/10mg、80/5mg和80/10mg的替米沙坦氨氯地平的双层片剂。

本发明采用常规的顶喷制粒工艺制备替米沙坦层，然后将替米沙坦层混颗粒和氨氯地平层混粉用双层压片机压制双层片，不需要喷雾干燥设备，工艺简单，成本节约，更适合商业化生产。

具体实施方式

为了更充分理解本发明，特给出以下具体实施例，但本发明不限定于以下实施例。

：实施例1：

备注：实施例1氨氯地平粒径D(V，0.9)＝123μm

实施例1制备方法为：替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦层中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，制得替米沙坦混颗粒；将氨氯地平、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂直接混合，制得氨氯地平混粉。将替米沙坦混颗粒和氨氯地平混粉利用双层压片机压片。

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法，pH7.5缓冲液作为溶出介质，转速为75m，实施例1和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰，批号203775)进行溶出测定，测定结果见表1。

表1：pH7.5介质溶出

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH1.0缓冲液作为溶出介质，转速为75m，实施例1和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表2。

表2：pH1.0介质溶出

根据溶出度测定方法(中国药典2010版附录XC第二法)，pH4.5缓冲液作为溶出介质，转速为75m，实施例1片子和进口替米沙坦氨氯地平片(生产厂家：德国勃林格殷格翰)进行溶出测定，测定结果见表3。

表3：pH4.5介质溶出

结论：根据实施例1和原研片溶出数据对比可见，自研在pH7.5介质、pH4.5介质、pH1.0介质三个介质和原研匹配。

实施例2：

备注氨氯地平粒径D(V，0.9)＝167μm

制备方法为：替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦层中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，制得替米沙坦混颗粒；将氨氯地平、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂直接混合，制得氨氯地平混粉。将替米沙坦混颗粒和氨氯地平混粉利用双层压片机压片。

实施例3：

备注氨氯地平粒径D(V，0.9)＝78μm

制备方法为：替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦层中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，制得替米沙坦混颗粒；将氨氯地平、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂直接混合，制得氨氯地平混粉。将替米沙坦混颗粒和氨氯地平混粉利用双层压片机压片。

实施例4：

备注氨氯地平粒径D(V，0.9)＝225μm

制备方法为：替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦层中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，制得替米沙坦混颗粒；将氨氯地平、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂直接混合，制得氨氯地平混粉。将替米沙坦混颗粒和氨氯地平混粉利用双层压片机压片。

实施例5：

备注氨氯地平粒径D(V，0.9)＝130μm

制备方法为：替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦层中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，制得替米沙坦混颗粒；将氨氯地平、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂直接混合，制得氨氯地平混粉。将替米沙坦混颗粒和氨氯地平混粉利用双层压片机压片。

实施例6：

备注氨氯地平粒径D(V，0.9)＝130μm

制备方法为：替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，制成均匀溶液备用；将替米沙坦层中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以上述均匀溶液制粒，并干燥；将干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，制得替米沙坦混颗粒；将氨氯地平、填充剂、崩解剂、色素、润滑剂直接混合，制得氨氯地平混粉。将替米沙坦混颗粒和氨氯地平混粉利用双层压片机压片。

Claims (5)

1.含有替米沙坦和苯磺酸氨氯地平的口服双层片剂，其特征在于该片剂包含替米沙坦第一层和苯磺酸氨氯地平第二层；并通过如下步骤制备：

1） 替米沙坦、氢氧化钠溶解在水中，得到均匀溶液；

2） 将替米沙坦层中的填充剂、崩解剂、粘合剂过筛混合后置于流化床中，喷以步骤1）均匀溶液制粒，并干燥；

3） 将步骤2）干燥颗粒过筛整粒后加入外加部分的药用辅料混合均匀，得到混颗粒，备用；

4） 将苯磺酸氨氯地平层原料药和辅料混合后备用；

5）步骤3）的替米沙坦层混颗粒和步骤4）的苯磺酸氨氯地平层混粉压制成双层片，所述替米沙坦层包含以下成分：

替米沙坦 10%~20%

氢氧化钠 1%~3%

粘合剂 3%~8%

羟丙甲纤维素 1%~2%

填充剂 59%~78%

崩解剂 2%~8%

润滑剂 0.5%~2%

所述替米沙坦层填充剂选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、玉米淀粉中的一种或几种；所述替米沙坦层粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮中的一种或两种；所述替米沙坦层润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种，所述替米沙坦层崩解剂为羧甲基纤维素钙。

2.根据权利要求1所述的口服双层片剂，其特征在于所述替米沙坦层填充剂选自甘露醇和玉米淀粉；所述替米沙坦层粘合剂为聚维酮；所述替米沙坦层润滑剂为硬脂酸镁。

3.根据权利要求1所述的口服双层片剂，其特征在于所述苯磺酸氨氯地平层的辅料由填充剂、崩解剂、色素、润滑剂组成。

4.根据权利要求3所述的口服双层片剂，其特征在于所述苯磺酸氨氯地平层填充剂选自微晶纤维素和预胶化淀粉；所述苯磺酸氨氯地平层崩解剂为羧甲基淀粉钠；所述苯磺酸氨氯地平层色素选自黄氧化铁和黑氧化铁；所述苯磺酸氨氯地平层润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

5.根据权利要求1所述的口服双层片剂，其特征在于所述苯磺酸氨氯地平层为原辅料混合后直接压片。